Epirubicina Medak

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO EPIRUBICINA MEDAK (EPIRUBICIN MEDAC)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di epirubicina;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 2 mg di cloridrato di epirubicina;

Eccipienti: cloruro di sodio, acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida di colore rosso, priva di inclusioni meccaniche visibili.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici. Codice ATC L01D B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Epirubicina è un antibiotico del gruppo degli antraciclinici con attività citotossica. Il meccanismo d'azione dell'epirubicina è correlato alla sua capacità di legarsi al DNA. Studi su colture cellulari hanno dimostrato un rapido ingresso nella cellula, la localizzazione nel nucleo, l'inibizione della sintesi degli acidi nucleici e della mitosi. È stato dimostrato che l'epirubicina è attiva contro un'ampia gamma di tumori sperimentali, inclusa la leucemia L1210 e P388, i sarcomi SA 80 (forme solide e ascitiche), il melanoma B16, il carcinoma mammario, il carcinoma polmonare di Lewis e il carcinoma del colon 38. È stata inoltre dimostrata l'attività dell'epirubicina contro tumori umani trapiantati in topi nudi atimici (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico e ovarico).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Negli studi farmacocinetici condotti su pazienti con carcinoma in situ della vescica urinaria, si riscontrano generalmente livelli plasmatici molto bassi di epirubicina dopo instillazione intravesicale (<10 ng/ml). Pertanto, non si può presumere una significativa assorbimento sistemico. Nei pazienti con danni alla mucosa della vescica urinaria (ad esempio in caso di tumore, cistite o intervento chirurgico) si può prevedere una maggiore velocità di assorbimento.

Distribuzione. In pazienti con funzione epatica e renale normale, i livelli plasmatici dopo iniezione endovenosa di 60−150 mg/m² di farmaco hanno mostrato un modello di decadimento tri-esponenziale, con una prima fase molto rapida, una fase terminale lenta e un'emivita media di circa 40 ore. Le dosi indicate rientrano nell'intervallo di linearità farmacocinetica, sia in termini di valori di clearance plasmatica che di via metabolica.

Biotrasformazione. I principali metaboliti identificati sono l'epirubicinolo (13-OH epirubicina), nonché i glucuronidi dell'epirubicina e dell'epirubicinolo.

La 4`-O-glucuronidazione distingue l'epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare l'eliminazione più rapida dell'epirubicina e la sua tossicità ridotta. I livelli nel plasma del principale metabolita, il derivato 13-OH (epirubicinolo), sono rispettivamente più bassi e sostanzialmente paralleli ai livelli della sostanza attiva invariata.

Eliminazione. L'epirubicina viene eliminata principalmente attraverso il fegato; elevati valori di clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che questa eliminazione lenta avviene grazie a un ampio distribuzione nei tessuti. L'eliminazione urinaria entro 48 ore corrisponde a circa il 9−10% della dose somministrata.

L'escrezione biliare rappresenta la principale via di eliminazione: circa il 40% della dose somministrata viene ritrovato nella bile entro 72 ore. La sostanza attiva non attraversa la barriera ematoencefalica.

Linearità/non linearità. Nell'intervallo compreso tra 60 e 120 mg/m² si trova un ampio intervallo di linearità farmacocinetica; la dose di 150 mg/m² si colloca al limite della linearità della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epirubicina viene utilizzata per il trattamento di diverse condizioni neoplastiche, tra cui:

• carcinoma mammario;
• carcinoma ovarico;
• carcinoma gastrico;
• carcinoma polmonare;
• linfomi maligni;
• sarcoma dei tessuti molli;
• carcinoma epatico;
• carcinoma del pancreas;
• carcinoma del retto;
• carcinoma della regione testa e collo;
• leucemia.

È stato dimostrato che l’epirubicina, somministrata per via intravesicale, è efficace nel trattamento di:

• carcinoma a cellule transizionali papillare della vescica;
• carcinoma in situ della vescica;
• profilassi intravesicale delle recidive di carcinoma superficiale della vescica dopo resezione transuretrale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’epirubicina o a qualsiasi eccipiente del medicinale, ad altri agenti antraciclinici o antracenedionici;
• periodo di allattamento.

La somministrazione endovenosa di epirubicina è controindicata nelle seguenti condizioni:

• mielosoppressione persistente a seguito di precedente chemio- o radioterapia;
• depressione attiva della funzione del midollo osseo dovuta a precedenti cicli di trattamento con altri agenti antineoplastici o radioterapia;
• gravi alterazioni della funzione epatica;
• patologie cardiologiche, anche in anamnesi (in particolare insufficienza miocardica di grado IV, infarto miocardico acuto o in anamnesi che abbia causato insufficienza miocardica di grado III o IV, malattie cardiache infiammatorie acute, aritmie con gravi alterazioni emodinamiche);
• cardiomiopatia;
• angina instabile;
• pregressa somministrazione della dose cumulativa massima di altri agenti antraciclinici (ad esempio doxorubicina o daunorubicina);
• infezioni sistemiche (generalizzate) acute;
• grave infiammazione delle mucose orali e/o del tratto gastrointestinale.

Controindicazioni per l’uso intravesicale:

• infezioni delle vie urinarie;
• tumori invasivi che penetrano nella parete della vescica;
• problemi di cateterizzazione (ostruzione uretrale causata da significativa neoplasia intravesicale);
• cistite;
• ematuria.

Precauzioni particolari.

Somministrazione endovenosa

Epirubicina Medak deve essere somministrata mediante fleboclisi con flusso continuo di soluzione fisiologica. Per minimizzare il rischio di trombosi o extravasazione perivenosa, l’infusione deve durare da 3 a 20 minuti, a seconda della dose e del volume della soluzione infusa. L’iniezione diretta con forza non è raccomandata a causa del rischio di extravasazione, che può verificarsi anche con adeguato riempimento ematico durante l’aspirazione con ago.

Somministrazione intravesicale

La soluzione di epirubicina deve essere instillata mediante catetere e deve rimanere nella vescica per 1 ora. Durante la procedura, il paziente deve ruotare periodicamente da un lato all’altro per garantire il massimo contatto della mucosa vescicale con la soluzione. Per evitare la diluizione della soluzione con l’urina, il paziente deve astenersi dall’assunzione di liquidi per 12 ore prima dell’instillazione. Al termine della procedura, il paziente deve svuotare la vescica.

Precauzioni speciali per la manipolazione e lo smaltimento. L’epirubicina cloridrato può essere ulteriormente diluita con soluzione glucosata al 5 % o soluzione fisiologica allo 0,9 % e somministrata per via endovenosa per infusione.

La soluzione iniettabile non contiene conservanti; la porzione non utilizzata della soluzione nel flacone deve essere immediatamente distrutta secondo i requisiti interni dell’istituto.

Consigli per la manipolazione e lo smaltimento sicuri degli agenti antineoplastici

1. Se necessario preparare una soluzione per infusione, questa deve essere preparata da personale qualificato in condizioni asettiche.
2. La preparazione della soluzione per infusione deve avvenire in un’area asettica appositamente designata.
3. Indossare guanti protettivi, occhiali protettivi, camice e maschera.
4. Prestare attenzione per evitare il contatto accidentale del medicinale con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, sciacquare abbondantemente con acqua e/o con soluzione fisiologica allo 0,9 % per almeno 15 minuti. Successivamente consultare un medico.
5. In caso di contatto con la pelle, lavare accuratamente l’area interessata con acqua e sapone o con soluzione di bicarbonato di sodio. Non strofinare la pelle con spazzola. Dopo aver rimosso i guanti, lavarsi sempre le mani.
6. In caso di fuoriuscita o versamento della soluzione di epirubicina, la zona contaminata deve essere trattata con una soluzione diluita di ipoclorito di sodio (contenente 1 % di cloro), preferibilmente per immersione, e poi risciacquata con acqua. Tutti i materiali utilizzati devono essere smaltiti come descritto di seguito.
7. Le donne in gravidanza non devono manipolare farmaci citotossici.
8. Adottare adeguate precauzioni per lo smaltimento dei materiali (siringhe, aghi) utilizzati per la ricostituzione e/o la diluizione di farmaci citotossici. Ogni prodotto non utilizzato o materiale usato deve essere smaltito secondo le normative locali per lo smaltimento di farmaci citotossici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’epirubicina viene generalmente somministrata in combinazione con altri agenti citotossici. È estremamente importante non mescolare mai l’epirubicina con questi farmaci nello stesso ago.

Può svilupparsi una tossicità additiva, in particolare a carico del midollo osseo e del tratto gastrointestinale, e possono verificarsi effetti collaterali ematologici.

Il rischio potenziale di cardiotosicità può aumentare nei pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci cardiotosici (ad esempio 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani) o radioterapia concomitante (o pregressa) dell’area mediastinica o del pericardio. Quando si utilizza l’epirubicina in chemioterapia combinata con altri farmaci potenzialmente cardiotosici, o con l’uso concomitante di altri medicinali che possono causare insufficienza cardiaca (ad esempio bloccanti dei canali del calcio), è necessario monitorare la funzione cardiaca per tutta la durata del trattamento.

L’epirubicina viene principalmente metabolizzata dal fegato. Qualsiasi farmaco che influisca sulla funzione epatica, se somministrato contemporaneamente all’epirubicina, può influenzare anche il metabolismo dell’epirubicina, la sua farmacocinetica, l’efficacia terapeutica e/o la tossicità.

Non si devono utilizzare derivati delle antracicline, inclusa l’epirubicina, in combinazione con altri farmaci cardiotosici se non è stato effettuato un accurato monitoraggio della funzione cardiaca del paziente. I pazienti che ricevono derivati delle antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri farmaci cardiotosici, specialmente quelli con un’emivita prolungata come il trastuzumab, sono anch’essi a rischio aumentato di sviluppare cardiotosicità.

È stato riportato che l’emivita del trastuzumab può variare. La sostanza può permanere in circolo fino a 7 mesi. Pertanto, i medici dovrebbero evitare terapie a base di antracicline per almeno 7 mesi dopo l’interruzione del trastuzumab, se possibile. Se durante questo periodo vengono utilizzate antracicline, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca.

Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con epirubicina. Questo vale anche per un periodo di 6 mesi dopo l’interruzione della chemioterapia. I vaccini inattivati o uccisi possono essere somministrati, ma potrebbero essere meno efficaci. Durante il trattamento con epirubicina, i pazienti dovrebbero anche evitare contatti con persone recentemente vaccinate contro la poliomielite.

La somministrazione di cimetidina ha portato a un aumento del 50 % dell’area sotto la curva (AUC) dell’epirubicina; pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con cimetidina durante la terapia con epirubicina. Quando è stata somministrata epirubicina alla dose di 100 mg/m² ogni 3 settimane dopo terapia con cimetidina 400 mg due volte al giorno, è stato osservato un aumento del 50 % dell’AUC dell’epirubicina e del 41 % dell’AUC dell’epirubicinolo (valore p dell’ultimo <0,05). Poiché non sono state osservate variazioni dell’AUC del 7-deossidossorubicinolo aglicone e non si è verificata riduzione del flusso ematico epatico, questo fenomeno non è spiegabile con una riduzione dell’attività degli enzimi del sistema citocromo P450. Durante il trattamento con epirubicina, si deve interrompere l’uso di cimetidina.

Quando il paclitaxel viene somministrato prima dell’epirubicina, può causare un aumento della concentrazione plasmatica di epirubicina non metabolizzata e dei suoi metaboliti, che risultano non tossici e inattivi.

La somministrazione concomitante di paclitaxel o docetaxel non influenza la farmacocinetica dell’epirubicina quando quest’ultima viene somministrata prima del taxolo.

Questa combinazione può essere utilizzata con somministrazione sequenziale dei due farmaci. L’infusione di epirubicina e paclitaxel deve essere effettuata con un intervallo minimo di 24 ore tra i due farmaci.

In uno studio è emerso che il docetaxel può aumentare la concentrazione plasmatica dei metaboliti dell’epirubicina quando somministrato immediatamente dopo l’epirubicina. Il verapamil (racemato) può alterare la farmacocinetica dell’epirubicina. Il dexverapamil (enantiomero R) può potenziare l’effetto depressivo sul midollo osseo. La chinina può accelerare la distribuzione iniziale dell’epirubicina dal sangue ai tessuti e influenzare la distribuzione dell’epirubicina nei globuli rossi.

La somministrazione concomitante di interferone α2b può causare una riduzione del periodo di emivita terminale di eliminazione e una diminuzione del clearance totale dell’epirubicina.

Si deve considerare la possibilità di un marcato disturbo dell’emopoiesi in caso di trattamento (precedente) con farmaci che influiscono sul midollo osseo (agenti citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, fenitoina, derivati dell’amidopirina, agenti antiretrovirali).

Un’accentuazione della mielosoppressione può verificarsi nei pazienti sottoposti a terapia combinata con antracicline e dexrazoxano.

Farmaci che rallentano l’escrezione dell’acido urico (ad esempio sulfonamidi, alcuni diuretici) possono portare a un aumento dell’iperuricemia quando somministrati contemporaneamente all’epirubicina. L’epirubicina si lega all’eparina; può formarsi un precipitato con conseguente perdita di efficacia di entrambi i farmaci.

Caratteristiche di impiego.

Informazioni generali. Epirubicina Medak deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici. È necessario disporre di strumenti diagnostici e di condizioni adeguate per il trattamento di eventuali complicanze derivanti dalla mielosoppressione, soprattutto durante la terapia ad alta dose con epirubicina.

I pazienti devono essere completamente guariti da qualsiasi tossicità acuta (ad es. stomatite, mucosite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) causata da precedenti trattamenti con agenti citotossici prima di iniziare la terapia con epirubicina. Il trattamento con alte dosi di epirubicina (ad es. >90 mg/m² ogni 3-4 settimane) produce in genere gli stessi effetti collaterali osservati con dosi standard (<90 mg/m² ogni 3-4 settimane), ma può aumentare la gravità di neutropenia e stomatite/mucosite. La terapia ad alta dose con epirubicina richiede particolare attenzione a causa delle possibili complicanze cliniche legate a una marcata mielosoppressione.

Funzione cardiaca. La cardiotoxicità rappresenta un rischio associato al trattamento con derivati delle antracicline, che può manifestarsi sia come effetti precoci (acuti) che tardivi (ritardati).

Disturbi precoci (acuti). Le manifestazioni cardiotoxice precoci dell'epirubicina consistono principalmente nello sviluppo di tachicardia sinusale e/o alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG), ad es. modifiche non specifiche del segmento S-T e dell'onda T. Sono stati riportati anche episodi di tachicardia, inclusi battiti prematuri ventricolari, tachicardia ventricolare e bradicardia, nonché blocco atrioventricolare e intraventricolare. Questi effetti sono generalmente transitori, reversibili e raramente clinicamente significativi; non costituiscono una controindicazione al proseguimento della terapia con epirubicina.

Disturbi tardivi (ritardati). La cardiotoxicità ritardata si sviluppa solitamente alla fine del ciclo di trattamento con epirubicina o entro 2-3 mesi dal termine della terapia, anche se sono stati riportati casi con manifestazioni più tardive (mesi o anni dopo la fine del trattamento). La cardiomiopatia ritardata si manifesta con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) e/o segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), come dispnea, edema polmonare, edema ortostatico, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. L'insufficienza cardiaca potenzialmente letale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da derivati delle antracicline ed è la tossicità che limita la dose cumulativa. L'insufficienza cardiaca non responsiva alla terapia medica specifica può svilupparsi anche diverse settimane dopo l'interruzione della terapia con epirubicina.

Il rischio di sviluppare ICC aumenta rapidamente con l'aumento delle dosi cumulative totali di epirubicina superiori a 900 mg/m²; superare tale dose cumulativa deve avvenire con particolare cautela.

Monitoraggio della funzione cardiaca. Prima dell'inizio e dopo ogni ciclo di terapia si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma. Alterazioni dell'ECG come appiattimento o inversione dell'onda T, depressione del segmento S-T o aritmie (di solito transitorie e reversibili) non costituiscono motivo per interrompere il trattamento con il farmaco.

La funzione cardiaca dei pazienti deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con epirubicina e attentamente monitorata durante il trattamento al fine di minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca grave.

Il rischio di insufficienza cardiaca grave può essere ridotto mediante un monitoraggio regolare della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) durante il trattamento, con rapida interruzione dell'epirubicina al primo segno di alterazione della funzione. Il metodo appropriato per la valutazione ripetuta della funzione cardiaca è la valutazione dell'LVEF mediante angiografia miocardica multigata (MUGA) o ecocardiografia (EcoCG). Si raccomanda una valutazione basale della funzione cardiaca mediante elettrocardiogramma e scintigrafia MUGA o EcoCG, specialmente nei pazienti con fattori di rischio che aumentano la probabilità di cardiotoxicità. È necessario ripetere la determinazione dell'LVEF mediante MUGA o EcoCG, in particolare quando si utilizzano dosi cumulative più elevate di antracicline. La tecnica utilizzata per la valutazione durante il follow-up deve essere appropriata. Sono stati riportati casi spontanei di cardiotoxicità nel feto/neonato, inclusa la morte fetale, dopo esposizione intrauterina all'epirubicina (vedi sezione "Caratteristiche di impiego").

Cardiotoxicità in associazione con trastuzumab. L'insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association]) è stata osservata in pazienti trattati con trastuzumab in monoterapia o in combinazione con antracicline come l'epirubicina. Può variare da lieve a grave e può portare a esito letale (il rischio è particolarmente elevato nei pazienti anziani).

Trastuzumab e antracicline, come l'epirubicina, non devono essere utilizzati in combinazione se non viene effettuato un attento monitoraggio della funzione cardiaca durante studi clinici ben controllati. I pazienti precedentemente trattati con antracicline sono anch'essi a rischio aumentato di cardiotoxicità con trastuzumab, anche se il rischio è inferiore rispetto all'uso contemporaneo di trastuzumab e antracicline.

È stato riportato che l'emivita del trastuzumab è variabile. La sostanza può permanere in circolo fino a 7 mesi. Pertanto, si raccomanda di evitare terapie a base di antracicline per almeno 7 mesi dopo l'interruzione del trastuzumab. Se durante questo periodo vengono utilizzate antracicline, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca. In caso di comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con trastuzumab dopo terapia con epirubicina, devono essere utilizzati farmaci standard.

Considerando il possibile rischio di sviluppo di cardiomiopatia, si deve prestare particolare cautela quando la dose cumulativa di epirubicina supera i 900 mg/m².

La cardiomiopatia indotta da derivati delle antracicline è caratterizzata da una riduzione costante dell'ampiezza dell'intervallo QRS, prolungamento oltre i limiti normali dell'intervallo sistolico (fase pre-eiettiva PEP) e riduzione della frazione di eiezione (intervallo di eiezione ventricolare sinistro LVET). Le alterazioni dell'ECG possono indicare cardiomiopatia indotta da derivati delle antracicline, ma l'ECG non è un metodo sensibile o specifico per rilevare la cardiotoxicità associata all'uso di antracicline.

I fattori di rischio per cardiotoxicità possono verificarsi in pazienti con malattia cardiovascolare attiva o latente, in pazienti sottoposti a radioterapia contemporanea o precedente nell'area del mediastino/pericardio, in pazienti precedentemente trattati con altri derivati delle antracicline o antrachinoni, nonché con l'uso concomitante di altri farmaci in grado di inibire la contrattilità cardiaca o di agenti cardiotoxici, come il trastuzumab (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

I pazienti anziani sono a rischio aumentato.

Nei pazienti che ricevono alte dosi cumulative del farmaco e in quelli appartenenti ai gruppi a rischio, è necessario effettuare un monitoraggio particolarmente accurato della funzione cardiaca. Tuttavia, la cardiotoxicità associata all'epirubicina può svilupparsi anche a dosi cumulative inferiori, indipendentemente dalla presenza o assenza di fattori di rischio.

È probabile che la tossicità dell'epirubicina e di altri derivati delle antracicline o antrachinoni sia additiva.

Toxicità ematologica. Come altri agenti citotossici, l'epirubicina può causare mielosoppressione. Il profilo ematologico deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento e durante ogni ciclo di terapia con epirubicina, inclusa la conta differenziale dei leucociti. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) dose-dipendente e reversibile rappresentano la principale manifestazione di tossicità ematologica dell'epirubicina ed è la tossicità acuta più comune, che limita la dose. La leucopenia e la neutropenia sono generalmente più gravi con dosi elevate, raggiungendo il livello minimo tra il 10° e il 14° giorno dopo la somministrazione del farmaco; sono solitamente transitorie e i livelli ematici tornano alla normalità entro il 21° giorno. Possono anche verificarsi trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione includono febbre, infezione, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o esito letale.

Leucemia secondaria. È stata riportata leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica, in pazienti trattati con derivati delle antracicline, inclusa l'epirubicina. La leucemia secondaria si verifica più frequentemente quando questi farmaci sono utilizzati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in combinazione con radioterapia, dopo un trattamento intensivo con agenti citotossici o con dosi elevate di derivati delle antracicline.

Questi tipi di leucemia possono essere preceduti da un periodo latente della durata da 1 a 3 anni.

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale. L'epirubicina è un agente emetogeno. Dopo la somministrazione del farmaco si sviluppa generalmente mucosite/stomatite, che in forma grave può progredire nei giorni successivi e portare a ulcere della mucosa. Questo effetto collaterale scompare nella maggior parte dei pazienti entro la terza settimana di trattamento.

Funzione epatica. Il sistema epatobiliare è la via principale di eliminazione dell'epirubicina. Prima dell'inizio e durante il trattamento devono essere valutati i livelli sierici totali di bilirubina e di ossalacetato transaminasi. Nei pazienti con livelli elevati di bilirubina o ossalacetato transaminasi, l'aumento della tossicità totale può essere associato a una riduzione del clearance di epirubicina. In questi pazienti si raccomanda una riduzione della dose. L'epirubicina non deve essere somministrata a pazienti con compromissione della funzione epatica.

Funzione renale. Il livello di creatinina nel siero deve essere controllato regolarmente prima dell'inizio e durante il trattamento. Nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica (>5 mg/dl) è necessaria una correzione della dose.

Reazioni nel sito di somministrazione. La flebosclerosi può verificarsi a seguito di iniezione in vene di piccole dimensioni o iniezioni ripetute nella stessa vena. Il rispetto delle tecniche raccomandate di somministrazione aiuta a minimizzare il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione.

Extravasazione. L'extravasazione di epirubicina dalla vena durante l'iniezione può causare dolore locale, gravi lesioni (vesciche, cellulite marcata) e necrosi tissutale. In caso di segni o sintomi di extravasazione durante la somministrazione endovenosa di epirubicina, l'infusione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. L'effetto collaterale dell'extravasazione può essere prevenuto o ridotto con un trattamento specifico immediato, ad es. con dexrazoxano (vedi istruzioni appropriate per l'uso). Il dolore del paziente può essere alleviato raffreddando il sito di iniezione, mantenendo la zona fredda, applicando acido ialuronico e utilizzando localmente dimetilsolfossido. Il paziente deve essere attentamente monitorato anche successivamente, poiché la necrosi tissutale può svilupparsi anche settimane dopo. In caso di extravasazione, è necessario consultare un chirurgo plastico per una possibile resezione dell'area interessata.

Altro. Come con altri agenti citotossici, sono stati riportati casi isolati di tromboflebite e tromboembolia, inclusa embolia polmonare (in alcuni casi letale), durante il trattamento con epirubicina.

L'epirubicina può colorare l'urina di rosso per 1-2 giorni dopo la somministrazione.

Sindrome da lisi tumorale. L'epirubicina può causare iperuricemia a causa di un ampio catabolismo delle purine, accompagnato da rapida lisi delle cellule neoplastiche indotta dal farmaco (sindrome da lisi tumorale). Pertanto, durante il trattamento devono essere monitorati i livelli ematici di acido urico, potassio, calcio, fosfato e creatinina. L'idratazione, l'alcalinizzazione dell'urina e la profilassi con allopurinolo per prevenire l'iperuricemia possono minimizzare le possibili complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Immunosoppressione/suscettibilità aumentata alle infezioni. La somministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti con sistema immunitario indebolito da agenti chemioterapici, inclusa l'epirubicina, può causare infezioni gravi o letali. Questo vale anche per un periodo di 6 mesi dopo la sospensione della chemioterapia. Ai pazienti in trattamento con epirubicina deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi. Possono essere utilizzati vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta a questi può essere ridotta. Si deve evitare il contatto con persone recentemente vaccinate contro la poliomielite.

Effetto sulla funzione riproduttiva. L'epirubicina può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani (effetto genotossico). Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con epirubicina non si raccomanda di concepire figli durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione della terapia; si dovrebbe considerare la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con epirubicina a causa della probabile insorgenza di sterilità dopo il trattamento. Uomini e donne in trattamento con epirubicina devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento del trattamento con questo farmaco si dovrebbe, se possibile, considerare una consulenza genetica. L'epirubicina può causare amenorrea o menopausa precoce nelle donne in età premenopausale.

Avvertenze e precauzioni aggiuntive per altri metodi di somministrazione

Somministrazione intravesicale. La somministrazione di epirubicina può causare sintomi di cistite chimica (ad es. disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, disturbi della minzione, necrosi della parete della vescica) e retrazione della vescica. Particolare attenzione deve essere prestata ai problemi legati alla cateterizzazione (ad es. ostruzione dell'uretra dovuta a tumori vescicali di grandi dimensioni). In caso di reflusso urinario dalla vescica alla pelvi renale (reflusso vescico-renale), è necessario un controllo regolare della funzione renale.

Somministrazione intraarteriosa. La somministrazione intraarteriosa di epirubicina (embolizzazione catetere dell'arteria per il trattamento locale o regionale di epatoma maligno primitivo o metastasi epatiche) può causare (oltre alla tossicità sistemica simile a quella osservata dopo somministrazione endovenosa di epirubicina) effetti locali o regionali, inclusa ulcera gastrica e duodenale (probabilmente a causa di reflusso del farmaco nell'arteria gastrica) e restringimento del dotto biliare dovuto a colangite sclerosante indotta dal farmaco. Questo metodo di somministrazione può causare necrosi estesa del tessuto perfuso.

Questo medicinale contiene 0,154 mmol (o 3,54 mg) di sodio per ml di soluzione iniettabile, da tenere in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Le diverse confezioni di questo medicinale contengono le seguenti quantità di sodio:

Il flaconcino da 5 ml contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè praticamente privo di sodio.

Il flaconcino da 10 ml contiene 35,42 mg di sodio, pari al 1,77% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulti.

Il flaconcino da 25 ml contiene 88,55 mg di sodio, pari al 4,43% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulti.

Il flaconcino da 50 ml contiene 177,1 mg di sodio, pari all'8,86% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulti.

Il flaconcino da 100 ml contiene 354,21 mg di sodio, pari al 17,71% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di epirubicina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Come la maggior parte degli altri agenti antitumorali, l'epirubicina mostra proprietà mutagene e cancerogene negli animali (vedi sezione "Proprietà farmacologiche"). Studi sperimentali sugli animali indicano che l'epirubicina può causare danni al feto se somministrata durante la gravidanza.

Gravidanza. L'uso di epirubicina deve essere evitato durante il primo trimestre. I dati disponibili sull'uso nell'uomo non dimostrano né escludono la comparsa di gravi malformazioni congenite o aborti spontanei associati all'uso di epirubicina durante il secondo e terzo trimestre. Le donne in età fertile devono essere informate dettagliatamente del potenziale rischio per il feto e si deve considerare la possibilità di consulenza genetica se una donna rimane incinta durante il trattamento con epirubicina. La chemioterapia per tumori non deve includere epirubicina in donne in gravidanza o in donne in età fertile che potrebbero rimanere incinte, a meno che il beneficio atteso per la madre non superi il rischio potenziale per il feto.

Sono stati riportati casi spontanei di ipocinesia ventricolare transitoria nel feto e/o neonato, aumento transitorio dei livelli di enzimi cardiaci e morte fetale per sospetta cardiotoxicità indotta da antracicline dopo esposizione intrauterina all'epirubicina durante il secondo e/o terzo trimestre (vedi sezione "Caratteristiche di impiego"). È necessario monitorare il feto e/o il neonato per segni di cardiotoxicità e condurre test secondo gli standard terapeutici abituali.

Allattamento. È stato dimostrato che l'epirubicina penetra nel latte di ratto. Non è noto se l'epirubicina penetri nel latte materno umano. Poiché molti farmaci, inclusi altri derivati delle antracicline, passano nel latte materno e a causa del possibile sviluppo di gravi reazioni avverse, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento con questo farmaco.

Epirubicina Medak è controindicata durante l'allattamento (vedi sezione "Controindicazioni"). Si deve consigliare alle donne di non allattare per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.

Fertilità. Non ci sono dati conclusivi sull'effetto negativo dell'epirubicina sulla fertilità umana o sul suo potenziale teratogenico. L'epirubicina può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. Gli uomini in trattamento con epirubicina devono essere consigliati sulla conservazione dello sperma a causa della possibile sterilità irreversibile indotta dal trattamento. Sia uomini che donne in trattamento con epirubicina devono essere informati del potenziale rischio di effetti negativi sulla prole e sulla riproduzione.

L'epirubicina può causare amenorrea e menopausa precoce nelle donne.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne. Le donne in età fertile devono sapere che devono evitare la gravidanza e utilizzare metodi contraccettivi efficaci per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose. Gli uomini in trattamento con epirubicina devono essere informati della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati riportati effetti collaterali sistemici legati all'abilità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L'epirubicina può causare nausea e vomito, che possono portare a un disturbo temporaneo della capacità di guidare automobili o macchinari/meccanismi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosi

Per prevenire la cardiotoxicità del farmaco, non si deve superare la dose cumulativa totale di 900-1000 mg/m² di epirubicina.

Dose standard. Quando l'epirubicina viene utilizzata come terapia monocomplesso, la dose raccomandata per adulti è di 60-90 mg/m² di superficie corporea. L'epirubicina deve essere somministrata per via endovenosa nell'arco di 3-5 minuti. La somministrazione deve essere ripetuta con un intervallo di 21 giorni, in base ai parametri ematologici del paziente e alla funzionalità del midollo osseo. Se si osservano segni di tossicità, inclusa neutropenia grave/neutropenia febbrile e trombocitopenia (che possono persistere fino al giorno 21), si dovrà valutare un aggiustamento della dose o il rinvio della somministrazione della dose successiva.

Dosi elevate. L'epirubicina come terapia monocomplesso in dosi elevate per il trattamento del cancro al polmone deve essere somministrata secondo i seguenti schemi:

• carcinoma polmonare a piccole cellule (non precedentemente trattato): 120 mg/m² al giorno 1 ogni 3 settimane;
• carcinoma polmonare non a piccole cellule (epidermoide, squamoso e adenocarcinoma) in pazienti non precedentemente trattati: 135 mg/m² al giorno 1 oppure 45 mg/m² ai giorni 1, 2 e 3, ripetendo il ciclo ogni 3 settimane.

Nel trattamento con dosi elevate, l'epirubicina può essere somministrata come bolo endovenoso nell'arco di 3-5 minuti oppure come infusione della durata massima di 30 minuti.

Carcinoma mammario.

Nel trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce, si raccomanda la somministrazione endovenosa di epirubicina in dosi comprese tra 100 mg/m² (come dose singola al giorno 1) e 120 mg/m² (due dosi frazionate ai giorni 1 e 8) ogni 3-4 settimane, in combinazione con somministrazione endovenosa di ciclofosfamide e 5-fluorouracile e assunzione orale di tamoxifene. Il ciclo deve essere ripetuto ogni 3-4 settimane. Nel trattamento con alte dosi di epirubicina cloridrato, la somministrazione avviene mediante iniezioni bolus endovenose della durata di 3-5 minuti oppure mediante infusione endovenosa della durata massima di 30 minuti.

Dosi inferiori (60-75 mg/m² per il trattamento tradizionale e 105-120 mg/m² per il trattamento con alte dosi) sono raccomandate per i pazienti con funzionalità midollare compromessa a causa di precedente chemioterapia o radioterapia, in base all'età o all'infiltrazione neoplastica del midollo osseo. La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2-3 giorni consecutivi. Le seguenti dosi di epirubicina sono generalmente utilizzate come terapia monocomplesso o in regime di chemioterapia combinata per diversi tipi di tumore (vedi tabella 1).

Tabella 1

Indicazioni oncologiche	Dosaggio di epirubicina (mg/m2)*
	Monoterapia	Terapia combinata
Cancro dell'ovaio	60−90	50−100
Cancro dello stomaco	60−90	50
Cancro della vescica	Somministrazione intravesicale 50 mg/50 ml oppure 80 mg/50 ml (carcinoma in situ). Prevenzione: 50 mg/50 ml settimanale per 4 settimane, poi mensile per 11 mesi.

* Dosi generali somministrate il primo giorno o il primo, secondo e terzo giorno con intervalli di 21 giorni.

Trattamento combinato. Se l'epirubicina viene somministrata in associazione con altri agenti citotossici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi comunemente utilizzate sono riportate nella tabella sopra.

Trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità epatica. La via principale di eliminazione dell'epirubicina è rappresentata prevalentemente dal sistema epatobiliare. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la dose deve essere ridotta in base al livello di bilirubina nel siero, come indicato di seguito:

Livello di bilirubina nel siero ematico	Livello di glutammato-ossalato-transaminasi (SGOT) nel siero ematico	Riduzione della dose
1,4‑3 mg/100 ml	più di 4 volte superiore al limite superiore della norma	50 %
>3 mg/100 ml		75 %

In generale, se il livello di bilirubina è compreso tra 1,4 e 3 mg/100 ml e il tasso di ritenzione del bromsulfaleina (BSF) è del 9-15%, si raccomanda la somministrazione della metà della dose abituale. Se invece i livelli di bilirubina e di ritenzione della BSF superano questi valori, si raccomanda la somministrazione di un quarto della dose abitu游戏副本

Dose richiesta di epirubicina (mg)	Volume della soluzione iniettabile di epirubicina 2 mg/ml (ml)	Volume del solvente (acqua per preparazioni iniettabili o soluzione sterile di sodio cloruro 0,9%) (ml)	Volume totale per instillazione vescicale (ml)
30	15	35	50
50	25	25	50
80	40	10	50

La soluzione deve essere somministrata intravesicalmente nell'arco di 1-2 ore. Per evitare un'indebita diluizione dell'urina, il paziente deve essere istruito a non assumere liquidi nelle 12 ore precedenti l'instillazione. Durante l'instillazione, il paziente deve essere girato di tanto in tanto e deve essere informato della necessità di svuotare la vescica al termine dell'instillazione.

Nei bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'epirubicina nei bambini non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio acuto di epirubicina può causare grave mielosoppressione (entro 10-14 giorni, principalmente leucopenia e trombocitopenia), tossicità a carico del tratto gastrointestinale (principalmente mucosite) e complicanze cardiache acute (entro 24 ore). Può manifestarsi una insufficienza cardiaca tardiva, associata all'uso di derivati antraciclinici, da alcuni mesi a diversi anni dopo la fine del trattamento.

Trattamento.

In caso di comparsa di sintomi di intossicazione, la somministrazione di epirubicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia sintomatica. In caso di coinvolgimento cardiaco, è necessario consultare un cardiologo. In caso di marcata mielosoppressione, si deve prendere in considerazione la possibilità di sostituire i componenti ematici carenti e di ricoverare il paziente in un ambiente sterile. Non esiste un antidoto specifico. È necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Effetti indesiderati.

Più del 10% dei pazienti sottoposti a trattamento può manifestare effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono mielosoppressione, reazioni a carico del tratto gastrointestinale, anoressia, alopecia, infezioni.

Durante il trattamento con epirubicina sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati con la frequenza indicata di seguito.

Tabella 3

Organi di sistema	Molto comune (1/10)	Comune (≥1/100 – <1/10)	Non comune (≥ 1/1 000 – <1/100)	Raro (≥1/10 000 – <1/1 000)	Frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Malattie infettive, congiuntivite	Cistite batterica §	Setticemia*, polmonite*		Shock settico, cellulite
Neoplasie benigne, maligne e di etiologia sconosciuta (inclusi cisti e polipi)			Leucemia linfoblastica acuta, leucemia, leucemia mieloide acuta (vedere paragrafo “Avvertenze e precauzioni d'uso”)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, anemia, neutropenia febbrile, trombocitopenia)
Patologie del sistema immunitario				Reazioni anafilattiche, comprese eruzioni cutanee, prurito, febbre e brividi, reazioni allergiche dopo somministrazione intravesicale, ipersensibilità	Shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Perdita di appetito, disidratazione*		Iperuricemia (vedere paragrafo “Avvertenze e precauzioni d'uso”)
Patologie del sistema nervoso			Cefalea	Vertigini
Patologie dell'occhio	Ceratite
Patologie cardiache		Effetti cardiotossici (alterazioni dell'ECG, tachicardia, aritmia, cardiomiopatia), scompenso cardiaco (con manifestazioni quali dispnea, edema, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamento pleurico, ritmo di galoppo), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare, blocco del fascio di His (vedere paragrafo “Avvertenze e precauzioni d'uso”)
Patologie vascolari	Flush, flebite*	Emorragia*, arrossamento*	Embolia, embolia vascolare, tromboflebite*		Shock*, flebosclerosi, tromboembolia
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico			Embolia polmonare*		Ipossia conseguente a mielosoppressione
Patologie gastrointestinali	Mucosite, stomatite, vomito, diarrea, nausea che può portare a perdita di appetito e dolore addominale	Esofagite, dolore gastrointestinale*, dolore addominale, erosione del tratto gastrointestinale*, emorragia gastrointestinale*, ulcera del tratto gastrointestinale*, erosione della mucosa orale, dolore orale, sensazione di bruciore della mucosa			Pigmentazione della cavità orale*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, arresto della crescita della barba negli uomini, tossicità cutanea	Eruzione cutanea, prurito, iperpigmentazione ungueale*, disturbi cutanei, iperpigmentazione cutanea*, tossicità locale dei tessuti	Orticaria*, eritema*		Fotosensibilizzazione*
Patologie renali e urinarie	Cromaturia (colorazione rossa dell'urina per 1-2 giorni dopo l'assunzione)	Disuria§, ematuria§, poliuria§
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Amenorrea			Azospermia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Malessere, piressia	Brividi*, eritema nel sito di infusione	Astenia		Dolore locale, l'amministrazione para-venosa può causare necrosi dei tessuti molli
Esami di laboratorio	Alterazioni dei livelli delle transaminasi	Diminuzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Cistite chimica, talvolta emorragica, osservata dopo somministrazione intravesicale (vedere paragrafo “Avvertenze e precauzioni d'uso”)				Ipersensibilità della cute irradiata (reazione di effetti indesiderati della radioterapia)

§ Per somministrazione intravesicale.

*Effetti indesiderati riportati nel periodo post-marketing.

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia sconosciuta (inclusi cisti e polipi).

Leucemia mieloide acuta secondaria con o senza fase pre-leucemica nei pazienti che ricevono epirubicina in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA. Questi tipi di leucemia mostrano un periodo di latenza breve (1-3 anni).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Epirubicina è stata somministrata in dosi elevate in modo sicuro a un gran numero di pazienti non pretrattati con diversi tumori solidi. L'uso di dosi elevate ha causato effetti indesiderati non diversi da quelli osservati con dosi tradizionali, tranne una neutropenia grave reversibile (<500 granulociti neutrofili/mm3 per <7 giorni), osservata nella maggior parte dei pazienti. Solo in pochi pazienti si è resa necessaria l'ospedalizzazione e una terapia di supporto a causa di complicanze infettive gravi legate all'uso di dosi elevate.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Alopecia, generalmente reversibile, si verifica nel 60-90% dei casi durante il trattamento con questo medicinale ed è accompagnata da assenza di crescita della barba negli uomini.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Entro 5-10 giorni dall'inizio del trattamento può svilupparsi mucosite, che di solito si accompagna a stomatite con aree dolorose di erosione, formazione di ulcere e sanguinamento, principalmente lungo la lingua e la mucosa sottolinguale. Possono verificarsi dolore locale e necrosi tissutale (dopo iniezione paravenosa accidentale).

Somministrazione intravesicale. Poiché solo una piccola quantità di principio attivo viene riassorbita dopo somministrazione intravesicale, le reazioni avverse sistemiche gravi, così come le reazioni allergiche a questo medicinale, sono rare. Di solito si osservano reazioni locali, come sensazione di bruciore e minzione accelerata (polakiuria). Talvolta si può verificare cistite batterica o chimica. Queste reazioni avverse sono generalmente reversibili.

Segnalazione di reazioni avverse da farmaci.

La segnalazione di reazioni avverse da farmaci dopo l'autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di continuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. In caso di qualsiasi reazione avversa da farmaco, si deve informare il personale sanitario.

Durata della validità. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (2−8 °C). Conservare in luogo inaccessibile ai bambini. Conservare il flacone nella confezione di cartone in un luogo protetto dalla luce.

Condizioni di conservazione dopo ricostituzione. Quando utilizzato, la soluzione del prodotto può essere ulteriormente diluita in condizioni asettiche con soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9% e somministrata per infusione endovenosa. La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per 48 ore a condizioni di conservazione a 25 °C in un luogo protetto dalla luce.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, questa soluzione dovrebbe essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, che in genere non dovrebbero superare le 24 ore a 2−8 °C, a meno che la diluizione non sia effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

È necessario evitare il contatto prolungato di questo medicinale con soluzioni alcaline (inclusa la soluzione di sodio bicarbonato), poiché tale contatto provocherebbe l'idrolisi (decomposizione) del principio attivo. Devono essere utilizzati esclusivamente come solventi la soluzione glucosata al 5% o la soluzione fisiologica allo 0,9%.

Sono stati riportati casi di incompatibilità fisica di questo medicinale con l'eparina. Non mescolare epirubicina con eparina. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali nello stesso siringa, eccetto quanto descritto in precedenza.

Confezione.

Epirubicina Medak 10 mg/5 ml in flaconcino di vetro trasparente da 5 ml. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Epirubicina Medak 20 mg/10 ml in flaconcino di vetro trasparente da 10 ml. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Epirubicina Medak 50 mg/25 ml in flaconcino di vetro trasparente da 25 ml. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Epirubicina Medak 100 mg/50 ml in flaconcino di vetro trasparente da 50 ml. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Epirubicina Medak 200 mg/100 ml in flaconcino di vetro trasparente da 100 ml. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Germania.