Enhertu

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENHERTU® (ENHERTU®)

Composición:

Principio activo: trastuzumab deruxtecan (trastuzumab deruxtecan);

1 frasco con polvo liofilizado estéril para concentrado de solución para perfusión contiene 107 mg de trastuzumab deruxtecan, equivalente a una cantidad nominal de 100 mg en 5 ml de solución reconstituida; tras la reconstitución, 1 frasco de 5 ml contiene 20 mg/ml de trastuzumab deruxtecan (ver sección «Modo de administración y dosis»);

Excipientes: sacarosa, L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, polisorbato 80.

Forma farmacéutica

Polvo para concentrado de solución para perfusión.

Principales características físico-químicas: masa liofilizada de color blanco a blanco amarillento.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpo-fármaco. Inhibidores del HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2). Trastuzumab deruxtecan. Código ATC L01FD04.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El medicamento Enheritu es un conjugado de anticuerpo contra el receptor HER2 con un fármaco. El anticuerpo es un IgG1 humanizado contra el receptor HER2, unido al deruxtecan, un inhibidor de la topoisomerasa I (DXd), mediante un enlazador escindible basado en un tetrapéptido. En el plasma sanguíneo, el conjugado permanece estable. La función de la parte del anticuerpo consiste en unirse al HER2 expresado en la superficie de ciertas células tumorales. Tras unirse a los receptores en las células tumorales, el trastuzumab deruxtecan sufre internalización y escisión intracelular del enlazador por enzimas lisosomales activadas en las células tumorales. Tras la liberación, el DXd, que penetra en la membrana, causa daño al ácido desoxirribonucleico (ADN) y apoptosis de las células tumorales. El DXd, derivado del exatecan, es aproximadamente 10 veces más potente que el SN-38, el metabolito activo del irinotecán.

Los estudios in vitro muestran que la parte del anticuerpo del trastuzumab deruxtecan, que tiene la misma secuencia de aminoácidos que el trastuzumab, también se une al FcγRIIIa y al complemento C1q. El anticuerpo media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en células de cáncer de mama humano que sobreexpresan HER2. Además, el anticuerpo inhibe la transmisión de señales a través de la vía de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3-K) en células de cáncer de mama humano que sobreexpresan HER2.

Eficacia clínica

Cáncer de mama HER2-positivo

Estudio DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

La eficacia y seguridad del medicamento Enheritu se evaluaron en el estudio DESTINY-Breast03, un ensayo multicéntrico aleatorizado de Fase 3 con control activo y diseño abierto, realizado en dos grupos. Participaron pacientes con cáncer de mama HER2-positivo no resecable o metastásico que previamente habían recibido tratamiento con trastuzumab y taxanos para enfermedad metastásica, o que habían tenido recidiva durante la terapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a su finalización.

El criterio de inclusión fue la disponibilidad de muestras archivadas de tejido tumoral de mama para confirmar el estado HER2-positivo, definido por inmunohistoquímica (IHC) como 3+ puntos (HER2 immunohistochemical (IHC) 3+), o estado positivo mediante hibridación in situ (in situ hybridization (ISH)-positive). No se incluyeron pacientes con antecedentes de tratamiento con glucocorticoides por enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (EPI/neumonitis), o con EPI/neumonitis en la evaluación inicial, pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o con metástasis cerebrales sintomáticas, ni pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa en anamnesis que hubieran recibido previamente tratamiento con un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-HER2 para enfermedad metastásica. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Enheritu a una dosis de 5,4 mg/kg (N = 261) o trastuzumab emtansina a una dosis de 3,6 mg/kg (N = 263), administrados mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas. La aleatorización se realizó estratificando por estado de receptores hormonales, tratamiento previo con pertuzumab y presencia de metástasis viscerales en anamnesis. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, muerte, retirada del consentimiento o aparición de toxicidad inaceptable.

El criterio primario de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada mediante revisión central independiente ciega (Blinded Independent Central Review (BICR)), según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), versión 1.1). El punto final secundario clave fue la supervivencia global (SG). Los puntos finales secundarios incluyeron la SLP evaluada por el investigador, la tasa de respuesta objetiva confirmada (TROC) y la duración de la respuesta (DR).

Las características demográficas y basales de los pacientes estuvieron bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. Las características demográficas basales y de la enfermedad de los 524 pacientes aleatorizados fueron las siguientes: mediana de edad de 54 años (rango de 20 a 83 años); edad ≥65 años (20,2 %); sexo femenino (99,6 %); raza mongoloide (59,9 %); raza caucásica (27,3 %); raza negra o afroamericana (3,6 %); estado funcional 0 puntos (62,8 %) o 1 punto (36,8 %) según la clasificación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); estado de receptores hormonales (positivo: 51,9 %); presencia de metástasis viscerales (73,3 %); presencia de metástasis cerebrales basales (15,6 %); 48,3 % de los pacientes habían recibido una línea previa de terapia sistémica para enfermedad metastásica. La proporción de pacientes que no habían recibido terapia previa para enfermedad metastásica fue del 9,5 %. La proporción de pacientes que previamente habían recibido tratamiento con pertuzumab fue del 61,1 %.

En el momento del análisis intermedio predefinido para la SLP, que incluyó 245 eventos (73 % del número total planificado de eventos para el análisis final), el estudio demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada por BICR en pacientes aleatorizados al grupo de Enheritu en comparación con el grupo de trastuzumab emtansina. Los resultados de SLP evaluada por BICR del análisis primario (fecha de cierre de recogida de datos: 21 de mayo de 2021) y los resultados actualizados de SG, TROC y DR tras la fecha de cierre de recogida de datos del 25 de julio de 2022 se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Resultados de la evaluación de eficacia en el estudio DESTINY-Breast03

IC — intervalo de confianza; NS — no se puede evaluar; ND — no alcanzado.

† Presentado con 6 decimales.

a Fecha de cierre de recogida de datos: 21 de mayo de 2021.

b Fecha de cierre de recogida de datos: 25 de julio de 2022 para el análisis intermedio previamente planificado de SV.

c El valor de p se basa en la prueba log-rank estratificada; los resultados superaron el umbral de eficacia de 0,013.

Fig. 1. Curva de supervivencia global según Kaplan-Meier (fecha de cierre de recogida de datos: 25 de julio de 2022)

Fig. 2. Curva de supervivencia libre de progresión según Kaplan-Meier según evaluación de BICR (fecha de cierre de recogida de datos: 25 de julio de 2022)

Resultados similares de SLP se observaron en subgrupos predefinidos, incluyendo subgrupos según tratamiento previo con pertuzumab, estado de receptores hormonales y presencia de metástasis viscerales.

Estudio DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

La eficacia y seguridad del medicamento Enhertu se evaluaron en el estudio DESTINY-Breast02, un ensayo multicéntrico aleatorizado de Fase 3, abierto, con control activo, en el que se incluyeron pacientes con cáncer de mama HER2-positivo no resecable o metastásico que presentaban resistencia o refractariedad al tratamiento previo con T-DM1. El criterio de inclusión fue la disponibilidad de muestras archivadas de tejido tumoral de mama para confirmar el estado HER2-positivo, determinado mediante análisis inmunohistoquímico (IHC) como puntuación 3+ (HER2 IHC 3+), o estado positivo mediante análisis de hibridación in situ (ISH-positivo). No se incluyeron en el estudio pacientes con antecedentes de tratamiento con glucocorticoides por LCI/neumonitis o con LCI/neumonitis en el momento del cribado, pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o con metástasis cerebrales sintomáticas, ni pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir Enhertu a una dosis de 5,4 mg/kg (n = 406) mediante perfusión intravenosa cada tres semanas, o tratamiento elegido por el médico (n = 202, trastuzumab más capecitabina o lapatinib más capecitabina). La aleatorización se realizó estratificando según el estado de receptores hormonales, tratamiento previo con pertuzumab y presencia de metástasis viscerales en la historia clínica. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, resultado fatal, retirada del consentimiento o aparición de toxicidad inaceptable.

El criterio primario de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada mediante revisión central independiente en modo ciego (BICR) de acuerdo con los criterios RECIST, versión 1.1. Un punto final secundario clave fue la supervivencia global (SG). Los puntos finales secundarios incluyeron la SLP evaluada por el investigador, la tasa confirmada de respuesta objetiva (RCO) y la duración de la respuesta (DR).

Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad fueron similares en todos los grupos de tratamiento. La mediana de edad de los 608 pacientes aleatorizados fue de 54 años (rango de 22 a 88 años); el 99,2 % de los participantes eran mujeres; el 63,2 % pertenecía a la raza caucásica, el 29,3 % a la raza mongoloide, el 2,8 % a la raza negra o afroamericana; el 57,4 % de los pacientes presentaba un estado funcional de 0 puntos según la clasificación ECOG, y el 42,4 %, de 1 punto; el 58,6 % presentaba receptores hormonales positivos; el 78,3 % tenía metástasis viscerales; el 18,1 % tenía metástasis cerebrales en el momento basal; el 4,9 % de los pacientes había recibido una línea previa de terapia sistémica por enfermedad metastásica.

Los resultados de la evaluación de eficacia se resumen en la Tabla 2 y en las Figuras 3 y 4.

Tabla 2: Resultados de la evaluación de eficacia en el estudio DESTINY-Breast02

IC — intervalo de confianza; NE — no evaluable.

† Expresado con 6 decimales.

a El valor p se basa en la prueba log-rank estratificada; los resultados fueron superiores al umbral de eficacia de 0,004.

Fig. 3. Curva de supervivencia libre de progresión según evaluación BICR por el método de Kaplan-Meier

Fig. 4. Curva de supervivencia global según Kaplan-Meier

Estudio DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

La eficacia y seguridad del medicamento Enhertu se evaluaron en el estudio DESTINY-Breast01, un estudio de fase 2, abierto, multicéntrico, de grupo único, en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo irresecable y/o metastásico que habían recibido dos o más regímenes previos de terapia anti-HER2, incluyendo trastuzumab emtansina (100 %), trastuzumab (100 %) y pertuzumab (65,8 %). Como criterio de inclusión se requería la disponibilidad de muestras archivadas de tejido tumoral de mama para confirmar el estado HER2-positivo, definido mediante análisis inmunohistoquímico como puntuación 3+ (HER2 IHC 3+), o estado positivo mediante hibridación in situ (ISH-positivo). No se incluyeron en el estudio pacientes con antecedentes de tratamiento por enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o con EPI en el momento del cribado, pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o con metástasis cerebrales sintomáticas, ni pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa. Los pacientes incluidos en el estudio debían presentar al menos una lesión medible según los criterios RECIST, versión 1.1. Enhertu se administró mediante infusión intravenosa a una dosis de 5,4 mg/kg una vez cada tres semanas hasta la progresión de la enfermedad, resultado fatal, retirada del consentimiento o aparición de toxicidad inaceptable. El criterio primario de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva confirmada (TROC) según los criterios RECIST, versión 1.1, en la población de todos los pacientes aleatorizados según el tratamiento asignado (intención de tratar, ITT), evaluada mediante revisión central independiente (ICR). El criterio secundario de eficacia fue la duración de la respuesta (DR).

Las características demográficas y clínicas basales de los 184 pacientes incluidos en el estudio DESTINY-Breast01 fueron las siguientes: mediana de edad de 55 años (rango de 28 a 96 años); edad ≥ 65 años (23,9 %); sexo femenino (100 %); raza caucásica (54,9 %); raza asiática (38,0 %); raza negra o afroamericana (2,2 %); estado funcional ECOG 0 (55,4 %) o 1 (44,0 %); receptores hormonales positivos (52,7 %); metástasis viscerales presentes (91,8 %); metástasis cerebrales previamente tratadas y estables (13,0 %); mediana del número de líneas previas de tratamiento en presencia de metástasis: 5 (rango de 2 a 17); suma de los diámetros de todas las lesiones diana (< 5 cm – 42,4 %, ≥ 5 cm – 50,0 %).

Un análisis previo (mediana de seguimiento de 11,1 meses [rango de 0,7 a 19,9 meses]) mostró una tasa de respuesta objetiva confirmada del 60,9 % (IC 95 % 53,4; 68,0), de los cuales el 6,0 % de los pacientes tuvieron respuesta completa y el 54,9 % respuesta parcial; el 36,4 % presentaron enfermedad estable, el 1,6 % progresión de la enfermedad y el 1,1 % no fue evaluable. La mediana de la duración de la respuesta en el momento del análisis fue de 14,8 meses (IC 95 % 13,8; 16,9), con un 81,3 % de los pacientes que mantuvieron la respuesta durante ≥ 6 meses (IC 95 % 71,9; 87,8). Los resultados de la evaluación de la eficacia en la fecha actualizada de cierre de recogida de datos, con una mediana de seguimiento de 20,5 meses (rango de 0,7 a 31,4 meses), se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio DESTINY-Breast01 (población de análisis completo)

95 % IC, calculado según el método de Clopper-Pearson.

IC – intervalo de confianza.

95 % IC, calculado según el método de Brookmeyer-Crowley.

* Las respuestas confirmadas (según la evaluación central independiente enmascarada) se definieron como CR/PR confirmada mediante método de imagen, confirmada nuevamente mediante imagenología al menos 4 semanas después de la visita en la que se observó la respuesta por primera vez.

† De los 184 pacientes, el 35,9 % tuvo enfermedad estable, el 1,6 % progresión de la enfermedad y el 1,1 % datos no evaluable.

‡ Incluye 73 pacientes con datos censurados.

§ Basado en el análisis según el método de Kaplan-Meier.

ND – no alcanzado.

Se observó actividad antitumoral establecida en subgrupos predefinidos según tratamiento previo con pertuzumab y estado de los receptores hormonales.

Riesgo de cáncer de mama con baja expresión de HER2

Estudio DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

La eficacia y seguridad del medicamento Enhertu se evaluaron en el estudio DESTINY-Breast04, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto de Fase 3, que incluyó a 557 pacientes adultos con cáncer de mama inoperable o metastásico con baja expresión de HER2. El estudio incluye dos cohortes: 494 pacientes con estado de receptores hormonales positivo (HR+) y 63 pacientes con estado de receptores hormonales negativo (HR-). La baja expresión de HER2 se evaluó en el laboratorio central como IHC 1+ (definido como tinción parcial débil de la membrana en más del 10 % de las células tumorales) o IHC 2+/FISH- mediante el dispositivo PATHWAY/VENTANA utilizando el clon 4B5 para determinar el estado de HER2 (anti-HER2/neu (4B5)). Los pacientes debían haber recibido quimioterapia por enfermedad metastásica o haber tenido recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante. Según los criterios de inclusión en el momento de la aleatorización, los pacientes con HR+ debían haber recibido al menos una línea de terapia endocrina o tener contraindicaciones para continuar con terapia endocrina. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir Enhertu a una dosis de 5,4 mg/kg (N = 373) mediante perfusión intravenosa cada tres semanas o quimioterapia elegida por el médico (N = 184, eribulina – 51,1 %, capecitabina – 20,1 %, gemcitabina – 10,3 %, nab-paclitaxel – 10,3 % o paclitaxel – 8,2 %). La aleatorización se estratificó según el estado de HER2 por IHC determinado mediante análisis inmunohistoquímico de muestras de tejido tumoral de mama (IHC 1+ o IHC 2+/FISH-), número de líneas previas de quimioterapia en la enfermedad metastásica (1 o 2) y estado de HR/previo a CDK4/6i (HR+ con tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6, HR+ sin tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6 o HR-). El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, muerte, retirada del consentimiento o aparición de toxicidad inaceptable. No se incluyeron en el estudio pacientes con antecedentes de tratamiento con glucocorticoides por ILD/neumonitis o con ILD/neumonitis en el momento del cribado, ni pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en anamnesis. Tampoco se incluyeron pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o con metástasis cerebrales sintomáticas o con estado funcional ECOG >1.

El punto final primario de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con cáncer de mama HR+, evaluada por BICR según los criterios RECIST versión 1.1. Los puntos finales secundarios clave de eficacia fueron la SLP evaluada por BICR según los criterios RECIST versión 1.1 en la población general (todos los pacientes aleatorizados con HR+ y HR-), la supervivencia global (SG) en pacientes con HR+ y la SG en la población general. Los puntos finales secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DR) y los resultados reportados por el paciente (patient-reported outcomes, PRO).

Las características demográficas y tumorales basales fueron comparables entre los grupos de tratamiento. La edad media de los 557 pacientes aleatorizados fue de 57 años (rango de 28 a 81 años); el 23,5 % tenían 65 años o más; el 99,6 % eran mujeres y el 0,4 % hombres; el 47,9 % eran de raza caucásica, el 40,0 % de raza asiática y el 1,8 % de raza negra o afroamericana. En el momento basal, los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (54,8 %) o 1 (45,2 %); el 57,6 % tenían IHC 1+; el 42,4 % IHC 2+/FISH-; el 88,7 % HR+ y el 11,3 % HR-; el 69,8 % tenían metástasis hepáticas, el 32,9 % metástasis pulmonares y el 5,7 % metástasis cerebrales. La proporción de pacientes que previamente habían recibido antraciclinas en terapia (neo)adyuvante fue del 46,3 % y del 19,4 % en enfermedad localmente avanzada y/o metastásica. En enfermedad metastásica, los pacientes habían recibido un promedio de 3 líneas previas de terapia sistémica (rango de 1 a 9), de los cuales el 57,6 % recibió 1 y el 40,9 % recibió 2 regímenes previos de quimioterapia; el 3,9 % tuvo progresión temprana de la enfermedad (progresión durante la terapia neoadyuvante o adyuvante). En pacientes con HR+, el número medio de líneas previas de terapia endocrina fue de 2 (rango de 0 a 9) y el 70 % habían recibido previamente tratamiento con inhibidores de CDK4/6.

Los resultados de la evaluación de eficacia se resumen en la Tabla 4 y en las Figuras 5 y 6.

Tabla 4: Resultados de la evaluación de eficacia en el estudio DESTINY-Breast04

IC — intervalo de confianza.

* Basado en datos de formularios electrónicos individuales de registro para la cohorte HR+: N = 333 en el grupo de tratamiento con el medicamento Enhertu y N = 166 en el grupo de quimioterapia.

En subgrupos de pacientes predefinidos según el estado de HR, tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6, número de líneas previas de quimioterapia, estado IHC1+ e IHC2+/ISH-, se observó una mejora en la SV y la PFS. En el subgrupo de pacientes con HR-, la mediana de SV fue de 18,2 meses (IC 95 % 13,6, no evaluable) en el grupo tratado con el medicamento Enhertu frente a 8,3 meses (IC 95 % 5,6; 20,6) en el grupo de quimioterapia, con una razón de riesgos de 0,48 (IC 95 % 0,24; 0,95). La mediana de PFS fue de 8,5 meses (IC 95 % 4,3; 11,7) en los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con el medicamento Enhertu y de 2,9 meses (IC 95 % 1,4; 5,1) en los aleatorizados al grupo de quimioterapia, con una razón de riesgos de 0,46 (IC 95 % 0,24; 0,89).

Durante un análisis descriptivo actualizado con una mediana de seguimiento adicional de 32 meses, la mejora en los parámetros de SV fue consistente con los resultados del análisis primario. La HR en la población total fue de 0,69 (IC 95 % 0,55; 0,86), con una mediana de SV de 22,9 meses (IC 95 % 21,2; 24,5) en el grupo de tratamiento con el medicamento Enhertu y de 16,8 meses (IC 95 % 14,1; 19,5) en el grupo de quimioterapia. Las curvas de Kaplan-Meier para la SV según el análisis actualizado se muestran en la Figura 5.

Figura 5. Curva de supervivencia global según Kaplan-Meier (población total) (análisis actualizado)

Fig. 6. Curva de supervivencia libre de progresión según evaluación BICR por Kaplan-Meier (población total)

CPNCP (NSCLC)

Estudio DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

La eficacia y seguridad del medicamento Enhertu se evaluaron en el estudio DESTINY-Lung02, un estudio aleatorizado de fase 2 que evaluó dos niveles de dosis. La asignación de la dosis de tratamiento se realizó de forma ciega para pacientes e investigadores. El estudio incluyó pacientes adultos con CPNCP metastásico con mutaciones del gen HER2 que habían recibido al menos un régimen de quimioterapia basado en platino. La detección prospectiva de la mutación activadora de HER2 (ERBB2) se determinó en el tejido tumoral mediante laboratorios locales utilizando una prueba validada, como secuenciación de nueva generación, reacción en cadena de la polimerasa o espectrometría de masas. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir Enhertu a una dosis de 5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg cada 3 semanas. La aleatorización se estratificó según el tratamiento previo con anticuerpo contra la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) y/o anticuerpo contra el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) (sí o no). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, un resultado fatal, la retirada del consentimiento o el desarrollo de una toxicidad inaceptable. No se incluyeron en el estudio pacientes con antecedentes de tratamiento con glucocorticosteroides por neumonitis/lesión pulmonar inducida por fármacos (DILI) o con neumonitis/DILI en el momento del cribado, ni pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa. Tampoco se incluyeron pacientes con metástasis cerebrales no tratadas ni con metástasis cerebrales sintomáticas clínicamente o con un estado funcional ECOG > 1 punto.

El criterio primario de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR), evaluada por un comité independiente de revisión central (BICR), según los criterios RECIST, versión 1.1. El punto final secundario de eficacia fue la duración de la respuesta (DoR).

Las características demográficas y basales de la enfermedad de los 102 participantes del estudio que recibieron la dosis de 5,4 mg/kg fueron las siguientes: edad media de 59,4 años (rango de 31 a 84 años); sexo femenino (63,7 %); raza mongoloide (63,7 %), raza caucásica (22,5 %), otros (13,7 %); estado funcional ECOG 0 (28,4 %) o 1 (71,6 %); 97,1 % presentaban mutación en el dominio quinasa de ERBB2, 2,9 % en el dominio extracelular; 96,1 % tenían mutación de HER2 en el exón 19 o exón 20; 34,3 % tenían metástasis cerebrales estables; 46,1 % habían fumado en el pasado, ninguno era fumador activo en el momento del estudio; 21,6 % habían sido sometidos previamente a resección pulmonar. En relación con la enfermedad metastásica, 32,4 % de los pacientes habían recibido más de dos líneas previas de terapia sistémica, 100 % habían recibido quimioterapia basada en platino, 73,5 % habían recibido terapia anti-PD-1/PD-L1 y 50,0 % habían recibido quimioterapia con platino y terapia anti-PD-1/PD-L1 en combinación.

Los resultados de la evaluación de la eficacia se resumen en la Tabla 5. La mediana de duración del seguimiento adicional fue de 11,5 meses (fecha de cierre de recopilación de datos: 23 de diciembre de 2022).

Tabla 5: Resultados de la evaluación de eficacia en el estudio DESTINY-Lung02

* 95 % IC, calculado según el método de Clopper – Pearson.

IC — intervalo de confianza; ENE — no evaluable.

† 95 % IC, calculado según el método de Brookmeyer – Crowley.

Cáncer gástrico

Estudio DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

La eficacia y seguridad del medicamento Enhertu se evaluaron en el estudio DESTINY-Gastric02, un ensayo abierto, no comparativo, multicéntrico de fase 2, realizado en centros de investigación de Europa y Estados Unidos. El estudio incluyó pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2-positivo localmente avanzado o metastásico que habían progresado tras un tratamiento previo basado en trastuzumab. Los pacientes debían tener un estado HER2-positivo confirmado en un laboratorio central, definido como IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positivo. No se incluyeron pacientes con antecedentes de tratamiento con glucocorticoides por EPOC/pneumonitis o con EPOC/pneumonitis en el momento del cribado, pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa, ni pacientes con metástasis cerebrales activas. El medicamento Enhertu se administró mediante infusión intravenosa a una dosis de 6,4 mg/kg cada tres semanas hasta la progresión de la enfermedad, muerte, retirada del consentimiento o aparición de una toxicidad inaceptable. El criterio principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva confirmada (TROC), evaluada por ICR según los criterios RECIST, versión 1.1. Los criterios secundarios fueron la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia global (SG).

Las características demográficas y basales de la enfermedad de los 79 participantes del estudio DESTINY-Gastric02 fueron las siguientes: edad media de 61 años (rango de 20 a 78 años); el 72 % eran hombres; el 87 % pertenecían a la raza caucásica, el 5,0 % a la raza asiática y el 1,0 % a la raza negra o afroamericanos. Los pacientes tenían un estado ECOG de 0 (37 %) o 1 (63 %); el 34 % tenía adenocarcinoma gástrico y el 66 % adenocarcinoma de la UGE; el 86 % presentaba IHC 3+, el 13 % IHC 2+/ISH-positivo, y el 63 % tenía metástasis hepáticas.

Los resultados de la evaluación de la eficacia en cuanto a TROC y DR se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio DESTINY-Gastric02 (población para análisis completo*)

NP: no evaluable.

* Incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento Enhertu.

† Evaluación centralizada independiente en modo ciego.

‡ Calculado mediante el método de Clopper-Pearson.

§ Basado en la estimación según el método de Kaplan-Meier.

¶ Calculado mediante el método de Breslow-Crowley.

Estudio DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

La eficacia y seguridad del medicamento Enhertu se evaluaron en el estudio DESTINY-Gastric01, un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto de Fase 2, realizado en centros de investigación de Japón y Corea del Sur. Este estudio confirmatorio incluyó a pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2-positivo localmente avanzado o metastásico que habían progresado tras al menos dos regímenes terapéuticos previos, incluyendo trastuzumab, un fluoropirimidina y un agente a base de platino. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir el medicamento Enhertu (N = 126) o quimioterapia de elección del médico: irinotecán (N = 55) o paclitaxel (N = 7). Para las muestras tumorales se requería un estatus HER2-positivo confirmado en un laboratorio central, definido como IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positivo. No se incluyeron pacientes con antecedentes de tratamiento con glucocorticoides por neumonitis/lesión pulmonar intersticial (LPI) o con neumonitis/LPI activa en el momento del cribado, pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa en anamnesis, ni pacientes con metástasis cerebrales activas. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, muerte, retirada del consentimiento o aparición de toxicidad inaceptable. El criterio primario de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) no confirmada evaluada por ICR según los criterios RECIST versión 1.1. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta (DDR) y la TRO confirmada.

Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron similares en todos los grupos de tratamiento. La mediana de edad de los 188 pacientes fue de 66 años (rango de 28 a 82 años); el 76 % de los participantes eran hombres; el 100 % pertenecían a la raza mongoloide. Los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (49 %) o 1 (51 %); el 87 % tenía adenocarcinoma gástrico y el 13 % adenocarcinoma de la UGE; el 76 % tenía IHC 3+ y el 23 % IHC 2+/ISH-positivo; el 54 % tenía metástasis hepáticas; el 29 % tenía metástasis pulmonares; la suma de los diámetros de todas las lesiones diana fue < 5 cm en el 47 %, ≥ 5 a < 10 cm en el 30 % y ≥ 10 cm en el 17 %; el 55 % había recibido dos regímenes previos y el 45 % tres o más regímenes previos para enfermedad localmente avanzada o metastásica.

Los resultados de eficacia (fecha de cierre de recogida de datos: 3 de junio de 2020) mostraron que el tratamiento con el medicamento Enhertu (n = 126) frente a la quimioterapia de elección del médico (n = 62) proporcionó una TRO confirmada del 39,7 % (IC del 95 %: 31,1; 48,8) frente al 11,3 % (IC del 95 %: 4,7; 21,9). El número de pacientes con respuesta completa fue del 7,9 % y 0 %, y con respuesta parcial del 31,7 % y 11,3 %, respectivamente. Otros resultados de eficacia con Enhertu frente a la quimioterapia de elección del médico incluyeron una mediana de DDR de 12,5 meses (IC del 95 %: 5,6; NP) frente a 3,9 meses (IC del 95 %: 3,0; 4,9). La mediana de SLP fue de 5,6 meses (IC del 95 %: 4,3; 6,9) frente a 3,5 meses (IC del 95 %: 2,0; 4,3; razón de riesgos = 0,47 [IC del 95 %: 0,31; 0,71]). Un análisis de SG, previamente definido con 133 eventos de muerte, mostró una mejora en la supervivencia en el grupo tratado con Enhertu frente al grupo de tratamiento de elección del médico (razón de riesgos = 0,60). La mediana de SG fue de 12,5 meses (IC del 95 %: 10,3; 15,2) en el grupo de Enhertu y de 8,9 meses (IC del 95 %: 6,4; 10,4) en el grupo de tratamiento de elección del médico.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la presentación de resultados de estudios en todas las subpoblaciones pediátricas con cáncer de mama, CCRN y cáncer gástrico (información sobre el uso del medicamento en población pediátrica se incluye en la sección «Niños»).

Este medicamento ha sido autorizado mediante el denominado procedimiento de «autorización condicional». Esto significa que se espera la obtención de evidencia adicional sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente cualquier información nueva que surja, y el fabricante actualizará esta información si es necesario.

Farmacocinética

Absorción

El trastuzumab deruxtecan se administra por vía intravenosa. No se han estudiado otros métodos de administración del medicamento en ensayos clínicos.

Distribución

Según el análisis farmacocinético poblacional, el volumen de distribución del compartimento central (Vc) del trastuzumab deruxtecan y del inhibidor de topoisomerasa I (DXd) fue de 2,68 l y 28,0 l, respectivamente.

El porcentaje medio de unión de DXd a las proteínas del plasma sanguíneo humano in vitro fue aproximadamente del 97 %.

La relación entre las concentraciones de DXd en sangre y plasma in vitro fue aproximadamente 0,6.

Biotransformación

El trastuzumab deruxtecan se degrada intracelularmente mediante enzimas lisosomales, liberando DXd.

Se espera que el anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 frente al receptor HER2 se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos mediante vías catabólicas similares a las del IgG endógeno.

Los resultados de estudios in vitro de metabolismo en microsomas hepáticos humanos indican que DXd se metaboliza principalmente por la CYP3A4 mediante una vía oxidativa.

Eliminación

Según el análisis farmacocinético poblacional, tras la administración intravenosa de trastuzumab deruxtecan a pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico, cáncer de mama con baja expresión de HER2 o CCRN con mutaciones del gen HER2, el aclaramiento del trastuzumab deruxtecan fue de 0,4 l/día y el aclaramiento de DXd fue de 18,4 l/h. En pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado o metastásico, el aclaramiento del trastuzumab deruxtecan fue un 20 % mayor que en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico. Durante el ciclo 3, la semivida (t1/2) del trastuzumab deruxtecan y del DXd liberado fue aproximadamente de 7 días. Se observó una acumulación moderada del trastuzumab deruxtecan (aproximadamente un 35 % en el ciclo 3 en comparación con el ciclo 1).

Tras la administración intravenosa de DXd en ratas, la vía principal de eliminación fue la excreción biliar con eliminación a través del intestino. DXd fue el componente más abundante detectado en orina, heces y bilis. Tras la administración intravenosa de una dosis única de trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) en monos, el DXd liberado sin cambios fue el componente más abundante detectado en orina y heces. No se ha estudiado la eliminación de DXd en humanos.

Interacciones in vitro

Efecto del medicamento Enhertu sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Estudios in vitro muestran que DXd no inhibe las principales enzimas CYP450, incluyendo CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A. Estudios in vitro indican que DXd no inhibe los transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP y BSEP.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de Enhertu

En condiciones in vitro, DXd actúa como sustrato de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 y BCRP.

No se espera una interacción clínicamente significativa con medicamentos que son inhibidores de los transportadores MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B o BCRP (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad/no linealidad

La exposición al trastuzumab deruxtecan y al DXd liberado tras administración intravenosa aumentó proporcionalmente a la dosis en el rango de 3,2 mg/kg a 8,0 mg/kg (aproximadamente 0,6–1,5 veces la dosis recomendada), con baja y moderada variabilidad interindividual. Según el análisis farmacocinético poblacional, la variabilidad interindividual en los valores de aclaramiento del trastuzumab deruxtecan y DXd fue del 24 % y 28 %, respectivamente, y en el volumen de distribución central fue del 16 % y 55 %, respectivamente. La variabilidad interindividual en los valores de AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) del trastuzumab deruxtecan y DXd fue aproximadamente del 8 % y 14 %, respectivamente.

Grupos especiales de pacientes

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, la edad (20–96 años), la raza y etnia, el sexo y el peso corporal del paciente no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la exposición al trastuzumab deruxtecan o al DXd liberado.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la edad del paciente (rango 20–96 años) no influye en la farmacocinética del trastuzumab deruxtecan.

Alteración de la función renal

No se realizaron estudios específicos con pacientes con alteración de la función renal. Los resultados del análisis farmacocinético poblacional que incluyó pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina [ACr] ≥ 60 y < 90 ml/min) o moderada (ACr ≥ 30 y < 60 ml/min; el ACr se calculó mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) mostraron que la farmacocinética del DXd liberado no se modificó en pacientes con alteración renal leve a moderada en comparación con pacientes con función renal normal (ACr ≥ 90 ml/min).

Alteración de la función hepática

No se realizaron estudios específicos con pacientes con alteración de la función hepática. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, el impacto sobre los cambios en la farmacocinética del trastuzumab deruxtecan en pacientes con bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), independientemente del nivel de AST, no es clínicamente significativo. Los datos en pacientes con bilirrubina total > 1,5–3 veces el LSN, independientemente del nivel de AST, son insuficientes para extraer conclusiones, y no existen datos en pacientes con bilirrubina total > 3 veces el LSN, independientemente del nivel de AST (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Niños

No se han realizado estudios de farmacocinética del trastuzumab deruxtecan en niños.

Características clínicas

Indicaciones

Cáncer de mama

Cáncer de mama HER2-positivo

La monoterapia con el medicamento Enheritu está indicada para el tratamiento de adultos con cáncer de mama HER2-positivo irresecable o metastásico que hayan recibido previamente uno o más regímenes de tratamiento basados en fármacos anti-HER2.

Cáncer de mama con bajo nivel de expresión de HER2

La monoterapia con el medicamento Enheritu está indicada para el tratamiento de adultos con cáncer de mama irresecable o metastásico con bajo nivel de expresión de HER2 que hayan recibido previamente quimioterapia para metástasis o que hayan presentado recidiva durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

La monoterapia con el medicamento Enheritu está indicada para el tratamiento de adultos con CPNM avanzado que presente mutación activadora de HER2 (ERBB2) en el tumor y que requiera terapia sistémica tras la quimioterapia basada en agentes de platino con inmunoterapia o sin ella.

Cáncer gástrico

La monoterapia con el medicamento Enheritu está indicada para el tratamiento de adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2-positivo avanzado que hayan recibido previamente tratamiento basado en trastuzumab.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante con ritonavir, un inhibidor de OATP1B, CYP3A y P-gp, o con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A y P-gp, no provocó un aumento clínicamente significativo (aproximadamente del 10-20 %) en la exposición al trastuzumab deruxtecan o al inhibidor liberado de topoisomerasa I DXd. No se requiere ajuste de dosis al administrar trastuzumab deruxtecan concomitantemente con medicamentos que no sean inhibidores de CYP3A, OATP1B o de los transportadores P-gp (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Características de uso

Para excluir un uso erróneo, es importante verificar las etiquetas en los frascos y asegurarse de que se ha preparado para su uso el medicamento Enhertu (trastuzumab deruxtecan), y no trastuzumab ni trastuzumab emtansina.

Seguimiento

Para facilitar el seguimiento de medicamentos biológicos, es necesario indicar claramente en la documentación médica del paciente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Enfermedad pulmonar intersticial/pneumonitis

Se han registrado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y/o pneumonitis con el uso del medicamento Enhertu (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado resultados fatales. A los pacientes se les debe recomendar que informen inmediatamente sobre tos, disnea, fiebre y/o cualquier síntoma respiratorio nuevo o empeoramiento de los síntomas existentes. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de EPI/pneumonitis. Se debe realizar inmediatamente una evaluación del paciente si aparecen signos de EPI/pneumonitis. A los pacientes con sospecha de EPI/pneumonitis se les debe realizar una radiografía de tórax y, preferiblemente, una tomografía computarizada (TC). Se debe considerar la posibilidad de consultar a un neumólogo. En caso de EPI/pneumonitis asintomática (grado 1 de gravedad), se debe considerar la posibilidad de utilizar corticosteroides (por ejemplo, prednisona a una dosis ≥ 0,5 mg/kg/día u otro fármaco en dosis equivalente). La administración del medicamento Enhertu debe suspenderse hasta que la gravedad de la reacción adversa disminuya a grado 0, y luego se puede reanudar el tratamiento según las recomendaciones indicadas en la tabla 8 (ver sección «Vía y dosis de administración»). En caso de EPI/pneumonitis sintomática (grado 2 de gravedad o superior), se debe iniciar inmediatamente un tratamiento sistémico con corticosteroides (por ejemplo, prednisona a una dosis ≥ 1 mg/kg/día u otro fármaco en dosis equivalente) y continuar durante al menos 14 días, seguido de una reducción gradual de la dosis durante al menos 4 semanas. Si se confirma el diagnóstico de EPI/pneumonitis sintomática (grado 2 de gravedad o superior), se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento Enhertu (ver sección «Vía y dosis de administración»). Los pacientes con antecedentes de EPI/pneumonitis o pacientes con disfunción renal moderada o grave pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar EPI/pneumonitis y deben estar bajo estricta vigilancia médica (ver sección «Vía y dosis de administración»).

Neutropenia

En estudios clínicos con el medicamento Enhertu se han registrado casos de neutropenia, incluyendo neutropenia febril con resultado fatal. Antes de iniciar el tratamiento con Enhertu, antes de cada dosis subsiguiente y según las indicaciones clínicas, se debe controlar el recuento sanguíneo completo. Dependiendo del grado de gravedad de la neutropenia, puede ser necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis del medicamento Enhertu (ver sección «Vía y dosis de administración»).

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Con el uso de medicamentos anti-HER2 se ha observado disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Se debe realizar un estudio estándar de la función cardíaca (ecocardiograma o gammagrafía ventriculográfica con radionúclidos [MUGA]) para evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con Enhertu y periódicamente durante el tratamiento según las indicaciones clínicas. La disminución de la FEVI debe manejarse mediante la interrupción del tratamiento. El uso del medicamento Enhertu debe suspenderse completamente si se confirma una FEVI inferior al 40 % o una disminución absoluta del valor en más de 20 % respecto al nivel basal. El uso del medicamento Enhertu debe suspenderse completamente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (ver tabla 8 en la sección «Vía y dosis de administración»).

Toxicidad embriofetal

El uso del medicamento Enhertu durante el embarazo puede causar daño al feto. Según informes posteriores a la comercialización, el uso de trastuzumab, un inhibidor del receptor HER2, durante el embarazo provocó oligohidramnios, lo que condujo a hipoplasia pulmonar letal, anomalías esqueléticas y muerte neonatal. Basándose en datos de estudios en animales y en el conocimiento actual del mecanismo de acción del medicamento Enhertu, se considera que el inhibidor de la topoisomerasa I DXd, que forma parte de su composición, también puede causar daño al embrión y al feto si se administra durante el embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Antes de iniciar el tratamiento con Enhertu en mujeres en edad fértil, se debe descartar el embarazo. Las pacientes deben ser informadas sobre los riesgos potenciales para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis de Enhertu. Se debe recomendar a los hombres en edad reproductiva que tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de Enhertu (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con disfunción hepática moderada o grave

Los datos en pacientes con disfunción hepática moderada son limitados y no existen datos en pacientes con disfunción hepática grave. Dado que el metabolismo y la excreción biliar son las principales vías de eliminación del inhibidor de la topoisomerasa I (DXd), el medicamento Enhertu debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada o grave (ver secciones «Vía y dosis de administración» y «Propiedades farmacológicas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Antes de iniciar el tratamiento con Enhertu en mujeres en edad fértil, se debe descartar el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Enhertu y durante al menos 7 meses después de su finalización.

Se debe recomendar a los hombres en edad reproductiva que tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Enhertu y durante al menos 4 meses después de su finalización.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de Enhertu en mujeres embarazadas. Sin embargo, el uso de trastuzumab, un inhibidor del receptor HER2, durante el embarazo puede causar daño al feto. Según informes posteriores a la comercialización, el uso de trastuzumab durante el embarazo provocó oligohidramnios, lo que en algunos casos condujo a hipoplasia pulmonar letal, anomalías esqueléticas y muerte neonatal. Basándose en datos de estudios en animales y en el conocimiento actual del mecanismo de acción del medicamento Enhertu, se considera que el inhibidor de la topoisomerasa I DXd, que forma parte de su composición, también puede causar daño al embrión y al feto si se administra durante el embarazo.

El medicamento Enhertu no se recomienda en mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser informadas sobre los riesgos potenciales para el feto antes de planificar un embarazo. Si se produce un embarazo, la mujer debe consultar inmediatamente a su médico. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis de Enhertu, se recomienda un seguimiento cuidadoso.

Lactancia

No se sabe si el trastuzumab deruxtecan se excreta en la leche materna humana. La IgG humana se excreta en la leche materna humana, y la posibilidad de absorción y de reacciones adversas graves en el lactante es desconocida. Por lo tanto, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Enhertu ni durante los 7 meses posteriores a la última dosis. La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Enhertu debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y/o los beneficios del tratamiento con Enhertu para la mujer.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos sobre fertilidad con trastuzumab deruxtecan. Debido a los resultados de estudios de toxicidad en animales, se considera que el medicamento Enhertu puede provocar alteraciones de la función reproductiva y de la fertilidad. No se sabe si el trastuzumab deruxtecan o sus metabolitos se excretan en el semen. Antes de iniciar el tratamiento, se debe recomendar a los hombres consultar sobre criopreservación de esperma. Los hombres no deben donar esperma para criopreservación ni ser donantes durante todo el período de tratamiento ni durante al menos 4 meses después de la última dosis de Enhertu.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento Enhertu puede tener un efecto leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe recomendar a los pacientes tener precaución si experimentan fatiga, cefalea o mareo durante el tratamiento con Enhertu (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

El medicamento Enheritu debe ser prescrito y administrado bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Para evitar errores de administración, es fundamental comprobar las etiquetas de los viales y asegurarse de que se ha preparado el medicamento Enheritu (trastuzumab deruxtecan), y no trastuzumab ni trastuzumab emtansina.

El medicamento Enheritu no debe sustituirse por trastuzumab ni por trastuzumab emtansina.

Selección de pacientes

Cáncer de mama HER2-positivo

Los pacientes que reciben trastuzumab deruxtecan para el tratamiento del cáncer de mama deben tener un estado tumoral HER2-positivo confirmado documentalmente, determinado mediante análisis inmunohistoquímico (IHC) con puntuación 3+ o mediante análisis de hibridación in situ (ISH) con una relación ≥ 2,0, o mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), evaluado mediante un dispositivo médico para diagnóstico in vitro (IVD) con marcado CE. Si no está disponible un IVD con marcado CE, el estado HER2 debe evaluarse mediante una prueba alternativa validada.

Cáncer de mama con baja expresión de HER2

Los pacientes que reciben trastuzumab deruxtecan deben tener un estado tumoral con baja expresión de HER2 confirmado documentalmente, determinado mediante IHC con puntuación 1+ o IHC 2+/ISH negativo, evaluado mediante un dispositivo médico para IVD. Si no está disponible un IVD con marcado CE, el estado HER2 debe evaluarse mediante una prueba alternativa validada (véase la sección «Farmacodinámica»).

CPNM

En los pacientes que reciben trastuzumab deruxtecan para el tratamiento del CPNM avanzado, los tumores deben presentar una mutación activadora de HER2 (ERBB2), detectada mediante un dispositivo médico para diagnóstico in vitro (IVD) con marcado CE. Si no está disponible un IVD con marcado CE, el estado de la mutación HER2 debe evaluarse mediante una prueba alternativa validada.

Cáncer gástrico

Los pacientes que reciben trastuzumab deruxtecan para el tratamiento del cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica deben tener un estado tumoral HER2-positivo confirmado documentalmente, determinado mediante análisis inmunohistoquímico (IHC) con puntuación 3+ o mediante análisis de hibridación in situ (ISH) con una relación ≥ 2, o mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), evaluado mediante un dispositivo médico para diagnóstico in vitro (IVD) con marcado CE. Si no está disponible un IVD con marcado CE, el estado HER2 debe evaluarse mediante una prueba alternativa validada.

Dosificación

Cáncer de mama

La dosis recomendada del medicamento Enheritu es de 5,4 mg/kg, administrada mediante perfusión intravenosa cada 3 semanas (ciclos de tratamiento de 21 días) hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad insoportable.

CPNM

La dosis recomendada del medicamento Enheritu es de 5,4 mg/kg, administrada mediante perfusión intravenosa cada 3 semanas (ciclos de tratamiento de 21 días) hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad insoportable.

Cáncer gástrico

La dosis recomendada del medicamento Enheritu es de 6,4 mg/kg, administrada mediante perfusión intravenosa cada 3 semanas (ciclos de tratamiento de 21 días) hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad insoportable.

La primera dosis debe administrarse mediante perfusión intravenosa de 90 minutos de duración. Si la perfusión anterior fue bien tolerada, la duración de las siguientes perfusiones de Enheritu puede reducirse a 30 minutos.

Si el paciente desarrolla síntomas relacionados con la perfusión, debe reducirse la velocidad de infusión o interrumpirse la administración de Enheritu (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de reacciones graves relacionadas con la perfusión, la administración de Enheritu debe interrumpirse por completo.

Premedicación

El medicamento Enheritu es emetogénico (véase la sección «Reacciones adversas»), lo que implica un riesgo de náuseas y/o vómitos retardados. Antes de cada administración de Enheritu, debe administrarse una premedicación a los pacientes con una combinación de dos o tres medicamentos (por ejemplo, dexametasona en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3 y/o un antagonista del receptor NK1, así como otros medicamentos necesarios) para prevenir las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia.

Modificaciones de la dosis

El manejo de las reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis o la interrupción definitiva del tratamiento con Enheritu, según las recomendaciones indicadas en las tablas 7 y 8.

Si se reduce la dosis de Enheritu, no se debe volver a aumentar posteriormente.

Tabla 7: Esquema de reducción de dosis

Tabla 8: Ajuste de la dosis en caso de reacciones adversas

El grado de gravedad de la toxicidad se indica de acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (NCI-CTCAE, versión 5.0).

Retraso u omisión de la administración de la dosis del medicamento

Si la administración de la dosis programada se retrasa u omite, debe administrarse tan pronto como sea posible, sin esperar al siguiente ciclo programado. El calendario de administraciones posteriores debe ajustarse para mantener un intervalo de 3 semanas entre las infusiones. El medicamento debe administrarse a la misma dosis y velocidad a las que el paciente toleró bien la última infusión.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Enhertu en pacientes de 65 años o más. Los datos disponibles sobre el uso del medicamento en pacientes de ≥ 75 años son limitados.

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve (clearance de creatinina [CLcr] ≥ 60 y < 90 ml/min) o moderada (CLcr ≥ 30 y < 60 ml/min) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). No puede determinarse la posible necesidad de ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal grave o en estadio terminal de enfermedad renal, ya que la disfunción renal grave fue criterio de exclusión en los estudios clínicos. En pacientes con disfunción renal moderada se han observado con mayor frecuencia casos de LCI/pneumonitis de grado 1 o 2. En pacientes con disfunción renal moderada basal que recibieron Enhertu a una dosis de 6,4 mg/kg, la frecuencia de reacciones adversas graves fue mayor que en pacientes con función renal normal. Los pacientes con disfunción renal moderada o grave deben vigilarse cuidadosamente respecto al desarrollo de reacciones adversas, especialmente LCI/pneumonitis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con concentración de bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), independientemente del nivel de AST. La posible necesidad de ajuste de la dosis en pacientes con concentración de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN, independientemente del nivel de AST, no puede determinarse debido a la limitación de los datos; por lo tanto, estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

El medicamento Enhertu está indicado para administración intravenosa. La preparación del concentrado, la dilución y la administración de este medicamento mediante infusión intravenosa deben realizarse por personal sanitario cualificado. No se debe administrar Enhertu por vía intravenosa en bolo o por inyección intravenosa directa.

Instrucciones para la preparación del concentrado del medicamento y su dilución antes de la administración

Para evitar errores de administración, es fundamental verificar las etiquetas de los frascos y asegurarse de que se ha preparado el medicamento Enhertu (trastuzumab deruxtecan), y no trastuzumab ni trastuzumab emtansina.

Debe seguirse las procedimientos adecuados para la manipulación de medicamentos quimioterápicos. Asimismo, deben observarse las condiciones asépticas necesarias durante los procedimientos de reconstitución y dilución descritos a continuación.

Preparación del concentrado para solución para infusión

• La preparación del concentrado debe realizarse inmediatamente antes de la dilución.
• Para obtener la dosis completa puede ser necesario más de un frasco con polvo liofilizado estéril. Debe calcularse la dosis (en miligramos), el volumen total del concentrado necesario del medicamento Enhertu y el número de frascos necesarios.
• Para reconstituir el contenido de un frasco y obtener una dosis de 100 mg de trastuzumab deruxtecan, se deben añadir lentamente 5 ml de agua para inyección al frasco mediante una jeringa estéril, obteniéndose una concentración final de 20 mg/ml.
• Agitar suavemente el contenido del frasco hasta su completa disolución. No agitar enérgicamente.
• Si el concentrado preparado del medicamento Enhertu no se utiliza inmediatamente, debe conservarse en nevera a una temperatura de 2 a 8 °C durante un máximo de 24 horas desde la preparación, en un lugar protegido de la luz. No congelar.
• El medicamento reconstituido no contiene conservantes y está destinado únicamente para uso único.

Dilución

• Extraer del frasco(s) el volumen calculado del concentrado mediante una jeringa estéril. Verificar la presencia de partículas sólidas y cambios de color en el concentrado. La solución debe ser transparente, incolora o ligeramente amarilla. No utilizar la solución si contiene partículas extrañas, si está turbia o si ha cambiado de color.
• Diluir el volumen calculado del concentrado del medicamento Enhertu en una bolsa de infusión que contenga 100 ml de solución glucosada al 5 %. No utilizar solución de cloruro sódico (véase la sección «Incompatibilidades»). Se recomienda el uso de bolsas de infusión de cloruro de polivinilo o poliolefina (copolímero de etileno y polipropileno).
• Dar la bolsa de infusión la vuelta suavemente para mezclar completamente la solución. No agitar enérgicamente.
• Debe cubrirse la bolsa de infusión para protegerla de la luz.
• Si la solución preparada no se utiliza inmediatamente, debe conservarse a temperatura ambiente durante un máximo de 4 horas, incluido el tiempo de preparación del concentrado y la infusión, o en nevera a una temperatura de 2 a 8 °C durante un máximo de 24 horas en un lugar protegido de la luz. No congelar.
• La fracción no utilizada que quede en el frasco debe desecharse.

Administración

• Si la solución para infusión preparada se ha conservado en nevera (a una temperatura de 2 a 8 °C), antes de la administración se recomienda llevar la solución a temperatura ambiente en un lugar protegido de la luz.
• El medicamento Enhertu debe administrarse mediante infusión intravenosa utilizando exclusivamente un filtro integrado (0,20 o 0,22 µm) de polisulfona (PS) o poliéter sulfona (PES).
• La primera dosis debe administrarse mediante infusión intravenosa de 90 minutos de duración. Si la infusión anterior fue bien tolerada, la duración de las infusiones posteriores de Enhertu puede reducirse a 30 minutos. No se debe administrar Enhertu por inyección intravenosa directa ni en bolo.
• Debe cubrirse la bolsa de infusión para protegerla de la luz.
• No se debe mezclar Enhertu con otros medicamentos, ni administrar otros medicamentos a través del mismo sistema de infusión intravenosa.

Desecho

Cualquier medicamento no utilizado y los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Pediátricos

La seguridad y eficacia del medicamento Enhertu en niños (menores de 18 años) aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación

No se ha determinado la dosis máxima tolerada de trastuzumab deruxtecan. En estudios clínicos no se han evaluado dosis únicas superiores a 8,0 mg/kg. En caso de sobredosificación, los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia médica para detectar posibles signos o síntomas de reacciones adversas y, si fuera necesario, recibir tratamiento sintomático.

Reacciones adversas

▼ Este medicamento está sujeto a un seguimiento adicional. Esto permitirá obtener rápidamente nueva información sobre su seguridad. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa.

Resumen del perfil de seguridad

Enheritu 5,4 mg/kg

En la muestra combinada se evaluó la seguridad del medicamento en pacientes que recibieron al menos una dosis de Enheritu 5,4 mg/kg (n = 1449) en estudios clínicos con diferentes tipos de tumores. La mediana de duración del tratamiento en esta muestra combinada fue de 9,8 meses (rango: 0,7–45,1 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (75,0 %), fatiga (57,3 %), vómitos (42,1 %), alopecia (37,6 %), neutropenia (35,2 %), estreñimiento (35,0 %), anemia (34,4 %), disminución del apetito (33,1 %), diarrea (28,8 %), aumento de transaminasas (26,5 %), dolor musculoesquelético (26,2 %), trombocitopenia (24,5 %) y leucopenia (23,7 %).

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3 o 4 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI-CTCAE versión 5.0) fueron neutropenia (17,0 %), anemia (9,5 %), fatiga (8,4 %), leucopenia (6,4 %), náuseas (5,9 %), trombocitopenia (5,0 %), linfopenia (4,8 %), hipocaliemia (3,8 %), aumento de transaminasas (3,6 %), vómitos (2,7 %), diarrea (2,0 %), disminución del apetito (1,7 %), neumonía (1,4 %) y disminución de la fracción de eyección (1,1 %). Las reacciones adversas de grado 5 ocurrieron en el 1,4 % de los pacientes, incluyendo enfermedad intersticial del pulmón (EIP) (1,0 %).

La interrupción temporal del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió en el 34,3 % de los pacientes que recibieron el medicamento Enheritu. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la interrupción temporal del tratamiento fueron neutropenia (13,3 %), fatiga (5,0 %), anemia (4,7 %), leucopenia (3,7 %), trombocitopenia (3,0 %), infección de vías respiratorias superiores (2,7 %) y EIP (2,6 %). La reducción de la dosis se registró en el 20,6 % de los pacientes que recibieron Enheritu. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la reducción de dosis fueron fatiga (5,0 %), náuseas (4,9 %), neutropenia (3,5 %) y trombocitopenia (2,1 %). La interrupción definitiva del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió en el 13,0 % de los pacientes que recibieron Enheritu. La reacción adversa más frecuente asociada con la interrupción definitiva del tratamiento fue EIP (9,2 %).

Enheritu 6,4 mg/kg

En la muestra combinada para evaluación de seguridad se evaluaron pacientes que recibieron al menos una dosis de Enheritu 6,4 mg/kg (n = 669) en estudios clínicos con diferentes tipos de tumores. La mediana de duración del tratamiento en esta muestra combinada fue de 5,7 meses (rango: 0,7–41,0 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (72,2 %), fatiga (58,4 %), disminución del apetito (53,5 %), anemia (44,7 %), neutropenia (43,5 %), vómitos (40,1 %), diarrea (35,9 %), alopecia (35,4 %), estreñimiento (32,3 %), trombocitopenia (30,8 %), leucopenia (29,3 %) y aumento de transaminasas (24,2 %).

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3 o 4 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI-CTCAE, versión 5.0) fueron neutropenia (28,7 %), anemia (22,6 %), leucopenia (13,3 %), trombocitopenia (9,1 %), fatiga (8,4 %), disminución del apetito (7,8 %), linfopenia (6,9 %), náuseas (5,8 %), aumento de transaminasas (4,3 %), hipocaliemia (4,3 %), neumonía (3,1 %), neutropenia febril (2,8 %), vómitos (2,4 %), diarrea (2,2 %), pérdida de peso (1,9 %), aumento de fosfatasa alcalina en sangre (1,6 %), enfermedad intersticial del pulmón (EIP, 1,5 %), disnea (1,2 %), disminución de la fracción de eyección (1,2 %) y aumento de bilirrubina en sangre (1,2 %). Las reacciones adversas de grado 5, incluyendo EIP (2,1 %), ocurrieron en el 2,7 % de los pacientes.

La interrupción temporal del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió en el 40,7 % de los pacientes que recibieron Enheritu. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la interrupción temporal del tratamiento fueron neutropenia (16,6 %), anemia (7,8 %), fatiga (5,7 %), EIP (4,8 %), leucopenia (4,2 %), disminución del apetito (3,7 %), neumonía (3,6 %), infección de vías respiratorias superiores (3,4 %) y trombocitopenia (3,1 %). La reducción de la dosis se registró en el 31,1 % de los pacientes que recibieron Enheritu. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la reducción de dosis fueron fatiga (10,6 %), neutropenia (6,6 %), náuseas (6,4 %), disminución del apetito (5,4 %) y trombocitopenia (3,0 %). La interrupción definitiva del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió en el 17,6 % de los pacientes que recibieron Enheritu. La reacción adversa más frecuente asociada con la interrupción definitiva del tratamiento fue EIP (12,9 %).

El 25,3 % de los pacientes con cáncer gástrico que recibieron Enheritu a una dosis de 6,4 mg/kg (n = 229) recibieron transfusiones de sangre durante los 28 días posteriores al inicio de anemia o trombocitopenia. Las transfusiones se realizaron principalmente por anemia.

Lista de reacciones adversas presentada en forma de tabla

Las reacciones adversas en pacientes que recibieron al menos una dosis de Enheritu en estudios clínicos se presentan en la Tabla 9. Las reacciones adversas se agrupan por clases de sistemas de órganos (SOC) según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) y por frecuencia. La frecuencia se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 9: Reacciones adversas en pacientes que recibieron trastuzumab deruxtecan a dosis de 5,4 mg/kg y 6,4 mg/kg en diferentes tipos de tumores

a Incluye gripe, estados gripales, nasofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis, laringitis e infecciones de las vías respiratorias superiores.

b Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg se observa anemia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de eritrocitos y disminución del nivel de hematocrito. Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg se observa anemia, disminución del nivel de hemoglobina y disminución del número de eritrocitos.

c Incluye neutropenia y disminución del número de neutrófilos.

d Incluye trombocitopenia y disminución del número de plaquetas.

e Incluye leucopenia y disminución del número de leucocitos.

f Incluye linfopenia y disminución del número de linfocitos.

g Incluye hipocaliemia y disminución del nivel de potasio en sangre.

h Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg incluye cefalea, cefalea sinusal y migraña. Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg incluye cefalea y migraña.

i Incluye visión borrosa y trastornos visuales.

j Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg, la enfermedad pulmonar intersticial incluye fenómenos considerados como EPI: neumonitis (n = 88), enfermedad pulmonar intersticial (n = 72), neumonía organizada (n = 6), neumonía (n = 4), insuficiencia respiratoria (n = 5), neumonitis por radiación (n = 2), alveolitis (n = 2), toxicidad pulmonar (n = 2), neumonía fúngica (n = 1), tumor pulmonar (n = 1), insuficiencia respiratoria aguda (n = 1), infiltración pulmonar (n = 1), linfangitis (n = 1), fibrosis pulmonar (n = 1), neumonía intersticial idiopática (n = 1), enfermedad pulmonar (n = 1), neumonitis de hipersensibilidad (n = 1) y opacidades pulmonares (n = 1). Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg, la enfermedad pulmonar intersticial incluye fenómenos considerados como EPI: neumonitis (n = 75), enfermedad pulmonar intersticial (n = 39), neumonía organizada (n = 4), insuficiencia respiratoria (n = 4), opacidades pulmonares (n = 2), neumonía (n = 1) y neumonitis por radiación (n = 1).

k Incluye molestias abdominales, dolor en el tracto gastrointestinal, dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen y dolor en la parte superior del abdomen.

l Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg incluye estomatitis, úlcera aftosa, úlcera de la mucosa oral, erosión de la mucosa oral y erupción en la mucosa oral. Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg incluye únicamente estomatitis.

m Incluye aumento de transaminasas, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de gamma-glutamil transferasa, alteración de la función hepática, resultados anormales en pruebas funcionales hepáticas, aumento de indicadores en pruebas funcionales hepáticas e hipertransaminasemia.

n Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg incluye erupción cutánea, erupción pustulosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción macular y erupción pruriginosa. Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg incluye erupción cutánea, erupción pustulosa, erupción maculopapulosa y erupción pruriginosa.

o Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg incluye hiperpigmentación de la piel, cambio del color de la piel y alteración de la pigmentación. Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg incluye hiperpigmentación de la piel y alteración de la pigmentación.

p Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor en las extremidades, dolor músculo-esquelético, espasmos musculares, dolor óseo, dolor en el cuello, dolor músculo-esquelético en el tórax y molestias en las extremidades.

q Incluye astenia, fatiga, malestar general y somnolencia.

r Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg, el término «disminución de la fracción de eyección» incluye indicadores de laboratorio de disminución de la FEVI (n = 214) y/o principalmente los siguientes términos: disminución de la fracción de eyección (n = 52), insuficiencia cardíaca (n = 3), insuficiencia cardíaca congestiva (n = 1) y disfunción del ventrículo izquierdo (n = 2). Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg, el término «disminución de la fracción de eyección» incluye indicadores de laboratorio de disminución de la FEVI (n = 97) y/o principalmente los siguientes términos: disminución de la fracción de eyección (n = 11) y disfunción del ventrículo izquierdo (n = 1).

s Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg incluye aumento del nivel de bilirrubina en sangre, hiperbilirrubinemia, aumento del nivel de bilirrubina conjugada y aumento del nivel de bilirrubina no conjugada en sangre. Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg incluye aumento del nivel de bilirrubina en sangre, hiperbilirrubinemia y aumento del nivel de bilirrubina conjugada.

t Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 5,4 mg/kg, los casos de reacciones por infusión incluyen reacción por infusión (n = 16) e hipersensibilidad (n = 2). Para todos los tipos de tumores, a una dosis de 6,4 mg/kg, los casos de reacciones por infusión incluyen reacción por infusión (n = 6) e hipersensibilidad (n = 1). Todos los casos de reacciones por infusión fueron de grados 1 y 2 de gravedad.

Descripción de reacciones adversas individuales

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

En estudios clínicos con varios tipos de tumores (n = 1449), al administrar el medicamento Enhertu a una dosis de 5,4 mg/kg, la EPI ocurrió en el 12,5 % de los pacientes. La mayoría de los casos de EPI fueron de grado 1 (3,2 %) y grado 2 (7,4 %). Se observaron casos de grado 3 en el 0,8 % de los pacientes, y no se registraron casos de grado 4. Los fenómenos de grado 5 (letales) ocurrieron en el 1,0 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición del primer evento fue de 5,5 meses (rango de 26 días a 31,5 meses) (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos con varios tipos de tumores (n = 669), al administrar el medicamento Enhertu a una dosis de 6,4 mg/kg, la EPI ocurrió en el 17,9 % de los pacientes. La mayoría de los casos de EPI fueron de grado 1 (4,9 %) y grado 2 (9,4 %). Se observaron casos de grado 3 en el 1,3 % de los pacientes, y casos de grado 4 en el 0,1 % de los pacientes. Los fenómenos de grado 5 (letales) ocurrieron en el 2,1 % de los pacientes. En un paciente, la EPI existente empeoró tras el tratamiento y condujo a una EPI de grado 5 (letal). La mediana del tiempo hasta la aparición del primer evento fue de 4,2 meses (rango de -0,5 a 21,0) (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Neutropenia

En estudios clínicos (n = 1449) con varios tipos de tumores, al administrar el medicamento Enhertu a una dosis de 5,4 mg/kg, la neutropenia se observó en el 35,2 % de los pacientes, y en el 17,0 % los eventos fueron de grado 3 o 4. La mediana del tiempo hasta la aparición de neutropenia fue de 43 días (rango de 1 día a 31,9 meses), y la mediana de duración del primer evento fue de 22 días (rango de 1 día a 17,1 meses). Se registró neutropenia febril en el 0,9 % de los pacientes, y el 0,1 % presentó eventos de grado 5 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En estudios clínicos (n = 669) con varios tipos de tumores, al administrar el medicamento Enhertu a una dosis de 6,4 mg/kg, la neutropenia se observó en el 43,5 % de los pacientes, y en el 28,7 % los eventos fueron de grado 3 o 4. La mediana del tiempo hasta la aparición del evento fue de 16 días (rango de 1 día a 24,8 meses), y la mediana de duración del primer evento fue de 9 días (rango de 2 días a 17,2 meses). Se registró neutropenia febril en el 3,0 % de los pacientes, y el 0,1 % presentó eventos de grado 5 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

En estudios clínicos con varios tipos de tumores (n = 1449), al administrar el medicamento Enhertu a una dosis de 5,4 mg/kg, la disminución de la FEVI se registró en 57 pacientes (3,9 %), de los cuales 10 (0,7 %) presentaron este evento de grado 1, 40 (2,8 %) de grado 2 y 7 (0,5 %) de grado 3. Según los indicadores de laboratorio (ecocardiograma o estudio MUGA), la frecuencia de casos de disminución de la FEVI de grado 2 fue de 202/1341 (15,1 %), y de grado 3 fue de 12/1341 (0,9 %). No se ha estudiado el uso del medicamento Enhertu en pacientes cuya FEVI antes del tratamiento fuera inferior al 50 % (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En estudios clínicos con varios tipos de tumores (n = 669), al administrar el medicamento Enhertu a una dosis de 6,4 mg/kg, la disminución de la FEVI se registró en 12 pacientes (1,8 %), de los cuales 1 (0,1 %) presentó este evento de grado 1, 8 (1,2 %) de grado 2 y 3 (0,4 %) de grado 3. Según los indicadores de laboratorio (ecocardiograma o estudio MUGA), la frecuencia de casos de disminución de la FEVI de grado 2 fue de 89/597 (14,9 %), y de grado 3 fue de 8/597 (1,3 %).

Reacciones por infusión

En estudios clínicos (n = 1449) con varios tipos de tumores, al administrar el medicamento Enhertu a una dosis de 5,4 mg/kg, las reacciones por infusión se observaron en 18 pacientes (1,2 %), todos los eventos fueron de grado 1 o 2. No se registraron eventos de grado 3. En tres casos (0,2 %), las reacciones por infusión llevaron a la interrupción temporal del tratamiento, y no hubo eventos que condujeran a la interrupción definitiva del tratamiento.

En estudios clínicos (n = 669) con varios tipos de tumores, al administrar el medicamento Enhertu a una dosis de 6,4 mg/kg, las reacciones por infusión se observaron en 7 pacientes (1,0 %), todos los eventos fueron de grado 1 o 2. No se registraron eventos de grado 3. En un caso (0,1 %), la reacción por infusión condujo a la interrupción temporal del tratamiento, y no hubo eventos que condujeran a la interrupción definitiva del tratamiento.

Inmunogenicidad

Como todos los medicamentos de origen proteico, Enhertu puede ser inmunogénico. En todo el rango de dosis evaluado en estudios clínicos, el 2,1 % (47/2213) de los pacientes desarrollaron anticuerpos contra trastuzumab deruxtecan tras la administración del medicamento. La frecuencia de aparición de anticuerpos neutralizantes contra trastuzumab deruxtecan durante el tratamiento fue del 0,1 % (2/2213). No se observó relación entre la formación de anticuerpos y reacciones alérgicas.

Población pediátrica

La seguridad del uso del medicamento Enhertu en esta población no ha sido establecida.

Pacientes de edad avanzada

En estudios clínicos (n = 1449) con varios tipos de tumores, en los que se administró Enhertu a una dosis de 5,4 mg/kg, el 24,2 % de los pacientes tenían 65 años o más, y el 4,3 % tenían 75 años o más. En pacientes de 65 años o más se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grados 3–4 (50,0 %) en comparación con pacientes menores de 65 años (42,7 %), lo que condujo a un mayor número de interrupciones del tratamiento por reacciones adversas.

De los 669 pacientes con varios tipos de tumores que participaron en estudios clínicos con Enhertu a una dosis de 6,4 mg/kg, el 39,2 % tenían 65 años o más, y el 7,6 % tenían 75 años o más. La frecuencia de reacciones adversas de grados 3–4 observadas en pacientes de 65 años o más fue del 59,9 %, y en pacientes más jóvenes fue del 62,9 %. La frecuencia de reacciones adversas de grados 3–4 fue del 64,7 % en pacientes de 75 años y del 61,5 % en pacientes menores de 75 años. En pacientes de 75 años o más se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas graves (37,3 %) y eventos letales (7,8 %) en comparación con pacientes menores de 75 años (20,7 % y 2,3 %). Existen datos limitados sobre la seguridad del uso en pacientes de 75 años o más.

Diferencias étnicas

En estudios clínicos no se observaron diferencias significativas en la acción o eficacia de este medicamento entre pacientes de diferentes grupos étnicos. En pacientes de origen asiático que recibieron Enhertu a una dosis de 6,4 mg/kg, se observó una mayor frecuencia (diferencia ≥ 10 %) de neutropenia (58,1 % frente a 18,6 %), anemia (51,1 % frente a 32,4 %), leucopenia (42,7 % frente a 6,9 %), trombocitopenia (40,5 % frente a 15,4 %) y linfopenia (17,6 % frente a 7,3 %) en comparación con pacientes de otros grupos étnicos. En el 4,3 % de los pacientes de origen asiático se observaron hemorragias dentro de los 14 días posteriores a la aparición de trombocitopenia, frente al 1,6 % en pacientes de otros grupos étnicos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración del período de validez

48 meses.

Período de validez propuesto (tras reconstitución y dilución)

Solución reconstituida

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente tras la reconstitución del contenido del vial. Si no se usa inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento antes del uso y durante la administración. Si la reconstitución no se realiza en un entorno con condiciones asépticas controladas y validadas, el tiempo de almacenamiento no debe exceder generalmente las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C.

Solución diluida

Se recomienda usar la solución diluida inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, la solución reconstituida diluida en bolsas de infusión con solución de glucosa al 5 % puede almacenarse a temperatura ambiente (≤ 30 °C) durante 4 horas o en refrigerador a una temperatura de entre 2 y 8 °C durante 24 horas, en un lugar protegido de la luz. Los tiempos de almacenamiento indicados comienzan a contar desde el momento de la reconstitución.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C.

No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad

No existen datos sobre la compatibilidad de Enhertu con otros medicamentos; por tanto, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

No se debe usar solución de cloruro de sodio para infusión para la preparación de la solución o dilución, ya que podría provocar la formación de partículas sólidas.

Envase

Polvo liofilizado estéril para concentrado para solución para infusión, para uso único, en vial de vidrio tapado con tapón de goma y cubierta de cierre tipo «flip-off crimp cap»; 1 vial por caja de cartón con etiquetado en ucraniano.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Fabricante: Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Fabricante: Luitpoldstrasse 1, 85276 Pfaffenhofen, Alemania / Luitpoldstrasse 1, 85276 Pfaffenhofen, Germany.

Solicitante

AstraZeneca UK Limited

Dirección del solicitante

1 Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, CB2 0AA, Reino Unido / 1 Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, CB2 0AA, United Kingdom.