Epirubicina "Ebewe"

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EPIRUBICINA «EBEWE»

Composición:

Principio activo: epirubicina;

1 ml de concentrado contiene 2 mg de clorhidrato de epirubicina;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico diluido, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color rojo que no contiene partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antraciclinas y compuestos relacionados.

Código ATC L01D B03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Epirubicina es una sustancia activa del grupo de las antraciclinas. Su farmacodinámica es similar a la de otras antraciclinas citostáticas; no se utilizan sus propiedades antimicrobianas. La epirubicina afecta negativamente todas las fases del ciclo celular y es más activa en las fases S y G2 del ciclo celular. Tras la intercalación entre los pares de bases del ADN, la epirubicina estabiliza el complejo «topoisomerasa II – ADN» y provoca roturas irreversibles de las cadenas de ADN.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa (40–100 mg/m²), la curva de eliminación de la epirubicina en plasma sanguíneo es trifásica: t½∝: 3–4,8 minutos; t½ß: 1,1–2,6 horas; t½γ (período terminal de semieliminación): 18–45 horas.

La epirubicina tiene un volumen de distribución elevado (32–46 l/kg). El aclaramiento plasmático oscila entre 40 y 75 l/hora. En caso de alteración de la función hepática, el aclaramiento plasmático disminuye.

La epirubicina se biotransforma intensamente en el hígado en epirubicinol (13-OH-epirubicina), glucurónidos de epirubicina y epirubicinol y agliconas. La glucuronidación en la posición 4'-O diferencia a la epirubicina de la doxorubicina y puede explicar la eliminación más rápida de la epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles en plasma sanguíneo del metabolito principal, el epirubicinol (13-OH-epirubicina), son más bajos y prácticamente paralelos a los niveles de la sustancia activa sin modificar.

La excreción biliar de la epirubicina y sus metabolitos representa aproximadamente el 35 % de la dosis administrada. La excreción de aproximadamente el 11–15 % de la epirubicina y sus metabolitos se produce principalmente por vía renal; aproximadamente el 5–7 % se excreta por vía renal sin cambios.

Tras la administración intravesical de epirubicina para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial, los tejidos tumorales absorben entre 2 y 10 veces más epirubicina que los tejidos sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

La epirrubicina está indicada para el tratamiento de un amplio espectro de neoplasias, incluyendo:

• cáncer de mama;
• linfomas malignos;
• sarcomas de partes blandas;
• cáncer gástrico;
• cáncer de hígado;
• cáncer de páncreas;
• cáncer de recto;
• cáncer de cabeza y cuello;
• cáncer de pulmón;
• cáncer de ovario;
• leucemia.

La administración intravesical de epirrubicina está indicada en el tratamiento del cáncer de vejiga superficial (carcinoma de células transicionales, carcinoma in situ) y para la prevención de recidivas tras la resección transuretral.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la epirrubicina clorhidrato o a cualquier otro componente del medicamento, a otros antraciclinas y antracenedionas.
• Periodo de lactancia.

La administración intravenosa está contraindicada: en caso de mielosupresión persistente, miocardiopatía, tras tratamiento previo con dosis máximas acumuladas de epirrubicina clorhidrato y/o antracenedionas, infarto de miocardio reciente, grave arritmia, infección generalizada, pacientes con grave alteración de la función hepática, angina inestable, inflamación severa de la mucosa oral y/o del tracto gastrointestinal.

La terapia con epirrubicina está contraindicada en pacientes con depresión activa de la médula ósea debido a tratamientos previos con otros agentes antineoplásicos o radioterapia, y en pacientes que ya han recibido dosis acumuladas máximas de epirrubicina clorhidrato y/o otras antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina y daunorrubicina).

Alteraciones de la función cardíaca, incluso en anamnesis, tales como: insuficiencia cardíaca progresiva, insuficiencia miocárdica grado IV (insuficiencia en reposo), grave arritmia y trastornos de conducción con alteraciones hemodinámicas severas, enfermedades inflamatorias agudas del corazón, angina inestable, infarto agudo de miocardio o infarto de miocardio previo que haya provocado insuficiencia cardíaca grado III o IV, miocardiopatía.

Está contraindicado el uso combinado con la vacuna contra la fiebre amarilla.

La administración intravesical está contraindicada en pacientes con infecciones del tracto urinario, tumores invasivos que penetren en la capa muscular de la vejiga, cistitis inflamatoria, gran volumen de orina residual, vejiga atrófica y en pacientes con hematuria. Se requiere especial precaución en caso de dificultades para la cateterización (por ejemplo, obstrucción uretral provocada por una importante neoplasia intravesical).

Precauciones especiales.

La solución para perfusión debe prepararse únicamente por personal especializado y en condiciones estrictamente asépticas. Está prohibido que personal médico embarazado trabaje con este medicamento.

Durante la preparación de la solución, se debe usar ropa protectora adecuada (guantes desechables, gafas, bata de trabajo y mascarilla) en un área designada, preferiblemente con ventilación adecuada.

El área de trabajo debe estar adecuadamente equipada para la disolución del medicamento (preferiblemente con sistema de flujo laminar de aire); la superficie de trabajo debe protegerse con papel absorbente desechable sobre base plástica.

Es obligatorio cumplir con las normas de uso y eliminación de agentes citostáticos.

Todos los materiales utilizados durante la administración del medicamento o durante la limpieza, incluidos los guantes, deben recogerse en bolsas desechables para residuos tóxicos, destinadas a su posterior eliminación mediante incineración a alta temperatura.

En caso de contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse con agua y jabón o con solución de bicarbonato sódico. No frotar la piel con cepillo. Las manos deben lavarse siempre tras quitarse los guantes.

Se deben tomar todas las precauciones necesarias para evitar el contacto del medicamento con los ojos. En caso de exposición ocular, enjuagar abundantemente con agua o con solución salina fisiológica al 0,9 % y buscar atención médica inmediata. La zona afectada debe ser examinada cuidadosamente por un especialista.

En caso de contaminación accidental de objetos con la solución del medicamento, estos deben lavarse con solución al 1 % de hipoclorito sódico, seguido de abundante agua.

El tratamiento con epirrubicina debe ser administrado únicamente por médicos cualificados con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos.

Solo para uso único. Los residuos deben eliminarse. Utilizar únicamente soluciones recién preparadas y transparentes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La epirrubicina puede usarse en combinación con otros agentes antineoplásicos, pero es extremadamente importante que nunca se mezcle con estos medicamentos en la misma jeringa. Debe vigilarse estrechamente al paciente por la posibilidad de efectos tóxicos aditivos. La toxicidad aditiva afecta especialmente a la médula ósea, otros órganos hematopoyéticos y al tracto gastrointestinal. El uso de epirrubicina en quimioterapia combinada simultáneamente con otros medicamentos cardiotoxícos, así como el uso combinado de fármacos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio), requiere un control cuidadoso de la función cardíaca durante todo el tratamiento.

La epirrubicina se metaboliza extensamente en el hígado. La supresión de la función hepática debida a terapia concomitante puede alterar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la epirrubicina.

Las antraciclinas, incluida la epirrubicina, deben usarse en combinación con otros medicamentos cardiotoxícos solo bajo estricta vigilancia de la función cardíaca. Los pacientes que reciben antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con otros fármacos cardiotoxícos, especialmente aquellos con largos periodos de semivida, como el trastuzumab, también pueden estar en un grupo de mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad.

El periodo de semivida del trastuzumab es de aproximadamente 28 a 38 días, y el fármaco puede permanecer en circulación hasta 27 semanas tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, los médicos deben evitar, siempre que sea posible, iniciar terapia basada en antraciclinas durante las 27 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con trastuzumab. Si se han administrado antraciclinas previamente, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca.

Puede producirse una alteración grave de la hematopoyesis en caso de tratamiento (previo) con fármacos que afectan a la médula ósea (es decir: agentes citostáticos, sulfamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados de la amidopirina, agentes antirretrovirales).

Se ha observado interacción entre la epirrubicina clorhidrato y cimetidina, dextraverapamilo, dextrazoxano, docetaxel, interferón α2b, paclitaxel y quinina:

• la administración de cimetidina aumenta en un 50 % el área bajo la curva (AUC) de la epirrubicina; por lo tanto, se debe suspender el uso de cimetidina durante el tratamiento con epirrubicina;
• el dextraverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirrubicina y potenciar la supresión de la médula ósea;
• la administración de paclitaxel antes del medicamento Epirrubicina «Ebewe» puede aumentar las concentraciones plasmáticas de epirrubicina sin modificar y de sus metabolitos, aunque estos últimos no son ni tóxicos ni activos. Cuando los taxanos (paclitaxel o docetaxel) se administran tras el medicamento Epirrubicina «Ebewe», no se observan cambios en su farmacocinética. Esta combinación puede usarse si se administra en infusión escalonada de ambos medicamentos. Se debe administrar la epirrubicina clorhidrato y el paclitaxel con un intervalo mínimo de 24 horas entre ambos fármacos;
• tras la administración de dextrazoxano en dosis altas (900 mg/m² y 1200 mg/m²) se ha observado un aumento del aclaramiento sistémico de la epirrubicina clorhidrato y una reducción del valor de AUC. Los pacientes que reciben terapia combinada con antraciclinas y dextrazoxano pueden experimentar con mayor frecuencia mielosupresión;
• en un estudio se observó que el docetaxel puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de la epirrubicina si se administra inmediatamente después de la epirrubicina clorhidrato;
• la administración combinada de interferón α2b puede provocar una disminución tanto del periodo de semivida como del aclaramiento total de la epirrubicina;
• la quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirrubicina desde la sangre hacia los tejidos y afectar su distribución en los eritrocitos.

La epirrubicina se metaboliza principalmente en el hígado. La supresión de la función hepática debida a terapia concomitante puede alterar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la epirrubicina.

Debe evitarse la vacunación con vacunas vivas en pacientes que reciben epirrubicina. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque estas podrían ser menos eficaces.

La administración concomitante de medicamentos que causan retención de ácido úrico (por ejemplo, sulfonamidas, algunos diuréticos) puede aumentar el riesgo de hipouricemia.

Debe considerarse la posibilidad de una alteración grave de la hematopoyesis tras un tratamiento (previo) con fármacos que afectan a la médula ósea (es decir: agentes citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados de la amidopirina, agentes antirretrovirales).

Puede producirse un aumento de la mielosupresión en pacientes que han recibido terapia combinada con antraciclinas y dextrazoxano.

Características de uso.

El tratamiento debe administrarse exclusivamente bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. La administración del medicamento debe seguir estrictamente las instrucciones indicadas.

Los pacientes deben recuperarse completamente de la toxicidad aguda (por ejemplo, estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) provocada por un tratamiento citotóxico previo antes de iniciar el tratamiento con epirubicina.

El tratamiento con dosis altas de clorhidrato de epirubicina (por ejemplo, ≥ 90 mg/m² cada 3-4 semanas) produce efectos adversos generalmente similares a los observados con dosis estándar (< 90 mg/m² cada 3-4 semanas), aunque puede aumentar la gravedad de la neutropenia y la estomatitis/mucositis.

El tratamiento con dosis altas de clorhidrato de epirubicina requiere especial atención debido al riesgo de complicaciones clínicas derivadas de una profunda mielosupresión.

Las superficies contaminadas con epirubicina deben limpiarse con una solución al 10 % de hipoclorito de sodio. El cambio de color observado indica la inactivación oxidativa del clorhidrato de epirubicina. En caso de contacto con la piel o membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Función cardíaca. La cardiotoxicidad es un riesgo asociado al tratamiento con antraciclinas y puede manifestarse como efectos tempranos (agudos) o tardíos (diferidos).

Alteraciones tempranas (agudas). Las manifestaciones precoces de la cardiotoxicidad por epirubicina consisten principalmente en el desarrollo de taquicardia sinusal y/o alteraciones en el trazado electrocardiográfico (ECG), tales como cambios inespecíficos en el segmento S-T y en la onda T. También se han notificado casos de taquicardia, incluyendo extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular y bradicardia, así como bloqueos auriculoventriculares e intraventriculares. Estos efectos generalmente no son indicativos de una cardiotoxicidad tardía posterior, rara vez son clínicamente significativos y normalmente no deben considerarse como motivo para interrumpir el tratamiento con epirubicina.

Alteraciones tardías (diferidas). La cardiotoxicidad diferida suele desarrollarse al finalizar el curso de tratamiento con epirubicina o 2-3 meses después de finalizar la terapia, aunque también se han notificado casos posteriores (meses o años tras la finalización del tratamiento). La cardiomiopatía diferida se manifiesta mediante una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tales como disnea, edema pulmonar, edema ortostático, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope.

La insuficiencia cardíaca congestiva amenazante para la vida es la forma más grave de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad del medicamento que limita la dosis acumulada.

El riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva aumenta rápidamente en pacientes que reciben dosis acumuladas más altas de clorhidrato de epirubicina superiores a 900 mg/m²; superar esta dosis acumulada debe hacerse con extrema precaución.

Debe evaluarse la función cardíaca de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con epirubicina y controlarse cuidadosamente durante la terapia con el fin de minimizar el riesgo de insuficiencia cardíaca grave.

El riesgo puede reducirse mediante un monitoreo regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante el tratamiento, con suspensión inmediata de la administración de clorhidrato de epirubicina ante los primeros signos de alteración funcional. El método adecuado para evaluar repetidamente la función cardíaca es la determinación de la FEVI mediante angiografía isotópica multigátera (MUGA) o ecocardiografía (EcoCG). Se recomienda una evaluación basal de la función cardíaca mediante ECG y escáner MUGA o EcoCG, especialmente en pacientes con factores de riesgo que aumentan la probabilidad de cardiotoxicidad. Debe realizarse una reevaluación periódica de la FEVI mediante MUGA o EcoCG, especialmente cuando se emplean dosis acumuladas más altas de antraciclina. La técnica utilizada para la evaluación durante el seguimiento debe ser coherente.

Debido al riesgo potencial de desarrollar cardiomiopatía, superar la dosis acumulada de clorhidrato de epirubicina de 900 mg/m² debe hacerse con extrema precaución.

Los factores de riesgo de cardiotoxicidad pueden observarse en pacientes con enfermedad cardiovascular activa o latente, en aquellos que han recibido previamente o simultáneamente con epirubicina radioterapia en la región mediastínica o pericárdica, en pacientes previamente tratados con otras antraciclinas o antracenedionas, así como con el uso concomitante de otros medicamentos que puedan deprimir la contractilidad cardíaca o medicamentos cardiotóxicos (por ejemplo, trastuzumab) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»); los pacientes de edad avanzada también se encuentran en una zona de mayor riesgo.

La insuficiencia cardíaca [clase II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)] se ha observado en pacientes que reciben monoterapia con trastuzumab o terapia combinada con antraciclinas como la epirubicina. Puede variar desde leve hasta grave y puede causar consecuencias letales.

No se deben administrar trastuzumab y antraciclinas, como la epirubicina, en combinación, salvo que se realice un control riguroso de la función cardíaca del paciente durante ensayos clínicos bien controlados. Los pacientes que previamente han recibido antraciclinas también se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad con trastuzumab, aunque el riesgo es menor que con la administración concomitante de trastuzumab y antraciclinas.

Dado que el periodo de semivida de trastuzumab es de aproximadamente 28-38 días, trastuzumab puede permanecer en circulación hasta 27 semanas tras la interrupción de su administración. Los pacientes que reciben antraciclinas, como la epirubicina, tras la finalización del tratamiento con trastuzumab pueden encontrarse en un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. Por lo tanto, los médicos deben evitar, en la medida de lo posible, iniciar terapia basada en antraciclinas durante las 24 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con trastuzumab. Si se administran antraciclinas, como la epirubicina, se recomienda un monitoreo riguroso de la función cardíaca del paciente.

Si aparecen síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento con trastuzumab tras la terapia con epirubicina, deben administrarse medicamentos estándar.

Debe realizarse un monitoreo especialmente riguroso de la función cardíaca en pacientes que reciben dosis acumuladas altas, así como en aquellos que pertenecen a grupos de factores de riesgo. Sin embargo, la cardiotoxicidad asociada con epirubicina puede desarrollarse incluso con dosis acumuladas más bajas, independientemente de la presencia o ausencia de factores de riesgo.

Es probable que la toxicidad del clorhidrato de epirubicina y de otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva.

Toxicidad hematológica. Al igual que otros agentes citotóxicos, la epirubicina puede causar mielosupresión. El perfil hematológico debe evaluarse antes de iniciar y durante cada ciclo de tratamiento con epirubicina, incluyendo el recuento leucocitario diferencial. La leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) reversibles y dependientes de la dosis son la manifestación predominante de la toxicidad hematológica del clorhidrato de epirubicina y el efecto adverso agudo más común de este medicamento, que limita la dosis.

La leucopenia y la neutropenia suelen manifestarse de forma más grave con dosis altas, alcanzando su nivel más bajo entre los días 10 y 14 tras la administración del medicamento; generalmente son transitorias, con la normalización del recuento de leucocitos y neutrófilos en la mayoría de los casos alrededor del día 21.

También pueden observarse trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de una mielosupresión grave incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o resultado letal.

Leucemia secundaria. Se ha observado leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes que han recibido antraciclinas, incluyendo epirubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando estos medicamentos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, en combinación con radioterapia, tras un tratamiento previo intensivo con agentes citotóxicos o con dosis elevadas de antraciclinas. Este tipo de leucemia puede precederse de un período latente de 1 a 3 años.

Reacciones gastrointestinales. La epirubicina tiene un efecto emetógeno. Al inicio del tratamiento puede desarrollarse mucositis/estomatitis y, en casos graves, progresar en pocos días hasta la formación de úlceras en la mucosa. En la mayoría de los pacientes, este efecto adverso desaparece durante la tercera semana de tratamiento.

Función hepática. La vía principal de eliminación del clorhidrato de epirubicina es el sistema hepatobiliar.

Se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas (determinación de alaninaminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina) antes y durante el tratamiento con epirubicina para descartar insuficiencia hepática.

En pacientes con niveles hepáticos elevados (bilirrubina y AST), se observa una disminución del aclaramiento del fármaco, con el consiguiente aumento de la toxicidad general del clorhidrato de epirubicina. En estos pacientes se recomienda una reducción de la dosis. Los pacientes con función hepática alterada no deben recibir epirubicina.

Función renal. Se debe verificar regularmente el nivel de creatinina sérica antes y durante el tratamiento. Los pacientes con niveles elevados de creatinina sérica (> 5 mg/dl) requieren ajuste de dosis.

Reacciones en el sitio de administración. La flebosclerosis puede ocurrir como resultado de la inyección en vasos de pequeño calibre o inyecciones repetidas en la misma vena. El cumplimiento de las técnicas recomendadas de administración ayuda a minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección.

Extravasación. La extravasación de clorhidrato de epirubicina durante la administración intravenosa puede provocar dolor local, lesiones graves (formación de ampollas, celulitis severa) y necrosis tisular. Si se observan signos de extravasación durante la administración intravenosa de clorhidrato de epirubicina, se debe interrumpir inmediatamente la infusión de este medicamento. El efecto adverso por extravasación puede prevenirse o reducirse mediante la aplicación inmediata de un tratamiento específico, por ejemplo, dexrazoxano (véanse las instrucciones correspondientes). El dolor del paciente puede aliviarse mediante enfriamiento del sitio de inyección, manteniendo la zona fría durante 24 horas, junto con el uso de ácido hialurónico y dimetilsulfóxido (DMSO). Se debe mantener una observación cuidadosa del paciente, ya que la necrosis tisular puede desarrollarse semanas después. Si ocurre extravasación, se debe consultar con un cirujano plástico sobre la posible resección del área afectada.

Otros. Como con otros agentes citotóxicos, con el uso de clorhidrato de epirubicina se han notificado casos aislados de tromboflebitis y tromboembolismo, incluyendo embolia pulmonar (en algunos casos letal).

Síndrome de lisis tumoral. La epirubicina puede provocar hiperuricemia como resultado del catabolismo extensivo de purinas que acompaña a la rápida lisis de células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral). Por lo tanto, tras el inicio del tratamiento, deben monitorizarse los niveles séricos de ácido úrico, potasio, calcio, fosfato y creatinina. La reposición de líquidos, la alcalinización de la orina y la administración de alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden reducir la probabilidad de complicaciones por el síndrome de lisis tumoral.

Inmunosupresión/susceptibilidad incrementada a infecciones. La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes cuyo sistema inmunitario está debilitado por agentes quimioterapéuticos, incluyendo epirubicina, puede provocar infecciones graves o letales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Debe evitarse la administración de vacunas vivas a pacientes que reciben epirubicina. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque su eficacia puede ser menor.

Efecto sobre el sistema reproductivo. La epirubicina puede tener un efecto genotóxico. Hombres y mujeres que toman epirubicina deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante al menos 6 meses tras finalizarlo. A los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento se les recomienda recibir asesoramiento genético (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Advertencias y precauciones adicionales sobre otras vías de administración.

Administración intravesical. La administración de clorhidrato de epirubicina puede provocar síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, dificultad para orinar, hematuria, molestias en la región de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga) y espasmo de la vejiga. Debe prestarse especial atención a los problemas de cateterización (por ejemplo, obstrucción uretral en tumores intravesicales masivos).

Administración intraarterial. La administración intraarterial de clorhidrato de epirubicina (embolización transcatéter de arterias para tratamiento local o regional de carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas) puede provocar (además de efectos tóxicos generales cualitativamente similares a los observados tras la administración intravenosa de clorhidrato de epirubicina) manifestaciones locales o regionales como úlceras gastroduodenales (probablemente relacionadas con el reflujo del fármaco a las arterias gástricas) y estenosis de los conductos biliares debido a colangitis esclerosante inducida por el fármaco.

Esta vía de administración puede provocar grandes necrosis en los tejidos perfundidos.

Excipientes. Este medicamento contiene 0,154 mmol (3,54 mg) de sodio/ml. Este hecho debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a dietas con control de sodio.

La epirubicina puede provocar un enrojecimiento de la orina durante 1-2 días tras la administración.

Vida útil de la solución para perfusión tras la dilución.

La estabilidad química y física de la solución lista para infusión de Epirubicina «Ebewe», diluida en un medio adecuado para perfusión (solución glucosada al 5 %, solución de cloruro sódico al 0,9 %) hasta concentraciones de 0,1 mg/ml y 1 mg/ml, ha sido demostrada durante 28 días cuando se almacena en refrigeración.

Cuando se almacena a temperatura ambiente, estas soluciones permanecen estables durante 4 días en lugares protegidos y no protegidos de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, la persona responsable debe supervisar las condiciones y el tiempo de almacenamiento. El período de almacenamiento de la solución generalmente no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que se haya preparado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Para la administración intravesical se recomienda usar soluciones con dosis de 30-80 mg de clorhidrato de epirubicina en 50 ml de solución fisiológica.

Existe riesgo de contaminación microbiana en todas las etapas de preparación.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Antes de iniciar el tratamiento, se debe descartar el embarazo en mujeres en edad fértil, y durante el tratamiento deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Datos experimentales en animales sugieren que la epirubicina puede causar daño fetal, por lo que no debe administrarse durante el embarazo.

Si se administra epirubicina durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe informársele sobre el riesgo potencial para el feto.

No existen estudios clínicos en mujeres embarazadas. La epirubicina solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia. No se sabe si la epirubicina se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo antraciclinas, atraviesan la leche materna y al riesgo de efectos adversos graves en lactantes amamantados, las mujeres deben interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad. La epirubicina puede causar daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Los hombres que reciben tratamiento con epirubicina deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y, si es apropiado y posible, deben considerar la preservación del esperma debido al riesgo de infertilidad irreversible provocada por el tratamiento.

La epirubicina puede provocar amenorrea y menopausia prematura en mujeres.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción para hombres y mujeres. Debido al potencial genotóxico de la epirubicina, se debe recomendar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6,5 meses tras la última dosis del medicamento.

Se debe recomendar a los hombres que reciben tratamiento con epirubicina utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar la paternidad durante el tratamiento y al menos durante 3,5 meses tras la última dosis del medicamento.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

La epirubicina puede provocar episodios agudos de náuseas y vómitos, mareos, que pueden causar una alteración temporal de la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Epirubicina está indicada únicamente para administración intravenosa o intravesical.

Administración intravenosa.

Se recomienda administrar Epirubicina Ebewe a través de un catéter mediante un sistema de perfusión con infusión libre de solución salina intravenosa, asegurándose de que la aguja esté correctamente colocada en la vena. Durante la infusión se debe tener precaución para evitar la aparición de extravasación (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de producirse extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la infusión.

Esquema de dosificación con dosis estándar.

En monoterapia con clorhidrato de epirubicina, la dosis recomendada para adultos es de 60–90 mg/m² de superficie corporal. El clorhidrato de epirubicina debe administrarse por vía intravenosa durante 3–5 minutos. La administración del fármaco debe repetirse con intervalos de 21 días, según el estado de la sangre/médula ósea.

Si se desarrollan efectos tóxicos, especialmente neutropenia grave/sepsis neutropénica y trombocitopenia (que pueden persistir hasta el día 21), se debe posponer la administración del fármaco o reducir las dosis posteriores.

Esquema de dosificación con dosis altas.

En el tratamiento con dosis altas, el clorhidrato de epirubicina puede administrarse mediante inyecciones intravenosas en bolo de 3–5 minutos de duración o mediante infusiones intravenosas de hasta 30 minutos de duración.

Cáncer de pulmón.

En monoterapia con dosis altas de clorhidrato de epirubicina para el tratamiento del carcinoma de pulmón, se debe administrar según los siguientes esquemas:

• Cáncer de pulmón de células pequeñas (en pacientes que no han recibido tratamiento previo): 120 mg/m² el día 1, cada 3 semanas.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (epidermoide, escamoso y adenocarcinoma) en pacientes sin tratamiento previo: 135 mg/m² el día 1 o 45 mg/m² los días 1, 2 y 3, cada 3 semanas.

Cáncer de mama.

Dosis de hasta 135 mg/m² (en monoterapia con Epirubicina Ebewe) y hasta 120 mg/m² (en terapia combinada), administradas cada 3–4 semanas, han demostrado ser eficaces y bien toleradas en pacientes con cáncer de mama.

En la quimioterapia adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales con afectación de ganglios linfáticos regionales, las dosis recomendadas de clorhidrato de epirubicina oscilan entre 100 mg/m² (una sola dosis el día 1 del ciclo) y 120 mg/m² (en dosis divididas los días 1 y 8 del ciclo), en combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo por vía intravenosa, así como tamoxifeno por vía oral. Los ciclos deben repetirse cada 3–4 semanas.

El fármaco debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo durante 5–10 minutos o mediante infusión intravenosa durante un máximo de 30 minutos.

Se recomienda el uso de dosis más bajas (60–75 mg/m² o 105–120 mg/m² en esquemas de dosificación con dosis altas) en pacientes con reserva medular reducida debido a tratamientos previos con quimioterapia y/o radioterapia, en pacientes de edad avanzada o con infiltración tumoral de la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse y administrarse durante 2–3 días consecutivos.

En la tabla siguiente se indican las recomendaciones generales de dosis para monoterapia y quimioterapia combinada en distintos tumores:

Terapia combinada.

Si se administra epirubicina "Ebewe" en combinación con otros agentes citostáticos, la dosis debe reducirse en consecuencia. Las dosis habitualmente utilizadas se indican en la tabla anterior.

Alteración de la función hepática.

El clorhidrato de epirubicina se elimina principalmente a través del sistema hepatobiliar. Las dosis en pacientes con alteración de la función hepática deben reducirse en función del nivel de bilirrubina en suero de la siguiente manera:

Alteraciones de la función renal.

Dado que la excreción renal del clorhidrato de epirrubicina es escasa, no es necesario reducir la dosis en pacientes con alteraciones renales leves o moderadas. Sin embargo, puede ser necesaria una adaptación de la dosis en pacientes con niveles séricos de creatinina superiores a 5 mg/dl.

Administración intravesical.

El clorhidrato de epirrubicina puede administrarse por vía intravesical para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial y de la carcinoma in situ. No se debe utilizar epirrubicina por vía intravesical para el tratamiento de tumores invasivos que hayan penetrado la pared de la vejiga urinaria; en tales casos, la quimioterapia sistémica o la intervención quirúrgica son más eficaces (ver sección «Contraindicaciones»). El clorhidrato de epirrubicina también se ha utilizado con éxito como tratamiento profiláctico intravesical para prevenir recurrencias tras la resección transuretral de tumores superficiales de la vejiga.

Para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial, se recomienda el siguiente esquema, utilizando la tabla de dilución: 8 instilaciones semanales a una dosis de 50 mg/50 ml (diluido con solución salina fisiológica o agua estéril destilada).

Si se observa toxicidad local: se recomienda reducir la dosis a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: hasta 80 mg/50 ml (según la tolerancia individual del paciente).

Para profilaxis: 4 administraciones semanales durante la primera semana, seguidas de 11 instilaciones mensuales con la misma dosis.

Vía de administración.

La epirrubicina «Ebewe» no es eficaz por vía oral y no debe administrarse por vía intramuscular ni intratecal.

Administración intravenosa.

La administración intravenosa debe realizarse en un periodo de 5–10 minutos mediante un sistema de perfusión intravenosa. Se debe asegurar que la aguja esté correctamente colocada en la vena, y el frasco con solución de cloruro sódico al 0,9 % ya debe estar conectado. Esta técnica reduce el riesgo de extravasación del fármaco y permite el lavado de la vena con solución de cloruro sódico al 0,9 % al finalizar la administración. La fuga de epirrubicina «Ebewe» fuera de la vena durante la infusión puede provocar lesión tisular e incluso necrosis. La esclerosis venosa es posible tras la inyección en venas pequeñas o tras inyecciones repetidas en la misma vena.

Administración intravesical.

La solución de epirrubicina «Ebewe» administrada mediante catéter debe permanecer en la vejiga durante 1 hora, tras lo cual el paciente debe vaciar la vejiga. Para evitar una dilución prematura por la orina, el paciente debe recibir instrucciones para no ingerir líquidos durante las 12 horas previas a la instilación. Durante la instilación, el paciente debe girarse periódicamente de un lado a otro para asegurar una distribución más uniforme de la solución sobre las paredes de la vejiga.

Preparación de la solución.

La epirrubicina «Ebewe» debe diluirse con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 %.

El medicamento debe utilizarse dentro de las 24 horas posteriores a la primera perforación del tapón del frasco. Cualquier solución no utilizada debe eliminarse.

Durante el almacenamiento en nevera, la solución inyectable puede gelatinizarse. La recuperación de la consistencia normal se produce tras 2–4 horas a temperatura ambiente (15–25 ºC), agitando suavemente el frasco con la solución.

Dilución de las soluciones utilizadas para la instilación en la vejiga urinaria.

Niños. No se ha investigado la eficacia y seguridad del uso del medicamento para el tratamiento de niños.

Sobredosis.

Una sobredosis aguda de epirrubicina puede provocar una mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia), manifestaciones tóxicas en el tracto gastrointestinal (principalmente mucositis) y complicaciones cardíacas (degeneración miocárdica aguda en las primeras 24 horas). Se ha observado insuficiencia cardíaca latente tras el uso de antraciclinas desde varios meses (hasta 6 meses) hasta varios años después de finalizar el tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»). Los pacientes deben ser examinados cuidadosamente. Si aparecen síntomas de insuficiencia cardíaca, deben tratarse mediante métodos tradicionales.

Tratamiento. El tratamiento es sintomático; en caso de desarrollarse una mielosupresión grave, deben aplicarse medidas generales de soporte, tales como transfusiones sanguíneas, uso de antibióticos y aislamiento del paciente en una habitación estéril.

La epirrubicina no puede eliminarse mediante diálisis.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas siguientes al epirubicina se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); desconocido (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Se espera que más del 10 % de los pacientes sometidos al tratamiento presenten reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes son la mielosupresión, trastornos gastrointestinales, anorexia y alopecia.

Infecciones e infestaciones. Frecuentes: infección. Desconocido: shock séptico (puede ser consecuencia de la mielosupresión), sepsis, neumonía.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos). Raras: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielopoyética aguda, leucemia mieloide aguda secundaria con o sin fase preleucémica en pacientes que han recibido epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que causan daño al ADN. Esta leucemia presenta un período de latencia corto (1-3 años).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, anemia y neutropenia febril). Con dosis altas se desarrolla neutropenia grave reversible (< 500 neutrófilos/mm³ durante < 7 días). Poco frecuentes: trombocitopenia. Desconocido: hemorragias e hipoxia tisular como consecuencia de la mielosupresión.

Trastornos del sistema inmunitario. Raras: anafilaxia (reacciones anafilácticas/anafilactoides con o sin shock, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, escalofríos).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Frecuentes: anorexia, deshidratación. Raras: hiperuricemia.

Trastornos del sistema nervioso. Raras: vértigo.

Trastornos oculares. Desconocido: conjuntivitis, queratitis.

Trastornos cardíacos. Raras: insuficiencia cardíaca congestiva (disnea, edema, hepatomegalia, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural, ritmo de galope), cardiotoxicidad (alteraciones en el ECG, arritmia, cardiomiopatía), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama del haz de His, hipotensión arterial.

Trastornos vasculares. Frecuentes: sofocos. Poco frecuentes: flebitis, tromboflebitis. Desconocido: shock, eventos tromboembólicos, incluyendo embolia de la arteria pulmonar (en casos aislados con desenlace letal).

Trastornos gastrointestinales. Frecuentes: mucositis (generalmente se desarrolla entre los 5 y 10 días tras el inicio del tratamiento), esofagitis, hiperpigmentación de la mucosa oral, estomatitis, náuseas, vómitos, diarrea (que puede provocar deshidratación), dolor abdominal, estomatitis ulcerosa, dolor bucal, sensación de ardor en la mucosa y pigmentación de las mejillas. Desconocido: erosiones, formación de úlceras, dolor o sensación de calor, hemorragia bucal, hiperpigmentación de la mucosa oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (presente en el 60-90 % de los pacientes; en hombres se asocia con la interrupción del crecimiento del vello facial). La alopecia es dependiente de la dosis y en la mayoría de los casos es reversible. Raras: urticaria, reacciones eritematosas locales a lo largo de la vena utilizada para la inyección. Desconocido: toxicidad local, erupciones cutáneas, prurito, eritema, sofocos, alteraciones en la piel y uñas (hiperpigmentación), fotosensibilidad, hipersensibilidad de la piel irradiada (reacción retrospectiva a la radiación).

Trastornos renales y urinarios. Muy frecuentes: coloración roja de la orina durante las primeras 1-2 días tras la administración del medicamento.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Raras: amenorrea, azoospermia.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración. Frecuentes: eritema en el sitio de infusión. Raras: malestar general, astenia, fiebre, escalofríos, hipertemia. Desconocido: fleboesclerosis, dolor local, celulitis grave, necrosis tisular tras administración paravenosa accidental.

Pruebas de laboratorio. Raras: alteraciones en los niveles de transaminasas. Desconocido: disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales. Frecuentes: cistitis química, a veces hemorrágica, observada tras la administración intravesical.

Tras la administración intravesical.

Debido a que una pequeña cantidad del principio activo es absorbida tras la instilación intravesical, las reacciones sistémicas graves y las reacciones alérgicas son muy raras.

Las reacciones locales se notifican frecuentemente: sensación de ardor y aumento de la frecuencia urinaria (polaciuria). Se han notificado casos aislados de cistitis bacteriana o química (ver sección «Instrucciones de uso»). Generalmente, estas reacciones adversas son reversibles.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura entre +2 y +8 °C.

Incompatibilidades.

La epirubicina «Ebewe» no debe mezclarse con heparina debido a su incompatibilidad química. Cuando se administre clorhidrato de epirubicina en combinación con otros citostáticos, no deben mezclarse en la misma jeringa. Además, la epirubicina no debe diluirse con soluciones alcalinas (provocan hidrólisis).

Envase. 5 ml (10 mg) o 25 ml (50 mg) o 50 ml (100 mg) o 100 ml (200 mg) en un frasco; 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Fareva Unterach GmbH

o

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.