Элиес

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛИЭС (ELYES)

Состав:

действующее вещество: апиксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry II Yellow (32K520162) (гипромеллоза 15 мПа·с / HPMC 2910; лактоза, моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин; оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: жёлтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «I1» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01AF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Xa, предназначенным для перорального приема. Для антикоагулянтного действия он не требует антитромбина III. Апиксабан угнетает свободный и связанный с тромбом фактор Xa, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно угнетает процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет угнетения фактора Xa апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антикоагулянтного действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате ингибирования фактора Xa апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении ингибирования фактора Xa, о чем свидетельствует снижение ферментативной активности фактора Xa по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления ингибирования активности фактора Xa, однако результаты для разных наборов различались. Клинические данные доступны только для хромогенного анализа Rotachrom® Heparin. Активность в отношении ингибирования фактора Xa находится в тесной прямой линейной зависимости от концентрации апиксабана в плазме крови, достигая максимальных значений в период пиковых концентраций апиксабана в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении ингибирования фактора Xa имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении ингибирования фактора Xa для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее чем 1,6-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного генеза, которым апиксабан применяли для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым апиксабан применяли для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении ингибирования

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве), может использоваться калибровочный метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭп): плановая операция по протезированию коленного или тазобедренного сустава

Клиническая программа по исследованию апиксабана была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабана для профилактики ВТЭ у различных групп взрослых пациентов, которым проводится плановая замена тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента были рандомизированы в двух основных двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабана перорально 2 раза в сутки (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки (4228 пациентов). В общую численность входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациента с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабаном), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг/м² (из них 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабаном).

В исследовании ADVANCE-3 приняли участие 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 — 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали либо 2,5 мг апиксабана перорально 2 раза в сутки, либо 40 мг эноксапарина 1 раз в сутки подкожно. Первую дозу апиксабана применяли через 12–24 часа после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9–15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32–38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 — в течение 10–14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, у 46 % пациентов была артериальная гипертензия, у 10 % — гиперлипидемия, у 9 % — диабет и у 8 % — ишемическая болезнь сердца.

Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединённая конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей летальности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединённая конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нелетальной эмболии лёгких и летальных случаев, связанных с развитием венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп — плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты определения эффективности в основных исследованиях фазы III

У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабана или 40 мг эноксапарина (см. таблицу 3), отмечали схожую частоту таких конечных точек безопасности, как значимое кровотечение, объединённая конечная точка серьёзного и клинически значимого незначительного кровотечения (КЗНК), а также конечная точка всех кровотечений. Все критерии кровотечения включали кровотечение из места хирургического вмешательства.

Таблица 3

Результаты исследования кровотечений по данным основных исследований фазы III*

* Все критерии кровотечения включали кровотечение в месте операции.

1 Включает эпизоды, произошедшие после применения первой дозы эноксапарина (до операции).

2 Включает эпизоды, произошедшие после применения первой дозы апиксабана (после операции).

В исследованиях II и III фаз с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких побочных реакций, как кровотечение, анемия и отклонения показателей трансаминаз (например, уровня аланинаминотрансферазы), у пациентов в группе лечения апиксабаном была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легочной артерии против отсутствия случаев в группе лечения эноксапарином. Объяснить такое увеличение числа случаев эмболии легочной артерии не представляется возможным.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

В клинической программе (исследования ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23799 пациентов, из которых 11927 — в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE

В исследовании ARISTOTLE в общей сложности было рандомизировано 18201 пациент; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) по 2,5 мг 2 раза в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МНО в диапазоне 2,0–3,0). Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,1 год, средний индекс CHADS2 — 2,1. В анамнезе у 18,9 % пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 4) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 4

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

У пациентов, распределенных в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МНО находилось в пределах 2,0–3,0 при применении препарата в терапевтическом окне, составила 66 %.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и варфарина составило 0,73 (95 % ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки тяжелого кровотечения и общей летальности изучали с помощью заранее выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля общей ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек тяжелого кровотечения и общей летальности также была получена статистически значимая преимущество (см. таблицу 5). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином в отношении общей летальности уменьшались.

Таблица 5

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

* Сильная кровоточивость, определенная в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

† Клинически значимое неосновное.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина.

Результаты эффективности в заранее определённых подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, функция почек, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в заранее определённых подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, функция почек, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES

В целом в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять терапию антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Дозу определял исследователь. Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,9 года, средний индекс CHADS2 — 2,0. 13,6 % пациентов ранее перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

К числу обычных причин невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность / низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного отношения в требуемый срок (42,6 %), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4 %), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15 %) и сложность / прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленного изменения дозировки (11,7 %).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании со благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточнённого) или системной эмболии (см. таблицу 6) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 6

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

* Оценка с использованием стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную ошибку I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически значимых различий в частоте значимых кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты не было выявлено (см. таблицу 7).

Таблица 7

Кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES

* Значительное кровотечение, определенное согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

† Клинически значимое некрупное.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), имеющие острый коронарный синдром (ОКС) и/или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

В исследовании AUGUSTUS — открытом рандомизированном контролируемом исследовании с факториальным дизайном 2 на 2 — было включено 4614 пациентов с НФП, у которых был ОКС (43 %) и/или которые перенесли ЧКВ (56 %). Все пациенты получали базисную терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрель: 90,3 %), назначавшуюся в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты в течение 14 суток после ОКС и/или ЧКВ были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки (2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 4,2 % получали сниженную дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг 1 раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 лет, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АВК, доля времени в терапевтическом диапазоне (ДВТ) (МНО 2–3) составила

56 %, при этом 32 % имели время ниже ДВТ и 12 % — выше ДВТ.

Основной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой — крупное или некрупное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В сравнении групп апиксабана и АВК первичная конечная точка — крупное или некрупное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58, 0,82; двустороннее р<0,0001 для не меньшей эффективности и р<0,0001 для большей эффективности). В дополнительном анализе для АВК с использованием подгрупп ДВТ показано, что наибольшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ДВТ. Частота кровотечений была сопоставимой при сравнении применения апиксабана и АВК в подгруппе с наивысшим квартилем ДВТ.

При сравнении АСК и плацебо первичная конечная точка — крупное или некрупное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 367 (16,1 %) и

204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58, 2,23; двустороннее р<0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, крупное или некрупное клинически значимое кровотечение наблюдалось у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, крупное или некрупное клинически значимое кровотечение наблюдалось у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводится кардиоверсия

EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов, которые не принимали пероральные антикоагулянты или получали предыдущее лечение менее чем за 48 часов и которым планировалась кардиоверсия при НФП.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 в группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после приема не менее 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (или по 2,5 мг 2 раза в сутки у отдельных пациентов) или не ранее чем через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов), если требовалась ранняя кардиоверсия (см. раздел «Способ применения и дозы»). В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получил дозу 10 мг, а 11 — дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747; ОР 0,00, 95 % ДИ: 0,00, 0,64) наблюдалось 6 (0,80 %) инсультов. Летальный исход по всем причинам наблюдался у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии не сообщалось.

Случаи крупных и клинически важных некрупных кровотечений наблюдались у 3 (0,41 %) и

11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и

13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К.

Проведенное исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭО).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после

6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования представляли собой рандомизированные двойные слепые международные испытания с параллельными группами, проводившиеся с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев или эноксапарином по 1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО (международное нормализованное соотношение) ≥ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные события ВТЭО.

У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент времени в терапевтическом диапазоне показателя МНО (2,0–3,0) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭО или летальных случаев, связанных с ВТЭО, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношения рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ: 0,39, 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной конечной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭО (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЭО (см. таблицу 8).

Таблица 8

Результаты эффективности в исследовании AMPLIFY

* Не меньшая эффективность по сравнению с эноксапарином / варфарином (значение p <0,0001)

Эффективность апиксабана при начальном курсе лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5; 1,6)] или ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность в различных подгруппах, включая классифицированные по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, размеру показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предыдущему применению парентерального гепарина, в целом была сходной.

Первичной конечной точкой безопасности была значительная кровоточивость. В этом исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином / варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % ДИ (0,17; 0,55), величина p <0,0001] (см. таблицу 9).

Таблица 9

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Установленные значительные кровотечения и КВНК (клинически значимое небольшое кровотечение) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 6 пациентов (0,2 %), получавших апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), получавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациента были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг 2 раза в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки перорально или в группу плацебо на 12 месяцев после завершения начального курса антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Среди них

836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT.

Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные случаи ВТЕ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана продемонстрировали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по первичной конечной точке, такой как симптоматическая рецидивирующая ВТЕ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или смерть от любого причины (см. таблицу 10).

Таблица 10

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

¥ Значение p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события – компонента комплексной конечной точки, в отчете указывали только первое событие (например, если у участника исследования сначала наблюдалась ГТВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только ГТВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, включая подгруппы, классифицированные по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности была значительная кровоточивость в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистически значимых отличий от плацебо. Статистически значимых различий по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, КСНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки и плацебо выявлено не было (см. таблицу 11).

Таблица 11

Результаты кровотечения в исследовании AMPLIFY-EXT

По оценке ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение возникло у 1 (0,1 %) пациента, получавшего апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки, ни у одного пациента, получавшего дозу 2,5 мг 2 раза в сутки, и у 1 (0,1 %) пациента, получавшего плацебо.

Дети

Официальных показаний к применению лекарственного средства у детей нет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика ВТЭ у детей с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой (ОЛЛ, ЛЛ)

В исследовании PREVAPIX-ALL приняли участие 512 пациентов в возрасте от ≥1 до <18 лет с недавно диагностированным ОЛЛ или ЛЛ, которые проходили индукционную химиотерапию, включавшую аспарагиназу, с использованием устройства для центрального венозного доступа, рандомизированных в соотношении 1:1 для открытой тромбопрофилактики апиксабаном или стандартной терапии (без системных антикоагулянтов). Апиксабан применяли по схеме фиксированной дозы в зависимости от массы тела, разработанной с целью достижения экспозиции, сопоставимой с экспозицией, наблюдавшейся у взрослых, получавших 2,5 мг 2 раза в сутки (см. таблицу 12). Апиксабан применяли в виде таблеток 2,5 мг, таблеток 0,5 мг или раствора 0,4 мг/мл для перорального применения. Средняя продолжительность экспозиции апиксабана в группе пациентов, его принимавших, составила 25 дней.

Таблица 12

Дозирование апиксабана в исследовании PREVAPIX-ALL

Первичной конечной точкой эффективности было сочетание подтвержденного симптоматического и бессимптомного без летального исхода тромбоза глубоких вен, эмболии лёгочной артерии, тромбоза церебрального венозного синуса и летального исхода, связанного с венозной тромбоэмболией. Частота первичной конечной точки эффективности составила 31 (12,1 %) в группе апиксабана по сравнению с 45 (17,6 %) в группе стандартной терапии. Относительное снижение риска статистически значимым не было.

Конечные точки безопасности оценивались в соответствии с критериями ISTH. Основная конечная точка безопасности — значительное кровотечение — возникло у 0,8 % пациентов в каждой группе лечения. Кровотечения по шкале КВНК возникли у 11 пациентов (4,3 %) в группе апиксабана и у 3 пациентов (1,2 %) в группе стандартной терапии. Наиболее распространённым видом кровотечений по шкале КВНК, обусловившим различие в лечении, были носовые кровотечения лёгкой и умеренной интенсивности. Незначительные кровотечения возникли у 37 пациентов в группе апиксабана (14,5 %) и у 20 пациентов (7,8 %) в группе стандартной терапии.

Профилактика тромбоэмболии (ТЕ) у детей с врождёнными или приобретёнными пороками сердца SAXOPHONE — это рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное исследование 2:1 с участием пациентов в возрасте до <18 лет с врождённым или приобретённым заболеванием сердца, которым требовалась антикоагулянтная терапия. Пациенты получали либо апиксабан, либо стандартную тромбопрофилактику с помощью антагониста витамина К или низкомолекулярного гепарина. Апиксабан применяли по схеме фиксированной дозы, зависящей от массы тела, разработанной для достижения экспозиции, сопоставимой с экспозицией, наблюдаемой у взрослых, получавших дозу 5 мг дважды в сутки (см. таблицу 13). Апиксабан применяли в виде таблеток 5 мг, таблеток 0,5 мг или раствора для перорального приёма 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность экспозиции апиксабаном в группе пациентов, его принимавших, составила 331 день.

Таблица 13

Дозировка апиксабана в исследовании SAXOPHONE

Первичная конечная точка безопасности — совокупность кровотечений, определённых ISTH как значительные и КВНК, возникла у 1 (0,8 %) из 126 пациентов, получавших апиксабан, и у 3 (4,8 %) из 62 пациентов, получавших стандартное лечение. Вторичная конечная точка безопасности (значительные кровотечения, КВНК и все кровотечения, которые были сопоставимы по частоте в обеих группах) была определена как прекращение лечения из-за побочной реакции, непереносимости или кровотечения, о которых сообщалось у 7 (5,6 %) пациентов в группе апиксабана и у 1 (1,6 %) пациента в группе стандартного лечения. Ни у одного пациента в обеих группах лечения не наблюдалось тромбоэмболического события. В обеих группах лечения не было летальных исходов.

Это исследование было спланировано с целью описательной оценки эффективности и безопасности из-за ожидаемо низкой частоты ТЭ и кровотечений в данной популяции. Из-за наблюдаемой низкой частоты ТЭ в этом исследовании не удалось провести окончательную оценку соотношения риска и пользы.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований лечения венозной тромбоэмболии с применением апиксабана с участием пациентов детского возраста, принадлежащих к одной или более подгруппам (информацию по применению детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём пищи не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать независимо от приёма пищи.

При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. При дозах ≥ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, со сниженной биодоступностью. Показатели экспозиции апиксабана демонстрируют вариабельность от низкой до умеренной, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и межиндивидуальной вариабельностью в пределах ~30 % КВ.

После перорального приёма 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального приёма 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приёма 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 21 % и 16 % соответственно по сравнению с приёмом 2 целых таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После приёма измельчённой таблетки апиксабана 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора глюкозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была сопоставима с экспозицией, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана 5 мг.

С учётом прогнозируемого фармакокинетического профиля апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови у человека составляет приблизительно 87 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и выведение

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Приблизительно 25 % введённой дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана составляет приблизительно 27 % от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдалась дополнительная роль билиарного и прямокишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, а период полувыведения приблизительно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинолового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основной циркулирующей соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков Р-gp и белка устойчивости к раку молочной железы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдалась более высокая концентрация препарата в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше приблизительно на 32 % без изменений Cmax.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было установлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрация апиксабана в плазме крови по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и степенью ингибирования фактора Ха.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) AUC апиксабана повышалась на 36 %, когда однократная доза апиксабана 5 мг применялась сразу после гемодиализа, по сравнению с тем, что наблюдалось у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начатый через два часа после введения однократной дозы апиксабана 5 мг, уменьшил AUC апиксабана на 14 % у этих пациентов с ESRD, что соответствует диализному клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Таким образом, гемодиализ вряд ли будет эффективным средством лечения передозировки апиксабана.

Нарушение функции печени

В исследовании, в котором 8 участников со лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивались с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы апиксабана (5 мг) не изменялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности ингибирования фактора Ха и изменения международного нормализованного отношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов со лёгким или умеренным нарушением функции печени.

Пол

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был приблизительно на 18 % выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан, согласуются с результатами исследований I фазы.

Масса тела

При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с массой тела от 65 до 85 кг, при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась приблизительно на 30 %, а при массе тела ниже 50 кг наблюдалось увеличение экспозиции приблизительно на 30 %.

Фармакодинамическое / фармакокинетическое соотношение

Фармакокинетическое / фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность ингибирования фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью ингибирования фактора Ха описывает линейная модель. Соотношения фармакокинетических / фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, согласуются с показателями у здоровых добровольцев.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, фертильности и эмбрио-фетального развития, ювенильной токсичности.

Основные эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях токсичности при многократном применении, были связаны с фармакодинамическим действием апиксабана на показатели свёртывания крови. В ходе исследований токсичности не было выявлено незначительного повышения склонности к кровотечениям. Однако, поскольку это может быть следствием более низкой чувствительности видов для доклинических исследований по сравнению с человеком, данный результат следует интерпретировать с осторожностью при экстраполяции на людей.

В молоке крыс было обнаружено высокое соотношение молоко/материнская плазма (Cmax около 8, AUC около 30), возможно, из-за активного транспорта в молоко.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА), возраст ≥ 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Поражения или состояния, сопровождающиеся высоким риском сильного кровотечения. К ним относятся текущая или недавняя язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно проведённая операция на головном или спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавний внутричерепной кровоизлив, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии.

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например, нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением специфических случаев смены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): введение НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение НФГ во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), могут менее выраженно повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг, 2 раза в сутки), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp

Одновременное применение апиксабана с рифампицином, мощным индуктором как CYP3A4, так и P-gp, приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно получающим терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, одновременно получающих системную терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В связи с увеличением риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных случаев смены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

При комбинированном введении эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности фактора анти-Xa.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза — 60 мг, последующая доза — 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дальнейшего ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свёртывания крови (ПЧ, МНС и аЧТЧ) соответствовало эффектам апиксабана как монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свёртывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффекта напроксена по ингибированию агрегации тромбоцитов, индуцированного арахидоновой кислотой, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВП, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечения, их одновременное применение с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. При последующем одновременном приёме двух препаратов средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с монотерапией. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не значительно ингибирует активность Р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратом Р-gp, не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов, опосредованный Р-gp.

Напроксен

Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол

Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особенности применения.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие апиксабан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения применение апиксабана следует прекратить (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровня экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь в принятии клинического решения (например, при передозировке или неотложном хирургическом вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха (см. «Фармакодинамика»).

Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на свертывание крови

В связи с повышением риска кровотечения одновременное лечение пациентов другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение апиксабана одновременно с антиагрегантами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно получают лечение СИОЗС или ИЗССН, или НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту.

После хирургического вмешательства не рекомендуется одновременное назначение апиксабану других ингибиторов агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антиагрегантной терапии, перед началом комбинирования такой терапии с ЭЛИЕС необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск развития серьезного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, — с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, — с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании сопутствующее применение двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1 %) (см. «Фармакодинамика»).

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ГКС и/или те, кто перенес ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонист витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный прием АСК у пациентов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению тромбоза и гемостаза (ISTH) с 16,4 % до 33,1 % в год (см. «Фармакодинамика»).

В ходе клинического исследования с участием пациентов высокой группы риска после перенесенного острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, у которых одновременно имелось несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и которые получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации ISTH — 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов с искусственным клапаном сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трем маркерам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, при которых риск кровотечения является неприемлемым.

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с низким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время которых возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для данной области или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности с учетом повышенного риска кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение апиксабаном как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры при условии, что это позволяет клиническая ситуация и приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, проходящим катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение апиксабаном (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Временное прекращение лечения препаратом

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случае, когда лечение апиксабаном необходимо временно прекратить (по любой причине), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция

При применении нейроаксиальной (спинальной / эпидуральной) анестезии или проведении спинальной / эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антиагрегантами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск возникновения этих осложнений может увеличиваться при использовании постоянных катетеров в послеоперационный период или при одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральный или интратекальный катетер необходимо удалить не менее чем за 5 часов до введения первой дозы апиксабана. Риск также может увеличиваться при травматической или многократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например, онемения или слабости в ногах, нарушения функций кишечника или мочевого пузыря). При появлении у пациента признаков неврологических нарушений необходимо срочно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или планируемых к получению антикоагулянтов с целью профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с постоянными интратекальными или эпидуральными катетерами отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, опираясь на данные фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабана и удалением катетера в 20–30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить не менее одной дозы апиксабана. Следующую дозу препарата можно применять не ранее чем через

5 часов после удаления катетера. Как и в случае всех новых антикоагулянтных препаратов, опыт применения апиксабана пациентам с нейроаксиальной блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабана этим пациентам требует особой осторожности.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой, или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия

Апиксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам, страдающим тромбоэмболией легочной артерии и имеющим нестабильную гемодинамику, или пациентам, которым может быть проведена тромболизис или легочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком

Пациенты с активным раком могут иметь высокий риск развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечения. Когда апиксабан рассматривается для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических больных, следует тщательно оценить соотношение пользы и риска (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечения. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. «Фармакокинетика» и раздел «Способ применения и дозы»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП, у которых имеются тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела ≤ 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана — 2,5 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. «Фармакокинетика» и раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечения (см. «Фармакокинетика»).

Также апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения.

Масса тела

Сниженная масса тела (< 60 кг) повышает риск возникновения кровотечения (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. «Фармакокинетика»).

Препарат следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлду–Пью) (см. «Фармакокинетика» и раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов аланинаминотрансферазы / аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) > 2 верхней границы нормы (ВГН) или общего билирубина ≥ 1,5 ВГН не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому апиксабан следует с осторожностью применять для лечения этой категории пациентов (см. «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Взаимодействие с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp)

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Для пациентов, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяют нижеследующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ВТЕ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Хирургическое лечение перелома бедра

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабана пациентам, проходящим хирургическое лечение перелома бедра, не проводились. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендуется.

Лабораторные показатели

Механизм действия апиксабана, как и ожидалось, влияет на показатели свертывания крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными (см. «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательных веществах

ЭЛИЕС содержит лактозу.

Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

ЭЛИЕС содержит натрий.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на репродуктивную токсичность (см. «Доклинические данные по безопасности»). В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения апиксабана в период беременности.

Применение в период кормления грудью

В настоящее время неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко (см. «Доклинические данные по безопасности»). Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении / отказе от лечения апиксабаном, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Репродуктивная функция

Исследования на животных, которым напрямую вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность (см. «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ЭЛИЕС не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой замене коленного или тазобедренного сустава

Рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки. Первую дозу следует принимать через 12–24 часа после операции.

При выборе времени первого введения препарата в пределах этого интервала врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала применения антикоагулянта для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск развития послеоперационного кровотечения.

Для пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет от 32 до 38 дней.

Для пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет от 10 до 14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС составляет 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Снижение дозы

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием как минимум двух из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки.

Лечение следует проводить длительно.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА (ВТЕл)

Рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС для лечения ТГВ и ТЕЛА составляет 10 мг перорально 2 раза в сутки в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозе 5 мг перорально 2 раза в сутки. Согласно действующим медицинским рекомендациям, краткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать обратимые факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС для профилактики рецидивов ТГВ и ТЕЛА составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА, дозу 2,5 мг 2 раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного курса лечения препаратом ЭЛИЭС в дозе 5 мг 2 раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 14 (см. также «Фармакодинамика»).

Таблица 14

Рекомендации по дозировке (ВТЕл)

Продолжительность общего курса лечения следует определять индивидуально после тщательной оценки преимуществ терапии и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приема дозы

Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять ЭЛИЕС и продолжать лечение в обычном режиме — 2 раза в сутки.

Замена препаратов

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение ЭЛИЕС (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение препаратом ЭЛИЕС

При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение препаратом ЭЛИЕС следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение препаратом ЭЛИЕС, когда международное нормализованное отношение будет < 2,0.

Перевод с лечения препаратом ЭЛИЕС на лечение антагонистами витамина К

Переводя пациентов с лечения препаратом ЭЛИЕС на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием ЭЛИЕС не менее 2 дней после начала терапии антагонистом витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы ЭЛИЕС определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение ЭЛИЕС и антагонистом витамина К продолжают до тех пор, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровня ≥ 2,0.

Пациенты пожилого возраста

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА) у взрослых: коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью существуют следующие рекомендации:

• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЕЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЕЛА (ВТЕл) коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»);
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст ≥ 80 лет или масса тела ≤ 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) применяют следующие рекомендации (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»):

• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЕЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЕЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана — по 2,5 мг 2 раза в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

ЭЛИЕС противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

ЭЛИЕС следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по классификации Чайлда–Пью); таким пациентам коррекция дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 ВМН или общего билирубина ≥ 1,5 ВМН не допускались к участию в клинических исследованиях. Поэтому ЭЛИЕС следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения ЭЛИЕС необходимо провести исследование функций печени.

Масса тела

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА) у взрослых: коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты, проходящие катетерную абляцию

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Пациенты с НФП, которым необходимо провести кардиоверсию, могут начинать или продолжать прием апиксабана.

У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, перед кардиоверсией следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, чрезпищеводной эхокардиографии или компьютерной томографии) в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата 2 раза в сутки не менее 2,5 дней (5 разовых доз) до кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу следует снизить до 2,5 мг апиксабана 2 раза в сутки не менее 2,5 дней (5 разовых доз).

Если требуется кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать по 5 мг 2 раза в сутки. Режим дозирования следует снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем по 2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии (см. «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, необходимо подтверждение того, что пациент получал апиксабан в соответствии с назначением. Решение о начале и продолжительности лечения следует принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов у пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе у пациентов с НФП в комбинации с антиагрегантами — пациентам с ОКС и/или тем, кто подвергается ЧКВ после достижения гемостаза (см. «Фармакодинамика» и раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Препарат применять перорально.

ЭЛИЕС следует принимать, запивая водой, во время еды или независимо от нее.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата ЭЛИЕС можно измельчить и суспендировать в воде или 5 % водном растворе глюкозы, или в яблочном соке, либо смешать с яблочным пюре и сразу применить препарат перорально (см. «Фармакокинетика»). Также таблетки препарата ЭЛИЕС можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водного раствора глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. «Фармакокинетика»). Препарат ЭЛИЕС в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5 % водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре в течение 4 часов.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата ЭЛИЕС у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Имеющиеся на данный момент данные о профилактике тромбоэмболии приведены в разделе «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозированию не могут быть сделаны.

Передозировка.

Передозировка апиксабана может привести к увеличению риска возникновения кровотечения. При возникновении геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть возможность начала соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза, переливания свежезамороженной плазмы или применения нейтрализующего средства для ингибитора фактора Xa.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых побочных реакций.

У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часов соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приема этого препарата.

Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции при кровотечении, угрожающем жизни, или неконтролируемом кровотечении существует нейтрализующее лекарственное средство ингибитора фактора Xa (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть введение концентратов протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии КПК. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, на данный момент отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

При значительной кровотечении необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 7 клинических исследований фазы III с участием более чем 21 000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях ВТЭп, более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. «Фармакодинамика»).

Частыми побочными реакциями были кровотечение, ушиб, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 15).

В ходе исследований ВТЭп в целом у 11 % пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в исследованиях сравнения апиксабана с эноксапарином составляла 10 % в группе апиксабана.

В исследованиях НФП общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (включая кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,76 %/год. Частота значимых внутренних глазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,18 %/год.

В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. «Фармакодинамика»).

В таблице 15 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата для профилактики венозной тромбоэмболии, неклапанной фибрилляции предсердий, лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Таблица 15

Таблица побочных реакций

* В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались.

† Термин «Кровоизлияние в мозг» включает все внутричерепные или внутрипозвоночные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт или кровоизлияние в полосатое тело, мозжечковые, внутрижелудочковые или субдуральные кровоизлияния).

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и их тяжесть будут различаться в зависимости от локализации, выраженности или масштабов кровотечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг, по 10 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Белупо, лекарства и косметика, д.д. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

улица Даница, 5, 48000 Копривница, Хорватия / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.