Энхерту

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНХЕРТУ (ENHERTU®)

Состав:

действующее вещество: трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan);

1 флакон со стерильным лиофилизованным порошком для концентрата для раствора для инфузий содержит 107 мг трастузумаба дерукстекана, что соответствует номинальному количеству 100 мг в 5 мл восстановленного раствора; после восстановления 1 флакон объемом 5 мл содержит 20 мг/мл трастузумаба дерукстекана (см. раздел «Способ применения и дозы»);

вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид моногидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма

Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизованная масса от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Трастузумаб дерукстекан. Код АТХ L01F D04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Лекарственное средство Энхерту представляет собой конъюгат антитела к рецептору HER2 с лекарственным средством. Антитело представляет собой гуманизированный IgG1 к рецептору HER2, связанный с дерлукстеканом, ингибитором топоизомеразы I (DXd), посредством расщепляемого линкера на основе тетрапептида. В плазме крови конъюгат остаётся стабильным. Функция части антитела заключается в связывании с HER2, экспрессирующимся на поверхности определённых опухолевых клеток. После связывания с рецепторами на опухолевых клетках трастузумаб дерлукстекан подвергается интернализации и внутриклеточному расщеплению линкера лизосомальными ферментами, активируемыми в опухолевых клетках. После высвобождения проникающий через мембрану DXd вызывает повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптоз клеток опухоли. DXd, производное экзатекана, примерно в 10 раз эффективнее, чем SN-38, активный метаболит иринотекана.

Исследования in vitro показывают, что часть антитела трастузумаба дерлукстекана, имеющая ту же аминокислотную последовательность, что и трастузумаб, также связывается с FcγRIIIa и комплементом C1q. Антитело опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2. Кроме того, антитело подавляет передачу сигнала через путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2.

Клиническая эффективность

HER2-позитивный рак молочной железы

Исследование DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast03 — многоцентровом рандомизированном открытом исследовании III фазы с активным контролем, проводившемся в двух группах. В исследовании участвовали пациенты с HER2-позитивным нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы, ранее получавшие терапию трастузумабом и таксанами при метастатическом заболевании или имевшие рецидив заболевания во время адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после её завершения.

Критерием включения была наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-позитивного статуса, определённого по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 immunohistochemical (IHC) 3+), либо положительный статус по результатам анализа методом гибридизации in situ (in situ hybridization (ISH)-positive). В исследование не включали пациентов с анамнезом лечения глюкокортикостероидами в связи с интерстициальной болезнью лёгких/пневмонитом (ИБЛ/пневмонитом) или с наличием ИБЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с клиническими симптомами, а также пациентов с анамнезом клинически значимого сердечного заболевания, ранее получавших лечение анти-HER2 конъюгатом антитело-лекарственное средство при метастатическом заболевании. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 с назначением лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг (N = 261) или трастузумаба эмтанзина в дозе 3,6 мг/кг (N = 263), которые применялись путём внутривенной инфузии один раз в три недели. Рандомизация проводилась с учётом стратификации по статусу гормональных рецепторов, предыдущему лечению пертузумабом и наличию в анамнезе висцеральных метастазов. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности.

Первичным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая с помощью независимой центральной оценки в слепом режиме (Blinded Independent Central Review (BICR)) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), версия 1.1). Ключевой вторичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ПО).

Демографические данные и исходные характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами лечения. Исходные демографические данные и характеристики заболевания 524 рандомизированных пациентов были следующими: медиана возраста — 54 года (диапазон от 20 до 83 лет); возраст 65 лет и старше (20,2 %); женский пол (99,6 %); принадлежность к монголоидной расе (59,9 %); принадлежность к европеоидной расе (27,3 %); принадлежность к негроидной расе или афроамериканцам (3,6 %); функциональный статус 0 баллов (62,8 %) или 1 балл (36,8 %) по классификации Восточной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)); статус гормональных рецепторов (позитивный — 51,9 %); наличие висцеральных метастазов (73,3 %); наличие метастазов в головной мозг на исходном уровне (15,6 %); одну линию предыдущей системной терапии при метастатическом заболевании получили 48,3 % пациентов. Доля пациентов, не получавших предыдущей терапии при метастатическом заболевании, составила 9,5 %. Доля пациентов, ранее получавших терапию пертузумабом, составила 61,1 %.

На момент проведения предварительно определённого промежуточного анализа ВБП, охватывавшего 245 событий (73 % от всей запланированной численности событий для окончательного анализа), исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП по оценке BICR у пациентов, рандомизированных в группу применения лекарственного средства Энхерту, по сравнению с пациентами группы применения трастузумаба эмтанзина. ВБП по оценке BICR из первичного анализа (дата прекращения сбора данных — 21 мая 2021 г.) и обновлённые результаты ОВ, ЧОО и ПО после даты прекращения сбора данных 25 июля 2022 г. представлены в таблице 1.

Таблица 1: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast03

Показатель эффективности	Энхерту N = 261	трастузумаб эмтанзин N = 263
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке BICRа
Количество событий (%)	87 (33,3)	158 (60,1)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	НД (18,5; НПО)	6,8 (5,6; 8,2)
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,28 (0,22; 0,37)
p-значение	p < 0,000001†
Общая выживаемость (ОВ)b
Количество событий (%)	72 (27,6)	97 (36,9)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	НД (40,5; НПО)	НД (34,0; НПО)
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,64 (0,47; 0,87)
p-значениеc	p = 0,0037
ВБП по оценке BICR (обновлено)b
Количество событий (%)	117 (44,8)	171 (65,0)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	28,8 (22,4; 37,9)	6,8 (5,6; 8,2)
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,33 (0,26; 0,43)
Подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) по оценке BICRb
n (%)	205 (78,5)	92 (35,0)
95 % ДИ	(73,1; 83,4)	(29,2; 41,1)
Полный ответ, n (%)	55 (21,1)	25 (9,5)
Частичный ответ, n (%)	150 (57,5)	67 (25,5)
Продолжительность ответа по оценке BICRb
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	36,6 (22,4; НПО)	23,8 (12,6; 34,7)

ДИ — доверительный интервал; НПО — не поддается оценке; НД — не достигнуто.

† Представлено в виде 6 десятичных знаков.

a Дата окончания сбора данных — 21 мая 2021 г.

b Дата окончания сбора данных — 25 июля 2022 г. для предварительно запланированного промежуточного анализа ВБ.

c p-значение основано на стратифицированном критерии лог-ранга; результаты превысили границу эффективности 0,013.

Рис. 1. Кривая общей выживаемости по Каплану – Мейеру (дата окончания сбора данных — 25 июля 2022 г.)

	Общая выживаемость, %
		Время, месяцев
Количество пациентов в группе риска:
Энхерту (261)			261	256	256	255	254	251	249	244	243	241	238	236	236	236	231	224	218	213	211	206	201	200	196	193	187	182	173	156	142	124	109	91	73	64	51	44	38	30	22	18	11	9	7	6		1	1	0
Трастузумаб эмтанзин (263)			263	257	252	248	243	242	237	233	232	227	224	217	211	203	199	197	191	186	183	179	172	169	167	164	164	158	140	129	117	106	90	70	59	45	41	38	27	20	15	8	7	4	3	3		1	0

Рис. 2. Кривая выживаемости без прогрессирования по методу Каплана-Майера по оценке BICR (дата окончания сбора данных — 25 июля 2022 г.)

	Выживаемость без прогрессирования, %
		Время, месяцев
Количество пациентов в группе риска:
Энхертумаб (261)			261	256	250	244	240	225	216	207	205	191	176	173	167	154	146	140	134	131	130	125	123	117	113	107	99	96	90	82	73	64	55	41	32	28	23	20	18	13	7	5	4	2	1	0
Трастузумаб эмтанзин (263)			263	253	201	164	156	134	111	99	96	81	69	67	63	58	54	51	49	49	47	47	42	41	39	37	36	32	28	27	22	19	15	14	8	7	6	4	2	2	2	1	1	1	1	1	0

Аналогичные результаты ВБП наблюдались в заранее определенных подгруппах, включая подгруппы по предшествующей терапии пертузумабом, статусу гормональных рецепторов и наличию висцеральных метастазов.

Исследование DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast02 — многоцентровом рандомизированном открытом исследовании III фазы с активным контролем, в которое включили пациентов с нерезектабельным или метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы, у которых наблюдалась резистентность или рефрактерность к предыдущей терапии Т-DM1. Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-позитивного статуса, определенного по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 IHC 3+), либо позитивный статус по результатам анализа методом гибридизации in situ (SH-positive). В исследование не включали пациентов с анамнезом лечения глюкокортикостероидами в связи с ИЛХ/пневмонитом или с наличием ИЛХ/пневмонита на скрининге, пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг при наличии клинических симптомов, а также пациентов с анамнезом клинически значимого заболевания сердца. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для получения лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг (n = 406) путем внутривенной инфузии один раз в три недели или терапии по выбору врача (n = 202, трастузумаб плюс капецитабин или лапатиниб плюс капецитабин). Рандомизация проводилась с стратификацией по статусу гормональных рецепторов, предшествующему лечению пертузумабом и наличию в анамнезе висцеральных метастазов. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности.

Первичным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая с помощью независимой центральной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевым вторичным критерием эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями были ВБП по оценке исследователя, подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ПО).

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сопоставимы во всех группах лечения. Медиана возраста 608 рандомизированных пациентов составляла 54 года (диапазон от 22 до 88 лет); 99,2 % участников исследования были женщинами; 63,2 % принадлежали к европеоидной расе, 29,3 % — к монголоидной расе, 2,8 % — к негроидной расе или афроамериканцам; функциональный статус 0 баллов по классификации ECOG имели 57,4 % пациентов, 1 балл — 42,4 % пациентов; положительный статус гормональных рецепторов имели 58,6 %; наличие висцеральных метастазов — 78,3 %; наличие метастазов в головной мозг на исходном уровне — 18,1 %; одну линию предыдущей системной терапии по поводу метастатического заболевания получили 4,9 % пациентов.

Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 2 и на рисунках 3 и 4.

Таблица 2: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast02

Показатель эффективности	Энхерту N = 406	Терапия по выбору врача N = 202
ВБП по оценке BICR
Количество событий (%)	200 (49,3)	125 (61,9)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	17,8 (14,3; 20,8)	6,9 (5,5; 8,4)
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,36 (0,28; 0,45)
p-значение	p < 0,000001†
Общая выживаемость (ОВ)
Количество событий (%)	143 (35,2)	86 (42,6)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	39,2 (32,7; НПО)	26,5 (21,0; НПО)
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,66 (0,50; 0,86)
p-значениеa	p = 0,0021
ВБП по оценке исследователя
Количество событий (%)	206 (50,7)	152 (75,2)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	16,7 (14,3; 19,6)	5,5 (4,4; 7,0)
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,28 (0,23; 0,35)
Подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) по оценке BICR
n (%)	283 (69,7)	59 (29,2)
95 % ДИ	(65,0; 74,1)	(23,0; 36,0)
Полный ответ, n (%)	57 (14,0)	10 (5,0)
Частичный ответ, n (%)	226 (55,7)	49 (24,3)
Продолжительность ответа по оценке BICR
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	19,6 (15,9; НПО)	8,3 (5,8; 9,5)

ДИ — доверительный интервал; НПО — не поддается оценке.

† Представлено в виде 6 десятичных знаков.

a p-значение основано на стратифицированном лог-ранговом критерии; результаты были выше границы эффективности 0,004.

Рис. 3. Кривая выживаемости без прогрессирования по оценке BICR по Каплану – Маевскому

	Выживаемость без прогрессирования, %
	Время, месяцев
Количество пациентов в группе риска:
Энхерту (406)			406	400	374	359	355	330	296	278	260	239	213	203	194	179	170	161	149	141	132	119	109	88	83	76	65	60	55	47	38	35	31	27	23	19	15	14	12	10	6	4	4	3	1	1	1	1	0
Терапия по выбору врача (202)			202	180	148	126	118	95	78	72	64	48	39	37	32	28	24	20	17	13	11	9	9	8	8	6	3	3	3	2	2	2	2	1	1	1	1	1	0

Рис. 4. Кривая общей выживаемости по Каплану-Мейеру

	Общая выживаемость, %
			Время, месяцев
Количество пациентов в группе риска:
Энхертумаб (406)			406	404	400	390	385	382	374	366	357	352	350	346	339	331	317	306	295	282	277	257	234	215	196	83	160	144	139	122	104	93	82	72	63	51	40	34	29	25	19	10	8	6	3	1	1	1	0
Терапия по выбору врача (202)			202	192	187	182	178	173	167	161	157	151	142	136	130	124	118	114	111	110	106	95	89	79	76	72	61	53	50	46	38	33	29	28	25	22	22	18	15	13	12	7	6	5	4	3	1	1	0

Исследование DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast01 — многоцентровом открытом исследовании фазы 2 с одной группой, в котором участвовали пациенты с HER2-позитивным нерезектабельным и/или метастатическим раком молочной железы, получавшие две или более предыдущие схемы терапии на основе анти-HER2, включая трастузумаб эмтанзин (100 %), трастузумаб (100 %) и пертузумаб (65,8 %). Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-позитивного статуса, определённого по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 IHC 3+) или позитивного статуса по результатам анализа методом гибридизации in situ (ISH-positive). В исследование не включали пациентов с анамнезом лечения интерстициальной болезнью лёгких (ИБЛ) или наличием ИБЛ на скрининге, пациентов с необработанными метастазами в головной мозг или метастазами в головной мозг с клиническими симптомами, а также пациентов с анамнезом клинически значимого сердечного заболевания. Включённые в исследование пациенты имели по меньшей мере одно измеримое очаговое поражение согласно RECIST, версия 1.1. Лекарственное средство Энхерту вводили внутривенно капельно в дозе 5,4 мг/кг один раз в три недели до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) по критериям RECIST, версия 1.1, в популяции всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (intent-to-treat (ITT)), которая оценивалась с помощью независимой центральной оценки (independent central review (ICR)). Вторичной конечной точкой эффективности была продолжительность ответа (ПО).

Исходные демографические данные и характеристики заболевания 184 пациентов, включённых в исследование DESTINY-Breast01, были следующими: медиана возраста — 55 лет (диапазон от 28 до 96 лет); возраст ≥ 65 лет — 23,9 %; женский пол — 100 %; принадлежность к европеоидной расе — 54,9 %; принадлежность к монголоидной расе — 38,0 %; принадлежность к негроидной расе или афроамериканцам — 2,2 %; функциональный статус 0 баллов (55,4 %) или 1 балл (44,0 %) по классификации ECOG; позитивный статус гормональных рецепторов — 52,7 %; наличие висцеральных метастазов — 91,8 %; ранее леченые и стабильные метастазы в головной мозг — 13,0 %; медиана количества предыдущих линий терапии при метастазах — 5 (диапазон от 2 до 17); сумма диаметров всех целевых очагов (< 5 см — 42,4 %, ≥ 5 см — 50,0 %).

Ранее проведённый анализ (медиана продолжительности последующего наблюдения 11,1 месяца [диапазон от 0,7 до 19,9 месяца]) показал подтверждённую частоту объективного ответа 60,9 % (95 % ДИ 53,4; 68,0), из них полный ответ наблюдался у 6,0 % пациентов, частичный ответ — у 54,9 %; стабильная болезнь отмечалась у 36,4 %, прогрессирование заболевания — у 1,6 %, данные 1,1 % не поддавались оценке. Медиана продолжительности ответа на момент анализа составила 14,8 месяца (95 % ДИ 13,8; 16,9), при этом у 81,3 % пациентов продолжительность ответа составляла ≥ 6 месяцев (95 % ДИ 71,9; 87,8). Результаты оценки эффективности на момент обновлённой даты окончания сбора данных с медианой продолжительности последующего наблюдения 20,5 месяцев (диапазон от 0,7 до 31,4 месяцев) представлены в таблице 3.

Таблица 3: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast01 (популяция для полного анализа)

	DESTINY-Breast01 N = 184
Подтверждённая частота объективного ответа (95 % ДИ)*†	61,4 % (54,0; 68,5)
Полный ответ (ПО)	6,5 %
Частичный ответ (ЧО)	54,9 %
Продолжительность ответа ‡
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	20,8 (15,0; НД)
% пациентов с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев (95 % ДИ)§	81,5 % (72,2; 88,0)

ЧОВ 95 % ДИ, рассчитанный по методу Клоппера – Пирсона.

ДИ – доверительный интервал.

95 % ДИ, рассчитанный по методу Брукмайера – Кроули.

* Подтвержденные ответы (по результатам независимой центральной оценки в слепом режиме) определялись как зафиксированная ЧВ/ПВ, повторно подтвержденная визуализационным методом не менее чем через 4 недели после визита, во время которого ответ наблюдался впервые.

† Из 184 пациентов у 35,9 % наблюдалась стабилизация заболевания, у 1,6 % — прогрессирование заболевания, а данные 1,1 % не поддавались оценке.

‡ Включает 73 пациента с цензурированными данными.

§ На основе оценки по методу Каплана-Майера.

НД — не достигнуто.

Стабильная противоопухолевая активность наблюдалась в заранее определенных подгруппах в зависимости от предшествующей терапии пертузумабом и статуса гормональных рецепторов.

Рак молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2

Исследование DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энгерту изучали в исследовании DESTINY-Breast04 — многоцентровом рандомизированном открытом исследовании III фазы, в которое было включено 557 взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2. Исследование включало 2 когорты: 494 пациента со статусом гормональных рецепторов положительным (HR+) и 63 пациента со статусом гормональных рецепторов отрицательным (HR-). Низкий уровень экспрессии HER2 оценивался в центральной лаборатории как IHC 1+ (определяемый как слабое частичное окрашивание мембраны более чем у 10 % опухолевых клеток) или IHC 2+/ISH- на приборе PATHWAY/VENTANA с использованием клона 4B5 для определения статуса HER2 (anti-HER2/neu (4B5)). Пациенты должны были получать химиотерапию по поводу метастатического заболевания или иметь рецидив заболевания во время или в течение 6 месяцев после окончания адъювантной химиотерапии. Согласно критериям включения на момент рандомизации пациенты с HR+ должны были получить по меньшей мере одну схему эндокринной терапии или иметь противопоказания к дальнейшей эндокринной терапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения лекарственного средства Энгерту в дозе 5,4 мг/кг (N = 373) внутривенно один раз в три недели или в группу химиотерапии по выбору врача (N = 184, эрибулин — 51,1 %, капецитабин — 20,1 %, гемцитабин — 10,3 %, наб-паклитаксел — 10,3 % или паклитаксел — 8,2 %). Рандомизация была стратифицирована по статусу HER2 IHC, определенному по результатам иммуногистохимического анализа образцов опухолевой ткани молочной железы (IHC 1+ или IHC 2+/ISH-), количеству предыдущих линий химиотерапии при метастатической стадии заболевания (1 или 2), а также по статусу HR/до CDK4/6i (HR+ с предыдущим лечением ингибитором CDK4/6, HR+ без предыдущего лечения ингибитором CDK4/6 или HR-). Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включали пациентов с анамнезом лечения глюкокортикостероидами по поводу ИХЛ/пневмонита или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, а также пациентов с анамнезом клинически значимого сердечного заболевания. В исследование также не включали пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг, сопровождающимися клиническими симптомами, или с функциональным статусом по шкале ECOG >1 балла.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с HR+ раком молочной железы, оценка которой проводилась по BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевыми вторичными конечными точками эффективности были ВБП, оценка которой проводилась по BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1, в общей популяции (все рандомизированные пациенты с HR+ и HR-), общая выживаемость (ОВ) у пациентов с HR+ и ОВ в общей популяции. Вторичными конечными точками были ЧОВ, ТВ и сообщаемые пациентом результаты (patient-reported outcomes (PRO)).

Демографические данные и характеристики опухоли на исходном уровне были сопоставимы в группах лечения. Средний возраст 557 рандомизированных пациентов составлял 57 лет (диапазон от 28 до 81 года); 23,5 % были в возрасте от 65 лет; 99,6 % были женского пола и 0,4 % — мужского пола; 47,9 % — представители европеоидной расы, 40,0 % — представители монголоидной расы и 1,8 % — представители негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 (54,8 %) или 1 (45,2 %) балл; 57,6 % имели IHC 1+; 42,4 % — IHC 2+/ISH-; 88,7 % — HR+ и 11,3 % — HR-; 69,8 % имели метастазы в печень, 32,9 % — метастазы в легкие и 5,7 % — метастазы в головной мозг. Доля пациентов, ранее получавших антрациклины в (нео)адъювантной терапии, составляла 46,3 % и 19,4 % при местно-распространенном и/или метастатическом заболевании. При метастатическом заболевании пациенты в среднем получали 3 предыдущие линии системной терапии (диапазон от 1 до 9), при этом 57,6 % получили 1 и 40,9 % — 2 предыдущие схемы химиотерапии; у 3,9 % наблюдалось раннее прогрессирование заболевания (прогрессирование во время нео/адъювантной терапии). У пациентов с HR+ среднее количество предыдущих линий эндокринной терапии составляло 2 (диапазон от 0 до 9), и 70 % ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6.

Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 4 и на рисунках 5 и 6.

Таблица 4: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast04

Показатель эффективности	Когорта HR+		Общая популяция (когорта HR+ и HR-)
	Энхерту (N = 331)	Химиотерапия (N = 163)	Энхерту (N = 373)	Химиотерапия (N = 184)
Общая выживаемость
Количество событий (%)	126 (38,1)	73 (44,8)	149 (39,9)	90 (48,9)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	23,9 (20,8; 24,8)	17,5 (15,2; 22,4)	23,4 (20,0; 24,8)	16,8 (14,5; 20,0)
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,64 (0,48; 0,86)		0,64 (0,49; 0,84)
p-значение	0,0028		0,001
Выживаемость без прогрессирования по оценке BICR
Количество событий (%)	211 (63,7)	110 (67,5)	243 (65,1)	127 (69,0)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	10,1 (9,5; 11,5)	5,4 (4,4; 7,1)	9,9 (9,0; 11,3)	5,1 (4,2; 6,8)
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,51 (0,40; 0,64)		0,50 (0,40; 0,63)
p-значение	< 0,0001		< 0,0001
Подтверждённая частота объективного ответа по оценке BICR*
n (%)	175 (52,6)	27 (16,3)	195 (52,3)	30 (16,3)
95 % ДИ	47,0; 58,0	11,0; 22,8	47,1; 57,4	11,3; 22,5
Полный ответ, n (%)	12 (3,6)	1 (0,6)	13 (3,5)	2 (1,1)
Частичный ответ, n (%)	164 (49,2)	26 (15,7)	183 (49,1)	28 (15,2)
Длительность ответа по оценке BICR*
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	10,7 (8,5; 13,7)	6,8 (6,5; 9,9)	10,7 (8,5; 13,2)	6,8 (6,0; 9,9)

ДИ — доверительный интервал.

* На основании данных электронных индивидуальных регистрационных форм для когорты HR+: N = 333 в группе применения лекарственного средства Энхерту и N = 166 в группе химиотерапии.

В подгруппах пациентов, предварительно определённых на основании статуса HR, предшествующей терапии ингибиторами CDK4/6i, количества предыдущих линий химиотерапии, статуса IHC1+ и IHC2+/ISH-, было показано улучшение ОВ и ВБП. В подгруппе пациентов с HR- медиана ОВ составила 18,2 месяца (95 % ДИ 13,6, невозможно оценить) в группе применения лекарственного средства Энхерту по сравнению с 8,3 месяцами (95 % ДИ 5,6; 20,6) в группе химиотерапии с отношением рисков 0,48 (95 % ДИ 0,24; 0,95). Медиана ВБП составила 8,5 месяца (95 % ДИ 4,3; 11,7) у пациентов, рандомизированных в группу применения лекарственного средства Энхерту, и 2,9 (95 % ДИ 1,4; 5,1) у пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, с отношением рисков 0,46 (95 % ДИ 0,24; 0,89).

В ходе обновлённого описательного анализа с медианой последующего наблюдения 32 месяца улучшение показателей ОВ соответствовало результатам первичного анализа. ОР в общей популяции составило 0,69 (95 % ДИ 0,55; 0,86), медиана ОВ — 22,9 месяца (95 % ДИ 21,2; 24,5) в группе применения лекарственного средства Энхерту и 16,8 месяца (95 % ДИ 14,1; 19,5) в группе химиотерапии. Кривые Каплана – Меера по данным обновлённого анализа ОВ приведены на рисунке 5.

Рис. 5. Кривая общей выживаемости по Каплану – Мееру (общая популяция) (обновлённый анализ)

	Общая выживаемость, %
		Время (месяцев)
	Количество пациентов в группе риска
Энхерту (373)				373	366	363	366	350	342	337	325	314	306	256	235	276	269	257	254	240	231	217	206	199	191	182	168	160	148	137	122	107	94	81	75	62	52	48	39	26	21	18	11	7	6	5	3	1	1	1	0
Химиотерапия (184)				184	170	164	160	156	152	145	137	127	119	113	107	106	100	96	88	81	76	73	69	64	59	58	53	49	45	45	44	37	33	27	18	15	12	12	10	8	5	2	2	2	1	0

Рис. 6. Кривая выживаемости без прогрессирования по оценке BICR по Каплану – Маевскому (общая популяция)

	Выживаемость без прогрессирования, %
		Время (месяцев)
	Количество пациентов в группе риска
Энхерту (373)				373	365	325	295	290	272	238	217	201	183	156	142	118	100	88	81	71	53	42	35	32	21	18	15	8	4	4	1	1	0
Химиотерапия (184)				184	166	119	93	90	73	60	51	45	34	32	29	26	22	15	13	9	5	4	3	1	1	1	1	1	1	0

НДКРЛ (NSCLC)

Исследование DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту изучали в исследовании DESTINY-Lung02 — рандомизированном исследовании фазы 2, в котором оценивали два уровня доз. Назначение дозы лечения проводили в слепом режиме для пациентов и исследователей. В исследование были включены взрослые пациенты с метастатическим НДКРЛ с мутациями гена HER2, которые получили по меньшей мере одну схему химиотерапии препаратами на основе платины. Выявление активирующей мутации HER2 (ERBB2) проспективно определялось в опухолевой ткани местными лабораториями с помощью валидированного теста, такого как секвенирование следующего поколения, полимеразная цепная реакция или масс-спектрометрия. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг или 6,4 мг/кг каждые 3 недели. Рандомизация была стратифицирована по предыдущему лечению антителом к белку 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) и/или антителом к лиганду 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1) (да или нет). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включали пациентов с анамнезом лечения глюкокортикостероидами в связи с ИХЛ/пневмонитом или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, а также пациентов с анамнезом клинически значимого заболевания сердца. В исследование также не включали пациентов с необработанными метастазами в головной мозг и с метастазами в головной мозг при наличии клинических симптомов или функционального статуса по шкале ECOG > 1 балла.

Первичным критерием эффективности была подтвержденная ЧОВ по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичной конечной точкой эффективности была ТВ.

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания у 102 участников исследования, получавших дозу 5,4 мг/кг, были следующими: средний возраст 59,4 года (диапазон от 31 до 84 лет); женский пол (63,7 %); принадлежность к монголоидной расе (63,7 %), к европеоидной расе (22,5 %), другие (13,7 %); функциональный статус по шкале ECOG 0 (28,4 %) или 1 (71,6 %) балл; 97,1 % имели мутацию в киназном домене ERBB2, 2,9 % — во внеклеточном домене; 96,1 % имели мутацию HER2 в экзоне 19 или экзоне 20; 34,3 % имели стабильные метастазы в головной мозг; 46,1 % ранее курили, ни один из них не был курильщиком на момент исследования; 21,6 % ранее перенесли резекцию легкого. При метастатическом заболевании 32,4 % пациентов получили более 2 предыдущих линий системной терапии, 100 % получили химиотерапию препаратами платины, 73,5 % получили терапию анти-PD-1/PD-L1 и 50,0 % получили химиотерапию препаратами платины и терапию анти-PD-1/PD-L1 в комбинации.

Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 5. Медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составила 11,5 месяца (дата прекращения сбора данных — 23 декабря 2022 года).

Таблица 5: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Lung02

Показатель эффективности	DESTINY-Lung02 5,4 мг/кг N = 102
Подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) по оценке BICR
n (%)	50 (49,0)
(95 % ДИ)*	(39,0; 59,1)
Полный ответ (ПО), n (%)	1 (1,0)
Частичный ответ (ЧО), n (%)	49 (48,0)
Продолжительность ответа
Медиана, месяцы (95 % ДИ) †	16,8 (6,4; НПО)

* 95 % ДИ, рассчитанный по методу Клоппера – Пирсона.

ДИ — доверительный интервал, НПО — не поддается оценке.

† 95 % ДИ, рассчитанный по методу Брукмейера – Кроули.

Рак желудка

Исследование DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту изучали в исследовании DESTINY-Gastric02 — многоцентровом рандомизированном открытом неперекрёстном исследовании фазы 2, которое проводили в исследовательских центрах Европы и США. В исследование включали пациентов с местнораспространённым или метастатическим HER2-позитивным аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (ГЭС), у которых произошло прогрессирование заболевания на фоне предыдущей схемы терапии на основе трастузумаба. Для пациентов необходимо было получить подтверждённый в центральной лаборатории HER2-позитивный статус, определяемый как IHC 3+ или IHC 2+/ISH-позитивный. В исследование не включали пациентов с анамнестическими данными о лечении глюкокортикостероидами в связи с ИХЛ/пневмонитом или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с анамнестическими данными о клинически значимом заболевании сердца, а также пациентов с активными метастазами в головной мозг. Лекарственное средство Энхерту вводили путём внутривенной инфузии в дозе 6,4 мг/кг один раз в три недели до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была подтверждённая ЧОР по оценке ICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичными конечными точками были ТВ и ВБ.

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания 79 участников исследования DESTINY-Gastric02 были следующими: средний возраст — 61 год (диапазон от 20 до 78 лет); 72 % пациентов были мужского пола; 87 % — принадлежали к европеоидной расе, 5,0 % — к монголоидной расе и 1,0 % — к негроидной расе или афроамериканцам. Пациенты имели статус ECOG 0 (37 %) или 1 (63 %); у 34 % была аденокарцинома желудка, а у 66 % — аденокарцинома ГЭС; 86 % имели IHC 3+, 13 % — IHC 2+/ISH-позитивный, а у 63 % были метастазы в печени.

Результаты оценки эффективности по показателям ЧОР и ТВ обобщены в таблице 6.

Таблица 6: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Gastric02 (популяция для полного анализа*)

Показатель эффективности	DESTINY-Gastric02 N = 79
Дата окончания сбора данных — 8 ноября 2021 г.
Подтверждённая частота объективного ответа†
% (95 % ДИ)‡	41,8 (30,8; 53,4)
Полный ответ, n (%)	4 (5,1)
Частичный ответ, n (%)	29 (36,7)
Длительность ответа
Медиана§, месяцы (95 % ДИ)¶	8,1 (5,9; НПО)

НПО — не подлежит оценке.

* Включает всех пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу лекарственного средства Энхерту.

† По независимой централизованной оценке в слепом режиме.

‡ Рассчитано по методу Клоппера – Пирсона.

§ На основе оценки по методу Каплана – Майера.

¶ Рассчитано по методу Брункмейера – Кроули.

Исследование DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту изучали в исследовании DESTINY-Gastric01 — многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 2, проводившемся в исследовательских центрах Японии и Южной Кореи. В это подтверждающее исследование были включены взрослые пациенты с местнораспространённым или метастатическим HER2-позитивным аденокарциномой желудка или гастроэзофагеальной соединительной зоны (ГЭСЗ), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после по меньшей мере двух предыдущих схем терапии, включая применение трастузумаба, фторпиримидина и препарата платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения лекарственного средства Энхерту (N = 126) или химиотерапии по выбору врача: иринотекан (N = 55) или паклитаксел (N = 7). Для образцов опухоли необходимо было получить подтверждённый в центральной лаборатории HER2-позитивный статус, определяемый как IHC 3+ или IHC 2+/ISH-позитивный. В исследование не включали пациентов с анамнезом лечения глюкокортикостероидами в связи с ИХЛ/пневмонитом или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с анамнезом клинически значимого сердечного заболевания, а также пациентов с активными метастазами в головной мозг. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была неподтверждённая ЧОВ по оценке ICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичными критериями эффективности были общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП), ТВ и подтверждённая ЧОВ.

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сопоставимы во всех группах лечения. Медиана возраста 188 пациентов составляла 66 лет (диапазон от 28 до 82 лет); 76 % участников были мужчинами; 100 % — принадлежали к монголоидной расе. Пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 (49 %) или 1 (51 %); у 87 % была аденокарцинома желудка, у 13 % — аденокарцинома ГЭСЗ; 76 % имели IHC 3+, а 23 % — IHC 2+/ISH-позитивный статус; у 54 % были метастазы в печени; у 29 % — метастазы в лёгких; сумма диаметров всех целевых очагов составляла < 5 см у 47 %, от ≥ 5 до < 10 см у 30 % и ≥ 10 см у 17 %; 55 % получили две, а 45 % — три или более предыдущих схем терапии при местнораспространённом или метастатическом заболевании.

Результаты эффективности (дата прекращения сбора данных — 03 июня 2020 г.) применения лекарственного средства Энхерту (n = 126) по сравнению с химиотерапией по выбору врача (n = 62) продемонстрировали подтверждённую ЧОВ 39,7 % (95 % ДИ 31,1; 48,8) и 11,3 % (95 % ДИ 4,7; 21,9). Количество пациентов с полным ответом составило 7,9 % и 0 %, а с частичным ответом — 31,7 % и 11,3 %. Дополнительными результатами эффективности применения лекарственного средства Энхерту по сравнению с химиотерапией по выбору врача были медиана ТВ 12,5 месяца (95 % ДИ 5,6; НПО) по сравнению с 3,9 месяца (95 % ДИ 3,0; 4,9). Медиана ВБП составила 5,6 месяца (95 % ДИ 4,3; 6,9) по сравнению с 3,5 месяца (95 % ДИ 2,0; 4,3; отношение рисков = 0,47 [95 % ДИ 0,3; 1; 0,71]). Анализ ОВ, предварительно определённый на уровне 133 случаев смерти, показал улучшение выживаемости в группе применения лекарственного средства Энхерту по сравнению с группой терапии по выбору врача (отношение рисков = 0,60). Медиана ОВ составила 12,5 месяца (95 % ДИ 10,3; 15,2) в группе применения лекарственного средства Энхерту и 8,9 месяца (95 % ДИ 6,4; 10,4) в группе терапии по выбору врача.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство лекарственных средств освободило от представления результатов исследований во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы, НДРКЛ и раком желудка (информация о применении лекарственного средства в педиатрической популяции приведена в разделе «Дети»).

Данное лекарственное средство было зарегистрировано по так называемой схеме «условного одобрения». Это означает, что ожидается получение дополнительных доказательств в отношении данного лекарственного средства.

Европейское агентство лекарственных средств будет ежегодно рассматривать любую новую информацию, которая может появиться, а производитель при необходимости будет обновлять настоящую инструкцию.

Фармакокинетика

Всасывание

Трастузумаб дерукстекан вводят внутривенно. Другие пути применения лекарственного средства в исследованиях не изучались.

Распределение

По результатам популяционного фармакокинетического анализа рассчитанный объём распределения центрального компартмента (Vc) трастузумаба дерукстекана и ингибитора топоизомеразы I (DXd) составил 2,68 л и 28,0 л соответственно.

Средний уровень связывания DXd с белками плазмы крови человека in vitro составил приблизительно 97 %.

Соотношение концентраций DXd в крови и плазме in vitro составило приблизительно 0,6.

Биотрансформация

Трастузумаб дерукстекан подвергается внутриклеточному расщеплению лизосомальными ферментами с высвобождением DXd.

Ожидается, что гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к рецептору HER2 будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты катаболическими путями, аналогично эндогенному IgG.

Результаты исследований метаболизма in vitro в микросомах печени человека показывают, что DXd метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 по окислительному пути.

Выведение

По результатам популяционного фармакокинетического анализа известно, что после внутривенного введения трастузумаба дерукстекана пациентам с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы, раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2 или НДРКЛ с мутациями гена HER2 клиренс трастузумаба дерукстекана составлял 0,4 л/сут, а клиренс DXd — 18,4 л/ч. У пациентов с местнораспространённой или метастатической аденокарциномой желудка или ГЭСЗ клиренс трастузумаба дерукстекана был на 20 % выше, чем у пациентов с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы. В течение цикла 3 период полувыведения (t1/2) трастузумаба дерукстекана и высвобождённого DXd составлял приблизительно 7 дней. Наблюдалось умеренное накопление трастузумаба дерукстекана (приблизительно на 35 % в цикле 3 по сравнению с циклом 1).

После внутривенного введения DXd крысам основным путём элиминации было выделение в жёлчь с выведением через кишечник. DXd был наиболее распространённым компонентом, обнаруженным в моче, кале и жёлчи. После внутривенного введения макакам однократной дозы трастузумаба дерукстекана (6,4 мг/кг) высвобождённый неизменённый DXd был наиболее распространённым компонентом, обнаруженным в моче и кале. Выведение DXd у человека не изучалось.

Взаимодействия in vitro

Влияние лекарственного средства Энхерту на фармакокинетику других лекарственных средств

Исследования in vitro показывают, что DXd не ингибирует основные ферменты CYP450, включая CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A. Исследования in vitro показывают, что DXd не ингибирует транспортеры OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP и BSEP.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику Энхерту

В условиях in vitro DXd служил субстратом для P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 и BCRP.

Клинически значимого взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами транспортеров MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B или BCRP, не ожидается (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность/нелинейность

Экспозиция трастузумаба дерукстекана и высвобождённого DXd при внутривенном введении увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 3,2 мг/кг до 8,0 мг/кг (приблизительно в 0,6–1,5 раза выше рекомендованной дозы) с низкой и средней межиндивидуальной вариабельностью. По данным популяционного фармакокинетического анализа межиндивидуальная вариабельность значений клиренса трастузумаба дерукстекана и DXd составляла 24 % и 28 % соответственно, а центрального объёма распределения — 16 % и 55 % соответственно. Межиндивидуальная вариабельность значений AUC (площадь под кривой концентрация-время) трастузумаба дерукстекана и DXd составляла приблизительно 8 % и 14 % соответственно.

Особые группы пациентов

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа возраст (20–96 лет), расовая и этническая принадлежность, пол и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию трастузумаба дерукстекана или высвобождённого DXd.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный ФК анализ показал, что возраст (диапазон 20–96 лет) пациента не влиял на ФК трастузумаба дерукстекана.

Нарушение функции почек

Специальные исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Результаты популяционного фармакокинетического анализа с включением пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина [КК] ≥ 60 и < 90 мл/мин) или средней степени (КК ≥ 30 и < 60 мл/мин; значение КК рассчитывали по формуле Кокрофта – Голта) показали, что фармакокинетика высвобождённого DXd не изменялась у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести по сравнению с фармакокинетикой у лиц с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин).

Нарушение функции печени

Специальные исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа установлено, что влияние на изменения фармакокинетики трастузумаба дерукстекана у пациентов с общим билирубином ≤ 1,5 раза ВГН, независимо от уровня АСТ, не является клинически значимым. Данные по пациентам с общим билирубином > 1,5–3 раза ВГН, независимо от уровня АСТ, недостаточны для того, чтобы делать выводы, а данных по пациентам с общим билирубином > 3 раза ВГН, независимо от уровня АСТ, нет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети

Исследования фармакокинетики трастузумаба дерукстекана у детей не проводились.

Клинические характеристики

Показания

Рак молочной железы

HER2-позитивный рак молочной железы

Монотерапия лекарственным средством Энхерту показана для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы, ранее получавших одну или несколько схем терапии на основе анти-HER2 препаратов.

Рак молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2

Монотерапия лекарственным средством Энхерту показана для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2, ранее получавших химиотерапию при метастазах или у которых рецидив развился во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недробно-клеточный рак легкого (НДКРЛ)

Монотерапия лекарственным средством Энхерту показана для лечения взрослых пациентов с распространенным НДКРЛ, у которых в опухолях выявлена активирующая мутация HER2 (ERBB2), и которым требуется системная терапия после химиотерапии на основе препаратов платины с иммунотерапией или без нее.

Рак желудка

Монотерапия лекарственным средством Энхерту показана для лечения взрослых пациентов с распространенной HER2-позитивной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (ГЭС), ранее получавших лечение на основе трастузумаба.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение с ритонавиром, ингибитором OATP1B, CYP3A и P-gp, или с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A и P-gp, не привело к клинически значимому (примерно на 10–20 %) увеличению воздействия трастузумаба дерукстекана или высвобождаемого ингибитора топоизомеразы I DXd. При одновременном применении трастузумаба дерукстекана с лекарственными средствами, не являющимися ингибиторами CYP3A, OATP1B или транспортеров P-gp, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения

Чтобы исключить ошибочное применение, важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что для применения приготовлен лекарственный препарат Энхерту (трастузумаб деруцтексан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.

Отслеживание

Для облегчения отслеживания биологических лекарственных средств необходимо четко указывать название и серию примененного лекарственного препарата в медицинской документации пациента.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

При применении лекарственного средства Энхерту были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) и/или пневмонита (см. раздел «Побочные реакции»). Были зарегистрированы летальные исходы. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о кашле, одышке, лихорадке и/или любых новых или усугубляющихся симптомах со стороны дыхательной системы. За состоянием пациентов необходимо наблюдать на предмет появления признаков и симптомов ИЗЛ/пневмонита. Необходимо немедленно провести обследование пациента при наличии признаков ИЗЛ/пневмонита. Пациентам с подозрением на ИЗЛ/пневмонит следует провести рентгенографию органов грудной клетки, желательно компьютерную томографию (КТ). Следует рассмотреть возможность консультации с пульмонологом. При бессимптомном течении ИЗЛ/пневмонита (1 степень тяжести) следует рассмотреть возможность применения кортикостероидов (например, преднизолона в дозе ≥ 0,5 мг/кг/сутки или другого препарата в эквивалентной дозе). Введение лекарственного средства Энхерту следует отложить до тех пор, пока тяжесть побочной реакции не снизится до 0 степени, после чего можно возобновить лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 8 (см. раздел «Способ применения и дозы»). При ИЗЛ/пневмоните со симптомами (2 степень тяжести и выше) следует немедленно начать системную терапию кортикостероидами (например, преднизолон в дозе ≥ 1 мг/кг/сутки или другой препарат в эквивалентной дозе) и продолжать ее не менее 14 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение не менее 4 недель. При подтверждении диагноза ИЗЛ/пневмонита со симптомами (2 степень тяжести и выше) следует прекратить применение лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с анамнезом ИЗЛ/пневмонита или пациенты со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек могут иметь повышенный риск развития ИЗЛ/пневмонита и должны находиться под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейтропения

В клинических исследованиях при применении лекарственного средства Энхерту были зарегистрированы случаи нейтропении, включая фебрильную нейтропению с летальным исходом. Перед началом применения лекарственного средства Энхерту и перед введением каждой последующей дозы, а также по клиническим показаниям следует контролировать показатели общего анализа крови. В зависимости от степени тяжести нейтропении может потребоваться прекращение терапии или снижение дозы лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Снижение фракции выброса левого желудочка

При применении анти-HER2 лекарственных средств наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Стандартное исследование функции сердца (эхокардиограмма или исследование MUGA [радиоизотопная вентрикулография]) следует проводить для оценки ФВЛЖ до начала применения лекарственного средства Энхерту и через регулярные промежутки времени во время лечения по клиническим показаниям. Снижение ФВЛЖ следует корректировать путем прерывания лечения. Применение лекарственного средства Энхерту следует полностью прекратить при подтверждении ФВЛЖ менее 40 % или абсолютного снижения показателя более чем на 20 % от исходного уровня. Следует полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерту пациентам с симптоматической хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (см. таблицу 8 в разделе «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность

Применение лекарственного средства Энхерту во время беременности может нанести вред плоду. Согласно сообщениям, полученным в пострегистрационный период, применение трастузумаба, блокатора рецепторов HER2, во время беременности приводило к олигогидрамниону, который приводил к летальной гипоплазии легких, аномалиям скелета и смерти новорожденных. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и имеющихся знаний о механизме действия лекарственного средства Энхерту, предполагается, что ингибитор топоизомеразы I DXd, входящий в его состав, также может нанести вред эмбриону и плоду при введении препарата беременной женщине (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Перед началом применения лекарственного средства Энхерту у пациенток репродуктивного возраста следует исключить беременность. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода. Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 7 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту. Пациентам мужского пола, ведущим половую жизнь с женщинами репродуктивного возраста, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее чем 4 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Пациенты с нарушением функции печени средней или тяжелой степени

Данные о пациентах с нарушением функции печени средней степени ограничены, о пациентах с нарушением функции печени тяжелой степени — отсутствуют. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными путями выведения ингибитора топоизомеразы I (DXd), лекарственное средство Энхерту следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом применения лекарственного средства Энхерту у пациенток репродуктивного возраста следует исключить беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии лекарственным средством Энхерту и в течение как минимум 7 месяцев после ее завершения.

Пациентам мужского пола, ведущим половую жизнь с женщинами репродуктивного возраста, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время терапии лекарственным средством Энхерту и в течение как минимум 4 месяцев после ее завершения.

Беременность

Данных о применении лекарственного средства Энхерту у беременных женщин нет. Однако применение трастузумаба, блокатора рецепторов HER2, во время беременности может нанести вред плоду. Согласно сообщениям, полученным в пострегистрационный период, применение трастузумаба во время беременности приводило к олигогидрамниону, который в некоторых случаях приводил к летальной гипоплазии легких, аномалиям скелета и смерти новорожденных. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и имеющихся знаний о механизме действия лекарственного средства Энхерту, предполагается, что ингибитор топоизомеразы I DXd, входящий в его состав, также может нанести вред эмбриону и плоду при введении препарата беременной женщине.

Лекарственное средство Энхерту не рекомендуется назначать беременным женщинам. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода перед планированием беременности. При наступлении беременности женщина должна немедленно обратиться к врачу. Если пациентка забеременела во время лечения или в течение 7 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту, рекомендуется тщательное наблюдение.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли трастузумаб деруцтексан в грудное молоко человека. IgG человека выделяется в грудное молоко, а вероятность его всасывания и возникновения серьезных побочных реакций у новорожденного неизвестна. Поэтому женщинам не следует кормить грудью во время лечения лекарственным средством Энхерту и в течение 7 месяцев после применения последней дозы. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии лекарственным средством Энхерту следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и/или пользы терапии лекарственным средством Энхерту для женщины.

Фертильность

Специальных исследований фертильности с применением трастузумаба деруцтексана не проводилось. С учетом результатов исследований токсичности на животных, лекарственное средство Энхерту может приводить к нарушениям репродуктивной функции и фертильности. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб деруцтексан или его метаболиты в сперму. Перед началом лечения пациентам мужского пола следует рекомендовать проконсультироваться по вопросу криоконсервации спермы. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму для криоконсервации или быть ее донорами в течение всего периода лечения и не менее чем 4 месяца после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Энхерту может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать быть осторожными при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, если во время терапии лекарственным средством Энхерту они испытывают повышенную утомляемость, головную боль или головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Энхерту должно назначаться врачом и применяться под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Для предотвращения ошибочного применения важно проверять этикетки на флаконах и убедиться, что для введения приготовлено лекарственное средство Энхерту (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.

Лекарственное средство Энхерту нельзя заменять на трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.

Отбор пациентов

Рак молочной железы с положительным статусом HER2

У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения рака молочной железы, должен быть документально подтверждён положительный статус HER2 опухоли, определённый по результатам иммуногистохимического (IHC) анализа как 3+ балла или анализа методом гибридизации in situ (ISH) с соотношением ≥ 2,0 или методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), оценённого с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (in vitro diagnostic (IVD)) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступен, статус HER2 необходимо оценивать с помощью альтернативного валидированного теста.

Рак молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2

У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан, должен быть документально подтверждён статус опухоли с низким уровнем экспрессии HER2, определённый по результатам IHC как 1+ или IHC 2+/ISH-, оценённого с помощью медицинского изделия для IVD. Если IVD с маркировкой CE недоступен, статус HER2 необходимо оценивать с помощью альтернативного валидированного теста (см. раздел «Фармакодинамика»).

НМРКЛ

У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения распространённого НМРКЛ, в опухолях должна присутствовать активирующая мутация HER2 (ERBB2), выявленная с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (IVD) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступен, статус мутации HER2 необходимо оценивать с помощью альтернативного валидированного теста.

Рак желудка

У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения рака желудка или гастроэзофагеального соединения, должен быть документально подтверждён положительный статус HER2 опухоли, определённый по результатам иммуногистохимического (IHC) анализа как 3+ балла или анализа методом гибридизации in situ (ISH) с соотношением ≥ 2 или методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), оценённого с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (IVD) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступен, статус HER2 необходимо оценивать с помощью альтернативного валидированного теста.

Дозирование

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерту составляет 5,4 мг/кг, вводимая внутривенной инфузией каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

НМРКЛ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерту составляет 5,4 мг/кг, вводимая внутривенной инфузией каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Рак желудка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерту составляет 6,4 мг/кг, вводимая внутривенной инфузией каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Первую дозу следует вводить внутривенной инфузией в течение 90 минут. Если предыдущая инфузия была хорошо перенесена, продолжительность последующих инфузий лекарственного средства Энхерту может составлять 30 минут.

Если у пациента развиваются симптомы, связанные с инфузией, необходимо снизить скорость инфузии или прекратить введение лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии тяжёлых реакций, связанных с инфузией, введение лекарственного средства Энхерту следует полностью прекратить.

Премедикация

Лекарственное средство Энхерту является эметогенным (см. раздел «Побочные реакции»), что предполагает возможное возникновение отсроченной тошноты и/или рвоты. Перед каждым введением лекарственного средства Энхерту пациентам следует проводить премедикацию комбинацией двух или трёх лекарственных средств (например, дексаметазоном в комбинации с антагонистом 5-HT3-рецепторов и/или антагонистом NK1-рецепторов, а также с другими необходимыми лекарственными средствами) для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.

Коррекция дозы

Лечение побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии, снижения дозы или прекращения терапии лекарственным средством Энхерту в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблицах 7 и 8.

При снижении дозы лекарственного средства Энхерту повторное увеличение дозы не следует проводить.

Таблица 7: Схема уменьшения дозы

Схема снижения дозы	Рак молочной железы и НДКРЛ	Рак желудка
Рекомендуемая начальная доза	5,4 мг/кг	6,4 мг/кг
Первое снижение дозы	4,4 мг/кг	5,4 мг/кг
Второе снижение дозы	3,2 мг/кг	4,4 мг/кг
Необходимость дальнейшего снижения дозы	Прекращение лечения	Прекращение лечения

Таблица 8: Коррекция дозы при побочных реакциях

Побочная реакция	Степень тяжести		Коррекция режима лечения
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит	Бессимптомное ИЗЛ/пневмонит (1 степень тяжести)		Приостановить терапию лекарственным средством Энхерту до снижения тяжести побочной реакции до 0 степени, затем: если побочная реакция исчезает в течение 28 дней или менее с момента её возникновения, рекомендуется возобновить терапию в прежней дозе; если побочная реакция исчезает спустя более чем 28 дней с момента её возникновения, рекомендуется снизить дозу на один уровень (см. таблицу 7); при подозрении на ИЗЛ/пневмонит следует рассмотреть немедленное назначение глюкокортикостероидов (см. раздел «Особенности применения»).
	ИЗЛ/пневмонит с симптомами (2 степень тяжести или выше)		Полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерту. При подозрении на ИЗЛ/пневмонит следует немедленно назначить глюкокортикостероиды (см. раздел «Особенности применения»).
Нейтропения	3 степень тяжести (менее чем 1,0–0,5 × 109/л)		Приостановить терапию лекарственным средством Энхерту до снижения тяжести побочной реакции до 2 степени или ниже, затем возобновить терапию в прежней дозе.
	4 степень тяжести (менее чем 0,5 × 109/л)		Приостановить терапию лекарственным средством Энхерту до снижения тяжести побочной реакции до 2 степени или ниже. Снизить дозу на один уровень (см. таблицу 7).
Фебрильная нейтропения	Снижение абсолютного количества нейтрофилов до уровня менее чем 1,0 × 109/л и повышение температуры тела выше 38,3 °C или стойкая температура 38 °C и выше в течение более чем одного часа.		Рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Энхерту до исчезновения побочной реакции. Снизить дозу на один уровень (см. таблицу 7).
Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)	ФВЛЖ более 45 % и абсолютное снижение от исходного уровня на 10–20 %		Рекомендуется продолжать применение лекарственного средства Энхерту.
	ФВЛЖ от 40 % до 45 %	и абсолютное снижение показателя менее чем на 10 % от исходного уровня	Рекомендуется продолжать применение лекарственного средства Энхерту. Провести повторную оценку ФВЛЖ в течение 3 недель.
		и абсолютное снижение показателя на 10–20 % от исходного уровня	Рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Энхерту. Провести повторную оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если показатель ФВЛЖ не восстанавливается до значений, которые были до его снижения, не более чем на 10 % от исходного уровня, рекомендуется полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерту. Если показатель ФВЛЖ восстанавливается до значений, которые были до его снижения, не более чем на 10 % от исходного уровня, рекомендуется возобновить применение лекарственного средства Энхерту в той же дозе.
	ФВЛЖ менее чем 40 % или абсолютное снижение от исходного уровня более чем на 20 %		Рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Энхерту. Провести повторную оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. При подтверждении ФВЛЖ менее чем 40 % или абсолютного снижения этого показателя более чем на 20 % от исходного уровня необходимо прекратить применение лекарственного средства Энхерту.
	Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с симптомами		Полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерту.

Степень тяжести токсичности указана в соответствии с Общими критериями терминологии для обозначения побочных явлений, версия 5.0 (NCI-CTCAE, версия 5.0).

Задержка или пропуск введения дозы лекарственного средства

Если введение запланированной дозы задержано или пропущено, её следует ввести как можно скорее, не ожидая следующего запланированного цикла. График последующих введений следует скорректировать таким образом, чтобы поддерживать 3-недельный интервал между введениями доз. Лекарственное средство следует вводить в той же дозе и с той же скоростью, при которых пациент хорошо переносил последнюю инфузию.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы лекарственного средства Энхерту не требуется. Доступные данные по применению препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Пациентам с лёгкой (клиренс креатинина [КК] ≥ 60 и < 90 мл/мин) или умеренной (КК ≥ 30 и < 60 мл/мин) степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальная необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или терминальной стадией болезни почек не может быть определена, поскольку тяжёлое нарушение функции почек являлось критерием исключения из клинических исследований. У пациентов с умеренным нарушением функции почек чаще наблюдалось развитие ИЛХ/пневмонита 1 или 2 степени тяжести. У пациентов с умеренным нарушением функции почек на исходном уровне, получавших лекарственное средство Энхерту в дозе 6,4 мг/кг, частота серьёзных побочных реакций была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития побочных реакций, в частности ИЛХ/пневмонита (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Пациентам с концентрацией общего билирубина ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) коррекция дозы не требуется независимо от уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ). Потенциальная необходимость коррекции дозы у пациентов с концентрацией общего билирубина > 1,5 ВГН, независимо от уровня АСТ, не может быть определена из-за ограниченности данных; поэтому этим пациентам требуется тщательное наблюдение (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство Энхерту предназначено для внутривенного введения. Приготовление концентрата, приготовление раствора для инфузий и введение этого лекарственного средства путём внутривенной инфузии должен осуществлять медицинский работник. Лекарственное средство Энхерту нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Инструкции по приготовлению концентрата для раствора для инфузий и разведению лекарственного средства перед применением

Для исключения ошибочного применения важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что для применения приготовлено лекарственное средство Энхерту (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.

Следует соблюдать соответствующие процедуры при приготовлении цитостатических лекарственных средств. Также следует соблюдать необходимые асептические условия при проведении описанных ниже процедур восстановления и разведения раствора.

Приготовление концентрата для раствора для инфузий

• Приготовление концентрата необходимо выполнять непосредственно перед разведением.
• Для получения полной дозы может потребоваться более одного флакона со стерильным лиофилизованным порошком. Следует рассчитать дозу (в миллиграммах), общий объём необходимого концентрата лекарственного средства Энхерту и необходимое количество флаконов препарата Энхерту.
• Для восстановления содержимого флакона с целью получения дозы 100 мг трастузумаба дерукстекана в флакон стерильным шприцем медленно вводят 5 мл воды для инъекций до достижения конечной концентрации 20 мг/мл.
• Аккуратно перемешивают содержимое флакона до полного восстановления. Не взбалтывать.
• Если приготовленный концентрат лекарственного средства Энхерту не был использован сразу, его следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C не более 24 часов с момента приготовления концентрата в защищённом от света месте. Не замораживать.
• Восстановленный лекарственный препарат не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения.

Разведение

• Рассчитанный объём концентрата набирают из флакона(ов) с помощью стерильного шприца. Проверяют концентрат на наличие твёрдых частиц и изменений цвета. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным или светло-жёлтого цвета. Не используйте раствор, если в нём присутствуют посторонние частицы или если раствор выглядит мутным или изменил цвет.
• Рассчитанный объём концентрата лекарственного средства Энхерту разводят в пакете для инфузий, содержащем 100 мл 5 % раствора глюкозы. Не используйте раствор натрия хлорида (см. раздел «Несовместимость»). Рекомендуется использовать пакет для инфузий из поливинилхлорида или полиолефина (сополимер этилена и полипропилена).
• Аккуратно переворачивают пакет для инфузий, чтобы тщательно перемешать раствор. Не взбалтывать.
• Следует накрыть пакет для инфузий для защиты от воздействия света.
• Если приготовленный раствор не был использован сразу, его следует хранить при комнатной температуре не более 4 часов, включая время приготовления концентрата и проведения инфузии, или в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C — до 24 часов в защищённом от света месте. Не замораживать.
• Неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе, следует утилизировать.

Введение

• Если приготовленный раствор для инфузий хранился в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °C), перед введением рекомендуется довести раствор до комнатной температуры в защищённом от света месте.
• Лекарственное средство Энхерту следует вводить путём внутривенной инфузии только с использованием встроенного фильтра (0,20 или 0,22 мкм) из полиэфирсульфона (ПЭС) или полисульфона (ПС).
• Первоначальную дозу следует вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 90 минут. Если предыдущая инфузия была хорошо перенесена, продолжительность последующих инфузий лекарственного средства Энхерту может составлять 30 минут. Вводить лекарственное средство внутривенно струйно или болюсно нельзя.
• Необходимо накрыть пакет для инфузий для защиты от воздействия света.
• Нельзя смешивать Энхерту с другими лекарственными средствами, а также нельзя вводить другие лекарственные средства через ту же систему для внутривенных инфузий.

Утилизация

Любые неиспользованные лекарственные препараты и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Энхерту у детей (в возрасте до 18 лет) ещё не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Максимально переносимая доза трастузумаба дерукстекана не установлена. В клинических исследованиях не изучались однократные дозы, превышающие 8,0 мг/кг. В случае передозировки пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Побочные реакции

▼ Данный лекарственный препарат находится под дополнительным контролем. Это позволит быстро получать новую информацию о безопасности. Специалистам в области здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Резюме профиля безопасности

Энхерту 5,4 мг/кг

Безопасность применения препарата была оценена в объединённой выборке пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу лекарственного средства Энхерту 5,4 мг/кг (n = 1449) в клинических исследованиях различных типов опухолей. Медиана продолжительности лечения в данной объединённой выборке составила 9,8 месяца (диапазон 0,7–45,1 месяца).

Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (75,0 %), утомление (57,3 %), рвота (42,1 %), алопеция (37,6 %), нейтропения (35,2 %), запор (35,0 %), анемия (34,4 %), снижение аппетита (33,1 %), диарея (28,8 %), повышение уровня трансаминаз (26,5 %), мышечно-скелетная боль (26,2 %), тромбоцитопения (24,5 %) и лейкопения (23,7 %).

Наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени тяжести по шкале Общих критериев терминологии для обозначения побочных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE версия 5.0) были нейтропения (17,0 %), анемия (9,5 %), утомление (8,4 %), лейкопения (6,4 %), тошнота (5,9 %), тромбоцитопения (5,0 %), лимфопения (4,8 %), гипокалиемия (3,8 %), повышение уровня трансаминаз (3,6 %), рвота (2,7 %), диарея (2,0 %), снижение аппетита (1,7 %), пневмония (1,4 %) и снижение фракции выброса (1,1 %). Побочные реакции 5 степени возникли у 1,4 % пациентов, включая ИЗЛ (1,0 %).

Временная отмена лечения из-за побочных реакций возникла у 34,3 % пациентов, получавших лекарственное средство Энхерту. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с временной отменой лечения, были нейтропения (13,3 %), утомление (5,0 %), анемия (4,7 %), лейкопения (3,7 %), тромбоцитопения (3,0 %), инфекция верхних дыхательных путей (2,7 %) и ИЗЛ (2,6 %). Снижение дозы регистрировалось у 20,6 % пациентов, получавших лекарственное средство Энхерту. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными со снижением дозы, были утомление (5,0 %), тошнота (4,9 %), нейтропения (3,5 %) и тромбоцитопения (2,1 %). Отмена лечения из-за побочных реакций возникла у 13,0 % пациентов, получавших лекарственное средство Энхерту. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с окончательной отменой лечения, была ИЗЛ (9,2 %).

Энхерту 6,4 мг/кг

В объединённой выборке для оценки безопасности проводили оценку пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу лекарственного средства Энхерту 6,4 мг/кг (n = 669) в клинических исследованиях различных типов опухолей. Медиана продолжительности лечения в данной объединённой выборке составила 5,7 месяца (диапазон: 0,7–41,0 месяца).

Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (72,2 %), утомление (58,4 %), снижение аппетита (53,5 %), анемия (44,7 %), нейтропения (43,5 %), рвота (40,1 %), диарея (35,9 %), алопеция (35,4 %), запор (32,3 %), тромбоцитопения (30,8 %), лейкопения (29,3 %) и повышение уровня трансаминаз (24,2 %).

Наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени тяжести по шкале Общих критериев терминологии для обозначения побочных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE, версия 5.0) были нейтропения (28,7 %), анемия (22,6 %), лейкопения (13,3 %), тромбоцитопения (9,1 %), утомление (8,4 %), снижение аппетита (7,8 %), лимфопения (6,9 %), тошнота (5,8 %), повышение уровня трансаминаз (4,3 %), гипокалиемия (4,3 %), пневмония (3,1 %), фебрильная нейтропения (2,8 %), рвота (2,4 %), диарея (2,2 %), снижение массы тела (1,9 %), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (1,6 %), интерстициальная болезнь лёгких (ИЗЛ, 1,5 %), одышка (1,2 %), снижение фракции выброса (1,2 %) и повышение уровня билирубина в крови (1,2 %). Побочные реакции 5 степени, включая ИЗЛ (2,1 %), возникли у 2,7 % пациентов.

Временная отмена лечения из-за побочных реакций возникла у 40,7 % пациентов, получавших лекарственное средство Энхерту. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с временной отменой лечения, были нейтропения (16,6 %), анемия (7,8 %), утомление (5,7 %), ИЗЛ (4,8 %), лейкопения (4,2 %), снижение аппетита (3,7 %), пневмония (3,6 %), инфекция верхних дыхательных путей (3,4 %) и тромбоцитопения (3,1 %). Снижение дозы регистрировалось у 31,1 % пациентов, получавших лекарственное средство Энхерту. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными со снижением дозы, были утомление (10,6 %), нейтропения (6,6 %), тошнота (6,4 %), снижение аппетита (5,4 %) и тромбоцитопения (3,0 %). Отмена лечения из-за побочных реакций возникла у 17,6 % пациентов, получавших лекарственное средство Энхерту. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с окончательной отменой лечения, была ИЗЛ (12,9 %).

25,3 % пациентов с раком желудка, получавших лекарственное средство Энхерту в дозе 6,4 мг/кг (n = 229), получали переливание крови в течение 28 дней после начала анемии или тромбоцитопении. Переливания проводились преимущественно при анемии.

Перечень побочных реакций, представленный в форме таблицы

Побочные реакции у пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу лекарственного средства Энхерту в клинических исследованиях, представлены в таблице 9. Побочные реакции сгруппированы по классам систем органов (КСО) в соответствии с Медицинским словарём по регуляторной деятельности (MedDRA) и по частоте. Частота возникновения классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочных реакций по частоте они представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 9: Побочные реакции у пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан в дозе 5,4 мг/кг и 6,4 мг/кг при различных типах опухолей

Класс систем органов	5,4 мг/кг	6,4 мг/кг
Категория частоты	Побочная реакция	Побочная реакция
Инфекции и паразитарные заболевания
Очень часто	инфекция верхних дыхательных путейa	пневмония, инфекция верхних дыхательных путейa
Часто	пневмония
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	анемияб, нейтропенияв, тромбоцитопенияг, лейкопенияґ, лимфопенияд	анемияб, нейтропенияв, тромбоцитопенияг, лейкопенияґ, лимфопенияд
Часто		фебрильная нейтропения
Не часто	фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	гипокалиемияе, снижение аппетита	гипокалиемияе, снижение аппетита
Часто	дегидратация	дегидратация
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	головная больє, головокружение	головная больє, дисгевзия
Часто	дисгевзия	головокружение
Нарушения со стороны органов зрения
Часто	сухость глаз, нечеткость зренияж	сухость глаз, нечеткость зренияж
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	интерстициальное заболевание легкихз, одышка, кашель, носовое кровотечение	интерстициальное заболевание легкихз, одышка, кашель
Часто		носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	тошнота, рвота, запор, диарея, боль в животеи, стоматитl, диспепсия	тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животеи, стоматитl
Часто	вздутие живота, гастрит, метеоризм	диспепсия, вздутие живота, гастрит, метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	повышение уровня трансаминазї	повышение уровня трансаминазї
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	алопеция	алопеция
Часто	сыпьй, зуд, гиперпигментация кожик	сыпьї, зуд, гиперпигментация кожик
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	мышечно-скелетная больл	мышечно-скелетная больл
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто	утомляемостьм, пирексия	утомляемостьм, пирексия, периферический отек
Часто	периферический отек
Результаты лабораторных и инструментальных исследований
Очень часто	снижение фракции выбросан, снижение массы тела	снижение фракции выбросан, снижение массы тела
Часто	повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в кровио, повышение уровня креатинина в крови	повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в кровио, повышение уровня креатинина в крови
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто	инфузионные реакциип	инфузионные реакциип

а Включает грипп, гриппоподобные состояния, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит и инфекции верхних дыхательных путей.

б Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг отмечается анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение количества эритроцитов и снижение уровня гематокрита. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг отмечается анемия, снижение уровня гемоглобина и снижение количества эритроцитов.

в Включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

г Включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов.

ґ Включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов.

д Включает лимфопению и снижение количества лимфоцитов.

е Включает гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.

є Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает головную боль, синусовую головную боль и мигрень. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает головную боль и мигрень.

ж Включает нечеткость зрения и нарушение зрения.

з Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг интерстициальное заболевание легких включает явления, которые были расценены как ИЗЛ: пневмонит (n = 88), интерстициальное заболевание легких (n = 72), организующая пневмония (n = 6), пневмония (n = 4), дыхательная недостаточность (n = 5), лучевой пневмонит (n = 2), альвеолит (n = 2), легочная токсичность (n = 2), грибковая пневмония (n = 1), опухоль легкого (n = 1), острая дыхательная недостаточность (n = 1), инфильтрация легких (n = 1), лимфангиит (n = 1), легочный фиброз (n = 1), идиопатическая интерстициальная пневмония (n = 1), заболевание легких (n = 1), гиперчувствительный пневмонит (n = 1) и затемнение в легких (n = 1). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг интерстициальное заболевание легких включает явления, которые были расценены как ИЗЛ: пневмонит (n = 75), интерстициальное заболевание легких (n = 39), организующая пневмония (n = 4), дыхательная недостаточность (n = 4), затемнение в легких (n = 2), пневмония (n = 1) и лучевой пневмонит (n = 1).

и Включает дискомфорт в животе, боль в желудочно-кишечном тракте, боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота.

і Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает стоматит, афтозную язву, язву слизистой оболочки полости рта, эрозию слизистой оболочки полости рта и сыпь на слизистой оболочке полости рта. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает только стоматит.

ї Включает повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции печени, патологические показатели функциональных проб печени, повышение показателей функциональных проб печени и гипертрансаминаземию.

й Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает сыпь, пустулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, макулярную сыпь и зудящую сыпь. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает сыпь, пустулезную сыпь, макулопапулезную сыпь и зудящую сыпь.

к Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает гиперпигментацию кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает гиперпигментацию кожи и нарушение пигментации.

л Включает боль в спине, миалгию, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль, мышечные спазмы, боль в костях, боль в шее, мышечно-скелетную боль в грудной клетке и дискомфорт в конечностях.

м Включает астению, утомляемость, общее недомогание и сонливость.

н Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг термин «снижение фракции выброса» включает лабораторные показатели снижения ФВЛЖ (n = 214) и/или преимущественно следующие термины: снижение фракции выброса (n = 52), сердечная недостаточность (n = 3), застойная сердечная недостаточность (n = 1) и дисфункция левого желудочка (n = 2). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг термин «снижение фракции выброса» включает лабораторные показатели снижения ФВЛЖ (n = 97) и/или преимущественно следующие термины: снижение фракции выброса (n = 11) и дисфункция левого желудочка (n = 1).

о Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает повышение уровня билирубина в крови, гипербилирубинемию, повышение уровня связанного билирубина и повышение уровня несвязанного билирубина в крови. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает повышение уровня билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение уровня связанного билирубина.

п Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг случаи инфузионных реакций включают инфузионную реакцию (n = 16) и гиперчувствительность (n = 2). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг случаи инфузионных реакций включают инфузионную реакцию (n = 6) и гиперчувствительность (n = 1). Все случаи инфузионных реакций были 1 и 2 степени тяжести.

Описание отдельных побочных реакций

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 1449) при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг ИЗЛ возникало у 12,5 % пациентов. Большинство случаев ИЗЛ были 1 (3,2 %) и 2 степени (7,4 %) тяжести. Случаи 3 степени тяжести наблюдались у 0,8 % пациентов, случаев 4 степени зарегистрировано не было. Явления 5 степени (летальные) возникли у 1,0 % пациентов. Медиана времени до наступления первого явления составила 5,5 месяца (диапазон от 26 дней до 31,5 месяца) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 669) при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг ИЗЛ возникало у 17,9 % пациентов. Большинство случаев ИЗЛ были 1 (4,9 %) и 2 степени (9,4 %) тяжести. Случаи 3 степени тяжести наблюдались у 1,3 % пациентов, случаи 4 степени — у 0,1 % пациентов. Явления 5 степени (летальные) возникли у 2,1 % пациентов. У одного пациента была ИЗЛ, которая усугубилась после лечения и привела к ИЗЛ 5 степени (летальный исход). Медиана времени до наступления первого явления составила 4,2 месяца (диапазон от -0,5 до 21,0) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нейтропения

В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг нейтропения наблюдалась у 35,2 % пациентов, а у 17,0 % — явления были 3 или 4 степени тяжести. Медиана времени до наступления нейтропении составила 43 дня (диапазон от 1 дня до 31,9 месяца), а медиана продолжительности первого явления составила 22 дня (диапазон от 1 дня до 17,1 месяца). Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,9 % пациентов, а 0,1 % имели 5 степень (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях (n = 669) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг нейтропения наблюдалась у 43,5 % пациентов, а у 28,7 % — явления были 3 или 4 степени тяжести. Медиана времени до наступления явления составила 16 дней (диапазон от 1 дня до 24,8 месяца), а медиана продолжительности первого явления составила 9 дней (диапазон от 2 дней до 17,2 месяца). Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 3,0 % пациентов, а 0,1 % имели явления 5 степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Снижение фракции выброса левого желудочка

В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 1449) при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 57 пациентов (3,9 %), из которых у 10 (0,7 %) это явление было 1 степени тяжести, у 40 (2,8 %) — 2 степени, а у 7 (0,5 %) — 3 степени. По данным лабораторных показателей (эхокардиограмма или исследование MUGA) частота случаев снижения ФВЛЖ 2 степени составила 202/1341 (15,1 %), а 3 степени — 12/1341 (0,9 %). Применение лекарственного средства Энхерту пациентам, у которых до начала лечения ФВЛЖ была менее 50 %, не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 669) при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 12 пациентов (1,8 %), из которых у 1 (0,1 %) это явление было 1 степени тяжести, у 8 (1,2 %) — 2 степени, а у 3 (0,4 %) — 3 степени. По данным лабораторных показателей (эхокардиограмма или исследование MUGA) частота случаев снижения ФВЛЖ 2 степени составила 89/597 (14,9 %), а 3 степени — 8/597 (1,3 %).

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг инфузионные реакции наблюдались у 18 пациентов (1,2 %), все явления были 1 или 2 степени тяжести. Явлений 3 степени тяжести зарегистрировано не было. В трех случаях (0,2 %) инфузионные реакции привели к временному прекращению лечения, а явления, которые привели бы к полному прекращению лечения, не было.

В клинических исследованиях (n = 669) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг инфузионные реакции наблюдались у 7 пациентов (1,0 %), все явления были 1 или 2 степени тяжести. Явлений 3 степени тяжести зарегистрировано не было. В одном случае (0,1 %) инфузионная реакция привела к временному прекращению лечения, а явления, которые привели бы к полному прекращению лечения, не было.

Иммуногенность

Как и все лекарственные средства белкового происхождения, Энхерту может быть иммуногенным. Во всем диапазоне доз, оцененных в клинических исследованиях, у 2,1 % (47/2213) пациентов после применения лекарственного средства Энхерту вырабатывались антитела к трастузумабу дерукстекану. Частота появления нейтрализующих антител к трастузумабу дерукстекану во время лечения составила 0,1 % (2/2213). Взаимосвязи между образованием антител и аллергическими реакциями не было выявлено.

Педиатрическая популяция

Безопасность применения лекарственного средства Энхерту для этой популяции не установлена.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими типами опухолей, в которых лекарственное средство Энхерту применяли в дозе 5,4 мг/кг, 24,2 % пациентов были в возрасте от 65 лет, а 4,3 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет (50,0 %) наблюдалась более высокая частота побочных реакций 3–4 степени тяжести по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет (42,7 %), что приводило к большему количеству случаев прекращения лечения из-за побочных реакций.

Из 669 пациентов с несколькими типами опухолей, которые участвовали в клинических исследованиях применения лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг, 39,2 % были в возрасте от 65 лет, а 7,6 % — в возрасте от 75 лет. Частота побочных реакций 3–4 степени тяжести, наблюдавшихся у пациентов в возрасте от 65 лет, составила 59,9 %, а у более молодых пациентов — 62,9 %. Частота побочных реакций 3–4 степени наблюдалась у пациентов в возрасте 75 лет — 64,7 %, а у пациентов в возрасте до 75 лет — 61,5 %. У пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалась более высокая частота серьезных побочных реакций (37,3 %) и летальных исходов (7,8 %) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет (20,7 % и 2,3 %). Имеется ограниченное количество данных о безопасности применения для пациентов в возрасте от 75 лет.

Этнические различия

В клинических исследованиях не наблюдалось существенных различий в действии или эффективности этого лекарственного средства между пациентами различных этнических групп. У пациентов азиатского происхождения, получавших лекарственное средство Энхерту в дозе 6,4 мг/кг, наблюдалась более высокая частота (разница ≥ 10 %) нейтропении (58,1 % по сравнению с 18,6 %), анемии (51,1 % против 32,4 %), лейкопении (42,7 % по сравнению с 6,9 %), тромбоцитопении (40,5 % по сравнению с 15,4 %) и лимфопении (17,6 % по сравнению с 7,3 %), чем у пациентов других этнических групп. У 4,3 % пациентов азиатского происхождения наблюдались кровотечения в течение 14 дней после появления тромбоцитопении по сравнению с 1,6 % пациентов других этнических групп.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

48 месяцев.

Предлагаемый срок годности (после восстановления и разведения)

Восстановленный раствор

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно после восстановления содержимого флакона. Если оно не было использовано немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения до начала использования и при применении несет пользователь. Если восстановление раствора не проводилось в месте с контролируемыми и валидированными асептическими условиями, время его хранения обычно не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

Разведенный раствор

Разведенный раствор рекомендуется использовать немедленно. Если он не был использован немедленно, восстановленный раствор, разведенный в инфузионных пакетах, с 5 % раствором глюкозы, можно хранить при комнатной температуре (≤ 30 °C) в течение 4 часов или в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 часов, в защищенном от действия света месте. Указанные сроки хранения начинаются с момента восстановления раствора.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Данные о совместимости Энхерту с другими лекарственными средствами отсутствуют, поэтому это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Раствор натрия хлорида для инфузий нельзя использовать для приготовления раствора или разведения, поскольку это может привести к образованию твердых частиц.

Упаковка

Стерильный лиофилизированный порошок для концентрата для раствора для инфузий для одноразового применения в стеклянном флаконе, закупоренном резиновой пробкой с обжимной крышкой «flip-off crimp cap»; по 1 флакону в картонной коробке с маркировкой украинским языком.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель: Даичи Санкио Европ ГмбХ / Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Производитель: Луитпольдштрассе 1, 85276 Пфаффенхофен, Германия / Luitpoldstrasse 1, 85276 Pfaffenhofen, Germany.

Заявитель

АСТРАЗЕНЕКА ЮК ЛИМИТЕД / ASTRAZENECA UK LIMITED

Местонахождение заявителя

1 Фрэнсис Крик Авеню, Кембридж Биомедицин Кампус, Кембридж, СВ2 0АА, Великобритания / 1 Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, СВ2 0АА, United Kingdom.