Эпирубицин "ebeve": подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭПИРУБИЦИН «ЭБЕВЕ» (EPIRUBICIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: эпирубицин;

1 мл концентрата содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, не содержащий частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эпирубицин является активным веществом из группы антрациклинов. Фармакодинамика аналогична другим антрациклинам-цитостатикам; антимикробные свойства не используются. Эпирубицин оказывает негативное влияние на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс «топоизомераза II — ДНК» и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения (40–100 мг/м²) кривая выведения эпирубицина из плазмы крови имеет трёхфазный характер: t½∝: 3–4,8 минуты; t½ß: 1,1–2,6 часа; t½γ (терминальный период полувыведения): 18–45 часов.

Эпирубицин имеет большой объём распределения (32–46 л/кг). Плазменный клиренс составляет 40–75 л/ч. При нарушении функции печени плазменный клиренс снижается.

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется в печени в эпирубицинал (13-OH-эпирубицин), глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола, а также агликоны. 4'-O-глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более быструю элиминацию эпирубицина и его сниженную токсичность. Концентрации основного метаболита — эпирубицинола (13-OH-эпирубицина) — в плазме крови соответственно ниже и практически параллельны концентрациям неизменённого активного вещества.

Билиарная экскреция эпирубицина и его метаболитов составляет приблизительно 35 % от введённой дозы. Выведение 11–15 % эпирубицина и его метаболитов происходит преимущественно почками; около 5–7 % выводится почками в неизменённом виде.

При внутрипузырном введении эпирубицина для лечения поверхностного рака мочевого пузыря ткани опухоли абсорбируют эпирубицин в 2–10 раз сильнее, чем здоровые ткани.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра новообразований, включая:

рак молочной железы;
злокачественные лимфомы;
саркомы мягких тканей;
рак желудка;
рак печени;
рак поджелудочной железы;
рак прямой кишки;
рак головы и шеи;
рак лёгких;
рак яичников;
лейкемию.

Внутримочевое введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходно-клеточный рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к гидрохлориду эпирубицина или к любому другому компоненту лекарственного средства, к другим антрациклиновым или антрацендионовым препаратам.
Период лактации.

Внутривенное введение противопоказано: при персистирующей миелосупрессии, кардиомиопатии, при предшествующем лечении максимальными суммарными дозами гидрохлорида эпирубицина и/или антрацендионов, при недавно перенесённом инфаркте миокарда, тяжёлой аритмии, наличии генерализованной инфекции, пациентам с тяжёлым нарушением функции печени, нестабильной стенокардией, выраженным воспалением слизистой оболочки полости рта и/или желудочно-кишечного тракта.

Терапия эпирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга вследствие ранее проведённых курсов лечения другими противоопухолевыми средствами или лучевой терапией, а также пациентам, уже получавшим лечение с применением максимальных кумулятивных доз гидрохлорида эпирубицина и/или других антрациклинов (например, доксорубицина и даунорубицина).

Нарушения функции сердца, в том числе в анамнезе: прогрессирующая сердечная недостаточность, миокардиальная недостаточность IV степени (недостаточность в состоянии покоя), тяжёлая аритмия и нарушения проводимости с серьёзными гемодинамическими нарушениями, острые воспалительные заболевания сердца, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, приведший к сердечной недостаточности III и IV степени, кардиомиопатия.

Противопоказано применение в комбинации с вакциной против жёлтой лихорадки.

Внутримочевое введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, прорастающей в мышечный слой мочевого пузыря, циститом, большим объёмом остаточной мочи, сморщенным мочевым пузырём и пациентам с гематурией. Особое внимание необходимо при затруднениях проведения катетеризации (в частности, уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особые меры безопасности.

Раствор для инфузий должен готовить специально обученный персонал только в асептических условиях. Беременным медицинским работникам запрещено работать с препаратом.

При приготовлении раствора следует надевать соответствующую защитную одежду (одноразовые перчатки, очки, рабочий халат и маску) в специально отведённом для этих целей помещении, предпочтительно с надлежащей вентиляцией.

Рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата (желательно с системой ламинарного потока воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой впитывающей бумагой на пластиковой основе.

Обязательно соблюдение правил использования и утилизации цитостатических средств.

Все материалы, используемые при введении препарата или уборке, включая перчатки, должны быть собраны в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью последующей утилизации при высокой температуре.

При попадании на кожу поражённый участок следует промыть водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не тереть кожу щёткой. Всегда мыть руки после снятия перчаток.

Следует соблюдать все меры предосторожности, чтобы избежать попадания лекарственного средства в глаза. При попадании препарата в глаза необходимо промыть большим количеством воды и/или 0,9 % раствором хлорида натрия и обратиться за медицинской помощью. Поражённые участки должен внимательно осмотреть специалист.

При случайном загрязнении предметов раствором препарата их следует промыть 1 % раствором гипохлорита натрия, а затем большим количеством воды.

Лечение эпирубицином должно проводиться только квалифицированными врачами, имеющими опыт применения противоопухолевых препаратов.

Только для однократного использования. Остатки утилизировать. Использовать только свежеприготовленные и прозрачные растворы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, однако чрезвычайно важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце. Состояние пациентов следует контролировать в связи с вероятностью развития аддитивного токсического действия. Аддитивная токсичность особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Применение эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксичными препаратами, а также совместное применение кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения.

Эпирубицин интенсивно метаболизируется в печени. Подавление функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Антрациклины, включая эпирубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксичными препаратами только при условии тщательного мониторинга сердечной функции пациента. Пациенты, которые применяют антрациклины после прекращения терапии другими кардиотоксичными препаратами, особенно препаратами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут также находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности.

Период полувыведения трастузумаба составляет приблизительно 28–38 дней, и препарат может оставаться в кровообращении до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Таким образом, врачам при возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применялись ранее, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Возможны выраженные нарушения кроветворения при (предыдущей) терапии препаратами, влияющими на костный мозг (а именно: цитостатики, сульфамиды, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Наблюдалось взаимодействие гидрохлорида эпирубицина с циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном α2b, паклитакселом и хинином:

введение циметидина приводило к увеличению площади под кривой (AUC) эпирубицина на 50 %, поэтому следует прекратить приём циметидина на период лечения эпирубицином;
дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и усиливать подавление функции костного мозга;
введение паклитаксела перед применением препарата Эпирубицин «Эбеве» может привести к повышению концентраций неизменённого эпирубицина и его метаболитов в плазме, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после препарата Эпирубицин «Эбеве» изменений в его фармакокинетике не наблюдалось. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Следует проводить инфузию гидрохлорида эпирубицина и паклитаксела с интервалом не менее 24 часов между применением этих двух средств;
после введения дексразоксана в высоких дозах (900 мг/м² и 1200 мг/м²) отмечалось повышение системного клиренса гидрохлорида эпирубицина и снижение AUC. Пациенты, получающие комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном, могут чаще испытывать миелосупрессию;
в одном из исследований было установлено, что доцетаксел может повышать концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови при непосредственном приёме после гидрохлорида эпирубицина;
одновременное назначение интерферона α2b может вызывать снижение как конечного периода полураспада, так и общего клиренса эпирубицина;
хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Эпирубицин метаболизируется преимущественно в печени. Подавление функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, живыми вакцинами. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

При одновременном применении с эпирубицином лекарственные средства, вызывающие задержку экскреции мочевой кислоты (например, сульфаниламиды, некоторые диуретики), могут повысить риск развития гиперурикемии.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (то есть цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Особенности применения.

Лечение должно проводиться исключительно под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Применение лекарственного средства следует осуществлять строго в соответствии с инструкцией.

Пациенты должны восстановиться от острой токсичности (например, от стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предыдущей цитотоксической терапии, до начала лечения эпирубицином.

Лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина (например, ≥ 90 мг/м² каждые 3–4 недели) вызывает побочные эффекты, в целом схожие с теми, что возникают при применении стандартных доз (< 90 мг/м² каждые 3–4 недели), возможно увеличение степени тяжести нейтропении и стоматита/мукозита.

Лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина требует особого внимания в связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии.

Поверхности, загрязнённые эпирубицином, следует очищать с использованием 10 % раствора гипохлорита натрия. Изменение цвета свидетельствует об окислительной инактивации гидрохлорида эпирубицина. В случае попадания на кожу или слизистые оболочки следует промыть поражённый участок водой с мылом.

Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) нарушений.

Ранние (т.е. острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина в основном заключаются в развитии синусовой тахикардии и/или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения сегмента S-T и волны T. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременные сокращения желудочков, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также атриовентрикулярную и внутрижелудочковую блокаду. Такие эффекты, как правило, не являются предпосылкой для дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и обычно не должны рассматриваться как показание для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (т.е. отсроченные) нарушения. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2–3 месяца после завершения терапии, однако зарегистрированы сообщения и о более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после окончания лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отёк лёгких, ортостатический отёк, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асциты, плевральный выпот и ритм галопа.

Застойная сердечная недостаточность, угрожающая жизни, является наиболее тяжёлой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, ограничивающую кумулятивную дозу.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает у пациентов, получающих более высокие кумулятивные дозы гидрохлорида эпирубицина свыше 900 мг/м²; превышать такую кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью.

Следует оценивать сердечную функцию пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно контролировать её в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения серьёзной сердечной недостаточности.

Риск можно снизить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка в ходе проведения курса лечения с быстрым прекращением введения гидрохлорида эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Соответствующим методом повторной оценки функции сердца является оценка ФВЛЖ с помощью многоступенчатой радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, увеличивающими вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Методика, используемая для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу гидрохлорида эпирубицина 900 мг/м² следует с особой осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших ранее или одновременно с эпирубицином лучевую терапию области средостения/области перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут угнетать сократительную способность сердца, или кардиотоксичных лекарственных средств (например, трастузумаба) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Сердечная недостаточность [класс II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)] наблюдается у пациентов, проходящих монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжёлой и приводить к летальному исходу.

Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента в ходе хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет приблизительно 28–38 дней, трастузумаб может находиться в кровотоке до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом, могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, по возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если при применении трастузумаба после лечения эпирубицином появляются симптомы сердечной недостаточности, необходимо применять стандартные препараты.

Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, входящих в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от наличия или отсутствия факторов риска.

Вероятно, что токсичность гидрохлорида эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов является аддитивной.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать до начала и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчёт лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются преобладающим проявлением гематологической токсичности гидрохлорида эпирубицина и наиболее распространённым проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающим дозу.

Как правило, лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжёлой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев минимального уровня между 10-м и 14-м днями после введения препарата; они обычно носят временный характер, причём уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.

Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжёлой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечение, гипоксию тканей или летальный исход.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без неё, наблюдается у пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если такие лекарственные препараты применяются в комбинации с антинеопластическими средствами, разрушающими ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предыдущее лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинов. Таким формам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин оказывает эметогенное действие. Уже в начале применения действующего вещества может развиться мукозит/стоматит и, в тяжёлых случаях, через несколько дней может прогрессировать до образования язв на слизистой оболочке. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает к третьей неделе лечения.

Функция печени. Основным путём выведения гидрохлорида эпирубицина является гепатобилиарная система.

До начала и в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина) с целью исключения печеночной недостаточности.

У пациентов с повышенными печеночными показателями (билирубина и АСТ) наблюдается снижение клиренса препарата с последующим увеличением общей токсичности гидрохлорида эпирубицина. Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы. Пациентам с нарушённой функцией печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (> 5 мг/дл) требуется коррекция дозы.

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация. Экстравазация гидрохлорида эпирубицина в процессе внутривенного введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжёлые повреждения (образование пузырей, тяжёлый целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков экстравазации во время внутривенного введения гидрохлорида эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предотвратить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном (см. соответствующие инструкции по применению). Боль пациента можно облегчить путём охлаждения места инъекции с поддержанием охлаждённого состояния в течение 24 часов с применением гиалуроновой кислоты и диметилсульфоксида (ДМСО). За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции поражённого участка.

Другое. Как и при применении других цитотоксических препаратов, при применении гидрохлорида эпирубицина были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая лёгочную эмболию (в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызвать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения следует контролировать уровни в крови мочевой кислоты, калия, кальция, фосфата и креатинина. Восполнение потерь жидкости, подщелачивание мочи и назначение аллопуринола для профилактики гиперурикемии могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Подавление иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжёлым или летальным инфекциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, принимающим эпирубицин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Влияние на репродуктивную систему. Эпирубицин может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, следует использовать соответствующие контрацептивные средства во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Дополнительные предупреждения и меры предосторожности относительно других путей введения.

Внутрипузырное введение. Введение гидрохлорида эпирубицина может вызвать появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, обструкции уретры при массивных интравезикальных опухолях).

Интраартериальное введение. Интраартериальное введение гидрохлорида эпирубицина (транскатетерная эмболизация артерий с целью локального или регионарного лечения первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (помимо общетоксических проявлений, качественно схожих с теми, что возникают после внутривенного применения гидрохлорида эпирубицина) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв (вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и сужения желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Этот путь введения может привести к обширным некрозам перфузируемых тканей.

Добавки. Этот лекарственный препарат содержит 0,154 ммоль (3,54 мг) натрия/мл. Этот факт следует учитывать при нахождении пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.

Эпирубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 суток после введения.

Срок годности раствора для инфузий после разведения.

Химическая и физическая стабильность готового раствора Эпирубицин «Эбеве», разведенного соответствующей средой для инфузий (5 % раствором глюкозы, 0,9 % раствором хлорида натрия) до получения концентраций 0,1 мг/мл и 1 мг/мл, была подтверждена в течение 28 дней при хранении в холодильнике.

При хранении при комнатной температуре эти растворы остаются стабильными в течение 4 дней в местах, защищённых и незащищённых от света.

С микробиологической точки зрения разведённый раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, за сроком и условиями его хранения должен следить ответственный специалист. Период хранения раствора, как правило, не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только он не был приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Для внутрипузырного введения рекомендуется использовать растворы в дозе 30–80 мг гидрохлорида эпирубицина на 50 мл физиологического раствора.

Риск микробной контаминации существует на всех этапах приготовления.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует исключить возможность беременности, а в течение самого лечения женщины должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание предполагать, что при применении беременным эпирубицин может вызывать повреждение плода, поэтому его нельзя применять в период беременности.

Если эпирубицин применяется в период беременности или пациентка становится беременной во время применения этого препарата, её следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Эпирубицин следует применять в период беременности только в том случае, если потенциальная польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Выделяется ли эпирубицин в грудное молоко, остаётся неизвестным. В связи с тем, что многие препараты, включая антрациклины, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьёзных побочных эффектов, вызванных эпирубицином, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует прекратить грудное вскармливание до начала применения препарата.

Фертильность. Эпирубицин может вызывать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, получающие лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за консультацией по вопросам сохранения спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин. В связи с генотоксическим потенциалом эпирубицина женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует рекомендовать избегать беременности и пользоваться эффективными средствами контрацепции в течение лечения и не менее чем в течение 6,5 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства.

Мужчинам, проходящим лечение с применением эпирубицина, следует рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции и избегать наступления отцовства в течение лечения и не менее чем в течение 3,5 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили.

Эпирубицин может вызывать острые приступы тошноты и рвоты, головокружение, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Эпирубицин предназначен только для внутривенного или внутрипузырного введения.

Внутривенное введение.

Рекомендуется вводить Эпирубицин «Эбеве» через катетер инфузионной системы свободным вливанием солевого раствора внутривенно, убедившись, что игла правильно введена в вену. При вливании следует соблюдать осторожность с целью предотвращения появления инфильтратов (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления инфильтратов следует немедленно прекратить инфузию.

Схема применения при стандартной дозировке.

При монотерапии гидрохлоридом эпирубицина рекомендуемая доза для взрослых составляет
60–90 мг/м² поверхности тела. Гидрохлорид эпирубицина следует вводить внутривенно в течение 3–5 минут. Введение препарата следует повторить с интервалами в 21 день в зависимости от состояния крови/костного мозга.

При развитии токсических эффектов, в частности тяжелой нейтропении/нейтропенической инфекции и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21-го дня), введение препарата следует отложить или снизить последующие дозы.

Схема применения при назначении высоких доз.

При лечении в высоких дозах гидрохлорид эпирубицина можно вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3–5 минут или путем внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Рак легкого.

При монотерапии в высоких дозах гидрохлорид эпирубицина для лечения карциномы легкого следует вводить в соответствии со следующими схемами:

мелкоклеточный рак легкого (у пациентов, ранее не получавших лечение): 120 мг/м² в
1-й день каждые 3 недели.
немелкоклеточный рак легкого (эпидермоидный, плоскоклеточный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечение: 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии Эпирубицином «Эбеве») и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), вводимые каждые 3–4 недели, были эффективными и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на ранних стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендуемые дозы гидрохлорида эпирубицина варьируют от 100 мг/м² (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м² (в разделенных дозах в 1-й и 8-й дни курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторяют с периодичностью 3–4 недели.

Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5–10 минут или внутривенной инфузии в течение не более 30 минут.

Рекомендуется применение более низких доз (60–75 мг/м² или 105–120 мг/м² в схемах дозирования для высоких доз) у пациентов со сниженным резервом костного мозга вследствие предыдущего лечения с применением химиотерапии и/или лучевой терапии, у пожилых пациентов или с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить для введения в течение 2–3 последовательных дней.

В таблице ниже приведены общие рекомендации по дозам при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей:

Онкологическое заболевание	Доза эпирубицина гидрохлорида (мг/м2)a
Онкологическое заболевание	Монотерапия	Комбинированная терапия
Распространённый рак яичников	60–90	50–100
Рак желудка	60–90	50
Мелкоклеточный бронхиальный рак	120	120
Рак мочевого пузыря	50 мг/ 50 мл или 80 мг/ 50 мл (карцинома in situ) Профилактика: 50 мг/ 50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячно в течение 11 месяцев
a Дозы обычно вводят в 1-й день курса или в 1-й, 2-й и 3-й дни курса с интервалами в 21 день.

Комбинированная терапия.

Если Эпирубицин «Эбеве» применяется в комбинации с другими цитостатическими средствами, дозу следует соответствующе снижать. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Нарушение функции печени.

Эпирубицина гидрохлорид выводится преимущественно печеночно-желчной системой. Дозы для пациентов с нарушением функции печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови следующим образом:

Уровень билирубина в сыворотке крови	Снижение дозы
24–51 мкмоль/л	50 %
> 51 мкмоль/л	75 %

Нарушения функции почек.

Поскольку почечная экскреция эпирубицина гидрохлорида незначительна, снижение дозы для пациентов с умеренными нарушениями функции почек не требуется. Однако коррекция дозы может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови выше 5 мг/дл.

Внутримочевое введение.

Эпирубицин гидрохлорид может применяться внутримочево для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Эпирубицин не следует применять внутримочево для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря; в таких случаях более эффективна системная химиотерапия или хирургическое вмешательство (см. раздел «Противопоказания»). Эпирубицин гидрохлорид также успешно применяют для внутримочевого профилактического лечения рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуется следующая схема, с использованием таблицы разведения: 8 инстилляций в неделю в дозе 50 мг/50 мл (разведение физиологическим раствором или стерильной дистиллированной водой).

При наличии местной токсичности: рекомендуется снижение дозы до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики: 4 введения в неделю в дозе 50 мг/50 мл, за которыми следует 11 инстилляций той же дозы в месяц.

Способ применения.

Эпирубицин «Эбеве» неэффективен при пероральном приёме и его нельзя вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Внутривенное введение должно продолжаться в течение 5–10 минут через систему для внутривенных инфузий. При этом необходимо убедиться, что игла правильно введена в вену, причём флакон с 0,9 % раствором хлорида натрия уже должен быть подключён. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9 % раствором хлорида натрия по окончании введения препарата. Вытекание Эпирубицина «Эбеве» из вены во время введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутримочевое применение.

Раствор Эпирубицина «Эбеве», вводимый через катетер, следует оставить в мочевом пузыре на 1 час, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы избежать преждевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. Во время инстилляции пациента необходимо периодически переворачивать с боку на бок для обеспечения более равномерного воздействия раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора.

Эпирубицин «Эбеве» следует разводить 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы.

Препарат следует использовать в течение 24 часов после первого прокалывания пробки флакона. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

При хранении раствора для инъекций в холодильнике препарат может загустеть. Восстановление консистенции происходит через 2–4 часа при комнатной температуре (15–25 ºС) и встряхивании флакона с раствором.

Разведение растворов, используемых для инстилляции в мочевой пузырь.

Необходимая доза эпирубицина	Объем раствора гидрохлорида эпирубицина 2 мг/мл	Объем растворителя (стерильной воды для инъекций или стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида)	Общий объем для инстилляции в мочевой пузырь
30 мг	15 мл	35 мл	50 мл
50 мг	25 мл	25 мл	50 мл
80 мг	40 мл	10 мл	50 мл

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не изучались.

Передозировка.

Острое отравление эпирубицином может вызвать тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит) и сердечные осложнения (острую дегенерацию миокарда в течение 24 часов). Латентная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов через несколько месяцев (до 6 месяцев) до нескольких лет после окончания лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентов следует тщательно обследовать. При появлении симптомов сердечной недостаточности пациентов следует лечить традиционными методами.

Лечение. Лечение симптоматическое; при развитии тяжелой миелосупрессии следует провести общие поддерживающие мероприятия, а именно: переливание крови, применение антибиотиков и изоляцию больного в стерильной палате.

Эпирубицин нельзя вывести с помощью диализа.

Побочные реакции.

Частота нижеперечисленных побочных реакций эпирубицина классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); единичные случаи (< 1/10000); неизвестно (частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Ожидается, что у более чем 10 % пациентов, проходящих лечение, возникнут побочные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями являются миелосупрессия, расстройства желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекция.

Инфекции и инвазии.
Часто: инфекция.
Неизвестно: септический шок (может быть следствием миелосупрессии), сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко: острый лимфолейкоз, острая миелопоэтическая лейкемия, вторичный острый миелоидный лейкоз с или без предлейкемической фазы у пациентов, получавших эпирубицин в комбинации с противоопухолевыми действующими веществами, вызывающими повреждение ДНК. Такой лейкоз имеет короткий латентный период (1–3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения). При терапии высокими дозами развивается обратимая тяжелая нейтропения (< 500 нейтрофилов/мм³ в течение < 7 дней).
Нечасто: тромбоцитопения.
Неизвестно: кровотечения и тканевая гипоксия вследствие миелосупрессии.

Со стороны иммунной системы.
Редко: анафилаксия (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая сыпь, зуд, крапивницу, озноб).

Со стороны обмена веществ и питания.
Часто: анорексия, обезвоживание.
Редко: гиперурикемия.

Со стороны нервной системы.
Редко: головокружение.

Со стороны органов зрения.
Неизвестно: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Редко: застойная сердечная недостаточность (одышка, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), кардиотоксичность (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, артериальная гипотензия.

Со стороны сосудистой системы.
Часто: приливы.
Нечасто: флебит, тромбофлебит.
Неизвестно: шок, тромбоэмболические события, включая эмболию легочной артерии (в отдельных случаях — со смертельным исходом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: мукозит (обычно развивается через 5–10 дней после начала лечения), эзофагит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, стоматит, тошнота, рвота, диарея (которая может привести к дегидратации), боль в животе, язвенный стоматит, боль во рту, жжение слизистой и пигментация щек.
Неизвестно: эрозии, образование язв, боль или ощущение жжения, кровотечение изо рта, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.
Очень часто: алопеция (наблюдается у 60–90 % пациентов; у мужчин сопровождается прекращением роста волос на лице). Алопеция дозозависима и в большинстве случаев обратима.
Редко: крапивница, локальные эритематозные реакции вдоль вены, использованной для инъекции.
Неизвестно: местная токсичность, сыпь, зуд, эритема, приливы, изменения кожи и ногтей (гиперпигментация), повышенная чувствительность к свету, повышенная чувствительность облученной кожи (ретроспективная реакция на облучение).

Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень часто: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 суток после введения препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Редко: аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и состояние места введения.
Часто: эритема в месте инфузии.
Редко: недомогание, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия.
Неизвестно: флебосклероз, местная боль, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозного введения.

Лабораторные показатели.
Редко: изменения уровней трансаминаз.
Неизвестно: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и процедурные осложнения.
Часто: химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного применения.

После внутрипузырного введения.

Поскольку небольшое количество активного вещества абсорбируется после внутрипузырной инстилляции, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции наблюдаются очень редко.

Часто сообщали о местных реакциях — ощущении жжения и учащенном мочеиспускании (поллакиурия). Сообщались единичные случаи бактериального или химического цистита (см. раздел «Особенности применения»). Обычно эти побочные реакции являются обратимыми.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, недоступной для детей, при температуре от +2 до +8 °С.

Несовместимость.

Эпирубицин «Эбеве» нельзя смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости. При применении гидрохлорида эпирубицина в комбинации с другими цитостатиками их нельзя смешивать в одном шприце. Кроме того, эпирубицин нельзя разводить щелочными растворами (вызывает гидролиз).

Упаковка. По 5 мл (10 мг) или 25 мл (50 мг), или 50 мл (100 мг), или 100 мл (200 мг) в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

или

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.