Эпирубицин медак: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭПИРУБИЦИН МЕДАК (EPIRUBICIN MEDAC)

Состав:

действующее вещество: эпирубицин гидрохлорид;

1 мл раствора для инъекций содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эпирубицин представляет собой антибиотик группы антрациклинов с цитотоксической активностью. Механизм действия эпирубицина связан со способностью связываться с ДНК. Исследования культуры клеток показали быстрое проникновение в клетку, локализацию в ядре, ингибирование синтеза нуклеиновых кислот и митоза. Доказано, что эпирубицин активен в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей, включая лейкемию L1210 и P388, саркомы SA 80 (твердые и асцитные формы), меланому B16, рак молочной железы, рак легких Льюиса и рак ободочной кишки 38. Также продемонстрирована активность эпирубицина в отношении ксенотрансплантированных опухолей человека у безтимусных голых мышей (меланома, рак молочной железы, легких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика.

Абсорбция. В фармакокинетических исследованиях у пациентов с карциномой in situ мочевого пузыря после внутрипузырной инстилляции обычно обнаруживаются низкие уровни эпирубицина в плазме крови (<10 нг/мл). Таким образом, значимая системная резорбция не наблюдается. У пациентов с повреждением слизистой оболочки мочевого пузыря (например, при наличии опухоли, цистите, после операции) можно ожидать более высокую скорость резорбции.

Распределение. У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни в плазме крови после внутривенного введения в дозе 60–150 мг/м² препарата описывались трехэкспоненциальной моделью выведения с очень быстрой первой фазой, медленной конечной фазой и средним периодом полувыведения около 40 часов. Указанные дозы находятся в пределах фармакокинетической линейности как с точки зрения значений клиренса в плазме крови, так и метаболического пути.

Биотрансформация. Основные идентифицированные метаболиты — эпирубициномол (13‑ОН эпирубицин), а также глюкурониды эпирубицина и эпирубициномола.

4`‑O‑глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более быструю элиминацию эпирубицина и его сниженную токсичность. Уровни основного метаболита в плазме крови — производного 13‑ОН (эпирубициномола) — соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизменённого активного вещества.

Выведение. Эпирубицин выводится преимущественно через печень; высокие показатели клиренса в плазме крови (0,9 л/мин) указывают на то, что медленная элиминация обусловлена большим распределением в тканях. Выведение с мочой в течение 48 часов составляет приблизительно 9–10 % от введённой дозы.

Экскреция через желчные пути является основным путём элиминации: примерно 40 % введённой дозы обнаруживается в желчи в течение 72 часов. Активное вещество не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Линейность/нелинейность. В диапазоне от 60 до 120 мг/м² наблюдается широкий диапазон фармакокинетической линейности; доза 150 мг/м² находится на границе линейности дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпирубицин применяют для лечения ряда неопластических состояний, включая:

рак молочной железы;
рак яичников;
рак желудка;
рак лёгкого;
злокачественные лимфомы;
саркома мягких тканей;
рак печени;
рак поджелудочной железы;
рак прямой кишки;
рак головы и шеи;
лейкемия.

Доказана эффективность эпирубицина при внутрипузырном введении для лечения:

папиллярного переходно-клеточного рака мочевого пузыря;
карциномы in situ мочевого пузыря;
внутрипузырной профилактики рецидивов поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эпирубицину или к любому вспомогательному веществу препарата, к другим антрациклиновым или антрацендионовым соединениям;
период грудного вскармливания.

Внутривенное введение эпирубицина противопоказано при следующих состояниях:

персистирующая миелосупрессия вследствие предыдущей химио- или лучевой терапии;
активная депрессия функции костного мозга вследствие ранее проведённых курсов лечения с использованием других противоопухолевых средств или лучевой терапии;
тяжёлые нарушения функции печени;
сердечно-сосудистые заболевания, в том числе в анамнезе (в частности, сердечная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, приведший к сердечной недостаточности III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с серьёзными гемодинамическими нарушениями);
кардиомиопатия;
нестабильная стенокардия;
предшествующее применение максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина);
острые системные (генерализованные) инфекции;
тяжёлое воспаление слизистых оболочек полости рта и/или желудочно-кишечного тракта.

Противопоказания для внутрипузырного применения:

инфекции мочевыводящих путей;
инвазивные опухоли, проникающие в стенку мочевого пузыря;
проблемы с катетеризацией (уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием);
цистит;
гематурия.

Особые меры предосторожности.

Внутривенное введение

Эпирубицин Медак рекомендуется вводить с использованием капельницы с непрерывным потоком физиологического раствора. Для минимизации риска тромбоза или парафлебитической экстравазации инфузия должна продолжаться от 3 до 20 минут в зависимости от дозы и объёма инфузионного раствора. Прямая инъекция под давлением не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при адекватном кровенаполнении при аспирации иглой.

Внутрипузырное введение

Раствор эпирубицина следует вводить с помощью катетера, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 часа. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, чтобы слизистая оболочка мочевого пузыря имела максимальный контакт с раствором. Чтобы избежать разведения раствора мочой, пациент должен воздерживаться от приёма любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции. После завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Специальные меры предосторожности при обращении и уничтожении. Эпирубицина гидрохлорид можно дополнительно разбавлять 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида и вводить внутривенно инфузионно.

Раствор для инъекций не содержит консервантов; неиспользованную часть раствора из флакона необходимо немедленно уничтожить в соответствии с внутренними требованиями учреждения.

Рекомендации по безопасному обращению и уничтожению цитостатических препаратов

Если необходимо приготовить раствор для инфузии, это должен делать квалифицированный персонал в асептических условиях.
Приготовление раствора для инфузии должно проводиться в специально отведённом асептическом помещении.
Необходимо использовать соответствующие защитные перчатки, защитные очки, халат и маску.
Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать случайного контакта лекарственного средства с глазами. В случае контакта с глазами промыть глаза большим количеством воды и/или 0,9 % раствором натрия хлорида не менее 15 минут. Затем необходимо обратиться к врачу.
В случае контакта с кожей тщательно промыть поражённый участок водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не тереть кожу щёткой. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.
При разбрызгивании или проливании раствора эпирубицина загрязнённое место необходимо обработать разведённым раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора), желательно путём пропитывания этим раствором, а затем промыть водой. Весь использованный материал должен быть уничтожен, как описано ниже.
Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими лекарственными средствами.
При уничтожении материалов (шприцев, игл), использованных для растворения и/или разведения цитотоксических лекарственных средств, следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Любой неиспользованный продукт или использованный материал должен быть уничтожен в соответствии с местными требованиями к уничтожению цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эпирубицин применяют в основном в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами. Крайне важно никогда не смешивать эпирубицин с этими препаратами в одном шприце.

Может развиваться аддитивная токсичность, особенно связанная с действием на костный мозг и желудочно-кишечный тракт, а также возможны гематологические побочные эффекты.

Может увеличиваться потенциальный риск кардиотоксичности у пациентов, одновременно получающих кардиотоксические средства (например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксаны) или сопутствующую (или предшествующую) лучевую терапию средостения или перикарда. При применении эпирубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут вызывать сердечную недостаточность (например, блокаторы кальциевых каналов), необходимо контролировать функцию сердца на протяжении всего периода лечения.

Эпирубицин в основном метаболизируется в печени. Любое лекарственное средство, влияющее на функцию печени, при одновременном применении с эпирубицином может также влиять на метаболизм эпирубицина, его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность.

Не следует применять производные антрациклинов, включая эпирубицин, в комбинации с другими кардиотоксическими лекарственными средствами, если не проводится тщательный контроль функции сердца пациента. Пациенты, получающие производные антрациклинов после прекращения лечения другими кардиотоксическими лекарственными средствами, особенно теми, которые имеют длительный период полувыведения, например трастузумабом, также находятся в группе повышенного риска развития кардиотоксичности.

Сообщалось о вариабельности периода полувыведения трастузумаба. Вещество может оставаться в кровообращении до 7 месяцев. Поэтому врачам следует избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения приёма трастузумаба, если это возможно. Если антрациклины используются до истечения этого срока, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции.

Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих эпирубицин. Это также касается 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако такие вакцины могут быть менее эффективными. Во время лечения эпирубицином пациенты также должны избегать контактов с лицами, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Введение циметидина приводило к увеличению площади под кривой (AUC) эпирубицина на 50 %, поэтому при лечении эпирубицином следует прекратить приём циметидина. При введении эпирубицина в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 раза в сутки было отмечено увеличение AUC эпирубицина на 50 % и увеличение AUC эпирубицинола на 41 % (p < 0,05). Поскольку не было выявлено изменений AUC 7-дезоксидоксорубицинола агликона и снижения печеночного кровотока, данное явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450. При лечении эпирубицином следует прекратить применение циметидина.

При применении паклитаксела до введения эпирубицина паклитаксел может вызывать повышение концентрации в плазме крови неизменённого эпирубицина и его метаболитов, последние являются нетоксичными и неактивными.

Совместное введение паклитаксела или доцетаксела не влияло на фармакокинетику эпирубицина при введении эпирубицина до применения таксола.

Данную комбинацию можно применять при ступенчатом введении двух лекарственных средств. Следует проводить инфузию эпирубицина и паклитаксела с интервалом не менее 24 часов между введением этих лекарственных средств.

В ходе одного из исследований было выявлено, что доцетаксел может увеличивать концентрацию метаболитов эпирубицина в плазме крови при его применении сразу после введения эпирубицина. Верапамил (рацемат) может изменять фармакокинетику эпирубицина. Дексверапамил (R-энантиомер) может усиливать подавляющее действие на костный мозг. Хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и может влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Совместное введение интерферона ά2b может приводить к сокращению терминального периода полувыведения и снижению общего клиренса эпирубицина.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предшествующем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии может наблюдаться у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Лекарственные средства, замедляющие выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламиды, некоторые диуретики), могут привести к усилению гиперурикемии при одновременном применении эпирубицина. Эпирубицин связывается с гепарином; может образоваться осадок и произойти потеря эффективности обоих средств.

Особенности применения.

Общие сведения. Эпирубицин следует вводить только под наблюдением компетентного врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств. Необходимо наличие диагностического оборудования и создание условий для лечения возможных осложнений, связанных с миелосупрессией, особенно при высокодозной терапии эпирубицином.

Пациенты должны полностью выздороветь от острой токсичности (например, стоматита, мукозита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекционных заболеваний), возникшей в результате предыдущего лечения цитотоксическими средствами, до начала лечения эпирубицином. Лечение высокими дозами эпирубицина (например, >90 мг/м² каждые 3–4 недели) вызывает в целом те же побочные эффекты, что и при стандартных дозах (<90 мг/м² каждые 3–4 недели), однако может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита. Лечение высокими дозами эпирубицина требует особого внимания из-за возможных клинических осложнений, связанных с выраженной миелосупрессией.

Функция сердца. Кардиотоксичность представляет собой риск, связанный с лечением антрациклиновыми производными, который может проявляться как в ранние (т.е. острые), так и в поздние (т.е. отсроченные) нарушения.

Ранние (острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина в основном заключаются в развитии синусовой тахикардии и/или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), например, неспецифические изменения сегмента S–T и волны T. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременные сокращения желудочков, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также атриовентрикулярную и внутрижелудочковую блокаду. Эти эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и, как правило, кратковременны и обратимы; их не следует рассматривать как показание для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (отсроченные) нарушения. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2–3 месяца после завершения терапии; также зарегистрированы сообщения о более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после окончания лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), например, одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. ЗСН, угрожающая жизни, является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклиновыми производными, и представляет собой токсичность препарата, ограничивающую кумулятивную дозу. Сердечная недостаточность, не поддающаяся специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином.

Риск развития ЗСН быстро возрастает при увеличении общих кумулятивных доз эпирубицина, превышающих 900 мг/м²; превышать такую кумулятивную дозу следует с особой осторожностью.

Мониторинг функции сердца. Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения ЭКГ, как уплощение или инверсия зубца T, депрессия сегмента S–T или аритмии (обычно транзиторные и обратимые), не являются основанием для прекращения терапии препаратом.

Следует оценивать функцию сердца пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно контролировать её в процессе терапии с целью минимизации риска развития тяжелой сердечной недостаточности.

Риск тяжелой сердечной недостаточности можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка (LVEF) в процессе проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Подходящим методом повторной оценки функции сердца является оценка LVEF с помощью многоступенчатой радиоизотопной вентрикулографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью электрокардиографии и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, увеличивающими вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Метод, используемый для оценки при дальнейшем наблюдении, должен быть соответствующим. Были спонтанные сообщения о случаях кардиотоксичности для плода/новорожденного, включая смерть плода, после внутриутробного воздействия эпирубицина (см. раздел «Особенности применения»).

Кардиотоксичность при сочетании с трастузумабом. Сердечная недостаточность (класс II–IV по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]) наблюдается у пациентов, получающих как монотерапию трастузумабом, так и комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и может привести к летальному исходу (риск особенно повышен у пожилых пациентов).

Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль функции сердца пациента в ходе хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба является переменным. Вещество может оставаться в кровообращении до 7 месяцев. Поэтому следует по возможности избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения приема трастузумаба. Если в этот период используются антрациклины, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции. При появлении симптомов сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином необходимо применять стандартные препараты.

С учетом возможного риска развития кардиомиопатии, при превышении кумулятивной дозы эпирубицина 900 мг/м² следует быть особенно осторожным.

Кардиомиопатия, вызванная антрациклиновыми производными, сопровождается постоянным снижением напряжения интервала Q–R–S, пролонгацией за пределы нормальных значений систолического интервала (фаза перед выбросом PEP) и снижением фракции выброса (период выброса из левого желудочка LVET). Изменения на ЭКГ могут указывать на кардиомиопатию, вызванную антрациклиновыми производными, но ЭКГ не является чувствительным или специфичным методом для выявления кардиотоксичности, связанной с применением антрациклиновых производных.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших одновременно с эпирубицином лучевую терапию или предыдущую лучевую терапию области средостения/области перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклиновыми или антрацендионовыми производными, а также при одновременном применении других лекарственных средств, способных подавлять сократительную способность сердца, или кардиотоксичных лекарственных средств, например, трастузумаба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В повышенной зоне риска находятся пожилые пациенты.

У пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата, а также у пациентов, входящих в группу факторов риска, следует проводить особенно тщательный мониторинг функции сердца. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от наличия или отсутствия факторов риска.

Вероятно, токсичность эпирубицина и других антрациклиновых или антрацендионовых производных является аддитивной.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать до начала лечения и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются преобладающим проявлением гематологической токсичности эпирубицина и представляют собой наиболее распространенный вид острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающий дозу. Как правило, лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев минимального уровня между 10-м и 14-м днями после введения данного лекарственного средства; они, как правило, носят временный характер, причем уровень форменных элементов крови в большинстве случаев возвращается к норме к 21-му дню. Также может наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечение, гипоксию тканей или летальный исход.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без неё, зарегистрирован у пациентов, получавших антрациклиновые производные, включая эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные средства применяются в комбинации с антинеопластическими средствами, повреждающими ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предыдущее лечение пациентов цитотоксическими лекарственными средствами, или при повышенных дозах антрациклиновых производных.

Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин является рвотным (эмегогенным) средством. Обычно после введения данного лекарственного средства развивается мукозит/стоматит, в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. К 3-й неделе лечения у большинства пациентов этот побочный эффект исчезает.

Функция печени. Печеночно-билиарная система является основным путем выведения эпирубицина из организма. До начала терапии эпирубицином и в процессе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и оксалоацетаттрансаминазы в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или оксалоацетаттрансаминазы при увеличении общей токсичности может наблюдаться снижение клиренса эпирубицина. Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы. Пациентам с нарушениями функции печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек. Следует регулярно проверять уровень креатинина в сыворотке крови до начала и во время лечения. Для пациентов с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (>5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация. Экстравазация эпирубицина из вены в процессе инъекции может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, выраженный целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков или симптомов экстравазации во время внутривенного введения эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию данного лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предотвратить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном (см. соответствующие инструкции по применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции, поддерживая охлажденное состояние, применяя гиалуроновую кислоту и используя местно аппликацию диметилсульфоксида. За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение и в дальнейшем, поскольку некроз ткани может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, необходимо проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции пораженного участка.

Другое. Как и при применении других цитотоксических средств, при применении эпирубицина зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях — летальную).

Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1–2 дней после введения.

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызывать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, сопровождающегося быстрым лизисом неопластических клеток под воздействием данного лекарственного средства (синдром лизиса опухоли). Следовательно, в процессе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, кальция, фосфата и креатинина в крови. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предотвращения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Подавление иммунитета/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена цитотоксическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям. Это также относится к 6 месяцам после прекращения химиотерапии. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно применять инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть снижена. Следует избегать контактов с лицами, недавно привитыми против полиомиелита.

Влияние на репродуктивную функцию. Эпирубицин может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека (генотоксическое воздействие). Пациентам-мужчинам, получающим эпирубицин, не рекомендуется зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения; следует рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала лечения эпирубицином из-за вероятности развития бесплодия после лечения эпирубицином. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, необходимо применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения лечения данным лекарственным средством следует, по возможности, рассмотреть вопрос о генетической консультации. Эпирубицин может вызывать аменорею или преждевременную менопаузу у женщин пременопаузального возраста.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожности при других способах введения

Внутрипузырное введение. Введение эпирубицина может приводить к появлению симптомов химического цистита (например, дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, нарушения мочеиспускания, некроза стенки мочевого пузыря) и сморщиванию мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией (например, непроходимость уретры из-за внутрипузырных опухолей большого размера). При наличии рефлюкса мочи из мочевого пузыря в почечную лоханку (пузырно-почечный рефлюкс) необходим регулярный контроль функции почек.

Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение эпирубицина (катетерная эмболизация артерии для местного или регионарного лечения первичной злокачественной гепатомы или метастазов в печени) может приводить (помимо системной токсичности, подобной той, что наблюдается после внутривенного введения эпирубицина) к местному или регионарному действию, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса лекарственных средств в желудочную артерию) и сужение протока желчного пузыря в результате склерозирующего холангита, вызванного лекарственным средством. Данный способ введения может приводить к обширному некрозу перфузированной ткани.

Этот лекарственный препарат содержит 0,154 ммоль (или 3,54 мг) натрия на миллилитр раствора для инъекций, что следует учитывать пациентам на диете с контролируемым содержанием натрия.

Различные упаковки этого лекарственного препарата содержат следующие количества натрия:

Флакон 5 мл содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по существу, не содержит натрия.

Флакон 10 мл содержит 35,42 мг натрия, что эквивалентно 1,77 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 25 мл содержит 88,55 мг натрия, что эквивалентно 4,43 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 50 мл содержит 177,1 мг натрия, что эквивалентно 8,86 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 100 мл содержит 354,21 мг натрия, что соответствует 17,71 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Данные о применении эпирубицина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Как и большинство других противоопухолевых средств, эпирубицин обладает мутагенными и канцерогенными свойствами у животных (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные экспериментов на животных свидетельствуют о том, что эпирубицин может нанести вред плоду при введении во время беременности.

Беременность. Следует избегать применения эпирубицина в течение 1-го триместра. Наличные данные у людей не демонстрируют и не исключают возникновение серьезных врожденных дефектов или спонтанных абортов, связанных с применением эпирубицина во 2-м и 3-м триместрах. Женщин репродуктивного возраста необходимо подробно проинформировать о потенциальном риске для плода, а также следует рассмотреть вопрос о возможности генетической консультации, если женщина забеременела во время лечения эпирубицином. При химиотерапии онкологических заболеваний не следует назначать эпирубицин беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Были спонтанные сообщения о транзиторной желудочковой гипокинезии у плода и/или новорожденного, транзиторном повышении уровня сердечных ферментов и смерти плода из-за предполагаемой кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, после внутриутробного воздействия эпирубицина во 2-м и/или 3-м триместрах (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо наблюдать за состоянием плода и/или новорожденного на наличие кардиотоксичности, а также проводить тесты в соответствии с обычными стандартами лечения.

Период грудного вскармливания. Показано, что эпирубицин проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко человека. Поскольку многие лекарственные средства, включая другие антрациклиновые производные, проникают в грудное молоко, а также из-за возможного развития серьезных побочных реакций на эпирубицин, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения данным лекарственным средством.

Эпирубицин Медак противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам следует посоветовать не кормить грудью по крайней мере 7 дней после введения последней дозы.

Фертильность. Нет окончательных данных о том, влияет ли эпирубицин отрицательно на фертильность человека и обладает ли тератогенным действием. Эпирубицин может вызывать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, получающие лечение эпирубицином, должны обратиться за консультацией по вопросу о сохранении спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией. Как мужчин и женщин, так и получающих эпирубицин, необходимо информировать о потенциальной опасности негативного влияния на потомство и репродукцию.

Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины репродуктивного возраста должны знать, что во время лечения следует избегать беременности и использовать эффективные средства контрацепции по меньшей мере в течение 7 месяцев после введения последней дозы. Мужчин, получающих эпирубицин, необходимо информировать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение по меньшей мере 4 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не зарегистрировано сообщений о системных побочных эффектах, связанных с влиянием на способность управлять машинами или механизмами. Эпирубицин может вызывать приступы тошноты и рвоты, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автомобилем или машинами или механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

С целью предотвращения кардиотоксичности препарата не следует превышать общую кумулятивную дозу 900–1000 мг/м² эпирубицина.

Стандартная доза. При применении эпирубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза для взрослых составляет 60–90 мг/м² площади поверхности тела. Эпирубицин следует вводить внутривенно в течение 3–5 минут. Введение повторяют через интервал в 21 день в зависимости от гематологических показателей пациента и функции костного мозга. Если наблюдаются признаки токсичности, включая тяжелую форму нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопению (которые могут сохраняться до 21-го дня), может возникнуть вопрос о пересмотре дозы или отсрочке введения следующей дозы.

Высокая доза. Эпирубицин как средство монотерапии для лечения рака легких высокими дозами следует вводить в соответствии со следующими схемами:

мелкоклеточный рак легких (ранее не леченый): 120 мг/м² 1-й день каждые 3 недели;
немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, плоскоклеточный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечения: 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни, повторение курса — каждые 3 недели.

При лечении высокими дозами эпирубицин можно вводить как внутривенный болюс в течение 3–5 минут или в виде инфузии продолжительностью до 30 минут.

Рак молочной железы.

При адъювантном лечении пациентов с раком молочной железы на ранней стадии рекомендуется внутривенное введение доз эпирубицина в диапазоне от 100 мг/м² (однократная доза в 1-й день) до 120 мг/м² (две разделенные дозы в 1-й и 8-й дни) каждые 3–4 недели в комбинации с внутривенным введением циклофосфамида и 5-фторурацила и пероральным применением тамоксифена. Курс повторяют с периодичностью 3–4 недели. При лечении высокими дозами гидрохлорид эпирубицина вводят внутривенными болюсными инъекциями в течение 3–5 минут или внутривенными инфузиями продолжительностью до 30 минут.

Более низкие дозы (60–75 мг/м² для традиционного лечения и 105–120 мг/м² для лечения высокими дозами) рекомендуются пациентам с нарушением функции костного мозга вследствие предыдущей химиотерапии или лучевой терапии, в зависимости от возраста или неопластической инфильтрации костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить на 2–3 последовательных дня. Следующие дозы эпирубицина обычно применяют как монотерапию или в составе комбинированной химиотерапии различных опухолей (см. таблицу 1).

Таблица 1

Онкологические показания	Доза эпирубицина (мг/м2)*
Онкологические показания	Монотерапия	Комбинированная терапия
Рак яичников	60–90	50–100
Рак желудка	60–90	50
Рак мочевого пузыря	Внутрипузырное введение 50 мг/50 мл или 80 мг/50 мл (карцинома in situ). Профилактика: 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячно в течение 11 месяцев.

* Общие дозы, которые применяют в первый день или в первый, второй и третий дни с интервалом 21 день.

Комбинированная терапия. Если эпирубицин применяется в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, дозу следует соответствующим образом уменьшить. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Основной путь выведения эпирубицина из организма — преимущественно гепатобилиарная система. У пациентов с нарушениями функции печени дозу следует уменьшать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови, как указано ниже:

Уровень билирубина в сыворотке крови	Уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы (SGOT) в сыворотке крови	Снижение дозы
1,4‑3 мг/100 мл	более чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы	50 %
>3 мг/100 мл	более чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы	75 %

В целом, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,4–3 мг/100 мл, а задержка бромсульфофталеина (БСФ) составляет 9–15 %, рекомендуется назначение половины обычной дозы. Если же уровень билирубина и задержка БСФ превышают указанные значения, рекомендуется назначение четверти обычной дозы.

Умеренные нарушения функции почек не являются причиной для изменения рекомендуемых доз из-за низкого уровня экскреции эпирубицина с мочой.

Нарушения функции почек. Поражение почек средней степени тяжести не требует уменьшения дозы с точки зрения ограниченного выведения эпирубицина данным путем. Однако может потребоваться коррекция дозы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл.

Способ применения.

Эпирубицин применяют только для внутривенного или внутрипузырного введения. Эпирубицин неэффективен при пероральном приеме, его нельзя вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Внутривенное введение должно продолжаться в течение 5–10 минут через систему внутривенных инфузий (необходимо убедиться, что игла правильно введена в вену), при этом должен быть уже подключен флакон с 0,9 % раствором натрия хлорида. Данный метод снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9 % раствором натрия хлорида по окончании введения препарата. Вытекание эпирубицина из вены во время введения может привести к повреждению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз может возникнуть вследствие инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. При возникновении экстравазации необходимо немедленно прекратить введение.

Внутрипузырное введение. Эпирубицин можно вводить внутрипузырно при лечении поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Не следует применять данный препарат внутрипузырно при лечении инвазивных опухолей, проникающих через стенку мочевого пузыря; в таких случаях более подходящим является системное лечение или хирургическое вмешательство. Эпирубицин также успешно применяют внутрипузырно в качестве профилактического средства после трансуретральной резекции поверхностных опухолей для предотвращения рецидивов. При лечении поверхностной карциномы мочевого пузыря рекомендуется следующая схема, используя таблицу разведения (см. таблицу 2).

Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 8 недель (препарат разводят физиологическим раствором или стерильной дистиллированной водой). При появлении местных токсических эффектов рекомендуется снизить дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: Инстилляции по 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Профилактика: Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячные инстилляции в той же дозе в течение 11 месяцев.

Таблица 2

Таблица разведения для растворов, применяемых для инстилляции в мочевой пузырь

Необходимая доза эпирубицина (мг)	Объем раствора эпирубицина для инъекций 2 мг/мл (мл)	Объем разбавителя (воды для инъекций или стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида) (мл)	Общий объем для инстилляции мочевого пузыря (мл)
30	15	35	50
50	25	25	50
80	40	10	50

Раствор следует вводить внутримочево в течение 1–2 часов. Чтобы избежать преждевременного разведения мочи, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать, а также следует предупредить его о том, что после окончания инстилляции необходимо опорожнить мочевой пузырь.

Дети.

На данный момент безопасность и эффективность применения эпирубицина у детей не установлена.

Передозировка.

Острая передозировка эпирубицином может вызывать тяжелую миелосупрессию (в течение 10–14 дней, в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсическое действие на желудочно-кишечный тракт (в основном мукозит) и острые сердечные осложнения (в течение 24 часов). Отмечается поздняя сердечная недостаточность, связанная с применением производных антрациклина, в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения.

Лечение.

При появлении симптомов интоксикации введение эпирубицина следует немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию. При поражении сердца необходимо обратиться к кардиологу. При выраженной миелосупрессии следует рассмотреть возможность замещения недостающих компонентов крови и перевести больного в стерильное помещение. Специфический антидот неизвестен. За пациентами необходимо тщательно наблюдать.

Побочные реакции.

Более 10% пациентов, получавших лечение, могут ожидать развития нежелательных эффектов.

Наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекционные заболевания.

Во время лечения эпирубицином наблюдали и сообщали о следующих нежелательных эффектах с указанной частотой.

Таблица 3

Системы органов	Очень часто (1/10)	Часто (≥1/100 – <1/10)	Нечасто (≥ 1/1 000 – <1/100)	Редко (≥1/10 000 – <1/1 000)	Частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных)
Инфекции и инвазии	Инфекционные заболевания, конъюнктивит	Бактериальный ц cystitis §	Сепсис, пневмония		Септический шок, целлюлит
Доброкачественные, злокачественные новообразования и образования неизвестной этиологии (включая кисты и полипы)			Острый лимфолейкоз, лейкемия, острый миелолейкоз (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы	Миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения)
Со стороны иммунной системы				Анафилактические реакции, включая кожную сыпь, зуд, лихорадку и озноб, аллергические реакции после внутрипузырного введения, гиперчувствительность	Анафилактический шок
Со стороны обмена веществ и питания		Потеря аппетита, дегидратация*		Гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны нервной системы			Головная боль	Головокружение
Со стороны органов зрения	Кератит
Со стороны сердца		Кардиотоксические эффекты (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), ХСН (с такими проявлениями, как одышка, отеки, увеличение печени, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны сосудистой системы	Приливы, флебит*	Кровотечение, Покраснение	Эмболия, эмболия сосудов, тромбофлебит*		Шок*, склероз вен, тромбоэмболия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Легочная эмболия*		Гипоксия вследствие миелосупрессии
Со стороны пищеварительной системы	Мукозит, стоматит, рвота, диарея, тошнота, которая может привести к потере аппетита и боли в животе	Эзофагит, боль в желудочно-кишечном тракте, боль в животе, эрозия желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, язва желудочно-кишечного тракта, эрозия слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ощущение жжения слизистой			Пигментация полости рта*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Алопеция, прекращение роста бороды у мужчин, токсичность для кожи	Сыпь, зуд, гиперпигментация ногтей, кожные расстройства, гиперпигментация кожи, местная токсичность тканей	Крапивница, эритема		Фотосенсибилизация*
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Хроматурия (окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после приема)	дизурия§, гематурия§, полиурия§
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Аменорея			Азооспермия
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Недомогание, Пирексия	Озноб*, эритема в месте инфузии	Астения		Местная боль, паравенозное введение может вызвать некроз мягких тканей
Лабораторные показатели	Изменения уровня трансаминаз	Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка
Травмы, отравления и осложнения процедур	Химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного введения (см. раздел «Особенности применения»)				Повышенная чувствительность облученной кожи (реакция побочных явлений лучевой терапии)

§ При внутрипузырном введении.

*Побочные реакции зарегистрированы в постмаркетинговый период.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и образования неизвестной этиологии (включая кисты и полипы).

Вторичная острая миелоидная лейкемия с предшествующей лейкемической фазой или без нее у пациентов, получающих эпирубицин в комбинации с противоопухолевыми средствами, повреждающими ДНК. Такие формы лейкемии характеризуются коротким латентным периодом (1–3 года).

Расстройства крови и лимфатической системы. Высокие дозы эпирубицина безопасно применялись у большого числа пациентов, ранее не получавших лекарственные средства и имевших различные солидные опухоли. Применение высоких доз приводило к возникновению побочных эффектов, не отличавшихся от побочных эффектов при применении традиционных доз, за исключением обратимой тяжелой нейтропении (<500 нейтрофильных гранулоцитов/мм3 <7 дней), наблюдавшейся у большинства пациентов. Только у некоторых пациентов возникла необходимость в госпитализации и поддерживающей терапии из-за тяжелых инфекционных осложнений при применении высоких доз.

Расстройства кожи и подкожных тканей. Алопеция, как правило обратимая, возникает в 60–90 % случаев при лечении данным лекарственным средством, сопровождается отсутствием роста бороды у мужчин.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Через 5–10 дней после начала лечения может развиться мукоцит, который обычно сопровождается стоматитом с болезненными участками эрозий, образованием язв и кровотечением, в основном вдоль языка и сублингвальной слизистой оболочки. Могут наблюдаться локальная боль и некроз ткани (после случайной паравенозной инъекции).

Внутрипузырное введение. Поскольку после внутрипузырного введения абсорбируется лишь небольшое количество активного вещества, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Обычно наблюдаются местные реакции, такие как ощущение жжения и учащенное мочеиспускание (поллакиурия). Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит. Данные побочные реакции являются в основном обратимыми.

Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях.

Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют очень большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. В случае возникновения любых нежелательных реакций следует сообщить медицинским работникам.

Срок годности. 2,5 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Хранить в недоступном для детей месте. Хранить флакон в картонной коробке в защищенном от света месте.

Условия хранения после разведения. При применении раствор препарата можно дополнительно разбавлять в асептических условиях 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором хлорида натрия и вводить внутривенно капельно. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора подтверждена в течение 48 часов при условиях хранения при 25 °С в защищенном от света месте.

Однако с микробиологической точки зрения данный раствор следует использовать немедленно. Если его не использовать немедленно, то потребитель несет ответственность за продолжительность хранения при использовании и условия применения, которые, как правило, не должны превышать 24 часа при 2–8 °С, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Несовместимость.

Следует избегать длительного контакта данного лекарственного средства с растворами, имеющими щелочное значение pH (включая растворы гидрокарбоната натрия), поскольку такой контакт приведет к гидролизу (разложению) активного вещества. В качестве растворителей следует использовать только 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор хлорида натрия.

Зарегистрированы сообщения о физической несовместимости данного лекарственного средства с гепарином. Не следует смешивать эпирубицин с гепарином. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце, кроме случаев, описанных выше.

Упаковка.

Эпирубицин медак 10 мг/5 мл во флаконе из прозрачного стекла объемом 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 20 мг/10 мл во флаконе из прозрачного стекла объемом 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 50 мг/25 мл во флаконе из прозрачного стекла объемом 25 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 100 мг/50 мл во флаконе из прозрачного стекла объемом 50 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 200 мг/100 мл во флаконе из прозрачного стекла объемом 100 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.