Enchertu

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ENHERTU (ENHERTU®)

Composizione:

Principio attivo: trastuzumab deruxtecan;

1 flaconcino con polvere liofilizzata sterile per concentrato per soluzione per infusione contiene 107 mg di trastuzumab deruxtecan, corrispondente alla quantità nominale di 100 mg in 5 ml di soluzione ricostituita; dopo ricostituzione, 1 flaconcino da 5 ml contiene 20 mg/ml di trastuzumab deruxtecan (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»);

Eccipienti: saccarosio, L-istidina, cloridrato di L-istidina monoidrato, polisorbato 80.

Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata di colore bianco fino a bianco-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori di HER2 (recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 2). Trastuzumab deruxtecan. Codice ATC L01F D04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il medicinale Enchertu è un coniugato anticorpo-recettore HER2 con un farmaco. L'anticorpo è un IgG1 umanizzato diretto contro il recettore HER2, legato al deruxtecan, un inibitore della topoisomerasi I (DXd), tramite un linker scindibile basato su un tetrapeptide. Nel plasma sanguigno il coniugato rimane stabile. La funzione della porzione anticorpale consiste nel legarsi all'HER2 espresso sulla superficie di alcune cellule tumorali. Dopo il legame ai recettori sulle cellule tumorali, il trastuzumab deruxtecan subisce internalizzazione e scissione intracellulare del linker da parte di enzimi lisosomiali attivati all'interno delle cellule tumorali. Dopo il rilascio, il DXd, che è in grado di attraversare le membrane, causa danni al DNA (acido deossiribonucleico) e apoptosi delle cellule tumorali. Il DXd, un derivato dell'exatecan, è circa 10 volte più potente rispetto allo SN-38, il metabolita attivo dell'irinotecan.

Gli studi in vitro mostrano che la porzione anticorpale del trastuzumab deruxtecan, che ha la stessa sequenza aminoacidica del trastuzumab, si lega anche a FcγRIIIa e al complemento C1q. L'anticorpo media la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC) nelle cellule del carcinoma mammario umano che sovraesprimono HER2. Inoltre, l'anticorpo inibisce la trasduzione del segnale attraverso la via della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3-K) nelle cellule del carcinoma mammario umano che sovraesprimono HER2.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario HER2-positivo

Studio DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Enchertu sono state valutate nello studio DESTINY-Breast03, uno studio randomizzato, multicentrico, di fase 3, in aperto con controllo attivo, condotto su due gruppi. Lo studio ha coinvolto pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, precedentemente trattati con trastuzumab e taxani per la malattia metastatica o con recidiva durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dal completamento di questa.

Il criterio di inclusione prevedeva la disponibilità di campioni archiviati di tessuto tumorale mammario per confermare lo stato HER2-positivo, definito come punteggio 3+ (immunoreazione istochimica HER2 (IHC) 3+) oppure stato positivo all'analisi di ibridazione in situ (in situ hybridization (ISH)-positive). Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con anamnesi di trattamento con glucocorticosteroidi per malattia interstiziale polmonare/pneumonite (ILD/pneumonite), né pazienti con ILD/pneumonite al momento dello screening, né pazienti con metastasi cerebrali non trattate o con metastasi cerebrali sintomatiche, né pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa, né pazienti precedentemente trattati con un coniugato anticorpo-farmaco anti-HER2 per la malattia metastatica. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Enchertu alla dose di 5,4 mg/kg (N = 261) oppure trastuzumab emtansina alla dose di 3,6 mg/kg (N = 263), somministrati per infusione endovenosa una volta ogni tre settimane. La randomizzazione è stata effettuata con stratificazione in base allo stato dei recettori ormonali, al trattamento precedente con pertuzumab e alla presenza di metastasi viscerali anamnestica. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, decesso, ritiro del consenso o insorgenza di tossicità inaccettabile.

Il criterio primario di efficacia è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review (BICR)) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), versione 1.1). Il principale criterio secondario di efficacia è stata la sopravvivenza globale (OS). I criteri secondari erano la PFS valutata dall'investigatore, la frequenza confermata di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DoR).

I dati demografici e le caratteristiche basali dei pazienti erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento. Le caratteristiche demografiche e cliniche basali dei 524 pazienti randomizzati erano le seguenti: età mediana 54 anni (intervallo 20-83 anni); età ≥65 anni (20,2%); sesso femminile (99,6%); razza mongoloide (59,9%); razza caucasica (27,3%); razza nera o afroamericana (3,6%); stato funzionale ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (62,8%) o 1 (36,8%); stato dei recettori ormonali positivo (51,9%); presenza di metastasi viscerali (73,3%); presenza di metastasi cerebrali al basale (15,6%); 48,3% dei pazienti aveva ricevuto una sola linea di terapia sistemica precedente per malattia metastatica. La quota di pazienti mai trattati precedentemente per malattia metastatica era del 9,5%. La quota di pazienti precedentemente trattati con pertuzumab era del 61,1%.

Al momento dell'analisi intermedia predefinita per la PFS, comprendente 245 eventi (73% del numero totale pianificato di eventi per l'analisi finale), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata con BICR nei pazienti randomizzati al gruppo Enchertu rispetto ai pazienti del gruppo trastuzumab emtansina. I risultati della PFS valutata con BICR dall'analisi primaria (data di chiusura raccolta dati: 21 maggio 2021) e i risultati aggiornati di OS, ORR e DoR dopo la data di chiusura raccolta dati del 25 luglio 2022 sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: Risultati dell'efficacia nello studio DESTINY-Breast03

IC — intervallo di confidenza; NE — non valutabile; ND — non raggiunto.

† Riportato con 6 cifre decimali.

a Data di blocco della raccolta dati: 21 maggio 2021.

b Data di blocco della raccolta dati: 25 luglio 2022 per l’analisi intermedia pianificata dell’OS.

c Il valore p si basa sul test log-rank stratificato; i risultati erano superiori al limite di efficacia dello 0,013.

Fig. 1. Curva della sopravvivenza globale secondo Kaplan-Meier (data di blocco della raccolta dati: 25 luglio 2022)

Fig. 2. Curva di sopravvivenza libera da progressione secondo Kaplan-Meier valutata da BICR (data di cutoff per la raccolta dati: 25 luglio 2022)

Risultati simili per la SFP sono stati osservati nei sottogruppi precedentemente definiti, inclusi i sottogruppi in base al trattamento precedente con pertuzumab, allo stato dei recettori ormonali e alla presenza di metastasi viscerali.

Studio DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Enchertu sono state valutate nello studio DESTINY-Breast02, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto con controllo attivo, a cui sono stati arruolati pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, che avevano sviluppato resistenza o refrattarietà a un trattamento precedente con T-DM1. Il criterio di inclusione prevedeva la disponibilità di campioni archiviati di tessuto tumorale mammario per confermare lo stato HER2-positivo, definito come punteggio 3+ (HER2 IHC 3+) mediante analisi immunohistochimica, oppure uno stato positivo mediante analisi in situ di ibridazione (SH-positive). Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con anamnesi di trattamento con glucocorticosteroidi per polmonite/infiammazione interstiziale polmonare (ILP) o con polmonite/ILP al momento dello screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate o con metastasi cerebrali sintomatiche, e pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere il medicinale Enchertu alla dose di 5,4 mg/kg (n = 406) per infusione endovenosa una volta ogni tre settimane, oppure un trattamento a scelta del medico (n = 202, trastuzumab più capecitabina o lapatinib più capecitabina). La randomizzazione è stata effettuata con stratificazione in base allo stato dei recettori ormonali, al trattamento precedente con pertuzumab e alla presenza di metastasi viscerali in anamnesi. Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia, esito letale, ritiro del consenso informato o insorgenza di tossicità inaccettabile.

Il criterio primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (SFP), valutata mediante valutazione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST, versione 1.1. Il principale criterio secondario di efficacia era la sopravvivenza globale (SG). Gli altri criteri secondari comprendevano la SFP valutata dall’investigatore, la frequenza confermata di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DR).

I dati demografici e le caratteristiche basali della malattia erano simili tra i gruppi di trattamento. La mediana di età dei 608 pazienti randomizzati era di 54 anni (intervallo da 22 a 88 anni); il 99,2% dei partecipanti allo studio erano di sesso femminile; il 63,2% apparteneva alla razza caucasica, il 29,3% alla razza mongoloide, il 2,8% alla razza nera o afroamericana; il 57,4% dei pazienti aveva uno stato funzionale ECOG pari a 0 e il 42,4% pari a 1; il 58,6% aveva recettori ormonali positivi; il 78,3% presentava metastasi viscerali; il 18,1% aveva metastasi cerebrali al basale; il 4,9% dei pazienti aveva ricevuto una sola linea di terapia sistemica precedente per la malattia metastatica.

I risultati dell'efficacia sono riassunti nella Tabella 2 e nelle Figure 3 e 4.

Tabella 2: Risultati dell'efficacia nello studio DESTINY-Breast02

IC — intervallo di confidenza; NE — non valutabile.

† Riportato con 6 cifre decimali.

a Il valore p si basa sul test log-rank stratificato; i risultati erano superiori al limite di efficacia di 0,004.

Fig. 3. Curva di sopravvivenza libera da progressione secondo valutazione BICR mediante metodo di Kaplan-Meier

Fig. 4. Curva della sopravvivenza globale secondo Kaplan-Meier

Studio DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Enchertu sono state valutate nello studio DESTINY-Breast01, uno studio multicentrico, aperto, di fase 2, a singolo braccio, che ha coinvolto pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico, precedentemente trattati con due o più regimi terapeutici basati su anti-HER2, inclusi trastuzumab emtansina (100 %), trastuzumab (100 %) e pertuzumab (65,8 %). Il criterio di inclusione prevedeva la disponibilità di campioni archiviati di tessuto tumorale mammario per confermare lo stato HER2-positivo, definito come punteggio 3+ (HER2 IHC 3+) tramite analisi immunohistochimica oppure stato positivo tramite analisi di ibridazione in situ (ISH-positive). Non sono stati inclusi nello studio pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale (MPI) o con MPI al momento dello screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate o con metastasi cerebrali sintomatiche, e pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa. I pazienti inclusi nello studio avevano almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST, versione 1.1. Il medicinale Enchertu è stato somministrato per infusione endovenosa alla dose di 5,4 mg/kg ogni tre settimane fino alla progressione della malattia, decesso, ritiro del consenso o insorgenza di tossicità inaccettabile. Il criterio primario di efficacia è stata la frequenza confermata di risposta oggettiva (ORR) secondo i criteri RECIST, versione 1.1, nella popolazione di tutti i pazienti randomizzati secondo il trattamento assegnato (analisi intent-to-treat (ITT)), valutata mediante revisione centrale indipendente (independent central review (ICR)). Un criterio secondario di efficacia è stata la durata della risposta (DOR).

Le caratteristiche demografiche e cliniche alla baseline dei 184 pazienti inclusi nello studio DESTINY-Breast01 erano le seguenti: età mediana di 55 anni (intervallo da 28 a 96 anni); età ≥ 65 anni (23,9 %); sesso femminile (100 %); razza caucasica (54,9 %); razza asiatica (38,0 %); razza africana o afroamericana (2,2 %); stato funzionale ECOG 0 (55,4 %) o 1 (44,0 %); stato dei recettori ormonali positivo (52,7 %); presenza di metastasi viscerali (91,8 %); metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili (13,0 %); numero mediano di linee terapeutiche precedenti in caso di metastasi: 5 (intervallo da 2 a 17); somma dei diametri di tutte le lesioni bersaglio (< 5 cm – 42,4 %, ≥ 5 cm – 50,0 %).

Un’analisi precedente (mediana del tempo di follow-up di 11,1 mesi [intervallo da 0,7 a 19,9 mesi]) ha mostrato una frequenza confermata di risposta oggettiva del 60,9 % (IC 95 % 53,4; 68,0), di cui il 6,0 % con risposta completa e il 54,9 % con risposta parziale; il 36,4 % ha presentato malattia stabile, l’1,6 % ha avuto progressione della malattia e l’1,1 % dei dati non era valutabile. La mediana della durata della risposta al momento dell’analisi era di 14,8 mesi (IC 95 % 13,8; 16,9), con l’81,3 % dei pazienti che ha mantenuto la risposta per ≥ 6 mesi (IC 95 % 71,9; 87,8). I risultati dell’efficacia aggiornati alla data di chiusura della raccolta dati, con una mediana del tempo di follow-up di 20,5 mesi (intervallo da 0,7 a 31,4 mesi), sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Risultati della valutazione dell’efficacia nello studio DESTINY-Breast01 (popolazione per l’analisi completa)

IC 95 % DI, calcolato secondo il metodo di Clopper-Pearson.

DI – intervallo di confidenza.

IC 95 %, calcolato secondo il metodo di Brookmeyer-Crowley.

* Risposte confermate (in base alla valutazione centrale indipendente in cieco) definite come risposta PR/CR confermata mediante metodo di imagingistica almeno 4 settimane dopo la visita in cui era stata osservata per la prima volta.

† Su 184 pazienti, il 35,9 % aveva malattia stabile, l’1,6 % aveva progressione della malattia e l’1,1 % aveva dati non valutabili.

‡ Include 73 pazienti con dati censurati.

§ Basato sulla stima secondo il metodo di Kaplan-Meier.

ND – non raggiunto.

Un’attività antitumorale stabile è stata osservata nei sottogruppi predefiniti in base al trattamento precedente con pertuzumab e allo stato dei recettori ormonali.

Carcinoma mammario con bassa espressione di HER2

Studio DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Enchertu sono state valutate nello studio DESTINY-Breast04, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, aperto, a cui hanno partecipato 557 pazienti adulti con carcinoma mammario non resecabile o metastatico con bassa espressione di HER2. Lo studio comprende due coorti: 494 pazienti con stato recettoriale ormonale positivo (HR+) e 63 pazienti con stato recettoriale ormonale negativo (HR-). La bassa espressione di HER2 è stata valutata in laboratorio centrale come IHC 1+ (definito come debole colorazione parziale della membrana in più del 10 % delle cellule tumorali) oppure IHC 2+/ISH- mediante il dispositivo PATHWAY/VENTANA utilizzando il clone 4B5 per la determinazione dello stato HER2 (anti-HER2/neu (4B5)). I pazienti dovevano aver ricevuto chemioterapia per malattia metastatica oppure aver avuto una ricaduta durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Secondo i criteri di inclusione, al momento della randomizzazione i pazienti HR+ dovevano aver ricevuto almeno una linea di terapia endocrina oppure avere controindicazioni alla prosecuzione della terapia endocrina. I pazienti sono stati randomizzati nel rapporto 2:1 al trattamento con Enchertu alla dose di 5,4 mg/kg (N = 373) per infusione endovenosa ogni tre settimane oppure alla chemioterapia scelta dal medico (N = 184, eribulin – 51,1 %, capecitabina – 20,1 %, gemcitabina – 10,3 %, nab-paclitaxel – 10,3 % o paclitaxel – 8,2 %). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato HER2 IHC determinato tramite analisi immunostoricochimica dei campioni di tessuto tumorale mammario (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-), al numero di precedenti linee di chemioterapia per malattia metastatica (1 o 2) e allo stato HR/CDK4/6i (HR+ con trattamento precedente con inibitore CDK4/6, HR+ senza trattamento precedente con inibitore CDK4/6 o HR-). Il trattamento è proseguito fino a progressione di malattia, esito fatale, ritiro del consenso o insorgenza di tossicità inaccettabile. Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con anamnesi di trattamento con glucocorticosteroidi per ILD/pneumonite o con ILD/pneumonite al momento dello screening, né i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa. Non sono stati inclusi nello studio nemmeno i pazienti con metastasi cerebrali non trattate o con metastasi cerebrali sintomatiche o con stato funzionale ECOG >1.

Il criterio primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con carcinoma mammario HR+, valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST, versione 1.1. I criteri secondari principali di efficacia erano la PFS, valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST, versione 1.1, nell’intera popolazione (tutti i pazienti randomizzati HR+ e HR-), la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti HR+ e l’OS nell’intera popolazione. I criteri secondari comprendevano la ROR, la DO e i risultati riferiti dai pazienti (patient-reported outcomes (PRO)).

I dati demografici e le caratteristiche tumorali al basale erano comparabili tra i gruppi di trattamento. L’età media dei 557 pazienti randomizzati era di 57 anni (intervallo da 28 a 81 anni); il 23,5 % aveva un’età ≥65 anni; il 99,6 % era di sesso femminile e lo 0,4 % di sesso maschile; il 47,9 % apparteneva alla razza caucasica, il 40,0 % alla razza mongoloide e l’1,8 % alla razza nera o afroamericana. Al basale, i pazienti avevano uno stato funzionale ECOG pari a 0 (54,8 %) o 1 (45,2 %); il 57,6 % aveva IHC 1+; il 42,4 % aveva IHC 2+/ISH-; l’88,7 % aveva HR+ e l’11,3 % HR-; il 69,8 % aveva metastasi epatiche, il 32,9 % metastasi polmonari e il 5,7 % metastasi cerebrali. La percentuale di pazienti precedentemente trattati con antracicline in terapia (neo)adiuvante era del 46,3 % e del 19,4 % in caso di malattia localmente avanzata e/o metastatica. Per malattia metastatica, i pazienti avevano ricevuto in media 3 linee precedenti di terapia sistemica (intervallo da 1 a 9), di cui il 57,6 % aveva ricevuto 1 e il 40,9 % aveva ricevuto 2 precedenti schemi di chemioterapia; nel 3,9 % si era verificata una progressione precoce della malattia (progressione durante la terapia neoadiuvante o adiuvante). Nei pazienti HR+, il numero medio di linee precedenti di terapia endocrina era di 2 (intervallo da 0 a 9) e il 70 % aveva precedentemente ricevuto trattamento con inibitori CDK4/6.

I risultati della valutazione dell’efficacia sono riassunti nella Tabella 4 e nelle Figure 5 e 6.

Tabella 4: Risultati della valutazione dell’efficacia nello studio DESTINY-Breast04

IC — intervallo di confidenza.

* Sulla base dei dati provenienti dai moduli elettronici di registrazione individuale per la coorte HR+: N = 333 nel gruppo trattato con Enchertu e N = 166 nel gruppo chemioterapia.

Nei sottogruppi di pazienti predefiniti in base allo stato HR, al trattamento precedente con inibitori CDK4/6i, al numero di precedenti linee di chemioterapia, e allo stato IHC1+ e IHC2+/ISH-, è stato osservato un miglioramento della SV e della PFS. Nel sottogruppo di pazienti con HR-, la mediana della SV è stata di 18,2 mesi (IC 95 % 13,6; non stimabile) nel gruppo trattato con Enchertu rispetto a 8,3 mesi (IC 95 % 5,6; 20,6) nel gruppo chemioterapia, con un hazard ratio di 0,48 (IC 95 % 0,24; 0,95). La mediana della PFS è stata di 8,5 mesi (IC 95 % 4,3; 11,7) nei pazienti randomizzati al trattamento con Enchertu e di 2,9 mesi (IC 95 % 1,4; 5,1) nei pazienti randomizzati al gruppo chemioterapia, con un hazard ratio di 0,46 (IC 95 % 0,24; 0,89).

Durante un aggiornato analisi descrittiva con una mediana di ulteriore follow-up di 32 mesi, il miglioramento della SV è stato in linea con i risultati dell’analisi primaria. L’HR nella popolazione generale è stato 0,69 (IC 95 % 0,55; 0,86), con una mediana della SV di 22,9 mesi (IC 95 % 21,2; 24,5) nel gruppo trattato con Enchertu e di 16,8 mesi (IC 95 % 14,1; 19,5) nel gruppo chemioterapia. Le curve di Kaplan-Meier aggiornate per la sopravvivenza globale sono riportate nella Figura 5.

Figura 5. Curva della sopravvivenza globale secondo Kaplan-Meier (popolazione generale) (analisi aggiornata)

Fig. 6. Curva di sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione BICR secondo Kaplan-Meier (popolazione generale)

NSCLC (carcinoma non a piccole cellule)

Studio DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Enchertu sono state valutate nello studio DESTINY-Lung02, uno studio di Fase 2 randomizzato che ha valutato due livelli di dose. L'assegnazione del trattamento è stata effettuata in cieco per pazienti e ricercatori. Lo studio ha incluso adulti con NSCLC metastatico con mutazioni del gene HER2 che avevano ricevuto almeno un regime di chemioterapia a base di platino. L'identificazione della mutazione attivante di HER2 (ERBB2) è stata determinata in modo prospettico nel tessuto tumorale mediante laboratori locali tramite un test validato, come il sequenziamento di nuova generazione, la reazione a catena della polimerasi o la spettrometria di massa. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con Enchertu alla dose di 5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg ogni 3 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base al trattamento precedente con anticorpo contro la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e/o anticorpo contro il ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1) (sì o no). Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, esito fatale, ritiro del consenso o insorgenza di tossicità inaccettabile. Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con anamnesi di trattamento con glucocorticosteroidi per polmonite/infiammazione interstiziale polmonare (ILC) o con ILC/polmonite allo screening, né i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa. Non sono stati inoltre inclusi pazienti con metastasi cerebrali non trattate o con metastasi cerebrali sintomatiche clinicamente o con stato funzionale ECOG > 1 punto.

Il criterio primario di efficacia era la risposta obiettiva confermata (ORR), valutata secondo i criteri RECIST, versione 1.1, da un comitato indipendente di revisione (BICR). Il criterio secondario di efficacia era la durata della risposta (DoR).

Le caratteristiche demografiche e cliniche alla baseline dei 102 partecipanti allo studio che hanno ricevuto la dose di 5,4 mg/kg erano le seguenti: età media di 59,4 anni (range da 31 a 84 anni); sesso femminile (63,7%); appartenenti alla razza mongoloide (63,7%), alla razza caucasica (22,5%), altri (13,7%); stato funzionale ECOG 0 (28,4%) o 1 (71,6%); il 97,1% presentava mutazione nel dominio chinasi di ERBB2, il 2,9% nel dominio extracellulare; il 96,1% presentava mutazione HER2 nell'esone 19 o nell'esone 20; il 34,3% aveva metastasi cerebrali stabili; il 46,1% aveva fumato in passato, nessuno era fumatore attivo al momento dello studio; il 21,6% aveva precedentemente subito resezione polmonare. Per la malattia metastatica, il 32,4% dei pazienti aveva ricevuto più di due linee di terapia sistemica precedente, il 100% aveva ricevuto chemioterapia a base di platino, il 73,5% aveva ricevuto terapia anti-PD-1/PD-L1 e il 50,0% aveva ricevuto chemioterapia a base di platino e terapia anti-PD-1/PD-L1 in combinazione.

I risultati della valutazione dell'efficacia sono riassunti nella Tabella 5. La mediana della durata del follow-up era di 11,5 mesi (data di blocco dei dati: 23 dicembre 2022).

Tabella 5: Risultati della valutazione dell'efficacia nello studio DESTINY-Lung02

* Intervallo di confidenza (IC) al 95 % calcolato con il metodo di Clopper-Pearson.

IC — intervallo di confidenza; NE — non stimabile.

† IC al 95 % calcolato con il metodo di Brookmeyer-Crowley.

Cancro gastrico

Studio DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Enchertu sono state valutate nello studio DESTINY-Gastric02, uno studio di Fase 2, multicentrico, randomizzato, aperto e non comparativo, condotto presso centri di ricerca in Europa e negli Stati Uniti. Lo studio ha incluso pazienti con adenocarcinoma localmente avanzato o metastatico HER2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (JGE), con progressione della malattia nonostante una precedente terapia a base di trastuzumab. I pazienti dovevano presentare uno status HER2-positivo confermato in laboratorio centrale, definito come IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positivo. Non sono stati inclusi pazienti con anamnesi di trattamento con glucocorticoidi per miocardite/pneumonite o con miocardite/pneumonite allo screening, pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa e pazienti con metastasi cerebrali attive. Il medicinale Enchertu è stato somministrato per infusione endovenosa alla dose di 6,4 mg/kg una volta ogni tre settimane fino alla progressione della malattia, decesso, ritiro del consenso o insorgenza di tossicità inaccettabile. Il criterio primario di efficacia è stata la percentuale di risposta obiettiva confermata (ORR), valutata secondo i criteri RECIST, versione 1.1, da un comitato di revisione indipendente (ICR). Gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (SG).

Le caratteristiche demografiche e cliniche alla baseline dei 79 partecipanti allo studio DESTINY-Gastric02 erano le seguenti: età media di 61 anni (intervallo da 20 a 78 anni); il 72 % dei pazienti era di sesso maschile; l'87 % apparteneva alla razza caucasica, il 5,0 % alla razza asiatica e l'1,0 % alla razza afrodiscendente o afroamericana. I pazienti presentavano uno stato ECOG pari a 0 (37 %) o 1 (63 %); il 34 % aveva adenocarcinoma gastrico e il 66 % adenocarcinoma della JGE; l'86 % presentava IHC 3+, il 13 % IHC 2+/ISH-positivo e il 63 % metastasi epatiche.

I risultati dell'efficacia in termini di ORR e DR sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati dell'efficacia nello studio DESTINY-Gastric02 (popolazione per l'analisi completa*)

NPO — non valutabile.

* Include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale Enchertu.

† Valutazione centralizzata indipendente in cieco.

‡ Calcolato con il metodo di Clopper-Pearson.

§ Basato sulla stima secondo il metodo di Kaplan-Meier.

¶ Calcolato con il metodo di Brookmeyer-Crowley.

Studio DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Enchertu sono state valutate nello studio DESTINY-Gastric01, uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato e aperto condotto in centri di ricerca in Giappone e Corea del Sud. In questo studio di conferma sono stati inclusi pazienti adulti con adenocarcinoma HER2-positivo localmente avanzato o metastatico dello stomaco o dell'esofago-gastrico, con progressione della malattia dopo almeno due precedenti linee di terapia, comprese trastuzumab, fluoropirimidine e un agente a base di platino. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 al trattamento con il medicinale Enchertu (N = 126) o alla chemioterapia scelta dal medico: irinotecan (N = 55) o paclitaxel (N = 7). Per i campioni tumorali era richiesto uno stato HER2-positivo confermato in laboratorio centrale, definito come IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positivo. Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con anamnesi di trattamento con glucocorticosteroidi per polmonite/infiammazione interstiziale (PI) o con PI in atto allo screening, pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa e pazienti con metastasi cerebrali attive. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, decesso, ritiro del consenso o sviluppo di tossicità inaccettabile. Il criterio primario di efficacia era la risposta obiettiva confermata (ROC) valutata dall'ICR secondo i criteri RECIST, versione 1.1. I criteri secondari di efficacia includevano sopravvivenza globale (SG), sopravvivenza libera da progressione (SLP), tempo alla risposta (TAR) e risposta obiettiva confermata.

I dati demografici e le caratteristiche basali della malattia erano simili nei gruppi di trattamento. La mediana di età dei 188 pazienti era di 66 anni (intervallo da 28 a 82 anni); il 76 % dei partecipanti era di sesso maschile; il 100 % apparteneva alla razza mongoloide. I pazienti avevano uno stato funzionale ECOG 0 (49 %) o 1 (51 %); l'87 % aveva adenocarcinoma gastrico e il 13 % adenocarcinoma dell'esofago-gastrico; il 76 % aveva IHC 3+ e il 23 % IHC 2+/ISH-positivo; il 54 % aveva metastasi epatiche; il 29 % metastasi polmonari; la somma dei diametri di tutte le lesioni bersaglio era < 5 cm nel 47 %, da ≥ 5 a < 10 cm nel 30 % e ≥ 10 cm nel 17 %; il 55 % aveva ricevuto due e il 45 % tre o più precedenti linee di terapia per malattia localmente avanzata o metastatica.

I risultati di efficacia (data di chiusura del database: 3 giugno 2020) con Enchertu (n = 126) rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (n = 62) hanno mostrato una ROC del 39,7 % (IC 95 % 31,1; 48,8) contro l'11,3 % (IC 95 % 4,7; 21,9). Il numero di pazienti con risposta completa era del 7,9 % e 0 %, e con risposta parziale del 31,7 % e 11,3 %. Ulteriori risultati di efficacia con Enchertu rispetto alla chemioterapia scelta dal medico hanno mostrato una mediana del TAR di 12,5 mesi (IC 95 % 5,6; NPO) rispetto a 3,9 mesi (IC 95 % 3,0; 4,9). La mediana della SLP è stata di 5,6 mesi (IC 95 % 4,3; 6,9) rispetto a 3,5 mesi (IC 95 % 2,0; 4,3; rapporto dei rischi = 0,47 [IC 95 % 0,31; 0,71]). L'analisi della SG, predefinita al livello di 133 eventi di morte, ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza nel gruppo Enchertu rispetto al gruppo di terapia scelta dal medico (rapporto dei rischi = 0,60). La mediana della SG è stata di 12,5 mesi (IC 95 % 10,3; 15,2) nel gruppo Enchertu e di 8,9 mesi (IC 95 % 6,4; 10,4) nel gruppo di terapia scelta dal medico.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga che esonera dal presentare i risultati degli studi in tutte le sottopopolazioni pediatriche con carcinoma della mammella, NSCLC e cancro gastrico (informazioni sull'uso del medicinale nella popolazione pediatrica sono riportate nella sezione «Pazienti pediatrici»).

Questo medicinale è stato autorizzato secondo la cosiddetta procedura di "approvazione condizionata". Ciò significa che ci si attende di ottenere ulteriori dati dimostrativi per questo medicinale.

L'Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente ogni nuova informazione che potrebbe emergere e il produttore aggiornerà, se necessario, questo foglio illustrativo.

Farmacocinetica

Absorbimento

Trastuzumab deruxtecan viene somministrato per via endovenosa. Altri percorsi di somministrazione non sono stati studiati negli studi clinici.

Distribuzione

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) di trastuzumab deruxtecan e dell'inibitore della topoisomerasi I (DXd) è stato calcolato rispettivamente a 2,68 l e 28,0 l.

Il legame medio di DXd alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato circa il 97 %.

Il rapporto tra le concentrazioni di DXd nel sangue e nel plasma in vitro è stato circa 0,6.

Biotrasformazione

Trastuzumab deruxtecan subisce scissione intracellulare mediata dagli enzimi lisosomiali con rilascio di DXd.

Si prevede che l'anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore HER2 venga scisso in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche simili a quelle dell'IgG endogeno.

I risultati degli studi in vitro sul metabolismo nelle microsomi epatici umani indicano che DXd è metabolizzato principalmente attraverso il percorso ossidativo mediato da CYP3A4.

Eliminazione

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, dopo somministrazione endovenosa di trastuzumab deruxtecan a pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, carcinoma mammario con bassa espressione di HER2 o NSCLC con mutazioni del gene HER2, il clearance di trastuzumab deruxtecan è stato di 0,4 l/giorno e il clearance di DXd è stato di 18,4 l/ora. Nei pazienti con adenocarcinoma localmente avanzato o metastatico dello stomaco o dell'esofago-gastrico, il clearance di trastuzumab deruxtecan è stato del 20 % superiore rispetto ai pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Durante il ciclo 3, l'emivita (t1/2) di trastuzumab deruxtecan e di DXd rilasciato è stata di circa 7 giorni. È stata osservata una modesta accumulazione di trastuzumab deruxtecan (circa il 35 % nel ciclo 3 rispetto al ciclo 1).

Dopo somministrazione endovenosa di DXd a ratti, la via principale di eliminazione è stata l'escrezione nella bile con escrezione intestinale. DXd è stato il componente più prevalente rilevato nell'urina, nelle feci e nella bile. Dopo somministrazione endovenosa singola di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) a scimmie, DXd rilasciato inalterato è stato il componente più prevalente rilevato nell'urina e nelle feci. L'eliminazione di DXd nell'uomo non è stata studiata.

Interazioni in vitro

Effetto del medicinale Enchertu sulla farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i principali enzimi CYP450, inclusi CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A. Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP e BSEP.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Enchertu

In condizioni in vitro, DXd è risultato substrato di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 e BCRP.

Non si prevede un'interazione clinicamente significativa con medicinali che sono inibitori dei trasportatori MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B o BCRP (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Linearità/non linearità

L'esposizione a trastuzumab deruxtecan e a DXd rilasciato dopo somministrazione endovenosa aumentava proporzionalmente alla dose nell'intervallo da 3,2 mg/kg a 8,0 mg/kg (circa 0,6–1,5 volte superiore alla dose raccomandata), con bassa e moderata variabilità interindividuale. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, la variabilità interindividuale del clearance di trastuzumab deruxtecan e di DXd era rispettivamente del 24 % e del 28 %, e del volume di distribuzione centrale del 16 % e del 55 %. La variabilità interindividuale dell'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) di trastuzumab deruxtecan e di DXd era rispettivamente di circa l'8 % e il 14 %.

Gruppi di pazienti particolari

Sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, età (20–96 anni), razza ed etnia, sesso e peso corporeo del paziente non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sull'esposizione a trastuzumab deruxtecan o a DXd rilasciato.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l'età del paziente (intervallo 20–96 anni) non ha influenzato la farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con compromissione renale. I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione che includevano pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CCr] ≥ 60 e < 90 ml/min) o moderata (CCr ≥ 30 e < 60 ml/min; i valori di CCr sono stati calcolati con la formula di Cockcroft-Gault) hanno mostrato che la farmacocinetica di DXd rilasciato non era alterata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata rispetto a quella nei soggetti con funzione renale normale (CCr ≥ 90 ml/min).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con compromissione epatica. Sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'impatto delle variazioni della farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan nei pazienti con bilirubina totale ≤ 1,5 volte il LSN, indipendentemente dal livello di AST, non è clinicamente significativo. I dati nei pazienti con bilirubina totale > 1,5–3 volte il LSN, indipendentemente dal livello di AST, sono insufficienti per trarre conclusioni, e non ci sono dati per pazienti con bilirubina totale > 3 volte il LSN, indipendentemente dal livello di AST (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Bambini

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan nei bambini.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Cancro al seno

Cancro al seno HER2-positivo

La monoterapia con il medicinale Enchertu è indicata per il trattamento di adulti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico che hanno precedentemente ricevuto una o più terapie a base di farmaci anti-HER2.

Cancro al seno con bassa espressione di HER2

La monoterapia con il medicinale Enchertu è indicata per il trattamento di adulti con carcinoma mammario non resecabile o metastatico con bassa espressione di HER2 che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia in caso di metastasi o nei quali si è verificata una ricaduta durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

La monoterapia con il medicinale Enchertu è indicata per il trattamento di adulti con NSCLC avanzato in cui è presente una mutazione attivante di HER2 (ERBB2) e che richiedono una terapia sistemica dopo chemioterapia a base di platino con o senza immunoterapia.

Carcinoma gastrico

La monoterapia con il medicinale Enchertu è indicata per il trattamento di adulti con adenocarcinoma gastrico o giunzione gastroesofagea (GEJ) avanzato HER2-positivo che hanno precedentemente ricevuto un trattamento a base di trastuzumab.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La somministrazione concomitante con ritonavir, inibitore di OATP1B, CYP3A e P-gp, o con itraconazolo, inibitore potente di CYP3A e P-gp, non ha determinato un aumento clinicamente significativo (circa del 10-20%) dell'esposizione a trastuzumab deruxtecan o all'inibitore del topoisomerasi I DXd rilasciato. Quando trastuzumab deruxtecan viene somministrato con medicinali che non sono inibitori di CYP3A, OATP1B o dei trasportatori P-gp, non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Per escludere errori di somministrazione, è importante verificare le etichette sui flaconi e assicurarsi che il medicinale preparato per l'uso sia Enchertu (trastuzumab deruxtecan), e non trastuzumab o trastuzumab emtansina.

Tracciabilità

Per facilitare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario indicare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione medica del paziente.

Malattia polmonare interstiziale/pneumonite

Durante il trattamento con Enchertu sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (MPI) e/o pneumonite (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati esiti letali. Ai pazienti va raccomandato di riferire immediatamente tosse, dispnea, febbre e/o qualsiasi nuovo sintomo respiratorio o peggioramento di sintomi preesistenti. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di MPI/pneumonite. In caso di sospetto di MPI/pneumonite, è necessario effettuare immediatamente un'indagine clinica. Ai pazienti con sospetta MPI/pneumonite va eseguita una radiografia del torace, preferibilmente una tomografia computerizzata (TC). Va presa in considerazione la consulenza di un pneumologo. In caso di MPI/pneumonite asintomatica (grado 1 di gravità), si deve considerare l'uso di corticosteroidi (ad esempio, prednisone alla dose di ≥ 0,5 mg/kg/giorno o un altro farmaco a dose equivalente). La somministrazione di Enchertu deve essere sospesa finché la gravità della reazione avversa non si riduce al grado 0, dopodiché il trattamento può essere ripreso secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 8 (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). In caso di MPI/pneumonite sintomatica (grado 2 di gravità o superiore), deve essere immediatamente iniziata una terapia sistemica con corticosteroidi (ad esempio, prednisone alla dose di ≥ 1 mg/kg/giorno o un altro farmaco a dose equivalente) e mantenuta per almeno 14 giorni, seguita da una riduzione graduale della dose per un periodo di almeno 4 settimane. In caso di conferma di MPI/pneumonite sintomatica (grado 2 di gravità o superiore), il trattamento con Enchertu deve essere interrotto (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). I pazienti con anamnesi di MPI/pneumonite o con compromissione renale di grado moderato o grave possono avere un rischio aumentato di sviluppare MPI/pneumonite e devono essere sottoposti a stretto monitoraggio medico (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Neutropenia

Negli studi clinici con Enchertu sono stati riportati casi di neutropenia, inclusa neutropenia febbrile con esito letale. Prima dell'inizio del trattamento con Enchertu, prima di ogni dose successiva e secondo necessità clinica, devono essere monitorati i parametri ematici completi. A seconda della gravità della neutropenia, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento o ridurre la dose di Enchertu (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro

Con l'uso di medicinali anti-HER2 è stata osservata una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS). Deve essere effettuato uno studio standard della funzione cardiaca (ecocardiogramma o ventricolografia nucleare con MUGA) per valutare la FEVS prima dell'inizio del trattamento con Enchertu e a intervalli regolari durante la terapia, secondo necessità clinica. La riduzione della FEVS deve essere gestita mediante interruzione del trattamento. Il trattamento con Enchertu deve essere completamente interrotto in caso di confermata FEVS inferiore al 40% o di riduzione assoluta del valore superiore a 20 punti percentuali rispetto al valore basale. Il trattamento con Enchertu deve essere completamente interrotto nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio sintomatico (vedere tabella 8 nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Embrio-fetotossicità

L'uso di Enchertu durante la gravidanza può causare danni al feto. Secondo segnalazioni post-commercializzazione, l'uso di trastuzumab, un inibitore del recettore HER2, durante la gravidanza ha causato oligoidramnios, che ha portato a ipoplasia polmonare letale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base di dati ottenuti da studi sugli animali e delle conoscenze attuali sul meccanismo d'azione di Enchertu, si ritiene che l'inibitore della topoisomerasi I DXd, componente del farmaco, possa causare danni all'embrione e al feto quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Prima di iniziare il trattamento con Enchertu, nelle pazienti in età fertile deve essere esclusa la gravidanza. Le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto. Alle pazienti in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Enchertu. Ai pazienti di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di Enchertu (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave

I dati disponibili sui pazienti con compromissione epatica di grado moderato sono limitati; non ci sono dati sui pazienti con compromissione epatica grave. Poiché il metabolismo e l'escrezione biliare rappresentano i principali percorsi di eliminazione dell'inibitore della topoisomerasi I (DXd), Enchertu deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacologiche»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne

Prima di iniziare il trattamento con Enchertu, nelle pazienti in età fertile deve essere esclusa la gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Enchertu e per almeno 7 mesi dopo la sua interruzione.

Ai pazienti di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Enchertu e per almeno 4 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Enchertu in donne in gravidanza. Tuttavia, l'uso di trastuzumab, un inibitore del recettore HER2, durante la gravidanza può causare danni al feto. Secondo segnalazioni post-commercializzazione, l'uso di trastuzumab durante la gravidanza ha causato oligoidramnios, che in alcuni casi ha portato a ipoplasia polmonare letale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base di dati ottenuti da studi sugli animali e delle conoscenze attuali sul meccanismo d'azione di Enchertu, si ritiene che l'inibitore della topoisomerasi I DXd, componente del farmaco, possa causare danni all'embrione e al feto quando somministrato a una donna in gravidanza.

Enchertu non è raccomandato nelle donne in gravidanza. Le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto prima di pianificare una gravidanza. In caso di comparsa di gravidanza, la donna deve consultare immediatamente il medico. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento o entro 7 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose di Enchertu, è raccomandato un attento monitoraggio.

Allattamento

Non è noto se trastuzumab deruxtecan sia escreto nel latte materno umano. Le IgG umane sono escrete nel latte materno umano, ma non è nota la probabilità del loro assorbimento e l'insorgenza di reazioni avverse gravi nel neonato. Pertanto, le donne non devono allattare durante il trattamento con Enchertu e per 7 mesi dopo l'ultima dose. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con Enchertu deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e/o i benefici del trattamento con Enchertu per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. A causa dei risultati degli studi di tossicità sugli animali, si ritiene che Enchertu possa causare alterazioni della funzione riproduttiva e della fertilità. Non è noto se trastuzumab deruxtecan o i suoi metaboliti siano escreti nel liquido seminale. Prima dell'inizio del trattamento, ai pazienti di sesso maschile deve essere raccomandato di consultare uno specialista per la criopreservazione dello sperma. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma per la criopreservazione o come donatori durante tutto il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di Enchertu.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Enchertu può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti deve essere raccomandato di prestare attenzione durante la guida e l'uso di macchinari se durante il trattamento con Enchertu dovessero manifestare affaticamento, cefalea o vertigini (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale Enchertu deve essere prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di personale sanitario esperto nell'uso di medicinali antineoplastici. Per evitare errori di somministrazione, è fondamentale controllare le etichette delle fiale e verificare che il medicinale preparato sia Enchertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansina.

Il medicinale Enchertu non deve essere sostituito con trastuzumab o trastuzumab emtansina.

Selezione dei pazienti

Cancro al seno HER2-positivo

Nei pazienti che ricevono trastuzumab deruxtecan per il trattamento del cancro al seno, lo stato HER2-positivo del tumore deve essere documentato e confermato mediante analisi immunohistochimico (IHC) con risultato di 3+ o mediante analisi di ibridazione in situ (ISH) con rapporto ≥ 2,0 oppure mediante analisi di ibridazione fluorescente in situ (FISH), valutato con un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marcatura CE. Se un IVD con marcatura CE non è disponibile, lo stato HER2 deve essere valutato mediante un test alternativo validato.

Cancro al seno con bassa espressione di HER2

Nei pazienti che ricevono trastuzumab deruxtecan, deve essere documentato lo stato tumorale con bassa espressione di HER2, determinato mediante IHC con risultato 1+ o IHC 2+/ISH negativo, valutato con un dispositivo medico per IVD. Se un IVD con marcatura CE non è disponibile, lo stato HER2 deve essere valutato mediante un test alternativo validato (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Nei pazienti che ricevono trastuzumab deruxtecan per il trattamento del NSCLC avanzato, le lesioni tumorali devono presentare una mutazione attivante di HER2 (ERBB2), rilevata mediante un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marcatura CE. Se un IVD con marcatura CE non è disponibile, lo stato della mutazione HER2 deve essere valutato mediante un test alternativo validato.

Cancro gastrico

Nei pazienti che ricevono trastuzumab deruxtecan per il trattamento del cancro gastrico o del giunzione esofagogastrica, lo stato HER2-positivo del tumore deve essere documentato e confermato mediante analisi immunohistochimico (IHC) con risultato di 3+ o mediante analisi di ibridazione in situ (ISH) con rapporto ≥ 2 oppure mediante analisi di ibridazione fluorescente in situ (FISH), valutato con un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marcatura CE. Se un IVD con marcatura CE non è disponibile, lo stato HER2 deve essere valutato mediante un test alternativo validato.

Dosaggio

Cancro al seno

La dose raccomandata del medicinale Enchertu è di 5,4 mg/kg, somministrata per infusione endovenosa ogni 3 settimane (cicli di trattamento di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

La dose raccomandata del medicinale Enchertu è di 5,4 mg/kg, somministrata per infusione endovenosa ogni 3 settimane (cicli di trattamento di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Cancro gastrico

La dose raccomandata del medicinale Enchertu è di 6,4 mg/kg, somministrata per infusione endovenosa ogni 3 settimane (cicli di trattamento di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

La dose iniziale deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se l'infusione precedente è stata ben tollerata, la durata delle successive infusioni di Enchertu può essere ridotta a 30 minuti.

Se il paziente sviluppa sintomi correlati all'infusione, è necessario ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione di Enchertu (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni gravi correlate all'infusione, la somministrazione di Enchertu deve essere interrotta definitivamente.

Premedicazione

Enchertu è un agente emetogeno (vedere sezione «Effetti indesiderati»), con possibile insorgenza di nausea ritardata e/o vomito. Prima di ogni somministrazione di Enchertu, ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione con una combinazione di due o tre farmaci (ad esempio desametasone in combinazione con un antagonista dei recettori 5-HT3 e/o un antagonista dei recettori NK1, nonché altri farmaci necessari) per prevenire nausea e vomito indotti dalla chemioterapia.

Modificazioni della dose

Il trattamento degli effetti indesiderati può richiedere l'interruzione temporanea della terapia, la riduzione della dose o l'interruzione definitiva del trattamento con Enchertu, secondo le raccomandazioni riportate nelle tabelle 7 e 8.

Se la dose di Enchertu viene ridotta, non si deve aumentare nuovamente la dose.

Tabella 7: Schema di riduzione della dose

Tabella 8: Aggiustamento della dose in caso di reazioni avverse

Il grado di gravità della tossicità è indicato in base ai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi, versione 5.0 (NCI-CTCAE, versione 5.0).

Interruzione o omissione della somministrazione della dose

Se la somministrazione della dose pianificata viene ritardata o saltata, questa deve essere somministrata il più presto possibile, senza attendere il successivo ciclo programmato. Il programma delle somministrazioni successive deve essere adeguato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le somministrazioni. Il medicinale deve essere somministrato alla stessa dose e alla stessa velocità a cui il paziente ha tollerato bene l'ultima infusione.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale Enchertu. I dati disponibili sull'uso del medicinale in pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve (clearance della creatinina [CCr] ≥ 60 e < 90 ml/min) o moderata (CCr ≥ 30 e < 60 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Non è possibile stabilire la potenziale necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale grave o in stadio terminale della malattia renale, poiché la compromissione renale grave costituiva un criterio di esclusione negli studi clinici. Nei pazienti con compromissione renale moderata si è verificata più frequentemente la comparsa di PILD/pneumonite di grado 1 o 2. Nei pazienti con compromissione renale moderata al basale che hanno ricevuto il medicinale Enchertu alla dose di 6,4 mg/kg, la frequenza degli eventi avversi gravi è stata maggiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. I pazienti con compromissione renale moderata o grave devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse, in particolare PILD/pneumonite (vedere il paragrafo «Indicazioni particolari per l’uso»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con concentrazione di bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN), indipendentemente dal livello di aspartato aminotransferasi (AST), non è necessaria alcuna modifica della dose. La potenziale necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con concentrazione di bilirubina totale > 1,5 volte il LSN, indipendentemente dal livello di AST, non può essere stabilita a causa della limitatezza dei dati disponibili; pertanto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere i paragrafi «Indicazioni particolari per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Enchertu è destinato alla somministrazione endovenosa. La ricostituzione del concentrato, la preparazione della soluzione per infusione e la somministrazione di questo medicinale mediante infusione endovenosa devono essere effettuate da personale medico qualificato. Il medicinale Enchertu non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o come iniezione endovenosa rapida.

Istruzioni per la ricostituzione del concentrato della soluzione per infusione e la diluizione del medicinale prima dell’uso

Per evitare errori di somministrazione, è importante controllare le etichette delle fiale e assicurarsi che il medicinale preparato sia Enchertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansina.

Devono essere seguite le procedure appropriate per la preparazione di farmaci chemioterapici. Inoltre, devono essere rispettate le necessarie condizioni asettiche durante le procedure di ricostituzione e diluizione descritte di seguito.

Ricostituzione del concentrato della soluzione per infusione

• La ricostituzione del concentrato deve essere effettuata immediatamente prima della diluizione.
• Per ottenere la dose completa potrebbero essere necessarie più di una fiala di polvere liofilizzata sterile. Si deve calcolare la dose (in milligrammi), il volume totale del concentrato di Enchertu necessario e il numero di fiale di Enchertu richieste.
• Per ricostituire il contenuto di una fiala per ottenere una dose di 100 mg di trastuzumab deruxtecan, si aggiungono lentamente 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili nella fiala con una siringa sterile, ottenendo una concentrazione finale di 20 mg/ml.
• Si agita delicatamente il contenuto della fiala fino al completo scioglimento. Non agitare.
• Se il concentrato preparato di Enchertu non viene utilizzato immediatamente, deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, al riparo dalla luce, per un massimo di 24 ore a partire dal momento della ricostituzione. Non congelare.
• Il medicinale ricostituito non contiene conservanti ed è destinato all’uso singolo.

Diluizione

• Il volume calcolato di concentrato viene prelevato dalla(e) fiala(e) con una siringa sterile. Si controlla il concentrato per la presenza di particelle solide e variazioni di colore. La soluzione deve essere limpida, incolore o di colore giallo chiaro. Non utilizzare la soluzione se contiene particelle estranee o se appare torbida o se il colore è cambiato.
• Il volume calcolato di concentrato del medicinale Enchertu viene diluito in un sacchetto per infusione contenente 100 ml di soluzione glucosata al 5%. Non utilizzare soluzione di cloruro di sodio (vedere il paragrafo «Incompatibilità»). Si raccomanda di utilizzare un sacchetto per infusione in polivinilcloruro o poliolefina (copolimero di etilene e polipropilene).
• Si capovolge delicatamente il sacchetto per infusione per mescolare accuratamente la soluzione. Non agitare.
• Si deve coprire il sacchetto per infusione per proteggerlo dalla luce.
• Se la soluzione preparata non viene utilizzata immediatamente, deve essere conservata a temperatura ambiente per non più di 4 ore, compresi il tempo di preparazione del concentrato e la durata dell’infusione, oppure in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per un massimo di 24 ore, al riparo dalla luce. Non congelare.
• La parte non utilizzata rimasta nella fiala deve essere smaltita.

Somministrazione

• Se la soluzione per infusione preparata è stata conservata in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C), prima della somministrazione si raccomanda di portarla a temperatura ambiente, mantenendola al riparo dalla luce.
• Il medicinale Enchertu deve essere somministrato per infusione endovenosa esclusivamente utilizzando un filtro integrato (0,20 o 0,22 µm) in polisolfone (PS) o polietersulfone (PES).
• La dose iniziale deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, la durata delle successive infusioni di Enchertu può essere ridotta a 30 minuti. Il medicinale non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o come iniezione endovenosa rapida.
• Si deve coprire il sacchetto per infusione per proteggerlo dalla luce.
• Enchertu non deve essere miscelato con altri medicinali, né altri medicinali devono essere somministrati attraverso lo stesso sistema per infusione endovenosa.

Smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Enchertu nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

La dose massima tollerata di trastuzumab deruxtecan non è stata determinata. Dosi singole superiori a 8,0 mg/kg non sono state studiate negli studi clinici. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e, se necessario, devono ricevere un trattamento sintomatico.

Reazioni avverse

▼ Questo medicinale è sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà di identificare rapidamente nuove informazioni sulla sicurezza. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa.

Riassunto del profilo di sicurezza

Enchertu 5,4 mg/kg

La sicurezza dell’uso di questo medicinale è stata valutata in una popolazione combinata di pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enchertu 5,4 mg/kg (n = 1449) in studi clinici su diversi tipi di tumori. La mediana della durata del trattamento in questa popolazione combinata è stata di 9,8 mesi (intervallo: 0,7–45,1 mesi).

Le reazioni avverse più frequenti sono state nausea (75,0%), affaticamento (57,3%), vomito (42,1%), alopecia (37,6%), neutropenia (35,2%), stitichezza (35,0%), anemia (34,4%), riduzione dell’appetito (33,1%), diarrea (28,8%), aumento delle transaminasi (26,5%), dolore muscoloscheletrico (26,2%), trombocitopenia (24,5%) e leucopenia (23,7%).

Le reazioni avverse più frequenti di grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI-CTCAE versione 5.0) sono state neutropenia (17,0%), anemia (9,5%), affaticamento (8,4%), leucopenia (6,4%), nausea (5,9%), trombocitopenia (5,0%), linfopenia (4,8%), ipokaliemia (3,8%), aumento delle transaminasi (3,6%), vomito (2,7%), diarrea (2,0%), riduzione dell’appetito (1,7%), polmonite (1,4%) e riduzione della frazione di eiezione (1,1%). Reazioni avverse di grado 5 si sono verificate nel 1,4% dei pazienti, inclusa la malattia interstiziale polmonare (MIP) (1,0%).

L’interruzione temporanea del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata nel 34,3% dei pazienti trattati con Enchertu. Le reazioni avverse più frequenti associate all’interruzione temporanea del trattamento sono state neutropenia (13,3%), affaticamento (5,0%), anemia (4,7%), leucopenia (3,7%), trombocitopenia (3,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (2,7%) e MIP (2,6%). Una riduzione della dose è stata registrata nel 20,6% dei pazienti trattati con Enchertu. Le reazioni avverse più frequenti associate alla riduzione della dose sono state affaticamento (5,0%), nausea (4,9%), neutropenia (3,5%) e trombocitopenia (2,1%). L’interruzione definitiva del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata nel 13,0% dei pazienti trattati con Enchertu. La reazione avversa più comune associata all’interruzione definitiva del trattamento è stata la MIP (9,2%).

Enchertu 6,4 mg/kg

La valutazione della sicurezza è stata effettuata in una popolazione combinata di pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enchertu 6,4 mg/kg (n = 669) in studi clinici su diversi tipi di tumori. La mediana della durata del trattamento in questa popolazione combinata è stata di 5,7 mesi (intervallo: 0,7–41,0 mesi).

Le reazioni avverse più frequenti sono state nausea (72,2%), affaticamento (58,4%), riduzione dell’appetito (53,5%), anemia (44,7%), neutropenia (43,5%), vomito (40,1%), diarrea (35,9%), alopecia (35,4%), stitichezza (32,3%), trombocitopenia (30,8%), leucopenia (29,3%) e aumento delle transaminasi (24,2%).

Le reazioni avverse più frequenti di grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI-CTCAE versione 5.0) sono state neutropenia (28,7%), anemia (22,6%), leucopenia (13,3%), trombocitopenia (9,1%), affaticamento (8,4%), riduzione dell’appetito (7,8%), linfopenia (6,9%), nausea (5,8%), aumento delle transaminasi (4,3%), ipokaliemia (4,3%), polmonite (3,1%), neutropenia febbrile (2,8%), vomito (2,4%), diarrea (2,2%), perdita di peso (1,9%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (1,6%), malattia interstiziale polmonare (MIP, 1,5%), dispnea (1,2%), riduzione della frazione di eiezione (1,2%) e aumento della bilirubina nel sangue (1,2%). Reazioni avverse di grado 5, inclusa la MIP (2,1%), si sono verificate nel 2,7% dei pazienti.

L’interruzione temporanea del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata nel 40,7% dei pazienti trattati con Enchertu. Le reazioni avverse più frequenti associate all’interruzione temporanea del trattamento sono state neutropenia (16,6%), anemia (7,8%), affaticamento (5,7%), MIP (4,8%), leucopenia (4,2%), riduzione dell’appetito (3,7%), polmonite (3,6%), infezione delle vie respiratorie superiori (3,4%) e trombocitopenia (3,1%). Una riduzione della dose è stata registrata nel 31,1% dei pazienti trattati con Enchertu. Le reazioni avverse più frequenti associate alla riduzione della dose sono state affaticamento (10,6%), neutropenia (6,6%), nausea (6,4%), riduzione dell’appetito (5,4%) e trombocitopenia (3,0%). L’interruzione definitiva del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata nel 17,6% dei pazienti trattati con Enchertu. La reazione avversa più comune associata all’interruzione definitiva del trattamento è stata la MIP (12,9%).

Il 25,3% dei pazienti con cancro gastrico che hanno ricevuto Enchertu alla dose di 6,4 mg/kg (n = 229) ha ricevuto trasfusioni di sangue entro 28 giorni dall’insorgenza di anemia o trombocitopenia. Le trasfusioni sono state effettuate principalmente per anemia.

Elenco delle reazioni avverse presentato in forma di tabella

Le reazioni avverse osservate nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enchertu negli studi clinici sono riportate nella Tabella 9. Le reazioni avverse sono raggruppate per classi di sistemi e organi (SOC) secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e per frequenza. La frequenza è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non noto (non determinabile dai dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 9: Reazioni avverse nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan alla dose di 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg in diversi tipi di tumore

a Include influenza, influenza-like conditions, nasopharyngitis, pharyngitis, sinusitis, rhinitis, laryngitis and upper respiratory tract infections.

b For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, anaemia, decreased haemoglobin levels, decreased erythrocyte count and decreased haematocrit levels were observed. For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, anaemia, decreased haemoglobin levels and decreased erythrocyte count were observed.

c Include neutropenia and decreased neutrophil count.

d Include thrombocytopenia and decreased platelet count.

e Include leucopenia and decreased white blood cell count.

f Include lymphopenia and decreased lymphocyte count.

g Include hypokalaemia and decreased blood potassium levels.

h For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, headache, sinus headache and migraine were observed. For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, headache and migraine were observed.

i Include blurred vision and visual disturbance.

j For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, interstitial lung disease includes events considered as ILD: pneumonitis (n = 88), interstitial lung disease (n = 72), organising pneumonia (n = 6), pneumonia (n = 4), respiratory failure (n = 5), radiation pneumonitis (n = 2), alveolitis (n = 2), pulmonary toxicity (n = 2), fungal pneumonia (n = 1), lung tumour (n = 1), acute respiratory failure (n = 1), lung infiltration (n = 1), lymphangitis (n = 1), pulmonary fibrosis (n = 1), idiopathic interstitial pneumonia (n = 1), lung disease (n = 1), hypersensitivity pneumonitis (n = 1) and lung opacity (n = 1). For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, interstitial lung disease includes events considered as ILD: pneumonitis (n = 75), interstitial lung disease (n = 39), organising pneumonia (n = 4), respiratory failure (n = 4), lung opacity (n = 2), pneumonia (n = 1) and radiation pneumonitis (n = 1).

k Include abdominal discomfort, gastrointestinal pain, abdominal pain, lower abdominal pain and upper abdominal pain.

l For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, stomatitis, aphthous ulcer, oral mucosal ulceration, erosion of the oral mucosa and oral mucosal rash were observed. For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, only stomatitis was observed.

m Include increased transaminase levels, increased alanine aminotransferase levels, increased aspartate aminotransferase levels, increased gamma-glutamyl transferase levels, liver function disorders, abnormal liver function test results, increased liver function test values and hypertransaminasaemia.

n For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, rash, pustular rash, maculopapular rash, papular rash, macular rash and pruritic rash were observed. For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, rash, pustular rash, maculopapular rash and pruritic rash were observed.

o For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, skin hyperpigmentation, skin colour change and pigmentation disorders were observed. For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, skin hyperpigmentation and pigmentation disorders were observed.

p Include back pain, myalgia, limb pain, musculoskeletal pain, muscle spasms, bone pain, neck pain, musculoskeletal chest pain and limb discomfort.

q Include asthenia, fatigue, malaise and somnolence.

r For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, the term "decreased ejection fraction" includes laboratory findings of decreased LVEF (n = 214) and/or predominantly the following terms: decreased ejection fraction (n = 52), heart failure (n = 3), congestive heart failure (n = 1) and left ventricular dysfunction (n = 2). For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, the term "decreased ejection fraction" includes laboratory findings of decreased LVEF (n = 97) and/or predominantly the following terms: decreased ejection fraction (n = 11) and left ventricular dysfunction (n = 1).

s For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, increased blood bilirubin levels, hyperbilirubinaemia, increased conjugated bilirubin levels and increased unconjugated bilirubin levels in blood were observed. For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, increased blood bilirubin levels, hyperbilirubinaemia and increased conjugated bilirubin levels were observed.

t For all tumour types at a dose of 5.4 mg/kg, infusion reactions included infusion reaction (n = 16) and hypersensitivity (n = 2). For all tumour types at a dose of 6.4 mg/kg, infusion reactions included infusion reaction (n = 6) and hypersensitivity (n = 1). All infusion reaction cases were of Grade 1 or 2 severity.

Description of selected adverse reactions

Interstitial lung disease/pneumonitis

In clinical studies involving multiple tumour types (n = 1449), ILD occurred in 12.5% of patients treated with Enchertu at a dose of 5.4 mg/kg. Most ILD cases were Grade 1 (3.2%) and Grade 2 (7.4%). Grade 3 cases were observed in 0.8% of patients, and no Grade 4 cases were reported. Grade 5 (fatal) events occurred in 1.0% of patients. The median time to first event was 5.5 months (range: 26 days to 31.5 months) (see sections "Dosage and administration" and "Special warnings and precautions for use").

In clinical studies involving multiple tumour types (n = 669), ILD occurred in 17.9% of patients treated with Enchertu at a dose of 6.4 mg/kg. Most ILD cases were Grade 1 (4.9%) and Grade 2 (9.4%). Grade 3 cases were observed in 1.3% of patients, and Grade 4 cases in 0.1% of patients. Grade 5 (fatal) events occurred in 2.1% of patients. One patient had pre-existing ILD that worsened after treatment and led to Grade 5 ILD (fatal). The median time to first event was 4.2 months (range: -0.5 to 21.0 months) (see sections "Dosage and administration" and "Special warnings and precautions for use").

Neutropenia

In clinical studies (n = 1449) involving multiple tumour types treated with Enchertu at a dose of 5.4 mg/kg, neutropenia was observed in 35.2% of patients, with 17.0% experiencing Grade 3 or 4 events. The median time to onset of neutropenia was 43 days (range: 1 day to 31.9 months), and the median duration of the first event was 22 days (range: 1 day to 17.1 months). Febrile neutropenia was reported in 0.9% of patients, with 0.1% experiencing Grade 5 events (see section "Dosage and administration").

In clinical studies (n = 669) involving multiple tumour types treated with Enchertu at a dose of 6.4 mg/kg, neutropenia was observed in 43.5% of patients, with 28.7% experiencing Grade 3 or 4 events. The median time to onset was 16 days (range: 1 day to 24.8 months), and the median duration of the first event was 9 days (range: 2 days to 17.2 months). Febrile neutropenia was reported in 3.0% of patients, with 0.1% experiencing Grade 5 events (see section "Dosage and administration").

Decreased left ventricular ejection fraction

In clinical studies involving multiple tumour types (n = 1449) treated with Enchertu at a dose of 5.4 mg/kg, decreased LVEF was recorded in 57 patients (3.9%), of which 10 (0.7%) had Grade 1 events, 40 (2.8%) had Grade 2 events, and 7 (0.5%) had Grade 3 events. Laboratory data (echocardiogram or MUGA scan) showed the incidence of Grade 2 LVEF decrease was 202/1341 (15.1%) and Grade 3 was 12/1341 (0.9%). Use of Enchertu in patients with baseline LVEF < 50% has not been studied (see section "Dosage and administration").

In clinical studies involving multiple tumour types (n = 669) treated with Enchertu at a dose of 6.4 mg/kg, decreased LVEF was recorded in 12 patients (1.8%), of which 1 (0.1%) had Grade 1 events, 8 (1.2%) had Grade 2 events, and 3 (0.4%) had Grade 3 events. Laboratory data (echocardiogram or MUGA scan) showed the incidence of Grade 2 LVEF decrease was 89/597 (14.9%) and Grade 3 was 8/597 (1.3%).

Infusion reactions

In clinical studies (n = 1449) involving multiple tumour types treated with Enchertu at a dose of 5.4 mg/kg, infusion reactions were observed in 18 patients (1.2%), all of which were Grade 1 or 2. No Grade 3 events were reported. In three cases (0.2%), infusion reactions led to temporary interruption of treatment, but no events led to permanent discontinuation.

In clinical studies (n = 669) involving multiple tumour types treated with Enchertu at a dose of 6.4 mg/kg, infusion reactions were observed in 7 patients (1.0%), all of which were Grade 1 or 2. No Grade 3 events were reported. In one case (0.1%), the infusion reaction led to temporary interruption of treatment, but no events led to permanent discontinuation.

Immunogenicity

As with all medicinal products of protein origin, Enchertu may be immunogenic. Across the dose range evaluated in clinical studies, anti-trastuzumab deruxtecan antibodies developed in 2.1% (47/2213) of patients after administration of Enchertu. The incidence of neutralising antibodies to trastuzumab deruxtecan during treatment was 0.1% (2/2213). No correlation between antibody formation and allergic reactions was observed.

Pediatric population

The safety of Enchertu in this population has not been established.

Geriatric patients

In clinical studies (n = 1449) involving multiple tumour types treated with Enchertu at a dose of 5.4 mg/kg, 24.2% of patients were aged 65 years or older, and 4.3% were aged 75 years or older. Patients aged 65 years or older (50.0%) experienced a higher frequency of Grade 3–4 adverse reactions compared to patients under 65 years (42.7%), leading to a higher number of treatment discontinuations due to adverse reactions.

Of the 669 patients with multiple tumour types enrolled in clinical studies of Enchertu at a dose of 6.4 mg/kg, 39.2% were aged 65 years or older, and 7.6% were aged 75 years or older. The frequency of Grade 3–4 adverse reactions in patients aged 65 years or older was 59.9%, compared to 62.9% in younger patients. The frequency of Grade 3–4 adverse reactions in patients aged 75 years was 64.7%, compared to 61.5% in patients under 75 years. Patients aged 75 years or older experienced a higher frequency of serious adverse reactions (37.3%) and fatal outcomes (7.8%) compared to patients under 75 years (20.7% and 2.3%, respectively). Limited safety data are available for patients aged 75 years or older.

Ethnic differences

No major differences in the effect or efficacy of this medicinal product were observed among patients of different ethnic groups in clinical studies. In Asian patients receiving Enchertu at a dose of 6.4 mg/kg, higher frequencies (difference ≥ 10%) were observed for neutropenia (58.1% vs. 18.6%), anaemia (51.1% vs. 32.4%), leucopenia (42.7% vs. 6.9%), thrombocytopenia (40.5% vs. 15.4%) and lymphopenia (17.6% vs. 7.3%) compared to patients of other ethnic groups. Bleeding events within 14 days after onset of thrombocytopenia occurred in 4.3% of Asian patients compared to 1.6% of patients from other ethnic groups.

Reporting of adverse reactions

Reporting of adverse reactions after marketing authorisation is important. It allows continued monitoring of the benefit-risk balance of this medicinal product. Healthcare and pharmaceutical professionals, as well as patients or their legal representatives, should report all suspected adverse reactions and lack of efficacy via the Automated Pharmacovigilance Information System at: https://aisf.dec.gov.ua.

Shelf life

48 months.

Proposed shelf life (after reconstitution and dilution)

Reconstituted solution

Chemical and physical stability in use has been demonstrated for 24 hours at 2 to 8 °C.

From a microbiological standpoint, the medicinal product should be used immediately after reconstitution of the vial contents. If not used immediately, responsibility for the duration and conditions of storage prior to use lies with the user. If reconstitution is not performed under controlled and validated aseptic conditions, storage time should generally not exceed 24 hours at 2 to 8 °C.

Diluted solution

The diluted solution should be used immediately. If not used immediately, the reconstituted solution diluted in infusion bags with 5% glucose solution may be stored at room temperature (≤ 30 °C) for up to 4 hours or in a refrigerator at 2 to 8 °C for up to 24 hours, protected from light. The specified storage periods begin from the time of reconstitution.

Storage conditions

Store in a refrigerator at 2 to 8 °C.

Do not freeze.

Keep out of the reach of children.

Incompatibilities

Data on compatibility of Enchertu with other medicinal products are lacking; therefore, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those specified in the section "Dosage and administration".

Sodium chloride infusion solution must not be used for reconstitution or dilution, as it may lead to formation of particulate matter.

Packaging

Sterile lyophilised powder for concentrate for infusion solution for single use in a glass vial stoppered with a rubber plug and sealed with a flip-off crimp cap; one vial per cardboard box labelled in Ukrainian.

Prescription status

Prescription only.

Manufacturer

Manufacturer: Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Manufacturer's location and address of place of business

Manufacturer: Luitpoldstrasse 1, 85276 Pfaffenhofen, Germany.

Marketing authorisation holder

ASTRAZENECA UK LIMITED

Address of marketing authorisation holder

1 Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, CB2 0AA, United Kingdom.