Elies

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Elies (ELYES)

Skład:

substancja czynna: apiksaban;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu;

powłoka filmowa: Opadry II Yellow (32K520162) (hydroksypropyloceluloza 15 mPaS / HPMC 2910; laktoza jednowodna; ditlenek tytanu (E 171); triacetyna; tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z oznaczeniem tłoczonym „I1” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Kod ATC B01AF02.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Apiksaban to silny, odwracalny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor aktywnej witki czynnika Xa, przeznaczony do doustnego przyjmowania. W działaniu przeciwtromboembolicznym nie wymaga obecności antytrombiny III. Apiksaban hamuje wolny oraz związany z trombem czynnik Xa, a także supresuje aktywność protrombazy. Apiksaban nie wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, lecz pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną przez trombinę. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban przeciwdziała powstawaniu trombiny i tworzeniu się skrzepliny. Badania przedkliniczne apiksabanu przeprowadzone na zwierzętach wykazały skuteczność działania przeciwtrombotycznego leku w zapobieganiu trombozie tętniczej i żylnej po podaniu dawkach, które nie zakłócały procesów hemostazy.

Efekty farmakodynamiczne

Farmakodynamika apiksabanu odzwierciedla jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża czas protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Zmiany parametrów krzepnięcia krwi obserwowane podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmienne, dlatego nie zaleca się ich stosowania do oceny właściwości farmakodynamicznych apiksabanu. W trakcie analizy tworzenia się trombiny apiksaban obniżał endogenny potencjał trombiny, czyli wskaźnik powstawania trombiny w osoczu krwi człowieka.

Apiksaban wykazuje również aktywność hamowania czynnika Xa, co potwierdza zmniejszenie enzymatycznej aktywności czynnika Xa w wyniku oceny przeprowadzonej za pomocą różnych komercyjnych zestawów do wykrywania hamowania aktywności czynnika Xa, jednak wyniki uzyskane dla różnych zestawów różniły się między sobą. Dane z badań klinicznych są dostępne wyłącznie dla chromogennego testu Rotachrom® Heparin. Aktywność hamowania czynnika Xa wykazuje silną, bezpośrednią liniową zależność od stężenia apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalne wartości w czasie szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa ma charakter przybliżony do liniowego w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 1 przedstawia przewidywane stężenie równowagowe oraz aktywność hamowania czynnika Xa dla każdego wskazania. U pacjentów, u których stosowano apiksaban w celu zapobiegania żylnej tromboembolii (VTE) po zabiegu artroplastyki kolana lub stawu biodrowego, obserwowano mniej niż 1,6-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów z fibrylacją przedsionków bez zastawkowej, u których stosowano apiksaban w celu zapobiegania udarom mózgu i embolii systemowej, uzyskane wyniki wskazują na mniej niż 1,7-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów, u których stosowano apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzewicy tętnicy płucnej (TEP) lub w zapobieganiu nawrotom DVT i TEP, obserwowano mniej niż 2,2-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym.

Tabela 1

Przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz aktywność hamowania

* Dawkowanie dostosowano w populacji z uwzględnieniem 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE.

Chociaż leczenie apyksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apyksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można wykorzystać kalibrowaną metodę ilościowego oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka zatorowości żylnej (VTEp): zaplanowana operacja endoprotezy stawu kolanowego lub biodrowego

Program kliniczny badania apyksabanu został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apyksabanu w profilaktyce zatorowości żylnej (VTE) u różnych grup dorosłych pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch podstawowych, podwójnie ślepych, wielonarodowych badaniach klinicznych wzięto pod uwagę 8464 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani w celu porównania stosowania 2,5 mg apyksabanu doustnie 2 razy dziennie (4236 pacjentów) i enoksaparyny 40 mg 1 raz dziennie (4228 pacjentów). Do ogólnej liczby wliczono 1262 pacjentów w wieku od 75 lat (w tym 618 w grupie leczonej apyksabaniem), 1004 pacjentów z niską masą ciała (≤ 60 kg) (w tym 499 w grupie leczonej apyksabaniem), 1495 pacjentów z indeksem masy ciała ≥ 33 kg/m² (w tym 743 w grupie leczonej apyksabaniem) oraz 415 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (w tym 203 w grupie leczonej apyksabaniem).

W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu kolanowego. Uczestnicy otrzymywali albo 2,5 mg apyksabanu doustnie 2 razy dziennie, albo 40 mg enoksaparyny 1 raz dziennie podskórnie. Pierwszą dawkę apyksabanu podawano 12–24 godziny po operacji, natomiast enoksaparynę zaczynano podawać 9–15 godzin przed rozpoczęciem operacji. Apyksaban i enoksaparynę w badaniu ADVANCE-3 stosowano pacjentom przez 32–38 dni, a w badaniu ADVANCE-2 – przez 10–14 dni.

Na podstawie wywiadu medycznego 8464 pacjentów uczestniczących w badaniach ADVANCE-3 i ADVANCE-2, 46% pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 10% – hiperlipidemię, 9% – cukrzycę oraz 8% – chorobę wieńcową.

Apyksaban zapewniał istotnie statystycznie większe zmniejszenie częstości występowania punktu końcowego pierwotnego (skumulowany punkt końcowy obejmujący wszystkie przypadki zakrzepicy żylnej i śmiertelność ogólną) oraz punktu końcowego „Istotne przypadki zakrzepicy żylnej” (skumulowany punkt końcowy obejmujący przypadki zakrzepicy żył głębokich w odcinku proximalnym, nieśmiertelnej zakrzepicy płucnej oraz zgonów związanych z wystąpieniem zakrzepicy żylnej) w porównaniu z enoksaparyną u pacjentów z obu grup – poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego i kolanowego (patrz tabela 2).

Tabela 2

Wyniki oceny skuteczności w podstawowych badaniach fazy III

U pacjentach, którym podawano 2,5 mg apyksabanu lub 40 mg enoksaparyny (patrz tabela 3), obserwowano podobne częstości występowania punktów końcowych bezpieczeństwa, takich jak istotne krwawienie, połączony punkt końcowy silnego i klinicznie istotnego niezbyt silnego krwawienia (KWINK), a także punkt końcowy wszystkich krwawień. Do wszystkich kryteriów krwawienia zaliczano krwawienie z miejsca zabiegu operacyjnego.

Tabela 3

Wyniki badań krwawień z głównych badań klinicznych fazy III*

* Wszystkie kryteria krwawienia obejmowały krwawienie w miejscu operacji.

1 Obejmuje epizody, które wystąpiły po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją).

2 Obejmuje epizody, które wystąpiły po podaniu pierwszej dawki apiksabanie (po operacji).

W badaniach II i III fazy z udziałem pacjentów, u których przeprowadzono planowane operacje zastąpienia stawu biodrowego lub kolanowego, ogólna częstość takich działań niepożądanych jak krwawienie, anemia oraz odchylenia w poziomach transaminaz (np. poziom alaninotransaminazy) u pacjentów w grupie leczonych apiksabanem była liczbowo niższa w porównaniu z grupą leczoną enoksaparyną.

Wśród pacjentów, u których przeprowadzono operacje zastąpienia stawu kolanowego, w grupie leczonej apiksabanem podczas zaplanowanego okresu leczenia odnotowano 4 przypadki zaembolizowania płuc w porównaniu do braku przypadków w grupie leczonej enoksaparyną. Nie można wyjaśnić tego zwiększenia liczby przypadków zaembolizowania płuc.

Profilaktyka udarów mózgu i zatorów systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych

W programie klinicznym (badanie ARISTOTLE: apiksaban w porównaniu z warfaryną oraz badanie AVERROES: apiksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) zrandomizowano 23799 pacjentów, z czego 11927 do grup leczonych apiksabanem. Program został zaprojektowany w taki sposób, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w profilaktyce udarów mózgu i zatorów systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych i obecnością jednego lub kilku dodatkowych czynników ryzyka, a mianowicie:

• wywiad udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego;
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• objawowa niewydolność serca (klasa ≥ II według klasyfikacji NYHA).

Badanie ARISTOTLE

W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18201 pacjentów; uczestników przydzielono do grup podwójnie ślepego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (4,7 %) w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub warfaryną (docelowy poziom INR w zakresie 2,0–3,0). Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,1 roku, średni wskaźnik CHADS2 wynosił 2,1. W wywiadzie u 18,9 % pacjentów występował udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny.

W tym badaniu leczenie apiksabanem zapewniło istotną statystycznie korzyść w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, jakim była profilaktyka udaru mózgu (krwotocznego lub niedokrwiennego) i zatorów systemowych (patrz tabela 4) w porównaniu z leczeniem warfaryną.

Tabela 4

Skuteczność u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu ARISTOTLE

U pacjentów przydzielonych do grupy leczenia warfaryną, mediana czasu (%), w którym INR utrzymywało się w zakresie 2,0–3,0 podczas stosowania leku w oknie terapeutycznym, wynosiła 66 %.

Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania udaru i zatoru systemowego (w porównaniu z leczeniem warfaryną) przy różnych wartościach średniego czasu w oknie terapeutycznym. Dla najwyższego kwartyla względem średniej wartości stosunku ryzyka dla apiksabanu i warfaryny osiągnął poziom 0,73 (95 % CI 0,38, 1,40).

Główne wtórne punkty końcowe silnych krwawień i ogólnej śmiertelności analizowano za pomocą wcześniej wybranej strategii hierarchicznej weryfikacji hipotez w celu kontrolowania całkowitego błędu typu I w badaniu. Dla głównych wtórnych punktów końcowych silnych krwawień i ogólnej śmiertelności uzyskano również statystycznie istotną przewagę (patrz tabela 5). Przy bardziej rygorystycznym nadzorze nad INR, przewaga apiksabanu nad warfaryną w odniesieniu do ogólnej śmiertelności zmniejszała się.

Tabela 5

Wtórne punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

* Silna krwawienie, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa ds. Badania Zjawisk Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH).

† Klinicznie znaczące niegłówne.

Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu ARISTOTLE wynosiła 1,8 % przy stosowaniu apiksabanu i 2,6 % przy stosowaniu warfaryny.

Wyniki dotyczące skuteczności w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupach według takich wskaźników jak indeks CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, wywiad udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego oraz cukrzycy) były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności dla ogólnej populacji badawczej.

Częstość występowania istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (w tym krwawienia z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) wynosiła 0,76 % rocznie przy stosowaniu apiksabanu i 0,86 % rocznie przy stosowaniu warfaryny.

Wskaźniki częstości silnych krwawień w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupach według takich wskaźników jak indeks CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, wywiad udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego oraz cukrzycy) były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie AVERROES

Ogółem w badaniu AVERROES zakwalifikowano 5598 pacjentów, którym nie można było stosować leczenia antagonistami witaminy K. Uczestnicy badania zostali przydzieleni do grup leczonych apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (6,4 %) w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób zastrzyku i dawki”)) albo kwasem acetylosalicylowym. Kwas acetylosalicylowy stosowano raz dziennie w dawce 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) lub 324 mg (6,6 %). Dawkę ustalał badacz. Pacjenci przyjmowali substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,9 roku, średni indeks CHADS2 – 2,0. 13,6 % pacjentów miało w wywiadzie udar lub przemijający atak niedokrwienny.

Zazwyczaj przyczynami niemożności stosowania terapii antagonistami witaminy K były: niemożność / niska szansa osiągnięcia wymaganych poziomów międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) w odpowiednim czasie (42,6 %), odmowa pacjenta od leczenia antagonistami witaminy K (37,4 %), indeks CHADS2 = 1 oraz rekomendacja lekarza nie stosować leczenia antagonistami witaminy K (21,3 %), niemożność zapewnienia przestrzegania przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania antagonisty witaminy K (15 %) oraz trudności / przewidywane trudności w nawiązaniu kontaktu z pacjentem w razie potrzeby natychmiastowej zmiany dawkowania (11,7 %).

Badanie AVERROES zostało zakończone przedwcześnie na rekomendację niezależnego Komitetu Monitorującego Dane z powodu uzyskania przekonujących dowodów na obniżenie częstości występowania udaru i embolii systemowej w połączeniu ze sprzyjającym profilem bezpieczeństwa leku.

Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu AVERROES wynosiła 1,5 % przy stosowaniu apiksabanu i 1,3 % przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

W tym badaniu leczenie apiksabanem zapewniało statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego zapobiegania udarowi (hemoragicznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub embolii systemowej (patrz tabela 6) w porównaniu ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego.

Tabela 6

Kluczowe wyniki skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu AVERROES

* Ocena przy użyciu strategii sekwencyjnej weryfikacji hipotez, zaprojektowanej w taki sposób, aby kontrolować całkowity błąd typu I w badaniu.

† Punkt końcowy wtórny.

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania istotnych krwawień przy stosowaniu apyksabanu i kwasu acetylosalicylowego (patrz tabela 7).

Tabela 7

Krwawienia u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

* Znaczna krwawienie, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa ds. Badań nad Zatorowością i Hemostazą (ISTH).

† Klinicznie istotne niegłówne.

Pacjenci z migotaniem przedsionków bez zastawkowym (NVAF) z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) i/lub poddani zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)

W badaniu AUGUSTUS – otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu z czynnikiem 2 na 2 – włączono 4614 pacjentów z NVAF, u których wystąpił ACS (43 %) i/lub którzy zostali poddani PCI (56 %). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %), przepisanym zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Pacjentów w ciągu 14 dni po ACS i/lub PCI randomizowano do otrzymywania apiksabanu w dawce 5 mg 2 razy dziennie (2,5 mg 2 razy dziennie, jeśli pacjent spełniał dwa lub więcej kryteriów obniżenia dawki; 4,2 % otrzymywało niższą dawkę) lub antagonisty witaminy K (AVK) oraz kwasu acetylosalicylowego (ASA) (81 mg raz dziennie) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, 94 % randomizowanych pacjentów miało wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a 47 % pacjentów miało wynik > 3 w skali HAS-BLED. Dla pacjentów randomizowanych do otrzymywania AVK, proporcja czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosiła 56 %, przy czym 32 % miało czas poniżej TTR, a 12 % miało czas powyżej TTR.

Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a punktem końcowym pierwotnym było duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienie zgodnie z kryteriami ISTH. W grupie porównawczej apiksabanu i AVK pierwotny punkt końcowy – duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienie według kryteriów ISTH po 6 miesiącach – wystąpił odpowiednio u 241 (10,5 %) i 332 (14,7 %) pacjentów w grupach apiksabanu i AVK (RR = 0,69, 95 % CI: 0,58, 0,82; dwustronne p<0,0001 dla nie-inferiorności oraz p<0,0001 dla wyższej skuteczności). Dla AVK dodatkowa analiza z wykorzystaniem podgrup TTR wykazała, że najwyższe częstości krwawień były związane z najniższym kwartylem TTR. Częstość krwawień była porównywalna przy porównaniu stosowania apiksabanu z AVK w podgrupie o najwyższym kwartylu TTR.

Przy porównaniu ASA z placebo pierwotny punkt końcowy – duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienie według kryteriów ISTH po 6 miesiącach – wystąpił odpowiednio u 367 (16,1 %) i 204 (9,0 %) pacjentów w grupach ASA i placebo (RR = 1,88, 95 % CI: 1,58, 2,23; dwustronne p<0,0001).

W szczególności u pacjentów leczonych apiksabanem duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienia wystąpiły u 157 (13,7 %) i 84 (7,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo. U pacjentów leczonych AVK duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienia wystąpiły u 208 (18,5 %) i 122 (10,8 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo.

Inne efekty leczenia oceniano jako wtórny cel badania z punktami końcowymi kombinowanymi.

Przy porównaniu apiksabanu z AVK kombinowany punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – wystąpił odpowiednio u 541 (23,5 %) i 632 (27,4 %) pacjentów w grupach apiksabanu i AVK. Kombinowany punkt końcowy – śmierć lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, zakrzep stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił odpowiednio u 170 (7,4 %) i 182 (7,9 %) pacjentów w grupach apiksabanu i AVK.

Przy porównaniu ASA z placebo kombinowany punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – wystąpił odpowiednio u 604 (26,2 %) i 569 (24,7 %) pacjentów w grupach ASA i placebo. Kombinowany punkt końcowy – śmierć lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, zakrzep stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił odpowiednio u 163 (7,1 %) i 189 (8,2 %) pacjentów w grupach ASA i placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

EMANATE – otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym wzięło udział 1500 pacjentów nie przyjmujących doustnych leków przeciwzakrzepowych lub leczonych wcześniej mniej niż 48 godzin przed planowaną kardiowersją NVAF.

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grup przyjmujących apiksaban lub heparynę i/lub antagoniści witaminy K w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Kardiowersję elektryczną i/lub farmakologiczną przeprowadzano po co najmniej 5 dawkach apiksabanu 5 mg 2 razy dziennie (lub 2,5 mg 2 razy dziennie u niektórych pacjentów) lub co najmniej 2 godziny po dawce załadunkowej 10 mg (lub 5 mg dawki załadowczej u niektórych pacjentów), jeśli była potrzebna wcześniejsza kardiowersja (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W grupie leczenia apiksabanem 342 pacjentów otrzymało dawkę załadowczą (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 otrzymało dawkę 5 mg).

W grupie leczenia apiksabanem (n = 753) nie odnotowano żadnych przypadków udaru (0 %), w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K (n = 747; OR 0,00, 95 % CI: 0,00, 0,64) zaobserwowano 6 przypadków udaru (0,80 %). Śmiertelność z dowolnej przyczyny zaobserwowano u 2 pacjentów (0,27 %) w grupie leczenia apiksabanem i u 1 pacjenta (0,13 %) w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K. O zdarzeniach embolii systemowej nie zgłoszono.

Przypadki silnych i klinicznie ważnych nie-silnych krwawień zaobserwowano odpowiednio u 3 (0,41 %) i 11 (1,50 %) pacjentów w grupie leczenia apiksabanem w porównaniu z 6 (0,83 %) i 13 (1,80 %) pacjentów w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K.

Przeprowadzone badanie poszukujące wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczenia apiksabanem a heparyną i/lub antagonistami witaminy K podczas kardiowersji.

Leczenie VTE, leczenie PE i zapobieganie nawrotom VTE i PE (VTEl).

Program kliniczny (AMPLIFY: apiksaban w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną; AMPLIFY-EXT: apiksaban w porównaniu z placebo) został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu VTE i/lub PE (AMPLIFY) oraz rozszerzonych możliwości leku w zapobieganiu nawrotom VTE i/lub PE po 6–12 miesiącach leczenia VTE i/lub PE za pomocą leków przeciwzakrzepowych (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, międzynarodowymi badaniami równoległymi prowadzonymi u pacjentów z objawowym VTE lub objawową PE. Wszystkie główne punkty końcowe dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa oceniano przez niezależny komitet na podstawie zamaskowanych danych.

Badanie AMPLIFY

W badaniu AMPLIFY 5395 pacjentów zostało randomizowanych do: grupy leczenia apiksabanem doustnie 10 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, a następnie apiksabanem doustnie 5 mg 2 razy dziennie przez 6 miesięcy lub enoksaparyną podawaną podskórnie 1 mg/kg 2 razy dziennie przez co najmniej 5 dni (do osiągnięcia INR ≥ 2) i grupy leczenia warfaryną (docelowy zakres INR 2,0–3,0) doustnie przez 6 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8 % randomizowanych pacjentów wystąpiły nieprowokowane zdarzenia VTE.

U pacjentów, którzy weszli do grupy leczenia warfaryną, średni procent czasu w zakresie terapeutycznym INR (2,0–3,0) wynosił 60,9. Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości nawrotów objawowego VTE lub zgonów związanych z VTE przy różnych wartościach średniego czasu terapeutycznego okna INR. Dla najwyższego kwartyla względem średniej wartości stosunek ryzyka dla apiksabanu i enoksaparyny/warfaryny wynosił 0,79 (95 % CI: 0,39, 1,61).

W tym badaniu wykazano, że apiksaban nie ustępuje enoksaparynie/warfarynie pod względem pierwotnego punktu końcowego złożonego, tj. klasyfikowanego nawrotu objawowego VTE (VTE lub PE bez zgonów) lub zgonu związanego z VTE (patrz tabela 8).

Tabela 8

Wyniki skuteczności w badaniu AMPLIFY

* Nie mniejsza skuteczność w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p <0,0001)

Skuteczność apyksabanu w trakcie wstępnego leczenia ZT w była porównywalna u pacjentów otrzymujących lek w celu leczenia PTE [względne ryzyko 0,9; 95 % CI (0,5, 1,6)] lub TVG [względne ryzyko 0,8; 95 % CI (0,5, 1,3)]. Skuteczność w różnych podgrupach, w tym sklasyfikowanych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), funkcji nerek, wielkości wskaźnika PTE, lokalizacji skrzepliny TVG, a także wcześniejszego stosowania heparyny dożylnej, była ogólnie podobna.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienia. W tym badaniu apyksaban wykazał istotne statystycznie korzyści w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa [względne ryzyko 0,31, 95 % CI (0,17, 0,55), wartość p <0,0001] (patrz tabela 9).

Tabela 9

Wyniki analizy krwawień w badaniu AMPLIFY

Znaczące krwawienia i KWNK (klinicznie ważna niewielka krwawa) w dowolnym obszarze anatomicznym były zazwyczaj niższe w grupie leczonej apyksabanem w porównaniu z grupą leczoną enoksaparyną/warfaryną. Klasyfikowane według systemu ISTH znaczące krwawienia przewodu pokarmowego występowały u 6 pacjentów (0,2%), którym podawano apyksabana, oraz u 17 pacjentów (0,6%), którzy przyjmowali enoksaparynę/warfarynę.

Badanie AMPLIFY-EXT

W badaniu AMPLIFY-EXT 2482 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy leczenia apyksabanem 2,5 mg dwa razy dziennie doustnie, do grupy leczenia apyksabanem 5 mg dwa razy dziennie doustnie lub do grupy leczenia placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu wstępnego leczenia antykoagulacyjnego trwającego 6–12 miesięcy. Wśród nich

836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło wcześniej w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów stwierdzono niezaindukowane zdarzenia WTE.

W tym badaniu obie dawki apyksabana wykazały istotne statystycznie korzyści w porównaniu z placebo w odniesieniu do podstawowego punktu końcowego skuteczności, jakim była recydywująca, objawowa WTE (TVP lub TEP bez skutkiem śmiertelnym) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz tabela 10).

Tabela 10

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

¥ Wartość p <0,0001.

* W przypadku pacjentów, u których wystąpiło więcej niż jedno zjawisko będące częścią złożonego punktu końcowego, w raporcie uwzględniano tylko pierwsze zjawisko (na przykład, jeśli u uczestnika badania najpierw wystąpiła TVT, a następnie PTE, w raporcie odnotowano tylko TVT).

† U niektórych osób mogło wystąpić więcej niż jedno zjawisko, które mogło zostać uwzględnione w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apyksabanu w zapobieganiu nawrotowi ZTWC pozostawała stabilna w różnych podgrupach, w tym tych sklasyfikowanych według takich cech jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienie w okresie leczenia. W tym badaniu częstość istotnych krwawień dla obu dawek apyksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od placebo. Nie stwierdzono istotnej różnicy statystycznie w częstości występowania istotnych, nieistotnych krwawień, ZNNT oraz wszystkich krwawień między grupami stosowania apyksabanu 2,5 mg dwa razy dziennie a placebo (patrz tabela 11).

Tabela 11

Wyniki dotyczące krwawień w badaniu AMPLIFY-EXT

Zgodnie z oceną ISTH znaczące krwawienie przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1 %) pacjenta otrzymującego apiksaban w dawce 5 mg 2 razy na dobę, u żadnego pacjenta otrzymującego dawkę 2,5 mg 2 razy na dobę oraz u 1 (0,1 %) pacjenta otrzymującego placebo.

Dzieci

Nie ma oficjalnych wskazań do stosowania leku u dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Profilaktyka VTE u dzieci z ostrym białaczkom limfoblastycznym lub limfomą limfoblastyczną (ALL, LL)

W badaniu PREVAPIX-ALL wzięło udział 512 pacjentów w wieku od ≥1 do <18 lat z niedawno zdiagnozowanym ALL lub LL, którzy byli poddawani indukcyjnej chemioterapii zawierającej asparaginazę, z wykorzystaniem urządzenia do dostępu do żyły centralnej, randomizowanych w stosunku 1:1 do otwartej profilaktyki tromboembolii apiksabaniem lub standardowej terapii (bez antykoagulacji systemowej). Apiksaban stosowano według schematu dawki ustalonej, zależnej od masy ciała, opracowanej w celu uzyskania ekspozycji porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących 2,5 mg 2 razy na dobę (patrz tabela 12). Apiksaban stosowano w postaci tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego 0,4 mg/ml. Średnia długość ekspozycji na apiksaban w grupie pacjentów go przyjmujących wyniosła 25 dni.

Tabela 12

Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była kombinacja potwierdzonego zakrzepużylnego zakrzepowego zapalenia żył głębokich, zakrzepicy tętnicy płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu oraz śmiertelności związanej z zakrzepowo-zatorową chorobą żylną, bez śmiertelnych skutków. Częstość występowania pierwotnego punktu końcowego skuteczności wyniosła 31 (12,1%) w grupie apiksabanu w porównaniu do 45 (17,6%) w grupie standardowej terapii. Względne zmniejszenie ryzyka nie osiągnęło istotności statystycznej.

Punkty końcowe bezpieczeństwa oceniano zgodnie z kryteriami ISTH. Głównym punktem końcowym bezpieczeństwa, stanowiącym znaczące krwawienie, było ono obserwowane u 0,8% pacjentów w każdej z grup leczenia. Krwawienia KUBK wystąpiły u 11 pacjentów (4,3%) w grupie apiksabanu i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie standardowego leczenia. Najczęstszym rodzajem krwawienia KUBK, które wpłynęło na różnicę w leczeniu, były nosowe krwawienia o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów (14,5%) w grupie apiksabanu i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie standardowego leczenia.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (TE) u dzieci z wadami serca wrodzonymi lub nabytymi SAXOPHONE to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie porównawcze w stosunku 2:1 z udziałem pacjentów w wieku do <18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymywali albo apiksaban, albo standardową profilaktykę przeciwzakrzepową za pomocą antagonisty witaminy K lub heparyny o niskiej masie cząsteczkowej. Apiksaban stosowano według schematu dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała, zaprojektowanego w celu osiągnięcia ekspozycji porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy dziennie (patrz tabela 13). Apiksaban podawano w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego 0,4 mg/ml. Średnia długość ekspozycji na apiksaban w grupie pacjentów, którzy go otrzymywali, wyniosła 331 dni.

Tabela 13

Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa, czyli łącznym wystąpieniem krwawień uznawanych przez ISTH za istotne i krwawień niezależnych od wielkości ciała (KWNK), było 1 (0,8 %) spośród 126 pacjentów leczonych apyksabanem oraz 3 (4,8 %) spośród 62 pacjentów leczonych standardowym leczeniem. Definicja wtórnego punktu końcowego bezpieczeństwa (istotne krwawienia, KWNK oraz wszystkie krwawienia, które występowały z podobną częstością w obu grupach) została przerwana z powodu działania niepożąganego, nietolerancji lub krwawienia, o których zgłoszono u 7 (5,6 %) pacjentów w grupie apyksabanu i u 1 (1,6 %) pacjenta w grupie standardowego leczenia. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie zaobserwowano zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W obu grupach leczenia nie odnotowano przypadków śmiertelnych.

Badanie zostało zaprojektowane prospektywnie jako opisowe pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze względu na oczekiwanie niskiej częstości występowania ZT i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niską częstość ZT w tym badaniu nie udało się przeprowadzić ostatecznej oceny ryzyka i korzyści.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących leczenia zakrzepicy żylnej z zastosowaniem apyksabanu u dzieci (informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność apyksabanu po podaniu dawek do 10 mg włącznie wynosi około 50 %. Apyksaban jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest 3–4 godziny po podaniu tabletki. Podanie z posiłkiem nie wpływa na AUC ani Cmax apyksabanu przy dawce 10 mg. Apyksaban można przyjmować niezależnie od posiłku.

Po doustnym podaniu dawek nieprzekraczających 10 mg farmakokinetyka apyksabanu ma charakter liniowy z zależnością proporcjonalną dawki do ekspozycji. W dawkach ≥ 25 mg dla apyksabanu charakterystyczne jest wchłanianie ograniczone rozpuszczalnością, z obniżoną biodostępnością. Wskaźniki ekspozycji na apyksaban wykazują zmienność od niskiej do umiarkowanej, co odzwierciedla wewnętrzną zmienność u jednego uczestnika w granicach około 20 % współczynnika zmienności (CV) oraz zmienność między uczestnikami w granicach około 30 % CV.

Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg zawieszonych w 30 ml wody, ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po doustnym podaniu 2 całych tabletek po 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg z 30 g puree jabłkowego, wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 21 % i 16 % w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek po 5 mg.

Obniżenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozdrobnionej tabletki apyksabanu 5 mg zawieszonej w 60 ml 5 % wodnego roztworu glukozy i podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, którym doustnie podano jedną tabletkę apyksabanu 5 mg.

Ze względu na przewidywany profil farmakokinetyczny apyksabanu, który ma zależność proporcjonalną od dawki, wyniki przeprowadzonych badań bioavailability są stosowane do niższych dawek apyksabanu.

Rozkład

Wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 87 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 litrów.

Biotransformacja i wydalanie

Apyksaban jest wydalany z organizmu kilkoma drogami. Około 25 % podanej dawki apyksabanu było wydalane w postaci metabolitów, przy czym większość metabolitów była wydalana z kałem. Klirens nerkowy apyksabanu stanowi około 27 % całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i przedklinicznych zaobserwowano dodatkową rolę drogi żółciowej i bezpośredniej jelitowej w wydalaniu leku.

Całkowity klirens apyksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania wynosi około 12 godzin.

Główne drogi biotransformacji to O-demetylacja i hydroksylacja jądra 3-okso-piperydynowego. Metabolizm apyksabanu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4/5. Niewielką rolę w metabolizmie leku odgrywają CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2J2. W osoczu krwi człowieka niezmieniony apyksaban jest główną krążącą substancją związaną z tym lekiem. W osoczu krwi nie występują krążące aktywne metabolity leku. Apyksaban jest substratem białek transportowych, P-gp oraz białka oporności raka piersi.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) zaobserwowano wyższe stężenie leku w osoczu krwi w porównaniu z młodszy pacjentami; średnie wartości AUC u pacjentów w wieku podeszłym były wyższe o około 32 % bez zmiany Cmax.

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływały na szczytowe stężenie apyksabanu. Na podstawie oceny klirensu kreatyniny stwierdzono, że wzrost ekspozycji na apyksaban koreluje ze spadkiem funkcji nerek. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenie apyksabanu w osoczu krwi wzrastało odpowiednio o 16 %, 29 % i 44 % w porównaniu z osobami o normalnym klirensie kreatyniny. Zaburzenia funkcji nerek nie miały istotnego wpływu na związek między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a nasileniem hamowania czynnika Xa.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym (ESRD) AUC apyksabanu wzrastała o 36 % po podaniu jednorazowej dawki apyksabanu 5 mg natychmiast po hemodializie w porównaniu z pacjentami o normalnej funkcji nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu jednorazowej dawki apyksabanu 5 mg zmniejszyła AUC apyksabanu o 14 % u tych pacjentów z ESRD, co odpowiada dializowemu klirensowi apyksabanu wynoszącemu 18 ml/min. W związku z tym hemodializa raczej nie będzie skutecznym środkiem leczenia przedawkowania apyksabanu.

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu, w którym 8 uczestników z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugh z indeksem 5 (n = 6) i 6 (n = 2)) oraz 8 uczestników z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh z indeksem 7 (n = 6) i 8 (n = 2)) porównywano z 16 zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika pojedynczej dawki apyksabanu (5 mg) nie zmieniały się przy obecności zaburzeń funkcji wątroby. Zmiany aktywności hamowania czynnika Xa oraz zmiany międzynarodowego znormalizowanego stosunku były porównywalne u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Płeć

Poziom ekspozycji na apyksaban u kobiet był o około 18 % wyższy niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne i rasa

Wyniki badań fazy I wskazują na brak istotnej różnicy w farmakokinetyce apyksabanu u przedstawicieli rasy europejskiej, mongolskiej i negroidalnej. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej u pacjentów leczonych apyksabanem były zgodne z wynikami badań fazy I.

Masa ciała

Porównując ekspozycję na apyksaban u osób o masie ciała od 65 do 85 kg, przy masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja była obniżona o około 30 %, natomiast dla masy ciała poniżej 50 kg charakterystyczny był wzrost ekspozycji o około 30 %.

Związek farmakodynamiczny / farmakokinetyczny

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (FK/FD) między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (aktywność hamowania czynnika Xa, PT, APTT, aPTT) oceniano po podaniu różnych dawek apyksabanu w szerokim zakresie od 0,5 do 50 mg. Zależność między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależności parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych u pacjentów były zgodne z danymi u zdrowych ochotników.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności, potencjału kancerogennego, płodności oraz rozwoju embrionalno-płodowego, toksyczności młodzieńczej.

Główne efekty obserwowane w badaniach toksyczności przy wielokrotnym podawaniu były związane z działaniem farmakodynamicznym apyksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności nie zaobserwowano istotnego zwiększenia skłonności do krwawień. Jednakże, ponieważ może to być wynik niższej wrażliwości gatunków stosowanych w badaniach przedklinicznych w porównaniu z człowiekiem, ten wynik należy interpretować ostrożnie przy ekstrapolacji na ludzi.

W mleku szczurów stwierdzono wysoki stosunek mleko/plazma mateczna (Cmax około 8, AUC około 30), co może wynikać z aktywnego transportu do mleka.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka zakrzepicy żylnej u dorosłych pacjentów poddanych planowej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

Profilaktyka udaru mózgu i embolii systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (NFP), u których występuje jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak wywiad udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), wiek ≥ 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność serca objawowa (klasa ≥ II według klasyfikacji New York Heart Association).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembicy tętnicy płucnej (ZTTP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTTP u dorosłych (informacja dotycząca pacjentów z ZTTP i niestabilnością hemodynamiczną zawarta jest w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Klinicznie istotne krwawienie aktywne.

Choroby wątroby związane z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Stan lub uszkodzenie związane z wysokim ryzykiem silnego krwawienia. Obejmuje to obecne lub niedawne wrzody przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przeprowadzoną operację mózgu lub rdzenia kręgowego lub zabiegi okulistyczne, niedawne wewnątrzczaszkowe krwotoki, zdiagnozowaną lub podejrzaną wariację żył przełyku, malformacje arterio-wenozne, aneurysmy naczyniowe lub wyraźne wewnątrzkręgowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyniowe.

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwkrzepnących, takich jak heparyna nierytrowa (HNF), heparyny o niskiej cząsteczkowej masie (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuksu itp.), doustnych leków przeciwkrzepnących (warcaryna, rywaroksaban, dabigatran itp.), z wyjątkiem szczególnych przypadków zmiany terapii przeciwkrzepnej (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”): podawanie HNF w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez cewnik dożylny centralny lub tętniczy, lub podawanie HNF podczas ablacji katetrowej migotania przedsionków (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniej AUC oraz 1,6-krotnego zwiększenia średniej Cmax apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klaritromycyna, dyltiazem, flu konazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą mniej intensywnie zwiększać stężenie apiksabanu we krwi. Nie ma potrzeby korygowania dawki apiksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp. Na przykład dyltiazem (w dawce 360 mg raz dziennie), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, powodował 1,4-krotne zwiększenie średniej AUC oraz 1,3-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Naproksen (dawka pojedyncza 500 mg) jest inhibitorem P-gp, ale nie wpływa na CYP3A4. Ten lek powodował 1,5-krotne zwiększenie średniej AUC oraz 1,6-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Klaritromycyna (500 mg, 2 razy dziennie), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, powodowała odpowiednio 1,6-krotne i 1,3-krotne zwiększenie średniej AUC i Cmax apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp, prowadziło do obniżenia średniej AUC i Cmax apiksabanu o około 54 % i 42 % odpowiednio. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub dziurawiec) może również prowadzić do obniżenia stężenia apiksabanu we krwi. Korekta dawki apiksabanu nie jest wymagana przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami. Jednakże w celu zapobiegania ZŻT podczas planowej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym (NFP) oraz zapobiegania nawrotom ZŻG i ZTTP, apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie leczonych silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZTTP u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie systemowe silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leki przeciwkrzepne, inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI) lub inhibitory ponownego wychwytu serotoniny/noradrenaliny (SNRI) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID)

Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia jednoczesne stosowanie innym leków przeciwkrzepnych jest przeciwwskazane, z wyjątkiem konkretnych sytuacji zmiany terapii przeciwkrzepnej, gdy heparyna nierytrowa jest podawana w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez cewnik dożylny centralny lub tętniczy, lub gdy heparyna nierytrowa jest podawana podczas ablacji katetrowej w leczeniu migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (dawka pojedyncza 40 mg) i apiksabanu (dawka pojedyncza 5 mg) zaobserwowano efekt addytywny w zakresie aktywności anty-Xa.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (325 mg raz dziennie) nie wykazywało istotnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z klopidogrelem (75 mg raz dziennie) lub z kombinacją 75 mg klopidogrelu i 162 mg kwasu acetylosalicylowego raz dziennie, lub z prasugrelem (dawka początkowa – 60 mg, dalsza dawka – 10 mg raz dziennie) w badaniach fazy I nie wykazało istotnego wydłużenia modelowego czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z leczeniem lekami przeciwkrzepnymi bez apiksabanu. Wzrost wskaźników krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) był zgodny z efektem apiksabanu stosowanego jako monoterapii.

Naproksen (500 mg), który jest inhibitorem P-gp, powodował 1,5-krotne zwiększenie średniej AUC i 1,6-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Apiksaban powodował odpowiednie zwiększenie wskaźników krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie naproksenu i apiksabanu nie zmieniało efektu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną działaniem kwasu arachidonowego i nie prowadziło do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to u niektórych pacjentów może wystąpić bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna na jednoczesne podanie leków przeciwkrzepnych i apiksabanu. Apiksaban należy stosować z ostrożnością w połączeniu z SSRI/SNRI, NSAID, kwasem acetylosalicylowym i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptorów GPIIb/IIIa, dipyrydamolem, dekstranem lub sulfapirazolem) lub lekami trombolytycznymi. Ponieważ te leki zwiększają ryzyko krwawienia, ich jednoczesne stosowanie z apiksabanem nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne leki współistniejące

Przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu z atenololem lub famotydyną nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 100 mg atenololu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po dalszym jednoczesnym przyjmowaniu obu leków średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były niższe o 15 % i 18 % odpowiednio w porównaniu z monoterapią. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na wartości AUC ani Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne leki

Badania in vitro apiksabanu wykazały brak hamującego wpływu tego leku na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) oraz obecność słabego hamującego wpływu na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) w stężeniach znacznie przewyższających stężenia szczytowe leku we krwi pacjentów. Apiksaban w stężeniach do 20 µmol/l nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. Dlatego uważa się, że apiksaban nie będzie zmieniać wskaźników metabolicznego klirensu współistniejących leków, których metabolizm zachodzi przy udziale tych enzymów. Apiksaban nie hamuje w istotnym stopniu aktywności P-gp.

Jak opisano poniżej, w badaniach z udziałem zdrowych ochotników apiksaban nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki dигоксинu, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie apiksabanu (20 mg raz dziennie) i digoksyny (0,25 mg raz dziennie), która jest substratem P-gp, nie zmieniało AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów przez P-gp.

Naproksen

Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego NSAID naproksenu (500 mg) nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol

Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego beta-blokera atenololu (100 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywowany

Stosowanie węgla aktywowanego zmniejsza poziomy ekspozycji na apiksaban (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy dokładnie monitorować pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować z ostrożnością w stanach towarzyszących zwiększonym ryzyku krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu apiksabanu może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można wykorzystać ilościowe oznaczenie aktywności hamowania czynnika Xa (patrz „Farmakodynamika”).

Dostępny jest lek neutralizujący działanie inhibitora czynnika Xa.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie pacjentów innymi lekami przeciwpłytkowymi jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie apiksabanu jednocześnie z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci otrzymują jednocześnie leki SSRI lub SNRI lub NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi z apiksabanem po zabiegu chirurgicznym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z migotaniem przedsionków i stanach wymagających monoterapii lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed rozpoczęciem łączenia tej terapii z Elies.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększyło ryzyko silnego krwawienia związanego z leczeniem apiksabanem – z 1,8% rocznie do 3,4% rocznie, a ryzyko związane z warfaryną – z 2,7% rocznie do 4,6% rocznie. W tym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1%) (patrz „Farmakodynamika”).

Do badania klinicznego zakwalifikowano pacjentów z migotaniem przedsionków i/lub po zabiegu PCI z planowanym okresem leczenia inhibitorem P2Y12, z lub bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwpłytkowym (apiksaban lub antagonist witaminy K (AVK)) przez 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększyło ryzyko krwawienia masowego lub nie masowego, ale klinicznie istotnego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH) z 16,4% do 33,1% rocznie (patrz „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem po przebytym ostrym zespoole wieńcowym bez migotania przedsionków, którzy mieli wiele chorób współistniejących kardiologicznych i niekardiologicznych oraz otrzymywali kwas acetylosalicylowy lub kombinację kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, stosowanie apiksabanu wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka silnego krwawienia według klasyfikacji ISTH – 5,13% rocznie w porównaniu z grupą placebo, w której ryzyko wynosiło 2,04% rocznie.

Stosowanie leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenie z zastosowania leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zastawką serca sztuczną

Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu nie były badane u pacjentów z zastawką serca sztuczną z lub bez migotania przedsionków. Dlatego stosowanie apiksabanu w tym przypadku nie jest zalecane.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Doustne leki przeciwpłytkowe działające bezpośrednio, w tym apiksaban, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów pozytywnych pod względem trzech czynników (antykoagulant watahowski, przeciwciała przeciwko kardiolipinie i beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi lekami przeciwpłytkowymi działającymi bezpośrednio może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 48 godzin przed planowaną operacją lub procedurą inwazyjną z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, w których nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia, oraz procedur, w których ryzyko krwawienia jest nieakceptowalne.

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 24 godziny przed planowaną operacją lub procedurą inwazyjną z niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienia są przewidywane jako niewielkie, nieistotne dla danego obszaru lub łatwo kontrolowane.

Jeśli nie można odłożyć operacji lub procedury inwazyjnej, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i pilność interwencji.

Leczenie apiksabanem należy wznowić tak szybko, jak to możliwe po zabiegu chirurgicznym lub procedurze inwazyjnej, o ile pozwala na to stan kliniczny i podjęto odpowiednie środki zapobiegające krwawieniu (w przypadku kardiowersji patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom poddawanym ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków nie ma potrzeby przerywania leczenia apiksabanem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Chwilowe przerwanie leczenia lekiem

Przerywanie leczenia lekami przeciwpłytkowymi (w tym apiksabanem) z powodu aktywnego krwawienia, planowanej operacji lub procedury inwazyjnej zwiększa ryzyko zakrzepicy u pacjentów. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli leczenie apiksabanem musi być tymczasowo przerwane (z dowolnego powodu), należy jak najszybciej wznowić przyjmowanie leku.

Anestezja podpajęczynówkowa / zewnątrzopajęczynówkowa lub punkcja

Pacjenci otrzymujący leki przeciwpłytkowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-embolicznym, którzy poddawani są anestezji neuroaksjalnej (podpajęczynówkowej / zewnątrzopajęczynówkowej) lub punkcji podpajęczynówkowej / zewnątrzopajęczynówkowej, mają zwiększone ryzyko powstania krwiaka zewnątrzopajęczynówkowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.

Ryzyko wystąpienia tych zjawisk może wzrosnąć w wyniku stosowania stałych cewników w okresie popołożniczym lub jednoczesnego stosowania leków wpływających na krzepnięcie krwi. Stały cewnik zewnątrzopajęczynówkowy lub wewnątrzopajęczynówkowy należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko może również wzrosnąć w wyniku urazowej lub wielokrotnej punkcji zewnątrzopajęczynówkowej lub podpajęczynówkowej. Należy stale monitorować stan pacjentów pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku wystąpienia objawów zaburzeń neurologicznych należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i leczenie. Przed zabiegiem neuroaksjalnym lekarz powinien rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko dla pacjentów otrzymujących lub mających otrzymywać leki przeciwpłytkowe w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów.

Brak doświadczenia klinicznego z zastosowania apiksabanu u pacjentów z trwałymi cewnikami wewnątrzopajęczynówkowymi lub zewnątrzopajęczynówkowymi. W razie potrzeby takiego zastosowania leku należy, opierając się na danych farmakokinetycznych, zachować odstęp czasu między ostatnim przyjęciem apiksabanu a usunięciem cewnika wynoszący 20–30 godzin (czyli dwa razy więcej niż okres półtrwania). Ponadto przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę apiksabanu. Następną dawkę leku można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwpłytkowych, doświadczenie z zastosowania apiksabanu u pacjentów z blokadą neuroaksjalną jest ograniczone. Dlatego stosowanie apiksabanu u tych pacjentów wymaga szczególnej ostrożności.

Pacjenci z TELA i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla niefrakcjonowanego heparyny u pacjentów z zakrzepicą tętnicy płucnej i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą mieć zwiększone ryzyko zarówno zakrzepicy żylnej, jak i krwawienia. Gdy rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZTŻ lub TELA u chorych na nowotwór, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Niektóre dane kliniczne wskazują na podwyższone stężenie apiksabanu we krwi u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może zwiększać ryzyko krwawienia. W profilaktyce zakrzepicy żylnej (ZKŻ) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ZKŻp), w leczeniu ZTŻ, TELA oraz w profilaktyce nawrotów ZTŻ i TELA (ZKŻl) apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz „Farmakokinetyka” i sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z NFZ, u których występuje ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała ≤ 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania”).

Brak doświadczenia klinicznego z zastosowania apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz „Farmakokinetyka” i sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w starszym wieku

Z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawienia (patrz „Farmakokinetyka”).

Apiksaban w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała

Obniżona masa ciała (< 60 kg) zwiększa ryzyko krwawienia (patrz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby towarzyszącą koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz „Farmakokinetyka”).

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B według Childa-Pugha) (patrz „Farmakokinetyka” i sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentów z podwyższonym stężeniem enzymów wątrobowych alaninotransaminazy / asparaginianotransaminazy (ALT/AST) > 2 górnej granicy normy (GGN) lub całkowitego bilirubiny ≥ 1,5 GGN nie dopuszczano do badań klinicznych. Dlatego apiksaban należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Interakcje z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jak i białka P-glikoproteiny (P-gp)

Nie zaleca się przepisywania apiksabanu pacjentom otrzymującym leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, takimi jak azole przeciwdrobnoustrojowe (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki mogą dwukrotnie zwiększyć ekspozycję na apiksaban (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) lub nawet więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenie funkcji nerek).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenylobarbitalu lub preparatami z zioła św. Jana) może prowadzić do obniżenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp obniżało skuteczność antykoagulacji i zwiększało ryzyko krwawienia w porównaniu z monoterapią apiksabanem.

U pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp należy stosować poniższe zalecenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• apiksaban należy stosować z ostrożnością w profilaktyce ZKŻ podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z NFZ oraz w profilaktyce nawrotów ZTŻ i TELA;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZTŻ i TELA, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona.

Leczenie chirurgiczne złamania kości udowej

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u pacjentów poddawanych chirurgicznemu leczeniu złamania kości udowej. W związku z tym stosowanie leku u tych pacjentów nie jest zalecane.

Wskaźniki laboratoryjne

Mechanizm działania apiksabanu, jak oczekiwano, wpływa na parametry krzepnięcia krwi (np. czas protrombinowy (PT), INR i aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT)). Zmiany stwierdzone w wynikach tych badań przy stosowaniu dawek terapeutycznych są nieznaczne i wysoce zmienne (patrz „Farmakodynamika”).

Informacja o substancjach pomocniczych

Elies zawiera laktozę.

Nie należy przyjmować tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy.

Elies zawiera sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży

Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność rozrodczą (patrz „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Z powodu środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w czasie ciąży.

Stosowanie w czasie karmienia piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Informacje uzyskane podczas badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu / odmowie leczenia apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Badania na zwierzętach bezpośrednio podających apiksaban nie wykazały wpływu tego leku na płodność (patrz „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Elies nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Profilaktyka zatorowości żył głębokich i zakrzepicy płucnej po planowej operacji endoprotezy stawu kolanowego lub biodrowego

Zalecana dawka leku Elies wynosi 2,5 mg doustnie 2 razy na dobę. Pierwszą dawkę należy podać 12–24 godziny po zabiegu.

Wybierając moment pierwszego podania leku w tym oknie czasowym, lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalną korzyść z wcześniejszego rozpoczęcia stosowania leków przeciwkrzepliwych w celu zapobiegania zatorowości żył głębokich oraz potencjalne ryzyko krwawienia pooperacyjnego.

U pacjentów po operacji wymiany stawu biodrowego

Zalecana długość leczenia wynosi od 32 do 38 dni.

U pacjentów po operacji wymiany stawu kolanowego

Zalecana długość leczenia wynosi od 10 do 14 dni.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowych u pacjentów z niemigotaniem przedsionków

Zalecana dawka leku Elies wynosi 5 mg doustnie 2 razy na dobę.

Obniżenie dawki

U pacjentów z niemigotaniem przedsionków i co najmniej dwoma z następujących czynników: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), zalecana dawka leku Elies wynosi 2,5 mg doustnie 2 razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować przez dłuższy czas.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), oraz zapobieganie ich nawrotom (WTEl)

Zalecana dawka leku Elies w leczeniu ZŻG i ZTP wynosi 10 mg doustnie 2 razy na dobę przez pierwsze 7 dni. Następnie lek stosuje się w dawce 5 mg doustnie 2 razy na dobę. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi, krótkotrwałe leczenie (co najmniej 3 miesiące) powinno uwzględniać czynniki ryzyka o charakterze przejściowym (np. niedawne zabiegi chirurgiczne, urazy, unieruchomienie).

Zalecana dawka leku Elies w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP wynosi 2,5 mg doustnie 2 razy na dobę. Jeżeli u pacjenta wskazane jest zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP, dawkę 2,5 mg 2 razy na dobę należy zaczynać stosować po zakończeniu 6-miesięcznego cyklu leczenia lekiem Elies w dawce 5 mg 2 razy na dobę lub po zakończeniu cyklu leczenia innym lekiem przeciwkrzepliwym, zgodnie z tabelą 14 (patrz także „Farmakodynamika”).

Tabela 14

Zalecenia dotyczące dawkowania (WTEl)

Czas trwania ogólnego leczenia należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści terapii i ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pominięcie dawki

Jeśli pominięto przyjmowanie leku, pacjent powinien natychmiast przyjąć Elies i kontynuować leczenie w zwykłym trybie – 2 razy dziennie.

Zamiana leków

Przejście z leczenia antykoagulantami podawanymi dożylnie na leczenie Elies (i odwrotnie) można przeprowadzić w momencie przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie należy stosować tych leków jednocześnie.

Przejście z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Elies

Podczas przejścia pacjentów z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Elies należy przerwać stosowanie warfaryny lub innego antagonisty witaminy K i rozpocząć leczenie lekiem Elies, gdy międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) będą < 2,0.

Przejście z leczenia lekiem Elies na leczenie antagonistami witaminy K

Podczas przejścia pacjentów z leczenia lekiem Elies na leczenie antagonistem witaminy K należy kontynuować przyjmowanie Elies co najmniej przez 2 dni od rozpoczęcia leczenia antagonistem witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego przyjmowania apyksabanu i antagonisty witaminy K, przed przyjęciem kolejnej dawki Elies należy określić międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). Leczenie połączone Elies i antagonistą witaminy K należy kontynuować, aż międzynarodowe znormalizowane stosunki osiągną poziom ≥ 2,0.

Pacjenci w wieku podeszłym

Profilaktyka zakrzepicy żylnej podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) oraz zakrzembicy tętnicy płucnej (ZTP) u dorosłych: nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz „Farmakokinetyka” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Migotanie przedsionków bez zastawkowych: nie wymaga korekty dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek

Dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zaleca się następujące postępowanie:

• w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ZŻGp), w leczeniu ZŻG, leczeniu ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (ZŻGl) nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz „Farmakokinetyka”);
• w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowych (MPB) i stężeniu kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek ≥ 80 lat lub masa ciała ≤ 60 kg należy stosować niższą dawkę apyksabanu, jak opisano powyżej. W przypadku braku innych kryteriów obniżenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz „Farmakokinetyka”).

Pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaleca się poniższe postępowanie (patrz „Farmakokinetyka” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”):

• w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ZŻGp), w leczeniu ZŻG, leczeniu ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (ZŻGl) apyksaban należy stosować ostrożnie;
• w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowych (MPB) należy stosować niższą dawkę apyksabanu – 2,5 mg 2 razy dziennie.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apyksabanu u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apyksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz „Farmakokinetyka” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Elies jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz „Farmakokinetyka” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Elies należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha); tacy pacjenci nie wymagają korekty dawki leku (patrz „Farmakokinetyka” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych ALT/AST > 2 ULN lub bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 ULN nie dopuszczano do udziału w badaniach klinicznych. Dlatego Elies należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz „Farmakokinetyka” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Przed rozpoczęciem leczenia Elies należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała

Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) oraz zakrzembicy tętnicy płucnej (ZTP) u dorosłych: nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz „Farmakokinetyka” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Migotanie przedsionków bez zastawkowych: nie wymaga korekty dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki”).

Płeć

Nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci poddawani ablacji kardiologicznej metodą kateterową

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie apyksabanu podczas ablacji kardiologicznej metodą kateterową (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci poddawani kardiowersji

Pacjenci z MPB, którzy wymagają kardiowersji, mogą rozpocząć lub kontynuować przyjmowanie apyksabanu.

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwkrzepliwych, przed kardiowersją należy wykluczyć obecność skrzepliny w lewym przedsionku metodami obrazowania (np. przezjelitową echokardiografię lub tomografię komputerową) zgodnie z obowiązującymi zaleceniami medycznymi.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apyksabaniem należy podawać 5 mg leku 2 razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek) przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz „Farmakodynamika”). Jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz „Obniżenie dawki” oraz „Upośledzenie funkcji nerek”), dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg apyksabanu 2 razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek).

Jeśli konieczna jest kardiowersja, przed przyjęciem 5 dawek apyksabanu należy podać dawkę ładującą 10 mg, a następnie przyjmować 5 mg 2 razy dziennie. Dawkowanie należy zmniejszyć do dawki ładującej 5 mg, a następnie 2,5 mg 2 razy dziennie, jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz „Obniżenie dawki” oraz „Upośledzenie funkcji nerek”). Dawkę ładującą należy przyjąć co najmniej 2 godziny przed kardiowersją (patrz „Farmakodynamika”).

Wszystkim pacjentom poddawanym kardiowersji należy potwierdzić, że przyjmowali apyksaban zgodnie z zaleceniem. Decyzję o rozpoczęciu i czasie trwania leczenia należy podejmować zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwkrzepliwych u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków bez zastawkowych (MPB) lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub inwazyjnym leczeniem wieńcowym (PCI)

Doświadczenie w stosowaniu apyksabanu w zalecanej dawce u pacjentów z MPB, w połączeniu z lekami przeciwzakrzepowymi – u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy, jest ograniczone (patrz „Farmakodynamika” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób stosowania

Lek stosuje się doustnie.

Elies należy przyjmować doustnie, popijając wodą, z posiłkiem lub bez.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć całych tabletek, tabletki leku Elies można rozdrobnić i zawiesić w wodzie lub 5% roztworze glukozy w wodzie, lub w sokiem jabłkowym, albo zmieszać z puree jabłkowym i natychmiast podać doustnie (patrz „Farmakokinetyka”). Tabletki leku Elies można również rozdrobnić i zawiesić w 60 ml wody lub 5% roztworze glukozy w wodzie i natychmiast podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz „Farmakokinetyka”). Tabletki leku Elies po rozdrobnieniu są stabilne w wodzie, 5% roztworze glukozy w wodzie, soku jabłkowym lub puree jabłkowym przez do 4 godzin.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Elies u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Dostępne dane dotyczące zapobiegania zatorowości są opisane w sekcji „Farmakokinetyka”, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie apyksabanu może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i przeprowadzić badanie w celu ustalenia źródła krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, np. wykonanie hemostazy chirurgicznej, przetoczenie świeżej mrożonej osocza lub zastosowanie środka neutralizującego inhibitora czynnika Xa.

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych doustne stosowanie apyksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg dziennie przez 3–7 dni (25 mg 2 razy dziennie przez 7 dni lub 50 mg 1 raz dziennie przez 3 dni) nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników stosowanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg apyksabanu prowadziło do zmniejszenia średniej AUC apyksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie wpływało na Cmax leku. Stosowanie węgla aktywowanego 2 lub 6 godzin po przyjęciu apyksabanu prowadziło do skrócenia okresu półwylęgu apyksabanu, który przy monoterapii wynosił 13,4 godziny, do 5,3 i 4,9 godziny odpowiednio. W związku z tym stosowanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apyksabanu lub przypadkowego przyjęcia tego leku.

W celu neutralizacji antykoagulacji w przypadku krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub niekontrolowanego krwawienia istnieje środek leczniczy neutralizujący inhibitora czynnika Xa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Można również rozważyć podanie skoncentrowanego kompleksu protrombinowego (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Odwracalność efektów farmakodynamicznych apyksabanu, potwierdzona zmianami w analizie tworzenia się trombiny, była widoczna na końcu i osiągała wartości wyjściowe u zdrowych ochotników w ciągu 4 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji PCC. Jednak brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu skoncentrowanego kompleksu 4 czynników protrombinowego do wyeliminowania krwawienia u osób przyjmujących apyksaban. Obecnie brak doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu osób przyjmujących apyksaban. Należy rozważyć możliwość ponownego podania rekombinowanego czynnika VIIa oraz doboru dawki w zależności od normalizacji krwawienia.

W przypadku znaczącego krwawienia należy rozważyć możliwość konsultacji hematologa.

Po jednorazowym podaniu 5 mg apyksabanu doustnie hemodializa zmniejszała AUC apyksabanu o 14% u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym. Dlatego mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem w leczeniu przedawkowania apyksabanu.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w 7 badaniach klinicznych fazy III z udziałem ponad 21 000 pacjentów: ponad 5000 pacjentów w badaniach WTEp, ponad 11 000 pacjentów w badaniach NFŻ oraz ponad 4000 pacjentów w badaniach leczenia WTE (WTEl); średnia całkowita długość stosowania wynosiła odpowiednio 20 dni, 1,7 roku i 221 dni (patrz „Farmakodynamika”).

Częstymi reakcjami niepożądanymi były krwawienia, siniaki, krwawienie z nosa oraz krwiaki (profil niepożądanych zdarzeń oraz częstość, sklasyfikowane według wskazań, przedstawiono w tabeli 15).

W trakcie badań WTEp u ogółem 11 % pacjentów przyjmujących apiksaban w dawce 2,5 mg 2 razy dziennie obserwowano reakcje niepożądane. Całkowita częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniami w badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną wynosiła 10 % w grupie otrzymującej apiksaban.

W badaniach NFŻ całkowita częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniami w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 24,3 % w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6 % w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Trombozy i Hemostazy) (w tym z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) u pacjentów otrzymujących apiksaban wynosiła 0,76 %/rok. Częstość istotnych krwawień wewnątrzgałkowych według klasyfikacji ISTH u pacjentów otrzymujących apiksaban wynosiła 0,18 %/rok.

W badaniach WTEl całkowita częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniami w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 15,6 % w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3 % w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz „Farmakodynamika”).

W tabeli 15 przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku w profilaktyce zatorowości żylnej, migotania przedsionków niezależnego od zastawkowego, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych, sklasyfikowane według klas układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 15

Tabela reakcji niepożądanych

* W badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka ZT) przypadków uogólnionego świądu nie obserwowano.

† Termin „krwotok do mózgu” obejmuje wszystkie krwotoki wewnątrzczaszkowe lub wewnątrzrdzeniowe (np. krwotok do mózgu, krwotok do jądra prążkowanego, krwotok do móżdżku, komorowy lub podtwardówkowy).

Stosowanie apyksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia ukrytego lub widocznego z dowolnego tkanki lub narządu, co może prowadzić do anemii popożykowej. Objawy, objawy kliniczne oraz ich nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji oraz nasilenia lub zakresu krwawienia (patrz „Farmakodynamika” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 2,5 mg, po 10 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Belupo, leki i kosmetyki, d.d. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Chorwacja / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.