Epirubicina - Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Epirubicina-Vista (Epirubicin-Vista)

Composición:

Principio activo: epirubicina;

1 ml de solución contiene 2 mg de clorhidrato de epirubicina;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico 0,1 M, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color rojo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Antraciclinas y compuestos afines. Código ATC L01D B03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La epirrubicina es un agente citotóxico antracíclico. El mecanismo de acción de la epirrubicina se explica por su unión al ADN. Estudios en cultivos celulares han demostrado que la epirrubicina penetra rápidamente en las células, se localiza en los núcleos y bloquea la síntesis de ácidos nucleicos y la mitosis. La epirrubicina es activa frente a una amplia gama de tumores experimentales, incluyendo las leucemias L1210 y P388, los sarcomas SA180 (forma sólida y ascítica), el melanoma B16, el carcinoma de mama, el carcinoma de pulmón de Lewis y el carcinoma de colon 38. Se ha demostrado actividad de la epirrubicina frente a tumores humanos trasplantados en ratones desnudos sin timo (melanomas, carcinomas de mama, pulmón, próstata y ovario).

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa del fármaco en dosis de 60−150 mg/m², el descenso de la concentración de epirrubicina en el plasma sanguíneo de pacientes con función hepática y renal normal presenta un carácter exponencial trifásico. La primera fase es muy breve, y el período de semivida en la fase terminal es de aproximadamente 40 horas. Dichas dosis se encuentran dentro del rango de linealidad farmacocinética, tanto en lo que respecta a los parámetros de aclaramiento plasmático como al metabolismo. Los principales metabolitos identificados de la epirrubicina son la epirrubicinol (13-OH epirrubicina) y los glucurónidos de la epirrubicina y de la epirrubicinol.

La 4'-O-glucuronidación diferencia a la epirrubicina de la doxorubicina y explica su eliminación más rápida y menor toxicidad. La concentración del principal metabolito derivado del 13-OH (epirrubicinol) en el plasma sanguíneo es más baja que la de la epirrubicina y disminuye aproximadamente en proporción a la concentración del compuesto inicial.

La epirrubicina se elimina principalmente por vía hepática. Los altos valores de aclaramiento plasmático (0,9 l/min) indican que la eliminación lenta del fármaco se debe a una amplia distribución en los tejidos. En la orina se excreta aproximadamente un 9−10 % de la dosis en 48 horas.

A través de la bilis se excreta aproximadamente un 40 % de la dosis en 72 horas, lo cual constituye la vía principal de eliminación del fármaco. La epirrubicina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de un amplio espectro de enfermedades neoplásicas, incluyendo cáncer de mama, ovario, estómago, pulmón, cáncer colorrectal, linfomas malignos y leucemias.

Para administración intravesical en el tratamiento del cáncer de vejiga superficial (carcinoma de células transicionales, carcinoma in situ) y para la prevención de recidivas tras la resección transuretral.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al epirrubicina, a otros antraciclinas y antracendionas o a los excipientes del medicamento.
• Lactancia.

Contraindicaciones para la administración intravenosa:

• Mielosupresión persistente debida a quimioterapia o radioterapia previa.
• Depresión activa de la médula ósea debida a ciclos anteriores de tratamiento con otros agentes antineoplásicos o radioterapia.
• Administración previa de la dosis acumulativa máxima de otras antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o daunorrubicina).
• Enfermedades cardíacas, incluyendo antecedentes (especialmente insuficiencia miocárdica grado IV, infarto agudo de miocardio o infarto de miocardio previo que haya provocado insuficiencia miocárdica grado III o IV, enfermedades inflamatorias agudas del corazón, arritmias con alteraciones hemodinámicas graves).
• Cardiomiopatía.
• Angina inestable.
• Infecciones sistémicas (generalizadas) agudas.
• Alteraciones graves de la función hepática.

Contraindicaciones para la administración intravesical:

• Infecciones del tracto urinario.
• Tumores invasivos que hayan penetrado a través de la pared de la vejiga.
• Cistitis inflamatoria.
• Hematuria.
• Problemas con la cateterización (es decir, obstrucción uretral causada por una neoplasia intravesical significativa).

Precauciones especiales de seguridad.

Administración intravenosa

Se recomienda administrar Epirrubicina-Vista mediante perfusión gota a gota con flujo continuo de solución fisiológica. Para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación periférica, la infusión debe durar entre 3 y 20 minutos, dependiendo de la dosis y el volumen de la solución de perfusión. No se recomienda la inyección directa con presión debido al riesgo de extravasación, que puede ocurrir incluso con adecuada perfusión sanguínea al aspirar con la aguja.

Administración intravesical

La solución de epirrubicina debe administrarse mediante catéter y debe permanecer en la vejiga durante 1 hora. Durante el procedimiento, el paciente debe girarse periódicamente de lado para maximizar el contacto del epitelio vesical con la solución. Para evitar la dilución de la solución por la orina, el paciente debe abstenerse de ingerir líquidos durante 12 horas antes de la instilación. Tras finalizar el procedimiento, el paciente debe vaciar la vejiga.

Antes de la instilación, Epirrubicina-Vista debe diluirse con agua estéril para inyección o solución fisiológica estéril al 0,9 %.

La solución inyectable/perfusible no contiene conservantes, por lo que cualquier fracción no utilizada del vial debe desecharse inmediatamente.

Recomendaciones para la manipulación y almacenamiento seguros.

1. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico calificado, en condiciones asépticas y en un lugar especialmente designado.
2. El personal que manipule Epirrubicina-Vista debe utilizar equipo de protección adecuado (guantes desechables, gafas, batas y mascarillas).
3. Se deben tomar todas las precauciones para evitar el contacto de las soluciones de epirrubicina con los ojos. Si esto ocurre, los ojos deben lavarse inmediatamente con abundante agua y/o solución de cloruro sódico al 0,9 % durante al menos 15 minutos y debe consultarse a un médico.
4. Si la solución de epirrubicina entra en contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse con agua o con solución de bicarbonato sódico con jabón. No debe frotarse la piel con cepillo. Siempre se deben lavar las manos tras quitarse los guantes.
5. En caso de salpicadura o derrame de solución de epirrubicina, la zona contaminada debe tratarse con una solución diluida de hipoclorito sódico (con una concentración de cloro activo del 1 %), preferiblemente mediante inmersión, y luego enjuagarse con agua. Todos los materiales utilizados en la limpieza deben desecharse según se describe más adelante.
6. El personal médico embarazado no debe manipular agentes citotóxicos.
7. Los residuos no utilizados del medicamento, así como todos los instrumentos y materiales (jeringas, agujas, etc.) empleados en la reconstitución o preparación de soluciones citotóxicas, deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La epirrubicina se utiliza principalmente en combinación con otros agentes citotóxicos. Pueden producirse efectos de toxicidad aditiva, especialmente a nivel de la médula ósea/sangre y del tracto gastrointestinal. El riesgo de lesiones cardiotoxícicas es mayor en pacientes que reciben terapia concomitante con agentes potencialmente cardiotoxícicos (como 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos) o radioterapia (concomitante o previa) en la región del mediastino. Cuando se administra epirrubicina junto con otros fármacos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio), debe realizarse un control cardíaco regular durante el tratamiento.

La epirrubicina se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que la terapia concomitante con fármacos que afecten la función hepática puede alterar el metabolismo, la farmacocinética de la epirrubicina, así como su eficacia y/o toxicidad.

Las antraciclinas, incluida la epirrubicina, solo deben combinarse con otros fármacos cardiotoxícicos si se realiza un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca. Los pacientes que reciben antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con otros fármacos cardiotoxícicos, especialmente con un período de semivida largo (como el trastuzumab), también pueden tener un riesgo aumentado de cardiotoxicidad. El período de semivida del trastuzumab es variable y puede circular en la sangre hasta 7 meses. Por tanto, siempre que sea posible, debe evitarse el uso de terapias basadas en antraciclinas durante los 7 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con trastuzumab. Si se administran antraciclinas antes de este período, debe realizarse un control muy cuidadoso de la función cardíaca.

Debe evitarse la vacunación con vacunas vivas en pacientes que reciben epirrubicina. Se permite el uso de vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a la vacunación puede ser débil.

El dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirrubicina y posiblemente potenciar la supresión de la médula ósea.

En un estudio se observó un aumento de la concentración plasmática de los metabolitos de la epirrubicina tras la administración inmediata de docetaxel tras la epirrubicina.

La administración concomitante con interferón-α2b puede reducir el período de semivida en la fase terminal y el aclaramiento total de la epirrubicina.

El paclitaxel puede aumentar la concentración plasmática de epirrubicina sin modificar y de sus metabolitos (por ejemplo, epirrubicinol). Sin embargo, el epirrubicinol no es ni tóxico ni activo. La administración simultánea de paclitaxel o docetaxel no afecta la farmacocinética de la epirrubicina si esta se administra antes de los taxanos. En un estudio se demostró que la epirrubicina disminuye el aclaramiento del paclitaxel.

Esta combinación de fármacos puede utilizarse siempre que se respete un intervalo entre las administraciones. Se recomienda realizar las infusiones de epirrubicina y paclitaxel con un intervalo mínimo de 24 horas.

La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirrubicina desde la sangre hacia los tejidos, así como influir en la distribución de la epirrubicina en los eritrocitos.

Tras la administración de epirrubicina a una dosis de 100 mg/m² cada 3 semanas tras tratamiento con cimetidina a una dosis de 400 mg dos veces al día, se observó un aumento del 50 % en el AUC de la epirrubicina y del 41 % en el AUC del epirrubicinol (el valor p de este último fue <0,05). Dado que no se observaron cambios en el AUC del aglicón 7-desoxidoxorrubicinol ni en la reducción del flujo sanguíneo hepático, este fenómeno no puede explicarse por una disminución de la actividad de las enzimas del sistema del citocromo P450. Durante el tratamiento con epirrubicina, debe suspenderse el uso de cimetidina.

Al prescribir epirrubicina, debe considerarse la posibilidad de un marcado trastorno en la hematopoyesis tras un tratamiento previo (o concomitante) con fármacos que supriman la médula ósea (citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, fenitoína, derivados de la amidopirina, agentes antirretrovirales).

En pacientes que reciben simultáneamente antraciclinas y dexrazoxano, existe un riesgo aumentado de mielosupresión.

Características de uso.

El tratamiento con Epibubicina-Vista debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en la prescripción de terapia citotóxica. Debe disponerse de equipos diagnósticos y condiciones adecuadas para tratar posibles complicaciones derivadas de la mielosupresión, especialmente durante la terapia con altas dosis de epibubicina.

Antes de iniciar el tratamiento con epibubicina, los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos (como estomatitis, mucositis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) provocados por quimioterapia previa.

Dado que las dosis altas de epibubicina (por ejemplo, ≥90 mg/m² cada 3-4 semanas) provocan generalmente los mismos efectos adversos que las dosis estándar (<90 mg/m² cada 3-4 semanas), puede observarse un empeoramiento de la estomatitis/mucositis o de la neutropenia. La terapia con altas dosis de epibubicina requiere especial atención debido al riesgo de complicaciones clínicas derivadas de una mielosupresión profunda.

Función cardíaca

El tratamiento con antraciclinas está asociado con el riesgo de cardiotoxicidad, que puede manifestarse en forma de efectos tempranos (agudos) y tardíos (diferidos).

Efectos tempranos (agudos): los efectos tempranos de cardiotoxicidad están relacionados con la administración de epibubicina y se manifiestan principalmente como taquicardia sinusal y/o anomalías en el electrocardiograma (ECG), tales como cambios inespecíficos en las ondas ST-T. También se han notificado casos de taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama. Estos fenómenos generalmente no son indicativos de un desarrollo posterior de cardiotoxicidad diferida, rara vez tienen importancia clínica y, por lo general, no son motivo para interrumpir el tratamiento con epibubicina.

Efectos tardíos (diferidos): la cardiotoxicidad diferida suele desarrollarse al final del curso de tratamiento o 2-3 meses después de su finalización, aunque se han notificado casos en periodos posteriores (meses o incluso años tras finalizar la terapia). La cardiomiopatía diferida se manifiesta como una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tales como disnea, edema pulmonar, edema periférico, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La ICC potencialmente mortal es la forma más grave de cardiomiopatía asociada al uso de antraciclinas, reflejando una toxicidad acumulativa dependiente de la dosis. La insuficiencia cardíaca que no responde al tratamiento médico específico puede desarrollarse semanas después de la interrupción del tratamiento con epibubicina.

Al determinar la dosis acumulativa máxima permitida de epibubicina, debe considerarse la terapia concomitante con otros fármacos potencialmente cardiotoxicos. La dosis acumulativa superior a 900 mg/m² debe administrarse con gran precaución tanto en tratamientos con dosis estándar como altas, ya que el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva irreversible aumenta significativamente por encima de este nivel.

Se recomienda realizar un estudio electrocardiográfico antes de iniciar y tras finalizar cada ciclo de tratamiento. Cambios en el ECG como aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento ST o arritmias (generalmente transitorios y reversibles) no constituyen motivo para interrumpir el tratamiento con el fármaco.

Antes de iniciar el tratamiento con epibubicina, debe evaluarse la función cardíaca del paciente y monitorizarse durante todo el curso del tratamiento con el fin de minimizar el riesgo de lesiones cardíacas graves.

La cardiomiopatía inducida por antraciclinas se asocia con una disminución persistente de la amplitud del complejo QRS, alargamiento del intervalo sistólico fuera del rango normal (aumento de la relación entre el período de preeyección y el de eyección del ventrículo izquierdo, PEP/LVET) y disminución de la fracción de eyección. Es muy importante realizar un control regular (preferiblemente mediante métodos no invasivos) de la función cardíaca en pacientes que reciben epibubicina. Los cambios en el ECG pueden ser indicativos de cardiomiopatía inducida por antraciclinas, pero el ECG no es un método suficientemente sensible ni específico para detectar lesiones cardiotóxicas inducidas por antraciclinas.

Para reducir el riesgo de trastornos cardiológicos graves durante el tratamiento, se recomienda monitorear regularmente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y suspender inmediatamente la epibubicina ante los primeros signos de alteración de la función cardíaca. El método óptimo para el control de la función cardíaca es la medición periódica de la FEVI mediante angiografía radionucleídica multicámara (MUGA) o ecocardiografía (ECHO). Se recomienda realizar el primer estudio utilizando ECG junto con MUGA o ECHO, especialmente en pacientes con riesgo elevado de lesión cardiotóxica. Posteriormente, deben realizarse estudios repetidos de FEVI mediante MUGA o ECHO, particularmente cuando se usan dosis altas y al aproximarse a la dosis acumulativa límite de antraciclinas. Debe utilizarse el mismo método para determinar la FEVI durante todo el periodo de seguimiento. Es especialmente importante controlar cuidadosamente la función cardíaca en pacientes con riesgo de cardiotoxicidad, particularmente en aquellos que previamente han recibido antraciclinas o antracendionas.

Debido al riesgo de cardiomiopatía, la dosis acumulativa de epibubicina de 900 mg/m² solo puede superarse con extrema precaución.

Entre los factores de riesgo de cardiotoxicidad se incluyen enfermedades cardiovasculares activas o latentes, radioterapia previa o concomitante en la región del pericardio o mediastino, tratamiento previo con otras antraciclinas o antracendionas, uso concomitante de otros fármacos que puedan deprimir la contractilidad cardíaca o que sean cardiotoxicos (por ejemplo, trastuzumab), especialmente en pacientes de edad avanzada.

Se ha observado insuficiencia cardíaca (grados II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)) en pacientes que recibieron trastuzumab en combinación con antraciclinas como la epibubicina. La ICC puede ser de moderada a grave e incluso llevar a un desenlace fatal.

Trastuzumab y antraciclinas como la epibubicina no deben administrarse en combinación, excepto en ensayos clínicos controlados con monitorización de la función cardíaca. Los pacientes que previamente han recibido antraciclinas también tienen riesgo de cardiotoxicidad durante el tratamiento con trastuzumab, aunque el riesgo es menor que con la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas.

Dado que la vida media de trastuzumab es variable, puede permanecer circulando en la sangre hasta 7 meses tras la interrupción del tratamiento con trastuzumab. Siempre que sea posible, debe evitarse la terapia con antraciclinas durante los 7 meses posteriores a la finalización del tratamiento con trastuzumab. A los pacientes que han recibido antraciclinas (incluyendo epibubicina) debe controlárseles cuidadosamente la función cardíaca.

En caso de desarrollar insuficiencia cardíaca sintomática durante el tratamiento con trastuzumab y tras la terapia con epibubicina, debe aplicarse el tratamiento estándar.

Debe monitorizarse especialmente cuidadosamente la función cardíaca en pacientes que reciben dosis acumulativas altas del fármaco y en aquellos con riesgo de lesiones cardiotóxicas. Sin embargo, la cardiotoxicidad derivada del uso de epibubicina puede desarrollarse incluso con dosis acumulativas más bajas (<900 mg/m²), independientemente de la presencia de factores de riesgo cardíaco. Existe la posibilidad de toxicidad aditiva entre la epibubicina y otras antraciclinas o antracendionas. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, debe interrumpirse el tratamiento con epibubicina.

Sistema reproductor

Dado que la epibubicina puede tener efectos genotóxicos, los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Debido al riesgo de infertilidad provocado por el tratamiento con epibubicina, se recomienda a los pacientes varones que deseen tener hijos en el futuro recurrir a la criopreservación del esperma antes de iniciar la terapia.

Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con epibubicina. Tanto hombres como mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. A los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento se recomienda obtener asesoramiento genético.

Efectos adversos en el sitio de administración

La administración del fármaco en venas de pequeño calibre o la inyección repetida en la misma vena puede provocar esclerosis venosa. El cumplimiento de las recomendaciones sobre la administración del fármaco permitirá minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección.

Extravasación

La extravasación de epibubicina durante la inyección intravenosa puede provocar dolor local, lesiones tisulares graves (formación de ampollas, inflamación severa del tejido subcutáneo) y necrosis. Si se observan signos de extravasación durante la administración intravenosa de epibubicina, la inyección debe interrumpirse inmediatamente. Este efecto adverso de las antraciclinas, como la extravasación, puede prevenirse o reducirse mediante la aplicación inmediata de un tratamiento específico, por ejemplo, dexrazoxano (véase la instrucción correspondiente para el medicamento). El dolor en el sitio de inyección puede reducirse mediante enfriamiento de la piel y mantenimiento del frío, así como con ácido hialurónico y aplicación tópica de dimetilsulfóxido. El estado del paciente debe seguirse posteriormente, ya que la necrosis tisular puede desarrollarse semanas después del episodio de extravasación. Si fuera necesario, debe obtenerse la consulta de un cirujano plástico para evaluar la posibilidad de extirpación del área afectada.

Toxicidad hematológica

Como con otros fármacos citotóxicos, el tratamiento con epibubicina puede provocar mielosupresión. Antes de iniciar y durante cada ciclo de tratamiento, debe determinarse el recuento de eritrocitos, leucocitos, neutrófilos y plaquetas. La leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) dependiente de la dosis y reversible son las manifestaciones principales de la toxicidad hematológica y los eventos más comunes de toxicidad limitante de dosis de la epibubicina.

La leucopenia y la neutropenia durante el tratamiento con epibubicina suelen ser más pronunciadas con dosis altas del fármaco y alcanzan su nivel más bajo entre los 10 y 14 días tras la inyección. En la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y los valores de leucocitos/neutrófilos se normalizan generalmente para el día 21. También puede ocurrir trombocitopenia (<100.000 plaquetas/mm³) y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragias, hipoxia tisular y desenlace fatal.

Leucemia secundaria

En pacientes que han recibido tratamiento con antraciclinas, incluyendo epibubicina, se han notificado casos de leucemia secundaria con o sin fase preleucémica. La leucemia secundaria se observa con mayor frecuencia cuando estos fármacos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, radioterapia, tratamiento previo intensivo con citotóxicos o dosis altas de antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un periodo de latencia de 1 a 3 años.

Síndrome de lisis tumoral

El tratamiento con fármacos citotóxicos, particularmente con epibubicina, puede provocar hipouricemia debido al catábolo rápido de purinas, acompañado por una lisis rápida de células tumorales (síndrome de lisis tumoral). Por lo tanto, tras el inicio del tratamiento, debe monitorizarse el nivel de ácido úrico, potasio, fosfato, calcio y creatinina en sangre. Para prevenir la hipouricemia y minimizar las posibles complicaciones del síndrome de lisis tumoral, se recomienda la hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol.

Efecto inmunosupresor/aumento de la susceptibilidad a infecciones

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes con inmunidad disminuida debido a la quimioterapia, particularmente con epibubicina, puede provocar infecciones graves o fatales. Los pacientes que reciben epibubicina deben evitar la vacunación con vacunas vivas. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas puede estar disminuida.

Alteraciones gastrointestinales

La epibubicina puede provocar vómitos. Puede desarrollarse mucositis o estomatitis ya desde el inicio del tratamiento, que en algunos casos pueden progresar en pocos días hasta la formación de úlceras en la mucosa. En la mayoría de los pacientes, estos efectos adversos desaparecen antes de la tercera semana de tratamiento.

Función hepática

La epibubicina se elimina principalmente por el hígado. Antes de iniciar y, si es posible, durante el tratamiento con epibubicina, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas (determinación de niveles de ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina total sérica). En pacientes con función hepática disminuida, puede ocurrir un aclaramiento más lento del fármaco y un aumento de su toxicidad general. A estos pacientes se les recomienda reducir la dosis de epibubicina. No se debe administrar epibubicina a pacientes con lesiones hepáticas graves.

Función renal

Antes de iniciar y durante el tratamiento, debe determinarse regularmente el nivel de creatinina sérica. A los pacientes con niveles elevados de creatinina sérica (>5 mg/dl) se les recomienda reducir la dosis del fármaco.

Otros

Durante el tratamiento con fármacos citotóxicos, particularmente con epibubicina, se han notificado casos de tromboflebitis y síndrome tromboembólico, incluyendo embolia pulmonar (en algunos casos fatal).

La epibubicina puede colorear la orina de rojo durante 1-2 días tras la administración.

Advertencias y medidas de seguridad adicionales para otras vías de administración

Vía de administración intravesical

La administración intravesical de epibubicina puede provocar síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, dificultad para orinar, hematuria, molestias en la región de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga), así como espasmo de la vejiga. Debe prestarse especial atención a los problemas de cateterización (por ejemplo, en caso de obstrucción uretral por tumores intravesicales masivos).

Vía de administración intraarterial

La administración intraarterial de epibubicina (embolización arterial transcatéter para terapia local o regional de carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas) puede provocar, además de los efectos de intoxicación sistémica cualitativamente similares a los observados tras la administración intravenosa de epibubicina, efectos locales o regionales, incluyendo úlceras gástricas y duodenales (probablemente debido al reflujo del fármaco a la arteria gástrica) y estenosis de los conductos biliares por colangitis esclerosante medicamentosa. Esta vía de administración puede provocar necrosis extensa de los tejidos perfundidos.

Instrucciones para el personal médico.

El contenido del vial debe extraerse inmediatamente antes de su uso.

Los viales son de un solo uso y cualquier porción no utilizada del fármaco debe destruirse. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente tras la primera perforación del tapón de goma. Si el fármaco no se usa inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y condiciones de almacenamiento recae en el usuario.

Sustancias auxiliares

Epibubicina-Vista contiene sodio en su composición (1 vial de 5 ml contiene 45 mg (1,95 mmol) de sodio, de 10 ml contiene 90 mg (3,91 mmol) de sodio, de 25 ml contiene 225 mg (9,78 mmol) de sodio, de 50 ml contiene 450 mg (19,56 mmol) de sodio, de 100 ml contiene 900 mg (39,13 mmol) de sodio), lo cual debe tenerse en cuenta al tratar pacientes sometidos a una dieta con contenido controlado de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

No se conoce con certeza si la epibubicina puede afectar negativamente la fertilidad humana. Según estudios en animales, la fertilidad de machos y hembras puede verse alterada. La epibubicina puede provocar daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Debido al riesgo de infertilidad derivado del tratamiento con epibubicina, se recomienda a los pacientes masculinos que deseen ser padres en el futuro recurrir a la criopreservación del esperma antes de iniciar la terapia.

La epibubicina puede provocar amenorrea o menopausia prematura en mujeres en edad premenopáusica.

A hombres y mujeres que reciben epibubicina debe informárseles sobre el riesgo potencial de efectos negativos del fármaco sobre la función reproductiva.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

A las mujeres en edad fértil debe recomendárseles evitar el embarazo durante el tratamiento y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 6,5 meses tras la última dosis.

A los hombres que reciben tratamiento con epibubicina debe recomendárseles utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 3,5 meses tras la última dosis.

Embarazo

No se han realizado estudios clínicos con participación de mujeres embarazadas. Los datos de estudios experimentales en animales indican que la epibubicina puede tener efectos teratogénicos sobre el feto si se administra durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Las pacientes deben informarse detalladamente sobre el daño potencial para el feto y la conveniencia de una consulta genética si el fármaco se prescribe durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento con epibubicina.

Debido al efecto de la epibubicina in utero durante el segundo y/o tercer trimestre, se han notificado casos esporádicos de hipocinesia ventricular temporal en el feto y/o recién nacido, aumento temporal de enzimas cardíacas y muerte fetal por posible efecto cardiotoxico inducido por antraciclinas (véase la sección «Características de uso»). Debe realizarse monitorización del feto y/o recién nacido para evaluar la cardiotoxicidad y realizar los diagnósticos correspondientes según los estándares locales de tratamiento.

La epibubicina solo puede usarse durante el embarazo si el beneficio terapéutico potencial supera los riesgos potenciales para el feto.

Período de lactancia

No se sabe si la epibubicina se excreta en la leche materna. Dado que muchos fármacos, incluyendo otras antraciclinas, se excretan en la leche materna humana, y considerando los posibles efectos adversos graves en lactantes derivados del tratamiento materno con epibubicina, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con epibubicina y al menos durante los 7 días posteriores a la última dosis del fármaco.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado evaluaciones sistemáticas del efecto de la epibubicina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La epibubicina puede provocar náuseas y vómitos, lo que puede afectar temporalmente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Solo se permite la administración intravenosa o intravesical del medicamento Epirubicina-Vista. La epirubicina es inactiva por vía oral y no debe administrarse por vía intramuscular ni intratecal.

Administración intravenosa

Se recomienda administrar Epirubicina-Vista mediante perfusión con flujo continuo de solución fisiológica; previamente debe verificarse la correcta colocación de la aguja en la vena. Este método minimiza el riesgo de extravasación y garantiza que la vena sea lavada con solución fisiológica tras la administración del medicamento. La extravasación de epirubicina puede provocar lesiones tisulares graves, incluso necrosis. La esclerosis venosa puede ocurrir como resultado de la inyección en vasos pequeños o inyecciones repetidas en las mismas venas. En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración.

Dosis habituales

En monoterapia con epirubicina hidrocloruro, se recomienda la administración intravenosa en dosis de 60-90 mg/m² de superficie corporal. La administración intravenosa debe durar entre 3 y 5 minutos. Los ciclos de tratamiento se repiten con intervalos de 21 días, según los parámetros hematológicos y la función de la médula ósea del paciente.

Si se desarrollan efectos tóxicos, especialmente neutropenia grave/neutropenia febril y trombocitopenia (que pueden persistir más allá de los 21 días), la administración del medicamento debe posponerse temporalmente o ajustarse la dosis posterior.

Dosis altas

En el tratamiento del cáncer de pulmón, la monoterapia con epirubicina hidrocloruro en dosis altas debe administrarse según el siguiente esquema:

• Cáncer de pulmón de células pequeñas (no previamente tratado): 120 mg/m² en el día 1 del ciclo, repitiendo el ciclo cada 3 semanas;
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (carcinoma escamoso, carcinoma de células grandes y adenocarcinoma, no previamente tratados): 135 mg/m² en el día 1 del ciclo o 45 mg/m² en los días 1, 2 y 3 del ciclo, repitiendo el ciclo cada 3 semanas.

Cáncer de mama

En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadio temprano con afectación de los ganglios linfáticos regionales, se recomienda administrar epirubicina por vía intravenosa en dosis de 100 mg/m² de superficie corporal (una sola vez en el día 1 del ciclo) hasta 120 mg/m² de superficie corporal (en dos dosis divididas en los días 1 y 8 del ciclo), en combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo por vía intravenosa, así como tamoxifeno por vía oral. El ciclo debe repetirse cada 3-4 semanas. En el tratamiento con dosis altas, el epirubicina hidrocloruro se administra mediante inyecciones intravenosas en bolo durante 3-5 minutos o infusiones intravenosas durante hasta 30 minutos.

En pacientes con alteraciones de la función de la médula ósea debido a la edad avanzada, quimioterapia o radioterapia previa, o infiltración neoplásica de la médula ósea, se recomienda administrar dosis más bajas del medicamento (60-75 mg/m² de superficie corporal en terapia convencional y 105-120 mg/m² en terapia de alta dosis). La dosis total del ciclo puede dividirse y administrarse durante 2-3 días consecutivos.

Terapia combinada

En terapia combinada con epirubicina hidrocloruro y otros medicamentos citotóxicos, se recomienda reducir las dosis.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática.

Dado que la epirubicina se elimina principalmente por el sistema hepatobiliar, las dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática deben reducirse según el nivel de bilirrubina en suero sanguíneo.

Tabla 1

Nivel de bilirrubina	Nivel de retención de bromosulfaleína (BSP)	Reducción de la dosis
1,4−3 mg/100 ml	9−15 %	En un 50 %
> 3 mg/100 ml	> 15 %	En un 75 %

Alteraciones de la función renal

Dado que la excreción renal de epirubicina es insignificante, no es necesario reducir la dosis en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal. Sin embargo, puede ser necesaria una corrección de la dosis en pacientes con alteraciones graves de la función renal (nivel sérico de creatinina >5 mg/dl).

Administración intravesical

El clorhidrato de epirubicina puede administrarse por vía intravesical para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial y de la carcinoma in situ. No debe administrarse epirubicina por vía intravesical para el tratamiento de tumores invasivos que hayan penetrado a través de la pared de la vejiga. En tales casos, el tratamiento sistémico o la intervención quirúrgica son más eficaces. El clorhidrato de epirubicina también se ha utilizado con éxito para la profilaxis intravesical de recidivas tras la resección transuretral de tumores superficiales de la vejiga.

Se recomiendan los siguientes esquemas para la preparación de soluciones del medicamento para la terapia intravesical del cáncer de vejiga superficial.

Tabla 2

Dosis de clorhidrato de epirrubicina	Volumen de la inyección de clorhidrato de epirrubicina 2 mg/ml	Volumen del disolvente – agua estéril para inyección o solución salina fisiológica estéril al 0,9%	Volumen total de la solución para instilaciones intravesicales
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Instilaciones de 50 mg/50 ml una vez por semana durante 8 semanas (el medicamento se diluye con solución fisiológica o agua destilada estéril). En caso de presentarse efectos tóxicos locales, se recomienda reducir la dosis a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: Instilaciones de 80 mg/50 ml (según la tolerancia individual).

Prevención: Instilaciones de 50 mg/50 ml una vez por semana durante 4 semanas, seguidas de instilaciones mensuales a la misma dosis durante 11 meses.

La solución debe permanecer en la vejiga urinaria durante 1 hora. Para evitar la dilución de la solución por la orina, el paciente debe abstenerse de ingerir cualquier líquido durante 12 horas antes de la instilación. Durante el procedimiento, el paciente debe girarse periódicamente de lado; tras finalizar el procedimiento, debe vaciar la vejiga urinaria.

Niños.

La eficacia y seguridad del medicamento en el tratamiento de niños no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Una sobredosis aguda de epirrubicina puede provocar degeneración aguda del miocardio en un plazo de 24 horas, supresión grave de la médula ósea (principalmente leucopenia y trombocitopenia) entre los 10 y 14 días, así como síntomas de intoxicación gastrointestinales (principalmente mucositis). Se ha observado insuficiencia cardíaca retardada varios meses o años después de finalizar el tratamiento con antraciclinas. Es necesario observar cuidadosamente al paciente y, ante la aparición de signos objetivos de insuficiencia cardíaca, iniciar el tratamiento de acuerdo con las recomendaciones estándar.

Tratamiento: tratamiento sintomático. El objetivo del tratamiento es la terapia de soporte del paciente y la aplicación de medidas como transfusiones sanguíneas, tratamiento con antibióticos y mantenimiento de condiciones estériles en el cuidado del paciente. La epirrubicina no se elimina mediante diálisis.

Reacciones adversas.

Según la frecuencia, los efectos adversos durante el tratamiento con epirrubicina se clasifican en las siguientes categorías:

muy frecuentes (≥1/10)

frecuentes (de ≥1/100 a <1/10)

poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100)

raros (de ≥1/10000 a <1/1000)

muy raros (≤1/10000)

desconocidos (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Se espera que más del 10 % de los pacientes que reciben epirrubicina experimenten efectos adversos. Los efectos adversos más comunes son la mielosupresión, reacciones gastrointestinales, anorexia y alopecia, así como infecciones.

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infecciones, conjuntivitis.

Poco frecuentes: sepsis*, neumonía*.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuentes: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda. Leucemia mieloide aguda secundaria, con o sin fase preleucémica, que puede ocurrir tras la administración de epirrubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN. Estas leucemias presentan un período latente corto (1−3 años).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, anemia y neutropenia febril, trombocitopenia).

Se ha administrado epirrubicina en dosis altas de forma segura a un gran número de pacientes con tumores sólidos diversos, observándose los mismos efectos adversos que con las dosis convencionales del fármaco. La única excepción fue la neutropenia grave reversible (<500 neutrófilos/mm³ durante <7 días), que se observó en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, solo una pequeña proporción de pacientes requirió hospitalización y tratamiento de apoyo debido a complicaciones infecciosas graves tras la administración de dosis altas del fármaco.

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuentes: anafilaxia* (reacciones anafilácticas/anafilactoides con o sin shock, incluyendo erupciones cutáneas, prurito, fiebre y escalofríos).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: anorexia, deshidratación*.

Poco frecuentes: hiperuricemia* (como consecuencia de la rápida lisis de células tumorales).

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: vértigo.

Trastornos de la vista

Muy frecuentes: queratitis.

Trastornos cardíacos

Frecuentes: efectos cardiotóxicos (alteraciones del ECG, taquicardia, arritmia, cardiomiopatía), insuficiencia cardíaca congestiva (con manifestaciones como disnea, edemas, hepatomegalia, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural, ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama del haz de His.

Trastornos vasculares

Muy frecuentes: sofocos, flebitis*.

Frecuentes: hemorragia*, enrojecimiento*.

Poco frecuentes: embolia, embolia vascular*, tromboflebitis*.

Desconocidos: shock*.

Trastornos del sistema respiratorio

Poco frecuentes: embolia de la arteria pulmonar*.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos, estomatitis, mucositis (puede desarrollarse entre los 5 y 10 días tras el inicio del tratamiento y manifestarse como estomatitis con erosiones dolorosas, úlceras y hemorragias, principalmente en las zonas laterales de la lengua y debajo de ella), diarrea, que puede provocar deshidratación, pérdida de apetito.

Frecuentes: dolor abdominal*, erosiones del tracto gastrointestinal*, úlceras del tracto gastrointestinal*.

Poco frecuentes: hemorragias gastrointestinales*.

Desconocidos: molestias abdominales, hiperpigmentación de la mucosa oral*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia, generalmente reversible (en el 60−90 % de los pacientes), interrupción del crecimiento de la barba en hombres, toxicidad cutánea.

Frecuentes: erupciones cutáneas, prurito, pigmentación de las uñas*, alteraciones cutáneas, hiperpigmentación de la piel*.

Poco frecuentes: urticaria*, eritema*.

Desconocidos: hipersensibilidad de la piel a la luz*.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: coloración roja de la orina durante los 1−2 días posteriores a la administración del fármaco*.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Muy frecuentes: amenorrea.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: malestar general, hiperpirexia*.

Frecuentes: escalofríos*.

Poco frecuentes: debilidad.

Exámenes de laboratorio

Muy frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas.

Frecuentes: disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos

Muy frecuentes: cistitis química*, a veces hemorrágica, tras la administración intravesical.

Desconocidos: hipersensibilidad de la piel irradiada* (exacerbación de los efectos adversos de la radioterapia).

*- reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización.

Administración intravesical

Debido a que una cantidad muy pequeña del principio activo se absorbe tras las instilaciones intravesicales, rara vez se observan reacciones adversas sistémicas graves ni reacciones alérgicas. Con frecuencia se han notificado reacciones locales como sensación de ardor y micción frecuente (polakiuria). También se han comunicado casos aislados de cistitis bacteriana o química. En la mayoría de los casos, estos efectos adversos fueron reversibles.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

La solución preparada es estable para su uso durante 24 horas si se conserva a una temperatura de 2–8 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Cualquier solución alcalina (incluyendo soluciones que contengan bicarbonato) provoca la hidrólisis de la epirrubicina tras un contacto prolongado. Solo deben utilizarse los vehículos indicados en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Está prohibido mezclar la epirrubicina con otros medicamentos en la misma jeringa o en el mismo frasco para infusión. Existen informes sobre incompatibilidad entre la epirrubicina y la heparina, pudiendo formarse un precipitado al mezclarlos; por tanto, no se debe mezclar epirrubicina con heparina.

Envase. 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml o 100 ml en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. Actavis Italia S.p.A.
2. Sindan Pharma S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milán), Italia.
2. Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.