Epirubicina "Ebewe"

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EPIRUBICINA "EBEWE" (EPIRUBICIN "EBEWE")

Composizione:

principio attivo: epirubicina;

1 ml di concentrato contiene 2 mg di cloridrato di epirubicina;

eccipienti: cloruro di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore rosso, priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antracicline e composti correlati.

Codice ATC L01D B03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Epirubicina "Ebewe" è una sostanza attiva appartenente al gruppo degli antineoplastici antraciclinici. Il profilo farmacodinamico è simile a quello degli altri antineoplastici antraciclinici; le proprietà antimicrobiche non vengono sfruttate. L’epirubicina agisce negativamente su tutte le fasi del ciclo cellulare ed è particolarmente attiva nelle fasi S e G2. Dopo l’intercalazione tra le coppie di basi del DNA, l’epirubicina stabilizza il complesso «topoisomerasi II – DNA», causando rotture irreversibili del filamento del DNA.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa (40–100 mg/m²), la curva di eliminazione plasmatica dell’epirubicina è trifasica: t½∝: 3–4,8 minuti; t½ß: 1,1–2,6 ore; t½γ (fase terminale di emivita): 18–45 ore.

L’epirubicina presenta un ampio volume di distribuzione (32–46 l/kg). La clearance plasmatica è compresa tra 40 e 75 l/ora. In caso di compromissione della funzionalità epatica, la clearance plasmatica si riduce.

L’epirubicina viene intensamente biotrasformata nel fegato in epirubicinolo (13-OH-epirubicina), glucuronidi di epirubicina ed epirubicinolo e agliconi. La 4'-O-glucuronidazione differenzia l’epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare l’eliminazione più rapida dell’epirubicina e la sua tossicità ridotta. I livelli plasmatici del principale metabolita, l’epirubicinolo (13-OH-epirubicina), sono inferiori e sostanzialmente paralleli a quelli della sostanza attiva invariata.

L’escrezione biliare dell’epirubicina e dei suoi metaboliti corrisponde a circa il 35% della dose somministrata. L’eliminazione renale di epirubicina e dei suoi metaboliti è pari all’11–15%, principalmente attraverso i reni; circa il 5–7% viene escreto immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione intravesicale di epirubicina per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica, il tessuto tumorale assorbe da 2 a 10 volte più epirubicina rispetto ai tessuti sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L’epirubicina è indicata per il trattamento di un’ampia gamma di neoplasie, tra cui:

• carcinoma della mammella;
• linfomi maligni;
• sarcomi dei tessuti molli;
• carcinoma gastrico;
• carcinoma epatico;
• carcinoma del pancreas;
• carcinoma del retto;
• carcinoma della regione testa-collo;
• carcinoma polmonare;
• carcinoma ovarico;
• leucemia.

L’amministrazione intravesicale di epirubicina è indicata per il trattamento del carcinoma della vescica superficiale (carcinoma a cellule transizionali, carcinoma in situ) e per la prevenzione della ricaduta dopo resezione transuretrale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’epirubicina cloridrato o a qualsiasi altro componente del medicinale, ad altri antraciclini e antracenedioni.
• Allattamento al seno.

L’amministrazione endovenosa è controindicata: in caso di mielosoppressione persistente, cardiomiopatia, dopo trattamento con dosi cumulative massime di epirubicina cloridrato e/o antracenedioni, in seguito recente infarto miocardico, grave aritmia, in presenza di infezione generalizzata, nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, angina instabile, grave infiammazione della mucosa orale e/o del tratto gastrointestinale.

La terapia con epirubicina è controindicata nei pazienti con depressione attiva del midollo osseo dovuta a precedenti cicli di trattamento con altri agenti antineoplastici o radioterapia e nei pazienti che hanno già ricevuto dosi cumulative massime di epirubicina cloridrato e/o di altri antraciclini (ad esempio doxorubicina e daunorubicina).

Alterazioni della funzione cardiaca, anche in anamnesi, quali: insufficienza cardiaca progressiva, insufficienza miocardica di grado IV (insufficienza a riposo), grave aritmia e disturbi di conduzione con gravi alterazioni emodinamiche, malattie infiammatorie acute del cuore, angina instabile, infarto miocardico acuto o in anamnesi che abbia causato insufficienza cardiaca di grado III e IV, cardiomiopatia.

È controindicato l’uso in combinazione con il vaccino contro la febbre gialla.

L’amministrazione intravesicale è controindicata nei pazienti con infezioni delle vie urinarie, tumore invasivo che penetri nel muscolo della vescica, cistite, grande volume di urina residua, vescica sclerotica e nei pazienti con ematuria. È necessaria particolare cautela in caso di difficoltà nella cateterizzazione (ad esempio ostruzione uretrale causata da una significativa neoplasia intravesicale).

Precauzioni particolari.

La soluzione per infusione deve essere preparata esclusivamente da personale specializzato e in condizioni asettiche. È vietato ai medici e al personale sanitario in stato di gravidanza manipolare il medicinale.

Durante la preparazione della soluzione, si deve indossare un’adeguata protezione personale (guanti monouso, occhiali, camice da lavoro e maschera) in un ambiente apposito, preferibilmente con adeguata ventilazione.

L’area di lavoro deve essere predisposta per la ricostituzione del medicinale (preferibilmente con sistema a flusso laminare); la superficie di lavoro deve essere protetta con carta assorbente monouso su base plastica.

È obbligatorio rispettare le norme relative all’uso e allo smaltimento degli agenti citostatici.

Tutti i materiali utilizzati durante l’amministrazione del medicinale o per la pulizia, compresi i guanti, devono essere raccolti in sacchetti monouso per rifiuti tossici e smaltiti mediante incenerimento ad alta temperatura.

In caso di contatto con la pelle, lavare immediatamente l’area interessata con acqua e sapone o con soluzione di bicarbonato di sodio. Non strofinare la pelle con spazzole. Lavarsi sempre le mani dopo aver tolto i guanti.

È necessario adottare tutte le precauzioni per evitare il contatto del medicinale con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, sciacquare abbondantemente con acqua e/o con soluzione fisiologica allo 0,9 % e consultare immediatamente un medico. Le aree interessate devono essere esaminate attentamente da un medico specialista.

In caso di contaminazione accidentale di oggetti con la soluzione del medicinale, questi devono essere lavati con soluzione all’1 % di ipoclorito di sodio, seguito da abbondante acqua.

Il trattamento con epirubicina deve essere effettuato esclusivamente da medici qualificati con esperienza nell’uso di agenti antineoplastici.

Solo per uso monouso. Smaltire gli scarti. Utilizzare esclusivamente soluzioni frescamente preparate e limpide.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’epirubicina può essere utilizzata in combinazione con altri agenti antineoplastici, ma è estremamente importante non mescolarla mai con questi farmaci nello stesso siringa. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato attentamente a causa della possibilità di sviluppare un’azione tossica additiva. L’effetto tossico additivo colpisce in particolare il midollo osseo, altri organi ematopoietici e il tratto gastrointestinale. L’uso di epirubicina in chemioterapia combinata con altri farmaci cardiotoxici, così come l’uso concomitante di farmaci cardioattivi (ad esempio bloccanti dei canali del calcio), richiede un attento monitoraggio della funzione cardiaca durante tutto il trattamento.

L’epirubicina viene ampiamente metabolizzata dal fegato. L’inibizione della funzione epatica dovuta a terapie concomitanti può compromettere il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia terapeutica e/o la tossicità dell’epirubicina.

Gli antraciclini, inclusa l’epirubicina, devono essere somministrati in combinazione con altri farmaci cardiotoxici solo con un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti che assumono antraciclini dopo l’interruzione della terapia con altri farmaci cardiotoxici, specialmente quelli con lunghi tempi di emivita, come il trastuzumab, possono trovarsi in una condizione di rischio aumentato di cardiotoxicità.

Il tempo di emivita del trastuzumab è di circa 28–38 giorni e il farmaco può permanere in circolo fino a 27 settimane dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, i medici dovrebbero, se possibile, evitare di iniziare una terapia a base di antraciclini entro 27 settimane dall’interruzione del trattamento con trastuzumab. Se gli antraciclini sono stati somministrati in precedenza, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca.

È possibile un marcato disturbo dell’ematopoiesi in caso di terapia (precedente) con farmaci che influiscono sul midollo osseo (cioè: agenti citostatici, sulfamidici, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati dell’amidopirina, agenti antiretrovirali).

È stata osservata un’interazione tra epirubicina cloridrato e cimetidina, dexverapamil, dexrazoxano, docetaxel, interferone α2b, paclitaxel e chinino:

• la somministrazione di cimetidina ha causato un aumento del 50 % dell’area sotto la curva (AUC) dell’epirubicina; pertanto si raccomanda di sospendere la cimetidina durante il trattamento con epirubicina;
• il dexverapamil può alterare la farmacocinetica dell’epirubicina e potenziare la soppressione del midollo osseo;
• la somministrazione di paclitaxel prima di Epirubicina "Ebewe" può aumentare le concentrazioni plasmatiche di epirubicina non metabolizzata e dei suoi metaboliti, sebbene questi ultimi non siano né tossici né attivi. Quando i taxani (paclitaxel o docetaxel) vengono somministrati dopo Epirubicina "Ebewe", non si osservano variazioni nella farmacocinetica. Questa combinazione può essere utilizzata con somministrazione frazionata dei due farmaci. Si raccomanda di somministrare l’infusione di cloridrato di epirubicina e paclitaxel con un intervallo di almeno 24 ore tra i due agenti;
• dopo somministrazione di dexrazoxano in alte dosi (900 mg/m² e 1200 mg/m²) si è osservato un aumento della clearance sistemica del cloridrato di epirubicina e una riduzione dell’AUC. I pazienti sottoposti a terapia combinata con antraciclini e dexrazoxano possono manifestare più frequentemente mielosoppressione;
• in uno studio è stato osservato che il docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell’epirubicina se somministrato immediatamente dopo il cloridrato di epirubicina;
• la somministrazione concomitante di interferone α2b può causare una riduzione sia del tempo di emivita che della clearance totale dell’epirubicina;
• la chinina può accelerare la distribuzione iniziale dell’epirubicina dal sangue ai tessuti e influenzare la distribuzione dell’epirubicina nei globuli rossi.

L’epirubicina viene prevalentemente metabolizzata nel fegato. L’inibizione della funzione epatica dovuta a terapie concomitanti può compromettere il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia terapeutica e/o la tossicità dell’epirubicina.

Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con epirubicina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati, ma potrebbero essere meno efficaci.

I farmaci somministrati contemporaneamente all’epirubicina che causano ritenzione urica (ad esempio sulfamidici, alcuni diuretici) possono aumentare il rischio di iperuricemia.

Si deve considerare la possibilità di un marcato disturbo dell’ematopoiesi in caso di (precedente) trattamento con farmaci che influiscono sul midollo osseo (cioè: agenti citostatici, sulfamidici, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati dell’amidopirina, agenti antiretrovirali).

Un potenziamento della mielosoppressione è possibile nei pazienti sottoposti a terapia combinata con antraciclini e dexrazoxano.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto il controllo di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici. L'uso del medicinale deve essere rigorosamente conforme alle istruzioni riportate.

I pazienti devono aver recuperato dalla tossicità acuta (ad esempio stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) derivante da una precedente terapia citotossica prima di iniziare il trattamento con epirubicina.

Il trattamento con alte dosi di cloridrato di epirubicina (ad esempio ≥ 90 mg/m² ogni 3-4 settimane) determina effetti indesiderati generalmente simili a quelli osservati con dosi standard (< 90 mg/m² ogni 3-4 settimane), ma può aumentare il grado di gravità di neutropenia e stomatite/mucosite.

Il trattamento con alte dosi di cloridrato di epirubicina richiede particolare attenzione a causa della possibile comparsa di complicanze cliniche legate a una profonda mielosoppressione.

Le superfici contaminate con epirubicina devono essere pulite con soluzione di ipoclorito di sodio al 10%. Il cambiamento di colore osservato indica l'inattivazione ossidativa del cloridrato di epirubicina. In caso di contatto con la cute o le mucose, la zona interessata deve essere lavata con acqua e sapone.

Funzione cardiaca. La cardiotoxicità rappresenta un rischio durante il trattamento con antracicline e può manifestarsi come effetti precoci (acuti) o tardivi (ritardati).

Disturbi precoci (cioè acuti). Gli effetti precoci di cardiotoxicità dell'epirubicina consistono principalmente nello sviluppo di tachicardia sinusale e/o alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG), come modifiche non specifiche del segmento S-T e dell'onda T. Sono stati riportati anche episodi di tachicardia, inclusa la contrazione prematura ventricolare, tachicardia ventricolare e bradicardia, nonché blocchi atrioventricolari e intraventricolari. Tali effetti di solito non rappresentano un fattore predittivo per lo sviluppo successivo di cardiotoxicità ritardata, raramente sono clinicamente significativi e generalmente non devono essere considerati un motivo per interrompere il trattamento con epirubicina.

Disturbi tardivi (cioè ritardati). La cardiotoxicità ritardata si manifesta solitamente alla fine del ciclo di trattamento con epirubicina o 2-3 mesi dopo il termine della terapia, ma sono stati riportati casi di manifestazioni più tardive (mesi o anni dopo la fine del trattamento). La cardiomiopatia ritardata si presenta con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e/o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), come dispnea, edema polmonare, edema ortostatico, cardiomegalia e epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo.

L'insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente letale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e riflette la tossicità del farmaco che limita la dose cumulativa.

Il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia aumenta rapidamente nei pazienti che ricevono dosi cumulative di cloridrato di epirubicina superiori a 900 mg/m²; superare tale dose cumulativa deve avvenire solo con particolare cautela.

È necessario valutare la funzione cardiaca dei pazienti prima dell'inizio del trattamento con epirubicina e monitorarla attentamente durante la terapia al fine di minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca grave.

Il rischio può essere ridotto mediante un monitoraggio regolare della frazione di eiezione del ventricolo sinistro durante il trattamento, con sospensione immediata dell'epirubicina cloridrato alla comparsa dei primi segni di alterazione della funzione. Il metodo appropriato per la valutazione ripetuta della funzione cardiaca è la determinazione della FEVS mediante angiografia isotopica multigettata (MUGA) o ecocardiografia (EcoCG). Si raccomanda una valutazione basale della funzione cardiaca mediante ECG e scintigrafia MUGA o EcoCG, specialmente nei pazienti con fattori di rischio che aumentano la probabilità di cardiotoxicità. È necessario ripetere la determinazione della FEVS mediante MUGA o EcoCG, specialmente quando si utilizzano dosi cumulative elevate di antracicline. La tecnica utilizzata per la valutazione durante il follow-up deve essere appropriata.

Considerato il possibile rischio di sviluppare cardiomiopatia, superare la dose cumulativa di cloridrato di epirubicina di 900 mg/m² deve avvenire con particolare cautela.

I fattori di rischio per la cardiotoxicità possono essere presenti in pazienti con malattia cardiovascolare attiva o latente, in pazienti sottoposti a radioterapia precedente o concomitante nella regione del mediastino/pericardio, in pazienti precedentemente trattati con altre antracicline o antrachinoni, nonché con l'uso concomitante di altri farmaci che possono inibire la contrattilità cardiaca o di farmaci cardiotossici (ad esempio trastuzumab) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); i pazienti anziani sono a rischio aumentato.

L'insufficienza cardiaca [classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA)] si osserva in pazienti in trattamento con monoterapia trastuzumab o terapia combinata con antracicline, come l'epirubicina. Può variare da moderata a grave e può causare esito letale.

Trastuzumab e antracicline, come l'epirubicina, non devono essere somministrati in combinazione se non sotto rigoroso controllo della funzione cardiaca in studi clinici ben controllati. I pazienti precedentemente trattati con antracicline sono anch'essi a rischio aumentato di cardiotoxicità con trastuzumab, sebbene il rischio sia inferiore rispetto all'uso concomitante di trastuzumab e antracicline.

Poiché il periodo di emivita di trastuzumab è di circa 28-38 giorni, trastuzumab può rimanere in circolo fino a 27 settimane dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti che ricevono antracicline, come l'epirubicina, dopo l'interruzione del trattamento con trastuzumab possono trovarsi a rischio aumentato di cardiotoxicità. Pertanto, se possibile, i medici dovrebbero evitare di iniziare una terapia basata su antracicline entro 24 settimane dall'interruzione del trattamento con trastuzumab. Se si utilizzano antracicline, come l'epirubicina, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca.

Se compaiono sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con trastuzumab dopo terapia con epirubicina, devono essere utilizzati farmaci standard.

È necessario un monitoraggio particolarmente accurato della funzione cardiaca nei pazienti che ricevono alte dosi cumulative, nonché nei pazienti appartenenti ai gruppi a rischio. Tuttavia, la cardiotoxicità associata all'epirubicina può svilupparsi anche a dosi cumulative più basse, indipendentemente dalla presenza o assenza di fattori di rischio.

È probabile che la tossicità del cloridrato di epirubicina e di altre antracicline o antrachinoni sia additiva.

Toxicità ematologica. Come altri agenti citotossici, l'epirubicina può causare mielosoppressione. Il profilo ematologico deve essere valutato prima dell'inizio e durante ogni ciclo di trattamento con epirubicina, inclusa la conta leucocitaria differenziale. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) dose-dipendente e reversibile rappresentano la principale manifestazione di tossicità ematologica del cloridrato di epirubicina ed è la più comune manifestazione di tossicità acuta di questo medicinale, limitando la dose.

La leucopenia e la neutropenia si manifestano solitamente in forma più grave con dosi elevate, raggiungendo il livello minimo tra il 10° e il 14° giorno dopo la somministrazione del farmaco; sono generalmente transitorie, con i livelli di leucociti e neutrofili che tornano alla normalità entro il 21° giorno nella maggior parte dei casi.

Possono anche verificarsi trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione includono febbre, infezione, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o esito letale.

Leucemia secondaria. La leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica, è stata osservata in pazienti trattati con antracicline, in particolare epirubicina. La leucemia secondaria si verifica più frequentemente quando questi farmaci sono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in combinazione con radioterapia, dopo un trattamento intensivo con agenti citotossici o con dosi elevate di antracicline. Questi tipi di leucemia possono essere preceduti da un periodo latente della durata da 1 a 3 anni.

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale. L'epirubicina ha un effetto emetogeno. Già all'inizio del trattamento può svilupparsi mucosite/stomatite e, nei casi gravi, può progredire entro pochi giorni alla formazione di ulcere della mucosa. In molti pazienti questo effetto indesiderato scompare entro la terza settimana di trattamento.

Funzione epatica. La via principale di eliminazione del cloridrato di epirubicina è il sistema epatobiliare.

Prima e durante la terapia con epirubicina si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica (dosaggio di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina e bilirubina) per escludere insufficienza epatica.

Nei pazienti con livelli epatici elevati (bilirubina e AST) si osserva una riduzione della clearance del farmaco con conseguente aumento della tossicità totale del cloridrato di epirubicina. In tali pazienti si raccomanda una riduzione della dose. I pazienti con funzionalità epatica compromessa non devono assumere epirubicina.

Funzione renale. I livelli di creatinina sierica devono essere controllati regolarmente prima e durante il trattamento. Nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica (> 5 mg/dl) è necessaria una correzione della dose.

Reazioni nel sito di somministrazione. La flebosclerosi può verificarsi a seguito di iniezione in vene di piccole dimensioni o di iniezioni ripetute nella stessa vena. Il rispetto delle tecniche di somministrazione raccomandate contribuisce a minimizzare il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione.

Extravasazione. L'extravasazione di cloridrato di epirubicina durante la somministrazione endovenosa può causare dolore locale, danni gravi (vesciche, cellulite grave) e necrosi tissutale. In caso di segni di extravasazione durante la somministrazione endovenosa di cloridrato di epirubicina, l'infusione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. L'effetto indesiderato di extravasazione può essere prevenuto o ridotto mediante l'applicazione immediata di una terapia specifica, ad esempio con dexrazoxano (vedi istruzioni per l'uso corrispondenti). Il dolore del paziente può essere alleviato mediante raffreddamento del sito di iniezione, mantenendo la zona fredda per 24 ore, con l'uso di acido ialuronico e dimetilsolfossido (DMSO). Il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio particolarmente accurato, poiché la necrosi tissutale può svilupparsi settimane dopo. In caso di extravasazione, è necessario consultare un chirurgo plastico per la possibile resezione dell'area interessata.

Altro. Come con altri agenti citotossici, con l'uso di cloridrato di epirubicina sono stati riportati singoli casi di tromboflebite e tromboembolia, inclusa embolia polmonare (in alcuni casi letale).

Sindrome da lisi tumorale. L'epirubicina può causare iperuricemia come risultato di un esteso catabolismo delle purine, associato a una rapida lisi delle cellule neoplastiche (sindrome da lisi tumorale). Pertanto, dopo l'inizio del trattamento, devono essere monitorati i livelli ematici di acido urico, potassio, calcio, fosfato e creatinina. L'idratazione, l'alcalinizzazione delle urine e la somministrazione di allopurinolo per prevenire l'iperuricemia possono ridurre la probabilità di complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Immunosoppressione/suscettibilità aumentata alle infezioni. La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con sistema immunitario compromesso da agenti chemioterapici, inclusa l'epirubicina, può causare infezioni gravi o letali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario evitare la somministrazione di vaccini vivi a pazienti in trattamento con epirubicina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati, ma potrebbero essere meno efficaci.

Effetti sul sistema riproduttivo. L'epirubicina può esercitare un effetto genotossico. Uomini e donne in trattamento con epirubicina devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo la fine della terapia si raccomanda una consulenza genetica (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Avvertenze e precauzioni aggiuntive per altre vie di somministrazione.

Somministrazione intravesicale. L'amministrazione di cloridrato di epirubicina può causare sintomi di cistite chimica (come disuria, poliuria, nicturia, difficoltà di minzione, ematuria, fastidio nella zona della vescica, necrosi della parete vescicale) e spasmo della vescica. Particolare attenzione deve essere prestata ai problemi di cateterizzazione (ad esempio ostruzione uretrale in caso di tumori intravesicali massivi).

Somministrazione intraarteriosa. L'amministrazione intraarteriosa di cloridrato di epirubicina (embolizzazione transcatetere delle arterie per carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche locali o regionali) può causare (oltre agli effetti tossici generali qualitativamente simili a quelli osservati dopo somministrazione endovenosa di cloridrato di epirubicina) manifestazioni locali o regionali come ulcere gastroduodenali (probabilmente correlate al reflusso del farmaco nelle arterie gastriche) e stenosi delle vie biliari dovute a colangite sclerosante indotta dal farmaco.

Questa via di somministrazione può portare a estesi necrosi dei tessuti perfusi.

Additivi. Questo medicinale contiene 0,154 mmol (3,54 mg) di sodio/ml. Tale informazione deve essere presa in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

L'epirubicina può causare colorazione rossa dell'urina per 1-2 giorni dopo la somministrazione.

Periodo di validità della soluzione per infusione dopo diluizione.

La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta all'uso di Epirubicina "Ebewe", diluita nel mezzo appropriato per infusione (soluzione glucosata al 5%, soluzione di cloruro di sodio 0,9%) per ottenere concentrazioni di 0,1 mg/ml e 1 mg/ml, è stata dimostrata per 28 giorni quando conservata in frigorifero.

Se conservata a temperatura ambiente, queste soluzioni rimangono stabili per 4 giorni, sia in presenza che in assenza di luce.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, la responsabilità del periodo e delle condizioni di conservazione spetta all'operatore. Il periodo di conservazione della soluzione non deve generalmente superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.

Per la somministrazione intravesicale si raccomandano soluzioni con dosi di 30-80 mg di cloridrato di epirubicina in 50 ml di soluzione fisiologica.

Il rischio di contaminazione microbica esiste in tutte le fasi di preparazione.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Prima di iniziare il trattamento, nelle donne in età fertile deve essere esclusa la possibilità di gravidanza e durante il trattamento le donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Dati sperimentali sugli animali suggeriscono che l'epirubicina durante la gravidanza può causare danni al feto; pertanto non deve essere utilizzata durante la gravidanza.

Se l'epirubicina viene somministrata durante la gravidanza o una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Non esistono studi clinici su donne in gravidanza. L'epirubicina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento. Non è noto se l'epirubicina sia escreta nel latte materno. Considerato che molti farmaci, inclusi gli antraciclini, passano nel latte materno e considerato il rischio di effetti indesiderati gravi causati dall'epirubicina nei neonati allattati al seno, le donne devono interrompere l'allattamento al seno prima di iniziare il trattamento.

Fertilità. L'epirubicina può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. Gli uomini in trattamento con epirubicina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e, se appropriato e possibile, devono essere consigliati sulla conservazione dello sperma a causa della possibile sterilità irreversibile indotta dal trattamento.

L'epirubicina può causare amenorrea e menopausa precoce nelle donne.

Donne in età fertile / contraccezione per uomini e donne. A causa del potenziale genotossico dell'epirubicina, alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6,5 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose del medicinale.

Agli uomini in trattamento con epirubicina deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la paternità durante il trattamento e per almeno 3,5 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose del medicinale.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

L'epirubicina può causare episodi acuti di nausea e vomito, vertigini, che possono portare a un temporaneo disturbo della capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

L'epirubicina è destinata esclusivamente alla somministrazione endovenosa o intravesicale.

Somministrazione endovenosa.

Si raccomanda di somministrare Epirubicina "Ebewe" attraverso un catetere, mediante sistema di infusione in soluzione salina endovenosa in bolo libero, assicurandosi che l'ago sia correttamente inserito nella vena. Durante l'infusione è necessario prestare attenzione per evitare fuoriuscita del farmaco (vedere sezione "Avvertenze particolari"). In caso di fuoriuscita, l'infusione deve essere immediatamente interrotta.

Schema di somministrazione con dosaggio standard.

Nella monoterapia con cloridrato di epirubicina, la dose raccomandata per adulti è di 60–90 mg/m² di superficie corporea. Il cloridrato di epirubicina deve essere somministrato per via endovenosa in 3–5 minuti. La somministrazione del farmaco deve essere ripetuta a intervalli di 21 giorni, in base allo stato ematico/midollare.

In caso di effetti tossici, in particolare neutropenia grave/sepsi neutropenica e trombocitopenia (che possono persistere fino al 21° giorno), la somministrazione del farmaco deve essere rinviata o le dosi successive devono essere ridotte.

Schema di somministrazione con dosi elevate.

Nel trattamento con dosi elevate, il cloridrato di epirubicina può essere somministrato mediante iniezioni endovenose in bolo della durata di 3–5 minuti oppure mediante infusione endovenosa fino a 30 minuti.

Cancro del polmone.

Nella monoterapia con dosi elevate di cloridrato di epirubicina per il trattamento del carcinoma polmonare, si raccomandano i seguenti schemi:

• carcinoma polmonare a piccole cellule (in pazienti precedentemente non trattati): 120 mg/m² nel 1° giorno ogni 3 settimane.
• carcinoma polmonare non a piccole cellule (epidermoide, squamoso e adenocarcinoma) in pazienti precedentemente non trattati: 135 mg/m² nel 1° giorno oppure 45 mg/m² nel 1°, 2° e 3° giorno ogni 3 settimane.

Cancro al seno.

Dosi fino a 135 mg/m² (nella monoterapia con Epirubicina "Ebewe") e fino a 120 mg/m² (nella terapia combinata), somministrate ogni 3–4 settimane, si sono dimostrate efficaci e ben tollerate nelle pazienti con cancro al seno.

Nella chemioterapia adiuvante per il cancro al seno allo stadio iniziale con coinvolgimento dei linfonodi regionali, le dosi raccomandate di cloridrato di epirubicina variano da 100 mg/m² (una dose singola nel 1° giorno del ciclo) a 120 mg/m² (in dosi frazionate nel 1° e 8° giorno del ciclo), in combinazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene per via orale. I cicli devono essere ripetuti ogni 3–4 settimane.

Il farmaco deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 5–10 minuti oppure mediante infusione endovenosa della durata massima di 30 minuti.

È raccomandata l'adozione di dosi inferiori (60–75 mg/m² oppure 105–120 mg/m² negli schemi con dosi elevate) nei pazienti con ridotta riserva midollare a causa di precedente trattamento chemioterapico e/o radioterapico, nei pazienti anziani o con infiltrazione midollare tumorale. La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2–3 giorni consecutivi.

La tabella seguente riporta le raccomandazioni generali per il dosaggio nella monoterapia e nella chemioterapia combinata per diversi tipi di tumore:

Malattia oncologica	Dose di cloridrato di epirubicina (mg/m2)a
	Monoterapia	Terapia combinata
Cancro ovarico avanzato	60–90	50–100
Cancro gastrico	60–90	50
Cancro polmonare a piccole cellule	120	120
Cancro della vescica	50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Prevenzione: 50 mg/50 ml una volta alla settimana per 4 settimane, poi una volta al mese per 11 mesi
a Le dosi sono generalmente somministrate nel 1° giorno del ciclo oppure nei giorni 1°, 2° e 3° del ciclo, con intervalli di 21 giorni.

Terapia combinata.

Se l’epirubicina "Ebewe" viene utilizzata in combinazione con altri agenti citostatici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi solitamente utilizzate sono riportate nella tabella sopra.

Alterazione della funzionalità epatica.

L’idrocloreto di epirubicina viene escreto principalmente attraverso il sistema epatobiliare. La dose nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica deve essere ridotta in base al livello sierico di bilirubina nel modo seguente:

Livello di bilirubina nel siero ematico	Riduzione della dose
24–51 µmol/l	50 %
> 51 µmol/l	75 %

Alterazioni della funzione renale.

Poiché l'escrezione renale dell'epirubicina cloridrato è scarsa, non è necessario ridurre la dose nei pazienti con alterazioni renali lievi o moderate. Tuttavia, un aggiustamento della dose può essere necessario nei pazienti con livelli ematici di creatinina superiori a 5 mg/dl.

Somministrazione intravesicale.

L'epirubicina cloridrato può essere somministrata per via intravesicale per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma in situ. L'epirubicina non deve essere utilizzata per via intravesicale nel trattamento di tumori invasivi che abbiano penetrato la parete della vescica; in tali casi, una chemioterapia sistemica o un intervento chirurgico risultano più efficaci (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L'epirubicina cloridrato è stata inoltre impiegata con successo per la profilassi intravesicale delle recidive dopo resezione transuretrale di tumori superficiali della vescica.

Per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica si raccomanda il seguente schema, utilizzando la tabella di diluizione: 8 instillazioni settimanali alla dose di 50 mg/50 ml (diluito con soluzione fisiologica o acqua sterile distillata).

In caso di tossicità locale: si raccomanda una riduzione della dose a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: fino a 80 mg/50 ml (a seconda della tollerabilità individuale del paziente).

Per la profilassi: 4 somministrazioni settimanali alla dose di 50 mg/50 ml, seguite da ulteriori 11 instillazioni della stessa dose al mese.

Modalità di somministrazione.

L'epirubicina "Ebewe" è inefficace per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare né intratecale.

Somministrazione endovenosa.

L'infusione endovenosa deve durare da 5 a 10 minuti, mediante un sistema per infusione endovenosa. È necessario assicurarsi che l'ago sia correttamente posizionato nella vena e che sia già collegato il flacone contenente la soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio. Questa tecnica riduce il rischio di extravasazione del farmaco e permette di lavare la vena con soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio al termine della somministrazione. L'efflusso dell'epirubicina "Ebewe" dalla vena durante l'infusione può causare lesioni tissutali e persino necrosi. La sclerosi venosa può verificarsi a seguito di iniezioni in vene sottili o di iniezioni ripetute nella stessa vena.

Somministrazione intravesicale.

La soluzione di epirubicina "Ebewe" instillata tramite catetere deve rimanere nella vescica per 1 ora, dopodiché il paziente deve svuotare la vescica. Per evitare un'eccessiva diluizione con l'urina, il paziente deve essere istruito a non assumere liquidi nelle 12 ore precedenti l'instillazione. Durante l'instillazione, il paziente deve essere periodicamente girato da un lato all'altro per garantire un contatto più uniforme della soluzione con le pareti della vescica.

Preparazione della soluzione.

L'epirubicina "Ebewe" deve essere diluita con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o con soluzione glucosata al 5 %.

Il prodotto deve essere utilizzato entro 24 ore dal primo foramento del tappo del flacone. Eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Durante lo stoccaggio della soluzione in frigorifero, il prodotto può gelatinizzarsi. Il ripristino della consistenza originale avviene in 2-4 ore a temperatura ambiente (15-25 °C), agitando delicatamente il flacone contenente la soluzione.

Diluizione delle soluzioni da utilizzare per instillazione nella vescica.

Dose richiesta di epirubicina	Volume della soluzione di cloridrato di epirubicina 2 mg/ml	Volume del solvente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 %)	Volume totale per instillazione nella vescica urinaria
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Nei bambini. L'efficacia e la sicurezza d'uso del medicinale nel trattamento dei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio acuto di epirubicina può causare grave mielosoppressione (principalmente leucopenia e trombocitopenia), manifestazioni tossiche a carico del tratto gastrointestinale (principalmente mucosite) e complicanze cardiache (degenerazione acuta del miocardio entro 24 ore). È stata osservata insufficienza cardiaca latente a seguito dell'uso di antracicline, da alcuni mesi (fino a 6 mesi) a diversi anni dopo la fine del trattamento (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). I pazienti devono essere accuratamente monitorati. In caso di comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca, i pazienti devono essere trattati con le modalità tradizionali.

Trattamento. Il trattamento è sintomatico; in caso di sviluppo di grave mielosoppressione, devono essere adottate misure di supporto generali, come trasfusioni di sangue, uso di antibiotici e isolamento del paziente in una stanza sterile.

L’epirubicina "Ebewe" non può essere rimossa mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati seguenti dell'epirubicina è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Si prevede che più del 10% dei pazienti in trattamento svilupperà effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni sono la mielosoppressione, i disturbi gastrointestinali, l'anoressia, l'alopecia e le infezioni.

Infezioni e infestazioni. Comune: infezione. Non noto: shock settico (può essere conseguenza della mielosoppressione), sepsi, polmonite.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi). Raro: leucemia linfoblastica acuta, leucemia mielopoietica acuta, leucemia mieloide acuta secondaria con o senza fase pre-leucemica in pazienti trattati con epirubicina in combinazione con agenti antineoplastici che causano danni al DNA. Tale leucemia ha un periodo latente breve (1-3 anni).

Sistema emolinfopoietico. Molto comune: mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, anemia e neutropenia febbrile). Con terapie ad alte dosi si sviluppa neutropenia grave reversibile (< 500 neutrofili/mm³ per < 7 giorni). Non comune: trombocitopenia. Non noto: emorragie e ipossia tissutale dovute a mielosoppressione.

Sistema immunitario. Raro: anafilassi (reazioni anafilattiche/anafilattoidi con o senza shock, inclusi eruzioni cutanee, prurito, orticaria, brividi).

Metabolismo e nutrizione. Comune: anoressia, disidratazione. Raro: iperuricemia.

Sistema nervoso. Raro: vertigini.

Organi della vista. Non noto: congiuntivite, cheratite.

Sistema cardiaco. Raro: insufficienza cardiaca congestizia (dispnea, edema, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamento pleurico, ritmo di galoppo), cardiotoxicità (modifiche ECG, aritmia, cardiomiopatia), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare, blocco delle branche del fascio di His, ipotensione arteriosa.

Sistema vascolare. Comune: vampate di calore. Non comune: flebite, tromboflebite. Non noto: shock, eventi tromboembolici, inclusa embolia polmonare (in singoli casi con esito fatale).

Apparato gastrointestinale. Comune: mucosite (solitamente insorge 5-10 giorni dopo l'inizio del trattamento), esofagite, iperpigmentazione della mucosa orale, stomatite, nausea, vomito, diarrea (che può causare disidratazione), dolore addominale, stomatite ulcerativa, dolore orale, sensazione di bruciore della mucosa e pigmentazione delle guance. Non noto: erosioni, formazione di ulcere, dolore o sensazione di calore, emorragia orale, iperpigmentazione della mucosa orale.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (si verifica nel 60-90% dei pazienti; negli uomini è accompagnata da arresto della crescita dei peli del viso). L'alopecia è dose-dipendente e nella maggior parte dei casi reversibile. Raro: orticaria, reazioni eritematose localizzate lungo la vena utilizzata per l'iniezione. Non noto: tossicità locale, eruzioni cutanee, prurito, eritema, vampate di calore, alterazioni della pelle e delle unghie (iperpigmentazione), fotosensibilità, ipersensibilità della pelle irradiata (reazione ritardata all'irradiazione).

Renali e delle vie urinarie. Molto comune: colorazione rossa dell'urina per 1-2 giorni dopo la somministrazione del farmaco.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie. Raro: amenorrea, azoospermia.

Condizioni generali e sede di somministrazione. Comune: eritema nel sito di infusione. Raro: malessere, astenia, febbre, brividi, iperpiressia. Non noto: flebosclerosi, dolore locale, cellulite grave, necrosi tissutale dopo somministrazione paravenosa accidentale.

Esami di laboratorio. Raro: alterazioni dei livelli delle transaminasi. Non noto: riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure. Comune: cistite chimica, talvolta emorragica, osservata dopo somministrazione intravesicale.

Dopo somministrazione intravesicale.

Poiché una piccola quantità di principio attivo viene assorbita dopo instillazione intravesicale, gravi reazioni sistemiche al farmaco e reazioni allergiche sono molto rare.

Sono state spesso riportate reazioni locali – sensazione di bruciore e aumento della frequenza urinaria (polakiuria). Sono stati riportati singoli casi di cistite batterica o chimica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Generalmente questi effetti indesiderati sono reversibili.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura compresa tra +2 e +8 °C.

Incompatibilità.

Epirubicina "Ebewe" non deve essere miscelata con eparina a causa dell'incompatibilità chimica. Quando si utilizza cloridrato di epirubicina in combinazione con altri citostatici, non devono essere miscelati nello stesso siringa. Inoltre, l'epirubicina non deve essere diluita con soluzioni alcaline (causano idrolisi).

Confezionamento. 5 ml (10 mg) o 25 ml (50 mg) o 50 ml (100 mg) o 100 ml (200 mg) in flacone; 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

FARWEN Unterach GmbH

oppure

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.