Epirubicina Medac

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EPIRUBICINA MEDAC (EPIRUBICINA MEDAC)

Composición:

Principio activo: hidrocloruro de epirubicina;

1 ml de solución inyectable contiene 2 mg de hidrocloruro de epirubicina;

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, ácido clorhídrico concentrado, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color rojo, libre de inclusiones mecánicas visibles.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Código ATC L01D B03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. La epirrubicina es un antibiótico del grupo de las antraciclinas con actividad citotóxica. El mecanismo de acción de la epirrubicina está relacionado con su capacidad de unirse al ADN. Estudios en cultivos celulares han demostrado una rápida penetración en la célula, localización en el núcleo, inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y del mitosis. Se ha demostrado que la epirrubicina es activa frente a una amplia gama de tumores experimentales, incluyendo leucemia L1210 y P388, sarcomas SA 80 (formas sólidas y ascíticas), melanoma B16, cáncer de mama, cáncer de pulmón de Lewis y cáncer de colon 38. Asimismo, se ha demostrado actividad de la epirrubicina frente a tumores humanos trasplantados en ratones desnudos sin timo (melanoma, cáncer de mama, pulmón, próstata y ovario).

Farmacocinética.

Absorción. En estudios farmacocinéticos con pacientes con carcinoma in situ de vejiga urinaria, generalmente se detectan niveles plasmáticos bajos de epirrubicina tras instilación intravesical (<10 ng/ml). Por tanto, no se puede suponer una absorción sistémica significativa. En pacientes con daño de la mucosa vesical (por ejemplo, en caso de tumor, cistitis o cirugía), puede esperarse una mayor velocidad de absorción.

Distribución. En pacientes con función hepática y renal normales, los niveles plasmáticos tras inyección intravenosa de 60−150 mg/m² del medicamento mostraron un modelo de eliminación triexponencial, con una primera fase muy rápida, una fase terminal lenta y un período medio de semivida de aproximadamente 40 horas. Las dosis indicadas se encuentran dentro del rango de linealidad farmacocinética, tanto desde el punto de vista de los valores de aclaramiento plasmático como del camino metabólico.

Biotransformación. Los principales metabolitos identificados son la epirrubicinaol (13-OH epirrubicina), así como los glucurónidos de la epirrubicina y de la epirrubicinaol.

La 4`-O-glucuronidación diferencia a la epirrubicina de la doxorrubicina y podría explicar la eliminación más rápida de la epirrubicina y su menor toxicidad. Los niveles plasmáticos del principal metabolito, el derivado 13-OH (epirrubicinaol), son respectivamente más bajos y prácticamente paralelos a los niveles de la sustancia activa sin modificar.

Eliminación. La epirrubicina se elimina principalmente por vía hepática; los altos valores de aclaramiento plasmático (0,9 l/min) indican que esta eliminación lenta se debe a una amplia distribución en los tejidos. La eliminación urinaria en 48 horas representa aproximadamente el 9−10 % de la dosis administrada.

La excreción por vía biliar es la vía principal de eliminación; aproximadamente el 40 % de la dosis administrada se detecta en la bilis tras 72 horas. La sustancia activa no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Linealidad/no linealidad. Entre 60 y 120 mg/m² se encuentra un amplio rango de linealidad farmacocinética; la dosis de 150 mg/m² se sitúa en el límite de la linealidad de la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

La epirrubicina se utiliza para el tratamiento de diversas afecciones neoplásicas, entre ellas:

• cáncer de mama;
• cáncer de ovario;
• cáncer gástrico;
• cáncer de pulmón;
• linfomas malignos;
• sarcoma de tejidos blandos;
• cáncer de hígado;
• cáncer de páncreas;
• cáncer de recto;
• cáncer de cabeza y cuello;
• leucemia.

Se ha demostrado que la epirrubicina es eficaz por vía intravesical en el tratamiento de:

• carcinoma papilar de células transicionales de la vejiga urinaria;
• carcinoma in situ de la vejiga urinaria;
• profilaxis intravesical de recidivas de carcinoma superficial de la vejiga tras resección transuretral.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la epirrubicina o a cualquiera de los excipientes del medicamento, a otros antraciclinas o antracenedionas;
• periodo de lactancia.

La administración intravenosa de epirrubicina está contraindicada en los siguientes casos:

• mielosupresión persistente debido a quimioterapia o radioterapia previa;
• depresión activa de la médula ósea tras ciclos anteriores de tratamiento con otros agentes antineoplásicos o radioterapia;
• alteraciones graves de la función hepática;
• enfermedades cardíacas, incluyendo antecedentes (especialmente insuficiencia miocárdica grado IV, infarto agudo de miocardio o infarto previo que haya provocado insuficiencia miocárdica grado III o IV, enfermedades inflamatorias agudas del corazón, arritmias con alteraciones hemodinámicas graves);
• cardiomiopatía;
• angina inestable;
• haber recibido previamente la dosis acumulativa máxima de otras antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina o daunorubicina);
• infecciones sistémicas (generalizadas) agudas;
• inflamación grave de las mucosas de la cavidad bucal y/o del tracto gastrointestinal.

Contraindicaciones para la administración intravesical:

• infecciones del tracto urinario;
• tumores invasivos que penetren en la pared de la vejiga urinaria;
• dificultades para la cateterización (obstrucción uretral provocada por una masa intravesical significativa);
• cistitis inflamatoria;
• hematuria.

Precauciones especiales.

Administración intravenosa

Epirrubicina Medac se recomienda administrar mediante perfusión continua con solución salina fisiológica. Para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación periférica, la infusión debe durar entre 3 y 20 minutos, dependiendo de la dosis y del volumen de la solución de infusión. No se recomienda la inyección directa a presión debido al riesgo de extravasación, que puede ocurrir incluso con adecuada perfusión sanguínea al aspirar con la aguja.

Administración intravesical

La solución de epirrubicina debe administrarse mediante catéter y debe permanecer en la vejiga urinaria durante 1 hora. Durante el procedimiento, el paciente debe girarse periódicamente de lado para maximizar el contacto de la mucosa de la vejiga con la solución. Para evitar la dilución de la solución por la orina, el paciente debe abstenerse de ingerir líquidos durante 12 horas antes de la instilación. Tras finalizar el procedimiento, el paciente debe vaciar la vejiga.

Precauciones especiales para manipulación y destrucción. El clorhidrato de epirrubicina puede diluirse adicionalmente con solución glucosada al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 % y administrarse por vía intravenosa en forma de infusión.

El medicamento para inyección no contiene conservantes; cualquier fracción no utilizada del contenido del vial debe destruirse inmediatamente de acuerdo con los requisitos internos de la institución.

Recomendaciones para la manipulación y destrucción segura de agentes antineoplásicos

1. Si es necesario preparar una solución para infusión, esta debe ser preparada por personal cualificado en condiciones asépticas.
2. La preparación de la solución para infusión debe realizarse en un área aséptica especialmente designada.
3. Debe utilizarse equipo de protección adecuado: guantes protectores, gafas de protección, bata y mascarilla.
4. Debe tenerse cuidado para evitar el contacto accidental del medicamento con los ojos. En caso de contacto con los ojos, lavarlos abundantemente con agua o con solución de cloruro sódico al 0,9 % durante al menos 15 minutos. A continuación, debe consultarse con un médico.
5. En caso de contacto con la piel, lavar cuidadosamente la zona afectada con agua y jabón o con solución de bicarbonato sódico. No frotar la piel con cepillo. Después de quitarse los guantes, lavarse siempre las manos.
6. En caso de salpicadura o derrame de la solución de epirrubicina, la zona contaminada debe tratarse con una solución diluida de hipoclorito sódico (que contenga 1 % de cloro), preferiblemente mediante remojo, y luego con agua. Todo el material utilizado debe destruirse según se describe más adelante.
7. Las mujeres embarazadas no deben manipular medicamentos citotóxicos.
8. Deben tomarse precauciones adecuadas al destruir materiales (jeringas, agujas) utilizados para la reconstitución y/o dilución de medicamentos citotóxicos. Cualquier producto no utilizado o material usado debe destruirse de acuerdo con los requisitos locales para la eliminación de agentes citotóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La epirrubicina se administra principalmente en combinación con otros medicamentos citotóxicos. Es extremadamente importante que nunca se mezcle epirrubicina con estos fármacos en la misma jeringa.

Puede desarrollarse una toxicidad aditiva, especialmente relacionada con el efecto sobre la médula ósea y el tracto gastrointestinal, así como efectos adversos hematológicos.

Puede aumentar el riesgo potencial de cardiotoxicidad en pacientes que reciben simultáneamente agentes cardiotoxícicos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos) o radioterapia concomitante (o previa) en la región mediastínica o pericárdica. Al utilizar epirrubicina en quimioterapia combinada con otros medicamentos potencialmente cardiotoxícicos, o al administrar simultáneamente otros fármacos que puedan provocar insuficiencia cardíaca (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio), debe monitorizarse la función cardíaca durante todo el período de tratamiento.

La epirrubicina se metaboliza principalmente en el hígado. Cualquier medicamento que afecte la función hepática, cuando se administre simultáneamente con epirrubicina, puede también influir en el metabolismo de la epirrubicina, su farmacocinética, eficacia terapéutica y/o toxicidad.

No se deben administrar derivados de antraciclinas, incluyendo epirrubicina, en combinación con otros medicamentos cardiotoxícicos si no se realiza un control cuidadoso de la función cardíaca del paciente. Los pacientes que reciben derivados de antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con otros fármacos cardiotoxícicos, especialmente aquellos con un período de semivida prolongado, como el trastuzumab, también se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad.

Se ha informado que el período de semivida del trastuzumab es variable. La sustancia puede permanecer en la circulación hasta 7 meses. Por lo tanto, los médicos deben evitar la terapia basada en antraciclinas durante 7 meses tras la interrupción del tratamiento con trastuzumab, si es posible. Si durante este período se utilizan antraciclinas, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca.

Debe evitarse la vacunación con vacunas vivas en pacientes que reciben epirrubicina. Esto también se aplica durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque estas pueden ser menos eficaces. Durante el tratamiento con epirrubicina, los pacientes también deben evitar el contacto con personas que hayan sido recientemente vacunadas contra la poliomielitis.

La administración de cimetidina incrementó en un 50 % el área bajo la curva (AUC) de la epirrubicina, por lo que debe suspenderse el uso de cimetidina durante el tratamiento con epirrubicina. Tras la administración de epirrubicina en dosis de 100 mg/m² cada 3 semanas tras un tratamiento con cimetidina a dosis de 400 mg dos veces al día, se observó un incremento del 50 % en la AUC de epirrubicina y un incremento del 41 % en la AUC de epirrubicinol (p último < 0,05). Dado que no se observaron cambios en la AUC del aglicón 7-desoxidoxorubicinol ni una reducción del flujo sanguíneo hepático, este fenómeno no puede explicarse por una disminución de la actividad de las enzimas del sistema citocromo P450. Durante el tratamiento con epirrubicina, debe suspenderse el uso de cimetidina.

Cuando se administra paclitaxel antes de la epirrubicina, el paclitaxel puede provocar un aumento en la concentración plasmática de epirrubicina sin modificar y de sus metabolitos, que son no tóxicos e inactivos.

La administración concomitante de paclitaxel o docetaxel no influye en la farmacocinética de la epirrubicina cuando esta se administra antes del taxano.

Esta combinación puede utilizarse con administración escalonada de ambos medicamentos. Debe realizarse la infusión de epirrubicina y paclitaxel con un intervalo mínimo de 24 horas entre la administración de ambos fármacos.

En uno de los estudios se observó que el docetaxel puede aumentar la concentración de los metabolitos de la epirrubicina en plasma cuando se administra inmediatamente después de la epirrubicina. La verapamilo (racemato) puede alterar la farmacocinética de la epirrubicina. El dexverapamilo (enantiómero R) puede potenciar el efecto supresor sobre la médula ósea. La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirrubicina desde la sangre hacia los tejidos y puede influir en la distribución de la epirrubicina en los eritrocitos.

La administración concomitante de interferón ά2b puede provocar una reducción del período de semivida terminal de eliminación y una disminución del aclaramiento total de la epirrubicina.

Debe considerarse la posibilidad de una alteración marcada de la hematopoyesis tras un tratamiento previo con fármacos que afecten a la médula ósea (citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, fenitoína, derivados de la amidopirina, agentes antirretrovirales).

Puede producirse un aumento de la mielosupresión en pacientes que han recibido terapia combinada con antraciclinas y dexrazoxano.

Los medicamentos que ralentizan la excreción del ácido úrico (por ejemplo, sulfonamidas, algunos diuréticos) pueden provocar un aumento de la hiperuricemia cuando se administran conjuntamente con epirrubicina. La epirrubicina se une a la heparina; puede formarse un precipitado y producirse pérdida de eficacia de ambos agentes.

Características de uso.

Información general. La epirrubicina debe administrarse únicamente bajo supervisión de un médico competente con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos. Es necesario disponer de equipos diagnósticos y condiciones adecuadas para el tratamiento de posibles complicaciones derivadas de la mielosupresión, especialmente durante la terapia con dosis altas de epirrubicina.

Los pacientes deben haberse recuperado completamente de la toxicidad aguda (por ejemplo, estomatitis, mucositis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) provocada por tratamientos previos con agentes citotóxicos antes de iniciar el tratamiento con epirrubicina. El tratamiento con dosis altas de epirrubicina (por ejemplo, >90 mg/m² cada 3-4 semanas) produce generalmente los mismos efectos adversos observados con dosis estándar (<90 mg/m² cada 3-4 semanas), aunque puede aumentar la gravedad de la neutropenia y la estomatitis/mucositis. El tratamiento con dosis altas de epirrubicina requiere especial atención debido a las posibles complicaciones clínicas asociadas con una marcada mielosupresión.

Función cardíaca. La cardiotoxicidad representa un riesgo asociado con los tratamientos derivados de antraciclinas, que puede manifestarse tanto en forma temprana (aguda) como tardía (retardada).

Alteraciones tempranas (agudas). Las manifestaciones tempranas de la cardiotoxicidad por epirrubicina consisten principalmente en el desarrollo de taquicardia sinusal y/o cambios en el trazado del electrocardiograma (ECG), como alteraciones inespecíficas del segmento S-T y de la onda T. También se han notificado casos de taquicardia, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular y bradicardia, así como bloqueo auriculoventricular e intraventricular. Estos efectos generalmente no son un indicio de cardiotoxicidad retardada posterior, rara vez son clínicamente significativos y suelen ser transitorios y reversibles; no deben considerarse como indicación para suspender el tratamiento con epirrubicina.

Alteraciones tardías (retardadas). La cardiotoxicidad retardada generalmente se desarrolla al finalizar el curso de tratamiento con epirrubicina o 2-3 meses después de finalizar la terapia, aunque también se han notificado casos posteriores (meses o años tras finalizar el tratamiento). La cardiomiopatía retardada se manifiesta por una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), como disnea, edema pulmonar, edema ortostático, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La ICC con riesgo vital es la forma más grave de cardiomiopatía inducida por derivados de antraciclinas y representa una toxicidad limitante de la dosis acumulada. La insuficiencia cardíaca que no responde al tratamiento farmacológico específico puede desarrollarse semanas después de la interrupción del tratamiento con epirrubicina.

El riesgo de desarrollar ICC aumenta rápidamente con dosis acumuladas totales de epirrubicina superiores a 900 mg/m²; se debe superar esta dosis acumulada con especial precaución.

Monitorización de la función cardíaca. Se recomienda realizar un estudio electrocardiográfico antes del inicio y después de cada ciclo de tratamiento. Cambios en el ECG como aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento S-T o arritmias (generalmente transitorias y reversibles) no constituyen motivo para suspender el tratamiento.

Debe evaluarse la función cardíaca de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con epirrubicina y controlarse cuidadosamente durante la terapia con el fin de minimizar el riesgo de insuficiencia cardíaca grave. El riesgo de insuficiencia cardíaca grave puede reducirse mediante una monitorización regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) durante el tratamiento, con suspensión inmediata de la epirrubicina ante los primeros signos de alteración funcional. El método adecuado para la evaluación repetida de la función cardíaca es la determinación de la FEVI mediante angiografía isotópica multicanal (MUGA) o ecocardiografía (EcoCG). Se recomienda una evaluación basal de la función cardíaca mediante electrocardiografía y escáner MUGA o EcoCG, especialmente en pacientes con factores de riesgo que aumentan la probabilidad de cardiotoxicidad. Debe realizarse una reevaluación de la FEVI mediante MUGA o EcoCG, especialmente con el uso de dosis acumuladas más altas de antraciclinas. La técnica utilizada para la evaluación debe ser coherente durante el seguimiento. Se han recibido notificaciones espontáneas de casos de cardiotoxicidad fetal/recién nacido, incluyendo muerte fetal, tras exposición intrauterina a epirrubicina (ver sección «Características de uso»).

Cardiotoxicidad en combinación con trastuzumab. La insuficiencia cardíaca (clase II-IV según la clasificación NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]) se observa en pacientes que reciben trastuzumab como monoterapia o en combinación con antraciclinas, como la epirrubicina. Puede variar desde leve hasta grave y puede conducir a un desenlace fatal (el riesgo es especialmente elevado en pacientes de edad avanzada).

El trastuzumab y las antraciclinas, como la epirrubicina, no deben administrarse en combinación, salvo que se realice un control riguroso de la función cardíaca durante ensayos clínicos bien controlados. Los pacientes que previamente han recibido antraciclinas también tienen un riesgo aumentado de desarrollar cardiotoxicidad con trastuzumab, aunque menor que con la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas.

Se ha notificado que la vida media de eliminación del trastuzumab es variable. La sustancia puede permanecer en circulación hasta 7 meses. Por tanto, debe evitarse en lo posible la terapia basada en antraciclinas durante 7 meses tras la interrupción del trastuzumab. Si se usan antraciclinas antes de ese tiempo, se recomienda una monitorización cuidadosa de la función cardíaca. En caso de aparición de síntomas de insuficiencia cardíaca durante el uso de trastuzumab tras tratamiento con epirrubicina, deben aplicarse tratamientos estándar.

Debido al posible riesgo de cardiomiopatía, debe tenerse especial precaución al superar la dosis acumulada de epirrubicina de 900 mg/m².

La cardiomiopatía inducida por derivados de antraciclinas se asocia con una disminución persistente de la amplitud del complejo Q-R-S, prolongación del intervalo sistólico más allá de los límites normales (fase de preeyección PEP) y disminución de la fracción de eyección (período de eyección del ventrículo izquierdo LVET). Los cambios en el ECG pueden indicar cardiomiopatía inducida por derivados de antraciclinas, pero el ECG no es un método sensible ni específico para detectar la cardiotoxicidad asociada con antraciclinas.

Los factores de riesgo de cardiotoxicidad pueden observarse en pacientes con enfermedad cardiovascular activa o latente, en aquellos que reciben radioterapia simultánea o previa en la zona del mediastino/pericardio, en pacientes previamente tratados con otros derivados de antraciclinas o antracendionas, así como con la administración concomitante de otros fármacos que puedan deprimir la contractilidad cardíaca o fármacos cardiotóxicos, como el trastuzumab (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes de edad avanzada se encuentran en un riesgo aumentado.

En pacientes que reciben dosis acumuladas altas del fármaco, así como en aquellos con factores de riesgo, debe realizarse una monitorización especialmente cuidadosa de la función cardíaca. Sin embargo, la cardiotoxicidad asociada con epirrubicina puede desarrollarse incluso con dosis acumuladas más bajas, independientemente de la presencia o ausencia de factores de riesgo.

Es probable que la toxicidad de la epirrubicina y otros derivados de antraciclinas o antracendionas sea aditiva.

Toxicidad hematológica. Como otros agentes citotóxicos, la epirrubicina puede causar mielosupresión. El perfil hematológico debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y durante cada ciclo de terapia con epirrubicina, incluyendo el recuento leucocitario diferencial. La leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) dependiente de la dosis y reversible constituyen la manifestación predominante de la toxicidad hematológica de la epirrubicina y representan la toxicidad aguda más común, que limita la dosis. La leucopenia y la neutropenia suelen ser más graves con dosis altas, alcanzando su nivel más bajo entre los días 10 y 14 tras la administración del fármaco; generalmente son transitorias, con normalización de los niveles de células sanguíneas en la mayoría de los casos al día 21. También puede observarse trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o desenlace letal.

Leucemia secundaria. Se ha notificado leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con derivados de antraciclinas, incluyendo epirrubicina. La leucemia secundaria se observa con mayor frecuencia cuando estos fármacos se usan en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, combinados con radioterapia, tras tratamiento intensivo previo con agentes citotóxicos o con dosis elevadas de derivados de antraciclinas.

Este tipo de leucemia puede tener un período de latencia de 1 a 3 años.

Reacciones gastrointestinales. La epirrubicina es un agente emetógeno. Tras la administración del fármaco suele desarrollarse mucositis/estomatitis, que en forma grave puede progresar durante varios días y provocar úlceras en la mucosa. En la mayoría de los pacientes, este efecto adverso desaparece durante la tercera semana de tratamiento.

Función hepática. El sistema hepatobiliar es la vía principal de eliminación de la epirrubicina. Antes del inicio del tratamiento y durante la terapia debe evaluarse el nivel sérico total de bilirrubina y oxaloacetato transaminasa. En pacientes con niveles elevados de bilirrubina o oxaloacetato transaminasa, puede observarse una disminución del aclaramiento de epirrubicina con aumento de la toxicidad general. Se recomienda reducir la dosis en estos pacientes. No deben administrarse epirrubicina a pacientes con alteraciones de la función hepática.

Función renal. Debe evaluarse regularmente el nivel de creatinina sérica antes del inicio y durante el tratamiento. En pacientes con niveles elevados de creatinina sérica (>5 mg/dl) es necesaria una corrección de la dosis.

Reacciones en el sitio de administración. La flebosclerosis puede ocurrir tras inyección en venas de pequeño calibre o inyecciones repetidas en la misma vena. El cumplimiento de las técnicas recomendadas de administración ayuda a minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección.

Extravasación. La extravasación de epirrubicina desde la vena durante la inyección puede provocar dolor local, lesiones graves (ampollas, celulitis marcada) y necrosis tisular. Ante la aparición de signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirrubicina, debe interrumpirse inmediatamente la infusión del fármaco. El efecto adverso de extravasación puede prevenirse o reducirse mediante la aplicación inmediata de terapia específica, como dexrazoxano (ver instrucciones correspondientes de uso). El dolor del paciente puede aliviarse mediante enfriamiento del sitio de inyección, manteniendo el enfriamiento, aplicando ácido hialurónico y usando dimetilsulfóxido en aplicación tópica local. Debe mantenerse una observación especialmente cuidadosa del paciente, ya que la necrosis tisular puede desarrollarse semanas después. Si ocurre extravasación, debe consultarse con un cirujano plástico sobre la posible resección del área afectada.

Otro. Como con otros agentes citotóxicos, se han notificado casos aislados de tromboflebitis y tromboembolismo, incluyendo embolia pulmonar (en algunos casos fatal), durante el uso de epirrubicina.

La epirrubicina puede teñir la orina de color rojo durante 1-2 días tras la administración.

Síndrome de lisis tumoral. La epirrubicina puede provocar hiperuricemia como resultado del catabolismo extenso de purinas, asociado con la rápida lisis de células neoplásicas inducida por el fármaco (síndrome de lisis tumoral). Por tanto, durante el tratamiento debe controlarse los niveles de ácido úrico, potasio, calcio, fosfato y creatinina en sangre. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral.

Supresión inmunitaria/predisposición a infecciones. La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes cuyo sistema inmunitario está debilitado por agentes quimioterapéuticos, incluyendo epirrubicina, puede provocar infecciones graves o fatales. Esto también se aplica durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Los pacientes que reciben epirrubicina deben evitar la vacunación con vacunas vivas. Pueden usarse vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta puede estar reducida. Debe evitarse el contacto con personas recientemente vacunadas contra la poliomielitis.

Efecto sobre la función reproductiva. La epirrubicina puede causar daño cromosómico en los espermatozoides humanos (efecto genotóxico). No se recomienda a los hombres que reciben epirrubicina que engendren hijos durante el tratamiento y durante 6 meses tras su finalización; debe considerarse la crioconservación de espermatozoides antes del inicio del tratamiento con epirrubicina debido al riesgo de infertilidad tras el tratamiento. Hombres y mujeres que toman epirrubicina deben usar métodos anticonceptivos adecuados. Los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento con este fármaco deben considerar, si es posible, la consulta genética. La epirrubicina puede provocar amenorrea o menopausia precoz en mujeres en edad premenopáusica.

Advertencias y precauciones adicionales para otras vías de administración

Administración intravesical. La administración de epirrubicina puede provocar síntomas de cistitis química (por ejemplo, disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, trastornos miccionales, necrosis de la pared de la vejiga) y retracción de la vejiga. Debe prestarse especial atención a problemas relacionados con la cateterización (por ejemplo, obstrucción uretral por tumores intravesicales de gran tamaño). Si existe reflujo urinario de la vejiga al riñón (reflujo vesicoureteral), se requiere control regular de la función renal.

Administración intraarterial. La administración intraarterial de epirrubicina (embolización cateterizada de la arteria para tratamiento local o regional de hepatoma maligno primario o metástasis hepáticas) puede provocar (además de toxicidad sistémica similar a la observada tras administración intravenosa de epirrubicina) efectos locales o regionales, incluyendo úlceras gástricas y duodenales (probablemente por reflujo del fármaco a la arteria gástrica), y estenosis del conducto biliar por colangitis esclerosante inducida por el fármaco. Este método de administración puede provocar necrosis extensa del tejido perfundido.

Este medicamento contiene 0,154 mmol (o 3,54 mg) de sodio por mililitro de solución inyectable, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a dietas con control de sodio.

Diferentes presentaciones de este medicamento contienen las siguientes cantidades de sodio:

El frasco de 5 ml contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente carece de sodio.

El frasco de 10 ml contiene 35,42 mg de sodio, equivalente al 1,77 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.

El frasco de 25 ml contiene 88,55 mg de sodio, equivalente al 4,43 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.

El frasco de 50 ml contiene 177,1 mg de sodio, equivalente al 8,86 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.

El frasco de 100 ml contiene 354,21 mg de sodio, equivalente al 17,71 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No hay datos o son limitados sobre el uso de epirrubicina en mujeres embarazadas. Como la mayoría de los agentes antineoplásicos, la epirrubicina muestra propiedades mutagénicas y carcinogénicas en animales (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los datos experimentales en animales indican que la epirrubicina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo.

Embarazo. Debe evitarse el uso de epirrubicina durante el primer trimestre. Los datos disponibles en humanos no demuestran ni excluyen la aparición de malformaciones congénitas graves o abortos espontáneos asociados con el uso de epirrubicina durante el segundo y tercer trimestres. Las mujeres en edad fértil deben informarse detalladamente sobre el riesgo potencial para el feto y debe considerarse la posibilidad de consulta genética si quedan embarazadas durante el tratamiento con epirrubicina. La epirrubicina no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas durante la quimioterapia oncológica, salvo cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Se han recibido notificaciones espontáneas de hipocinesia ventricular transitoria en el feto y/o recién nacido, elevación transitoria de enzimas cardíacas y muerte fetal por cardiotoxicidad sospechosa inducida por antraciclinas tras exposición intrauterina a epirrubicina durante el segundo y/o tercer trimestre (ver sección «Características de uso»). Debe observarse al feto y/o recién nacido por posible cardiotoxicidad y realizarse pruebas según los estándares habituales de tratamiento.

Lactancia. Se ha demostrado que la epirrubicina atraviesa la leche en ratas. No se sabe si la epirrubicina atraviesa la leche materna humana. Dado que muchos fármacos, incluyendo otros derivados de antraciclinas, atraviesan la leche materna y por el riesgo potencial de reacciones adversas graves con epirrubicina, debe interrumpirse la lactancia antes del inicio del tratamiento con este fármaco.

Epirrubicina Medac está contraindicada durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten al menos durante 7 días tras la administración de la última dosis.

Fertilidad. No hay datos concluyentes sobre si la epirrubicina afecta negativamente la fertilidad humana o tiene efecto teratogénico. La epirrubicina puede causar daño cromosómico en espermatozoides humanos. Los hombres que reciben tratamiento con epirrubicina deben consultar sobre la conservación de espermatozoides debido al riesgo de infertilidad irreversible inducida por la terapia. Tanto hombres como mujeres que reciben epirrubicina deben informarse sobre el riesgo potencial de efectos negativos sobre la descendencia y la reproducción.

La epirrubicina puede causar amenorrea y menopausia precoz en mujeres.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres. Las mujeres en edad fértil deben saber que deben evitar el embarazo y usar métodos anticonceptivos eficaces al menos durante 7 meses tras la administración de la última dosis. A los hombres que reciben epirrubicina debe informarse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 4 meses tras la última dosis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han notificado efectos adversos sistémicos relacionados con la capacidad para conducir vehículos o manejar máquinas. La epirrubicina puede provocar episodios de náuseas y vómitos que pueden causar una alteración temporal de la capacidad para conducir automóviles o manejar máquinas o mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Con el fin de prevenir la cardiotoxicidad del medicamento, no se debe exceder la dosis acumulativa total de 900-1000 mg/m² de epirrubicina.

Dosis estándar.
Cuando se utiliza epirrubicina como monoterapia, la dosis recomendada para adultos es de 60-90 mg/m² de superficie corporal. La epirrubicina debe administrarse por vía intravenosa durante un período de 3-5 minutos. La administración debe repetirse tras un intervalo de 21 días, dependiendo de los parámetros hematológicos del paciente y de la función de la médula ósea. Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia grave o fiebre neutropénica y trombocitopenia (que pueden persistir hasta el día 21), puede considerarse la posibilidad de ajustar la dosis o retrasar la administración de la siguiente dosis.

Dosis alta.
La epirrubicina como monoterapia en dosis altas para el tratamiento del cáncer de pulmón debe administrarse según los siguientes esquemas:

• Cáncer de pulmón de células pequeñas (no tratado previamente): 120 mg/m² el día 1, cada 3 semanas.
• Cáncer de pulmón no microcítico (epidermoide, escamoso y adenocarcinoma) en pacientes sin tratamiento previo: 135 mg/m² el día 1 o 45 mg/m² los días 1, 2 y 3, repitiendo el ciclo cada 3 semanas.

En el tratamiento con dosis altas, la epirrubicina puede administrarse como una inyección intravenosa en bolo durante 3-5 minutos o como infusión intravenosa de hasta 30 minutos de duración.

Cáncer de mama.

En el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se recomienda la administración intravenosa de epirrubicina en dosis comprendidas entre 100 mg/m² (como dosis única el día 1) y 120 mg/m² (dos dosis fraccionadas los días 1 y 8), cada 3-4 semanas, en combinación con la administración intravenosa de ciclofosfamida y 5-fluorouracilo, y el uso oral de tamoxifeno. El ciclo debe repetirse cada 3-4 semanas. En el tratamiento con dosis altas, el clorhidrato de epirrubicina se administra mediante inyecciones intravenosas en bolo durante 3-5 minutos o mediante infusión intravenosa de hasta 30 minutos de duración.

Se recomiendan dosis más bajas (60-75 mg/m² para tratamiento convencional y 105-120 mg/m² para tratamiento con dosis altas) en pacientes con función medular comprometida debido a quimioterapia o radioterapia previa, según la edad o la infiltración neoplásica de la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse en 2-3 días consecutivos. Las siguientes dosis de epirrubicina generalmente se administran como monoterapia o como parte de una quimioterapia combinada para diversos tumores (ver tabla 1).

Tabla 1

Indicaciones oncológicas	Dosis de epirubicina (mg/m2)*
	Monoterapia	Terapia combinada
Cáncer de ovario	60−90	50−100
Cáncer gástrico	60−90	50
Cáncer de vejiga urinaria	Administración intravesical 50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in situ). Prevención: 50 mg/50 ml semanal durante 4 semanas, luego mensualmente durante 11 meses.

* Dosis generales administradas el primer día o el primer, segundo y tercer día con un intervalo de 21 días.

Tratamiento combinado. Si la epirrubicina se administra en combinación con otros medicamentos citotóxicos, la dosis debe reducirse en consecuencia. Las dosis habitualmente utilizadas se indican en la tabla anterior.

Tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática. La vía principal de eliminación de la epirrubicina del organismo es predominantemente el sistema hepatobiliar. En pacientes con alteración de la función hepática, la dosis debe reducirse según el nivel de bilirrubina en suero, como se indica a continuación:

Nivel de bilirrubina en suero sanguíneo	Nivel de transaminasa glutamato-oxalacética (SGOT) en suero sanguíneo	Reducción de la dosis
1,4‑3 mg/100 ml	más de 4 veces el límite superior de lo normal	50 %
>3 mg/100 ml		75 %

En general, si el nivel de bilirrubina se encuentra en el rango de 1,4-3 mg/100 ml y el porcentaje de retención de bromosulfonftaleína (BSP) es del 9-15 %, se recomienda administrar la mitad de la dosis habitual. Si los niveles de bilirrubina y de retención de BSP superan estos valores, se recomienda administrar un cuarto de la dosis habitual.

Una alteración moderada de la función renal no constituye motivo para modificar las dosis recomendadas debido al bajo grado de excreción renal de epirubicina.

Alteración de la función renal. La afectación renal de grado medio no requiere reducción de la dosis desde el punto de vista del limitado porcentaje de excreción de epirubicina por esta vía. Sin embargo, puede ser necesaria una corrección de la dosis en pacientes con niveles séricos de creatinina superiores a 5 mg/dl.

Vía de administración.

La epirubicina debe administrarse únicamente por vía intravenosa o intravesical. La epirubicina es ineficaz por vía oral y no debe administrarse por vía intramuscular ni intratecal.

Administración intravenosa.

La administración intravenosa debe realizarse en un periodo de 5-10 minutos a través de un sistema de perfusión intravenosa (asegurándose de que la aguja esté correctamente colocada en la vena), estando ya conectado el frasco con solución de cloruro sódico al 0,9 %. Esta técnica reduce el riesgo de extravasación del fármaco y permite el lavado de la vena con solución de cloruro sódico al 0,9 % al finalizar la administración. La fuga de epirubicina fuera de la vena durante la infusión puede provocar lesión tisular e incluso necrosis. La esclerosis venosa puede presentarse como consecuencia de la inyección en vasos finos o de inyecciones repetidas en la misma vena. En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración.

Administración intravesical.

La epirubicina puede administrarse por vía intravesical en el tratamiento del cáncer de vejiga superficial y de la carcinoma in situ. No debe utilizarse este fármaco por vía intravesical en el tratamiento de tumores invasivos que penetren a través de la pared de la vejiga; en estas situaciones, el tratamiento sistémico o la intervención quirúrgica son más adecuados. La epirubicina también se ha empleado con éxito por vía intravesical como medida profiláctica tras la resección transuretral de tumores superficiales para prevenir recidivas. Para el tratamiento del carcinoma de vejiga superficial, se recomienda el siguiente esquema, utilizando la tabla de dilución (ver tabla 2).

Instilaciones de 50 mg/50 ml semanalmente durante 8 semanas (el fármaco se diluye con solución fisiológica o agua destilada estéril). En caso de aparición de efectos tóxicos locales, se recomienda reducir la dosis a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: Instilaciones de 80 mg/50 ml (según la tolerancia individual).

Profilaxis: Instilaciones de 50 mg/50 ml semanalmente durante 4 semanas, seguidas de instilaciones mensuales a la misma dosis durante 11 meses.

Tabla 2

Tabla de dilución para las soluciones utilizadas en la instilación en la vejiga

Dosis necesaria de epirrubicina (mg)	Volumen de la solución inyectable de epirrubicina 2 mg/ml (ml)	Volumen del diluyente (agua para inyección o solución estéril de cloruro sódico al 0,9 %) (ml)	Volumen total para instilación en la vejiga urinaria (ml)
30	15	35	50
50	25	25	50
80	40	10	50

La solución debe administrarse intravesicalmente durante 1-2 horas. Para evitar una dilución prematura por la orina, es necesario instruir al paciente para que no ingiera líquidos durante las 12 horas previas a la instilación. Durante el procedimiento, el paciente debe girarse periódicamente y debe advertírsele que vacíe la vejiga tras finalizar la instilación.

Niños.

Hasta la fecha, no se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de epirrubicina en niños.

Sobredosificación.

Una sobredosificación aguda de epirrubicina puede provocar una mielosupresión grave (entre 10-14 días, principalmente leucopenia y trombocitopenia), toxicidad gastrointestinal (principalmente mucositis) y complicaciones cardíacas agudas (dentro de las 24 horas). Se observa insuficiencia cardíaca tardía asociada con derivados de antraciclinas, que puede presentarse desde varios meses hasta varios años después de finalizado el tratamiento.

Tratamiento.

Ante la aparición de síntomas de intoxicación, se debe interrumpir inmediatamente la administración de epirrubicina y comenzar un tratamiento sintomático. En caso de afectación cardíaca, debe consultarse con un cardiólogo. En caso de mielosupresión marcada, se debe considerar la posibilidad de sustituir los componentes sanguíneos deficitarios y trasladar al paciente a un entorno estéril. No existe antídoto específico. Es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente.

Reacciones adversas.

Más del 10 % de los pacientes que reciben tratamiento pueden experimentar efectos adversos.

Los efectos adversos más frecuentes son mielosupresión, trastornos gastrointestinales, anorexia, alopecia e infecciones.

Durante el tratamiento con epirrubicina se han observado y notificado los siguientes efectos adversos con la frecuencia indicada.

Tabla 3

Sistemas de órganos	Muy frecuentes (1/10)	Frecuentes (≥1/100 – <1/10)	Infrecuentes (≥ 1/1 000 – <1/100)	Raros (≥1/10 000 – <1/1 000)	Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	Enfermedades infecciosas, conjuntivitis	Cistitis bacteriana §	Sepsis*, neumonía*		Sepshock, celulitis
Neoplasias benignas, malignas y de etiología desconocida (incluyendo quistes y pólipos)			Leucemia linfoblástica aguda, leucemia, leucemia mieloblástica aguda (ver sección “Propiedades farmacológicas”)
Del sistema sanguíneo y linfático	Mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, anemia, neutropenia febril, trombocitopenia)
Del sistema inmunitario				Reacciones anafilácticas, incluyendo erupción cutánea, prurito, fiebre y escalofríos, reacciones alérgicas tras administración intravesical, hipersensibilidad	Anafilaxia
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición		Pérdida de apetito, deshidratación*		Hiperuricemia (ver sección «Propiedades farmacológicas»)
Del sistema nervioso			Cefalea	Vertigo
Del órgano de la visión	Ceratitis
Del corazón		Efectos cardiotoxícos (alteraciones en el ECG, taquicardia, arritmia, cardiomiopatía), IC (con manifestaciones como disnea, edemas, hepatomegalia, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural, ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular, bloqueo del haz de His (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Del sistema vascular	Alegrías, flebitis*	Hemorragia*, enrojecimiento*	Embolia, embolia vascular, tromboflebitis*		Shock*, esclerosis venosa, tromboembolismo
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino			Embolia pulmonar*		Hipoxia como consecuencia de la mielosupresión
Del sistema gastrointestinal	Mucositis, estomatitis, vómitos, diarrea, náuseas que pueden provocar pérdida de apetito y dolor abdominal	Esofagitis, dolor gastrointestinal*, dolor abdominal, erosión del tracto gastrointestinal*, hemorragia gastrointestinal*, úlcera del tracto gastrointestinal*, erosión de la mucosa oral, dolor bucal, sensación de ardor de la mucosa			Pigmentación de la cavidad oral*
De la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia, interrupción del crecimiento de la barba en hombres, toxicidad cutánea	Erupción cutánea, prurito, hiperpigmentación de las uñas*, trastornos cutáneos, hiperpigmentación de la piel*, toxicidad local de los tejidos	Urticaria*, eritema*		Fotosensibilización*
De los riñones y del sistema urinario	Cromaturia (orina de color rojo durante 1-2 días tras la administración)	Disuria§, hematuria§, polaquiuria§
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	Amenorrea			Azoospermia
Trastornos generales y en el lugar de administración	Malestar general, pirexia	Escalofríos*, eritema en el lugar de la infusión	Astenia		Dolor local, la administración paravenosa puede provocar necrosis de los tejidos blandos
Exámenes de laboratorio	Alteraciones en los niveles de transaminasas	Disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos	Cistitis química, a veces hemorrágica, observada tras administración intravesical (ver sección «Propiedades farmacológicas»)				Aumento de la sensibilidad de la piel irradiada (reacción de efectos adversos de la radioterapia)

§ Por administración intravesical.

*Reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas de etiología desconocida (incluyendo quistes y pólipos).

Leucemia mieloide aguda secundaria con o sin fase leucémica previa en pacientes que reciben epirrubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN. Estos tipos de leucemia presentan un período de latencia corto (1−3 años).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Se ha administrado epirrubicina en dosis altas de forma segura a un gran número de pacientes sin tratamiento previo y con diversos tumores sólidos. El uso de dosis altas produce efectos adversos que no difieren de los observados con dosis convencionales, excepto una neutropenia grave reversible (<500 neutrófilos/mm³ durante <7 días), que se observa en la mayoría de los pacientes. Solo en unos pocos pacientes fue necesaria la hospitalización y terapia de soporte debido a complicaciones infecciosas graves tras la administración de dosis altas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. La alopecia, generalmente reversible, aparece en el 60−90 % de los casos durante el tratamiento con este medicamento, y se asocia con la ausencia de crecimiento de la barba en hombres.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración. De 5 a 10 días después del inicio del tratamiento puede desarrollarse mucositis, que habitualmente se asocia con estomatitis, áreas dolorosas de erosión, formación de úlceras y hemorragia, principalmente a lo largo del dorso de la lengua y en la mucosa sublingual. Pueden presentarse dolor local y necrosis tisular (tras inyección extravascular accidental).

Administración intravesical. Debido a que tras la administración intravesical solo se reabsorbe una pequeña cantidad de principio activo, las reacciones adversas sistémicas graves, así como las reacciones alérgicas a este medicamento, son raras. Habitualmente se observan reacciones locales, tales como sensación de ardor y micción frecuente (polakiuria). A veces se observa cistitis bacteriana o química. Estas reacciones adversas son principalmente reversibles.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Si se produce cualquier reacción adversa, debe informarse al personal sanitario.

Periodo de validez. 2,5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera (2−8 °C). Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar el frasco en su envase exterior de cartón, protegido de la luz.

Condiciones de conservación tras la dilución. Tras la reconstitución, la solución del medicamento puede diluirse adicionalmente, en condiciones asépticas, con solución glucosada al 5 % o con solución de cloruro sódico al 0,9 %, y administrarse por vía intravenosa en forma de infusión. La estabilidad química y física de la solución diluida se ha demostrado durante 48 horas a una temperatura de almacenamiento de 25 °C y protegida de la luz.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, esta solución debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento, que normalmente no deben exceder de 24 horas a 2−8 °C, a menos que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Incompatibilidades.

Debe evitarse el contacto prolongado de este medicamento con soluciones alcalinas (incluyendo soluciones de bicarbonato sódico), ya que podría provocar la hidrólisis (descomposición) del principio activo. Solo deben utilizarse como disolventes la solución glucosada al 5 % o la solución de cloruro sódico al 0,9 %.

Se han notificado informes de incompatibilidad física de este medicamento con heparina. No se debe mezclar epirrubicina con heparina. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa, salvo que se indique lo contrario anteriormente.

Envase.

Epirubicina medac 10 mg/5 ml en vial de vidrio transparente de 5 ml de capacidad. Un vial por envase de cartón.

Epirubicina medac 20 mg/10 ml en vial de vidrio transparente de 10 ml de capacidad. Un vial por envase de cartón.

Epirubicina medac 50 mg/25 ml en vial de vidrio transparente de 25 ml de capacidad. Un vial por envase de cartón.

Epirubicina medac 100 mg/50 ml en vial de vidrio transparente de 50 ml de capacidad. Un vial por envase de cartón.

Epirubicina medac 200 mg/100 ml en vial de vidrio transparente de 100 ml de capacidad. Un vial por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Alemania.