Elies

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ELIES (ELYES)

Composizione:

principio attivo: apixaban;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban;

eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, laurilsolfato sodico, magnesio stearato;

rivestimento film: Opadry II Yellow (32K520162) (idrossipropilmetilcellulosa 15 mPaS / HPMC 2910; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «I1» su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Codice ATC B01AF02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa, somministrato per via orale. L'attività antitrombotica di apixaban non richiede antitrombina III. Apixaban inibisce sia il fattore Xa libero che quello legato al trombo e inibisce anche l'attività della protrombinasi. Apixaban non influenza direttamente l'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente il processo di aggregazione piastrinica indotto dalla trombina. Inibitando il fattore Xa, apixaban impedisce la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Studi preclinici su animali hanno dimostrato l'efficacia antitrombotica di apixaban nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che non alteravano i processi emostatici.

Effetti farmacodinamici

La farmacodinamica di apixaban riflette il suo meccanismo d'azione (inibizione del fattore Xa). Di conseguenza, l'inibizione del fattore Xa determina un aumento dei valori di tempo protrombinico (PT), rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri della coagulazione con l'uso di dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili, e non sono raccomandate per valutare le proprietà farmacodinamiche di apixaban. Nell'analisi della generazione della trombina, apixaban riduce il potenziale endogeno della trombina, un parametro della formazione della trombina nel plasma umano.

Apixaban mostra anche un'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa, evidenziata dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa, valutata mediante diversi kit commerciali per la determinazione dell'inibizione dell'attività del fattore Xa, anche se i risultati variano a seconda del kit utilizzato. Dati clinici sono disponibili soltanto per l'analisi cromogenica Rotachrom® Heparin. L'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è strettamente correlata in modo lineare alla concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo valori massimi in corrispondenza delle concentrazioni plasmatiche di picco di apixaban. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività inibitoria del fattore Xa è approssimativamente lineare in un ampio intervallo di dosi.

La Tabella 1 mostra la concentrazione plasmatica predetta a stato stazionario e l'attività inibitoria del fattore Xa per ciascuna indicazione. Nei pazienti trattati con apixaban per la prevenzione dell'embolia tromboembolica venosa (VTE) dopo intervento chirurgico di protesi del ginocchio o dell'anca, si è osservata una fluttuazione inferiore a 1,6 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con apixaban per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica, i dati mostrano una fluttuazione inferiore a 1,7 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti trattati con apixaban per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si è osservata una fluttuazione inferiore a 2,2 volte tra i livelli massimi e minimi.

Tabella 1

Concentrazione plasmatica predetta a stato stazionario di apixaban e attività inibitoria del fattore Xa

* Il dosaggio per la popolazione è stato aggiustato tenendo conto di 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

Anche se il trattamento con apixaban non richiede un monitoraggio regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando l'informazione sul livello di esposizione ad apixaban può aiutare a prendere una decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo calibrato per la determinazione quantitativa dell'attività di inibizione del fattore Xa.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione della tromboembolia venosa (TEVp): intervento chirurgico programmato di protesi al ginocchio o all'anca

Il programma clinico di studio dell'apixaban è stato sviluppato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione della TEV in diverse popolazioni di pazienti adulti sottoposti a sostituzione programmata dell'anca o del ginocchio. In totale, 8464 pazienti sono stati randomizzati in due studi principali, in doppio cieco, multinazionali, per confrontare l'assunzione orale di 2,5 mg di apixaban due volte al giorno (4236 pazienti) con enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4228 pazienti). Il numero totale includeva 1262 pazienti di età pari o superiore a 75 anni (di cui 618 nel gruppo trattato con apixaban), 1004 pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) (di cui 499 nel gruppo trattato con apixaban), 1495 pazienti con indice di massa corporea ≥ 33 kg/m² (di cui 743 nel gruppo trattato con apixaban) e 415 pazienti con compromissione renale di grado moderato (di cui 203 nel gruppo trattato con apixaban).

Lo studio ADVANCE-3 ha coinvolto 5407 pazienti sottoposti a sostituzione programmata dell'anca, mentre lo studio ADVANCE-2 ha coinvolto 3057 pazienti sottoposti a sostituzione programmata del ginocchio. I partecipanti hanno ricevuto o 2,5 mg di apixaban per via orale due volte al giorno oppure 40 mg di enoxaparina una volta al giorno per via sottocutanea. La prima dose di apixaban è stata somministrata 12-24 ore dopo l'intervento chirurgico, mentre l'enoxaparina è stata iniziata 9-15 ore prima dell'intervento. Apixaban ed enoxaparina sono stati somministrati nello studio ADVANCE-3 per un periodo di 32-38 giorni e nello studio ADVANCE-2 per un periodo di 10-14 giorni.

Secondo i dati anamnestici dei 8464 pazienti arruolati negli studi ADVANCE-3 e ADVANCE-2, il 46% dei pazienti aveva ipertensione arteriosa, il 10% iperlipidemia, il 9% diabete e l'8% cardiopatia ischemica.

Apixaban ha determinato una riduzione statisticamente significativa sia del tasso del punto finale primario (endpoint combinato di tutti i casi di trombosi venosa e mortalità totale) sia del tasso del punto finale "eventi significativi di trombosi venosa" (endpoint combinato comprendente trombosi venosa profonda prossimale, embolia polmonare non fatale e decessi correlati a trombosi venosa), rispetto all'enoxaparina, nei pazienti di entrambi i gruppi sottoposti a sostituzione programmata dell'anca o del ginocchio (vedi tabella 2).

Tabella 2

Risultati di efficacia negli studi principali di fase III

Nei pazienti trattati con 2,5 mg di apixaban o 40 mg di enoxaparina (vedere tabella 3), si è osservata una frequenza simile per quanto riguarda gli endpoint di sicurezza quali emorragia maggiore, endpoint combinato di emorragia maggiore ed emorragia clinicamente rilevante non maggiore (CRNM), nonché l'endpoint di tutte le emorragie. Tutti i criteri emorragici includevano emorragia dal sito chirurgico.

Tabella 3

Risultati degli studi emorragici dai principali studi di fase III*

* Tutti i criteri di emorragia includevano emorragie nel sito chirurgico.

1 Include episodi verificatisi dopo la somministrazione della prima dose di enoxaparina (prima dell'intervento chirurgico).

2 Include episodi verificatisi dopo la somministrazione della prima dose di apixaban (dopo l'intervento chirurgico).

Negli studi di Fase II e III condotti su pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati di sostituzione dell'anca o del ginocchio, la frequenza complessiva di effetti indesiderati quali emorragia, anemia e alterazioni dei livelli delle transaminasi (ad esempio alanina aminotransferasi) nei pazienti trattati con apixaban è risultata numericamente inferiore rispetto al gruppo trattato con enoxaparina.

Nei pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione del ginocchio, nel gruppo trattato con apixaban sono stati registrati 4 casi di embolia polmonare durante il periodo pianificato di trattamento, contro nessun caso nel gruppo trattato con enoxaparina. Non è possibile fornire una spiegazione per tale aumento del numero di casi di embolia polmonare.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare

Nel programma clinico (studio ARISTOTLE: apixaban confrontato con warfarin e AVERROES: apixaban confrontato con acido acetilsalicilico) sono stati randomizzati 23799 pazienti, di cui 11927 nel gruppo di trattamento con apixaban. Il programma è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con uno o più fattori di rischio aggiuntivi, ovvero:

• anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio;
• età ≥ 75 anni;
• ipertensione arteriosa;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione NYHA).

Studio ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE sono stati complessivamente randomizzati 18201 pazienti; i partecipanti sono stati assegnati in modo doppio cieco al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (4,7 %), 2,5 mg due volte al giorno, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia») o warfarin (obiettivo di valore INR compreso tra 2,0 e 3,0). I pazienti hanno ricevuto il principio attivo in media per 20 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,1 anni, l'indice medio CHADS2 era 2,1. Nella storia clinica di 18,9 % dei pazienti era presente un ictus o un attacco ischemico transitorio.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al warfarin per quanto riguarda il punto finale primario di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere Tabella 4).

Tabella 4

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio ARISTOTLE

Nei pazienti assegnati al trattamento con warfarin, la mediana del tempo (%) durante il quale il RIN si è mantenuto nell’intervallo compreso tra 2,0 e 3,0 durante il trattamento farmacologico è stata del 66%.

L’apixaban ha dimostrato una riduzione dell’insorgenza di ictus ed embolia sistemica (rispetto al trattamento con warfarin) a diversi livelli di tempo medio trascorso nell’intervallo terapeutico. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto dei rischi relativi tra apixaban e warfarin è risultato pari a 0,73 (IC 95% 0,38, 1,40).

Gli endpoint secondari principali di emorragia maggiore e mortalità totale sono stati analizzati mediante una strategia predefinita di verifica gerarchica delle ipotesi al fine di controllare l’errore di tipo I complessivo nello studio. Per tali endpoint secondari principali di emorragia maggiore e mortalità totale è stata inoltre ottenuta una significatività statistica (vedere Tabella 5). Con un più rigoroso controllo del RIN, il vantaggio dell’apixaban rispetto al warfarin in termini di mortalità totale diminuiva.

Tabella 5

Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

* Emorragia maggiore definita secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Emorragia clinicamente rilevante non maggiore.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio ARISTOTLE è stata del 1,8% con apixaban e del 2,6% con warfarin.

I risultati di efficacia in sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi definiti in base a parametri quali indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati primari di efficacia nell'intera popolazione dello studio.

La frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi sanguinamenti dal tratto gastrointestinale superiore, inferiore e dal retto) è stata pari all'1,76% all'anno con apixaban e all'0,86% all'anno con warfarin.

I tassi di emorragia maggiore nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi definiti in base a parametri quali indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati ottenuti nell'intera popolazione.

Studio AVERROES

Complessivamente, nello studio AVERROES sono stati randomizzati 5598 pazienti ai quali non era possibile somministrare un trattamento con antagonisti della vitamina K. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (6,4%), 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»)) o acido acetilsalicilico. L'acido acetilsalicilico è stato somministrato una volta al giorno alle dosi di 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%). La dose è stata stabilita dal ricercatore. I pazienti hanno ricevuto il principio attivo per un periodo medio di 14 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,9 anni, l'indice CHADS2 medio era 2,0. Il 13,6% dei pazienti aveva avuto precedentemente un ictus o un attacco ischemico transitorio.

Tra le cause più comuni di impossibilità a utilizzare il trattamento con antagonisti della vitamina K vi erano: impossibilità/bassa probabilità di raggiungere i livelli richiesti di rapporto normalizzato internazionale (INR) entro il tempo richiesto (42,6%), rifiuto del paziente al trattamento con antagonisti della vitamina K (37,4%), indice CHADS2 = 1 e raccomandazione del medico di non effettuare il trattamento con antagonisti della vitamina K (21,3%), impossibilità di garantire l'aderenza del paziente alle indicazioni per l'uso dell'antagonista della vitamina K (15%) e difficoltà o probabile difficoltà di contattare il paziente in caso di necessità di modifica immediata della dose (11,7%).

Lo studio AVERROES è stato interrotto precocemente su raccomandazione del Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati, a causa di evidenze convincenti di riduzione dell'incidenza di ictus ed embolia sistemica, unitamente a un profilo di sicurezza favorevole del farmaco.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio AVERROES è stata del 1,5% con apixaban e dell'1,3% con acido acetilsalicilico.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all'acido acetilsalicilico per quanto riguarda l'endpoint primario di prevenzione di ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o embolia sistemica (vedere tabella 6).

Tabella 6

Risultati chiave di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale che hanno partecipato allo studio AVERROES

* Valutazione mediante strategia di verifica sequenziale delle ipotesi, progettata per controllare l'errore di tipo I complessivo nello studio.

† Endpoint secondario.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra apixaban e acido acetilsalicilico (vedere Tabella 7).

Tabella 7

Sanguinamenti nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

* Emorragia maggiore, definita in base ai criteri della Società Internazionale per lo Studio della Trombosi e dell'Emostasi (ISTH).

† Emorragia clinicamente rilevante non maggiore.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con sindrome coronarica acuta (SCA) e/o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (ICP)

Nello studio AUGUSTUS, uno studio randomizzato, controllato, in aperto con disegno fattoriale 2x2, sono stati arruolati 4614 pazienti con FANV che avevano avuto SCA (43 %) e/o erano stati sottoposti a ICP (56 %). Tutti i pazienti ricevevano un trattamento di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), somministrato secondo gli standard terapeutici locali.

I pazienti entro 14 giorni da SCA e/o ICP sono stati randomizzati per ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfaceva due o più criteri per la riduzione del dosaggio; il 4,2 % ha ricevuto un dosaggio inferiore) oppure un antagonista della vitamina K (AVK) e acido acetilsalicilico (AAS) (81 mg una volta al giorno) oppure placebo. L'età media dei pazienti era di 69,9 anni, il 94 % dei pazienti randomizzati aveva un punteggio > 2 secondo la scala CHA2DS2-VASc e il 47 % dei pazienti aveva un punteggio > 3 secondo la scala HAS-BLED. Per i pazienti randomizzati ad AVK, la proporzione di tempo nell'intervallo terapeutico (TIT) (INR 2-3) è stata del 56 %, con il 32 % di tempo sotto il TIT e il 12 % di tempo sopra il TIT.

L'obiettivo primario dello studio AUGUSTUS era la valutazione della sicurezza e il punto finale primario era l'insorgenza di emorragia maggiore o minore clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH. Nel confronto tra apixaban e AVK, il punto finale primario – emorragia maggiore o minore clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH a 6 mesi – si è verificato in 241 (10,5 %) e 332 (14,7 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilaterale per non inferiorità e p < 0,0001 per superiorità). Un'analisi aggiuntiva per AVK che utilizzava sottogruppi TIT ha mostrato che la frequenza più alta di emorragie era associata al quartile più basso di TIT. La frequenza di emorragie era simile confrontando l'uso di apixaban con l'uso di AVK nel sottogruppo con il quartile più alto di TIT.

Nel confronto tra AAS e placebo, il punto finale primario – emorragia maggiore o minore clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH a 6 mesi – si è verificato in 367 (16,1 %) e 204 (9,0 %) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, emorragia maggiore o minore clinicamente rilevante si è verificata in 157 (13,7 %) e 84 (7,4 %) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo. Nei pazienti trattati con AVK, emorragia maggiore o minore clinicamente rilevante si è verificata in 208 (18,5 %) e 122 (10,8 %) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio con punti finali combinati.

Nel confronto tra apixaban e AVK, il punto finale combinato – decesso o reospedalizzazione – si è verificato in 541 (23,5 %) e 632 (27,4 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK. Il punto finale combinato – decesso o complicanza ischemica (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) – si è verificato in 170 (7,4 %) e 182 (7,9 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK.

Nel confronto tra AAS e placebo, il punto finale combinato – decesso o reospedalizzazione – si è verificato in 604 (26,2 %) e 569 (24,7 %) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo. Il punto finale combinato – decesso o complicanza ischemica (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) – si è verificato in 163 (7,1 %) e 189 (8,2 %) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE – uno studio aperto, multicentrico, che ha coinvolto 1500 pazienti non in trattamento con anticoagulanti orali o in trattamento precedente da meno di 48 ore e per i quali era pianificata una cardioversione per FANV.

La randomizzazione dei pazienti è stata effettuata in rapporto 1:1 nei gruppi che assumevano apixaban o eparina e/o antagonisti della vitamina K per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata eseguita dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in alcuni pazienti) oppure almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in alcuni pazienti), se era necessaria una cardioversione precoce (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nel gruppo di trattamento con apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto 10 mg e 11 hanno ricevuto 5 mg).

Nel gruppo di trattamento con apixaban (n = 753) non si sono verificati ictus (0 %), mentre nel gruppo di trattamento con eparina e/o antagonisti della vitamina K (n = 747; RR 0,00, IC 95 %: 0,00, 0,64) si sono verificati 6 ictus (0,80 %). Il decesso per tutte le cause si è verificato in 2 pazienti (0,27 %) nel gruppo apixaban e in 1 paziente (0,13 %) nel gruppo eparina e/o antagonisti della vitamina K. Non sono stati riportati casi di embolia sistemica.

Eventi emorragici maggiori e minori clinicamente rilevanti si sono verificati rispettivamente in 3 (0,41 %) e 11 (1,50 %) pazienti nel gruppo apixaban rispetto a 6 (0,83 %) e 13 (1,80 %) pazienti nel gruppo eparina e/o antagonisti della vitamina K.

Uno studio prospettico ha mostrato un'efficacia e una sicurezza comparabili tra i gruppi di trattamento con apixaban e con eparina e/o antagonisti della vitamina K durante la cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP (TVE).

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban confrontato con enoxaparina/varfaring; AMPLIFY-EXT: apixaban confrontato con placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o EP (AMPLIFY) e le potenzialità estese del farmaco nella prevenzione delle recidive di TVP e/o EP dopo 6-12 mesi di trattamento con anticoagulanti (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi sono stati studi randomizzati, in doppio cieco, internazionali, in gruppi paralleli, condotti su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti i principali punti finali di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente sulla base di dati in cieco.

Studio AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY, 5395 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con apixaban per via orale 10 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da apixaban per via orale 5 mg due volte al giorno per 6 mesi, oppure al gruppo con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino al raggiungimento di un valore di INR ≥ 2) e al gruppo di trattamento con warfarin (intervallo terapeutico target di INR 2,0–3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni e l'89,8 % dei pazienti randomizzati presentava eventi TVE non provocati.

Nei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con warfarin, la percentuale media di tempo nell'intervallo terapeutico di INR (2,0–3,0) è stato del 60,9. Apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di recidiva di TVE sintomatica o decesso correlato a TVE, indipendentemente dai diversi valori medi di tempo nell'intervallo terapeutico di INR. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto di rischio relativo tra apixaban ed enoxaparina/warfarin era di 0,79 (IC 95 %: 0,39, 1,61).

In questo studio è stato dimostrato che apixaban non è inferiore a enoxaparina/warfarin rispetto al punto finale primario combinato di recidiva di TVE sintomatica classificata (TVP o EP senza decesso) o decesso correlato a TVE (vedi tabella 8).

Tabella 8

Risultati di efficacia nello studio AMPLIFY

* Non inferiore efficacia rispetto a enoxaparina / warfarin (valore di p <0,0001)

L'efficacia dell'apixaban durante il trattamento iniziale delle TVP è risultata comparabile nei pazienti che assumevano il farmaco per il trattamento dell'EP [rischio relativo 0,9; IC 95% (0,5, 1,6)] o della TVP [rischio relativo 0,8; IC 95% (0,5, 1,3)]. L'efficacia nelle diverse sottogruppi, inclusi quelli classificati per età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzionalità renale, entità dell'EP, localizzazione del trombo TVP e precedente uso di eparina parenterale, è stata in generale simile.

Il principale endpoint di sicurezza era rappresentato dal sanguinamento maggiore. In questo studio, l'apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all'enoxaparina / warfarin per quanto riguarda il principale endpoint di sicurezza [rischio relativo 0,31, IC 95% (0,17, 0,55), valore di p <0,0001] (vedere tabella 9).

Tabella 9

Risultati dell'analisi delle emorragie nello studio AMPLIFY

Sanguinamenti maggiori e sanguinamenti clinicamente rilevanti non maggiori (CRNM) in qualsiasi sede anatomica sono stati generalmente inferiori nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/varfarina. Sanguinamenti gastrointestinali maggiori classificati secondo il sistema ISTH sono stati osservati in 6 pazienti (0,2 %) trattati con apixaban e in 17 pazienti (0,6 %) trattati con enoxaparina/varfarina.

Studio AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT, 2482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale oppure al trattamento con placebo per 12 mesi dopo il completamento di un ciclo iniziale di trattamento anticoagulante della durata di 6-12 mesi. Tra questi,

836 pazienti (33,7 %) avevano partecipato allo studio AMPLIFY prima dell'inclusione nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media dei pazienti era di 56,7 anni e il 91,7 % dei pazienti randomizzati presentava episodi di TVP non provocati.

In questo studio, entrambe le dosi di apixaban hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo per quanto riguarda l'endpoint primario costituito da TVP o EP ricorrente sintomatica (non fatale) o morte per qualsiasi causa (vedere tabella 10).

Tabella 10

Risultati di efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

¥ Valore p <0,0001.

* Per i pazienti nei quali si è verificato più di un evento componente dell’endpoint composito, nel rapporto è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se in un partecipante allo studio si è verificata inizialmente TVP e successivamente EP, nel rapporto è stata riportata solo la TVP).

† Singoli soggetti possono aver avuto più di un evento, che potrebbe essere stato incluso in entrambe le categorie.

L’efficacia dell’apixaban nella prevenzione del ricorso di TVE è rimasta stabile in diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate in base a caratteristiche come età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L’endpoint primario di sicurezza è stato il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. In questo studio, la frequenza di sanguinamenti maggiori con entrambe le dosi di apixaban non ha mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori, minori, non classificati clinicamente rilevanti e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli con placebo (vedere tabella 11).

Tabella 11

Risultati emorragici nello studio AMPLIFY-EXT

Secondo la valutazione ISTH, si è verificata una significativa emorragia gastrointestinale in 1 (0,1%) paziente trattato con apixaban alla dose di 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente trattato con la dose di 2,5 mg due volte al giorno e in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

Non esistono indicazioni ufficiali per l'uso del medicinale nei bambini (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Prevenzione della TVP nei bambini con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL sono stati inclusi 512 pazienti di età compresa tra ≥1 e <18 anni con diagnosi recente di LLA o LL, sottoposti a chemioterapia induttiva contenente asparaginasi e dotati di un dispositivo per accesso venoso centrale, randomizzati 1:1 a tromboprofilassi con apixaban in regime aperto oppure a terapia standard (senza anticoagulanti sistemici). L'apixaban è stato somministrato secondo uno schema a dose fissa, basato sul peso corporeo, progettato per ottenere un'esposizione comparabile a quella osservata negli adulti trattati con 2,5 mg due volte al giorno (vedere tabella 12). L'apixaban è stato somministrato sotto forma di compresse da 2,5 mg, compresse da 0,5 mg oppure soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media dell'esposizione all'apixaban nel gruppo di pazienti trattati è stata di 25 giorni.

Tabella 12

Dosaggio dell'apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

Il punto finale primario di efficacia era la combinazione di trombosi sintomatica e asintomatica delle vene profonde, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata alla tromboembolia venosa, non letale. La frequenza del punto finale primario di efficacia è stata del 31 (12,1 %) nel gruppo apixaban rispetto al 45 (17,6 %) nel gruppo di terapia standard. La riduzione relativa del rischio non ha raggiunto la significatività statistica.

I punti finali di sicurezza sono stati valutati secondo i criteri ISTH. Il punto finale principale di sicurezza, ovvero emorragia maggiore, si è verificato nell'0,8 % dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento. Emorragie CVCN si sono verificate in 11 pazienti (4,3 %) nel gruppo apixaban e in 3 pazienti (1,2 %) nel gruppo di terapia standard. L'emorragia CVCN più comune che ha influenzato la differenza nel trattamento era rappresentata da emorragie nasali di intensità da lieve a moderata. Emorragie minori si sono verificate in 37 pazienti nel gruppo apixaban (14,5 %) e in 20 pazienti (7,8 %) nel gruppo di terapia standard.

Prevenzione della tromboembolia (TE) nei bambini con cardiopatie congenite o acquisite SAXOPHONE è uno studio randomizzato, aperto, multicentrico di confronto 2:1 che ha coinvolto pazienti di età inferiore ai <18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che richiedevano anticoagulanti. I pazienti hanno ricevuto apixaban o la profilassi standard con antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo uno schema di dose fissa, basato sul peso corporeo, progettato per ottenere un'esposizione paragonabile a quella osservata negli adulti che ricevono 5 mg due volte al giorno (vedere tabella 13). Apixaban è stato somministrato sotto forma di compresse da 5 mg, compresse da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media di esposizione ad apixaban nel gruppo di pazienti trattati è stata di 331 giorni.

Tabella 13

Dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

Il punto finale primario di sicurezza, ovvero la combinazione di emorragie definite come maggiori secondo l'ISTH e emorragie clinicamente rilevanti (CRNM), si è verificato in 1 (0,8%) su 126 pazienti trattati con apixaban e in 3 (4,8%) su 62 pazienti trattati con terapia standard. Il punto finale secondario di sicurezza (emorragie maggiori, CRNM e tutte le emorragie) è stato interrotto a causa di reazioni avverse, intolleranza o emorragia, riportata nel 7 (5,6%) pazienti nel gruppo apixaban e in 1 (1,6%) paziente nel gruppo di terapia standard. In nessun paziente trattato nei due gruppi si è verificato un evento tromboembolico. Non si sono verificati decessi in entrambi i gruppi di trattamento.

Questo studio è stato progettato in modo prospettico per valutare in modo descrittivo l'efficacia e la sicurezza, a causa della frequenza prevista bassa di eventi TE ed emorragie in questa popolazione. A causa della bassa frequenza osservata di eventi TE in questo studio, non è stato possibile effettuare una valutazione definitiva del rapporto rischio/beneficio.

L'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi sul trattamento della tromboembolia venosa con apixaban in pazienti di età pediatrica appartenenti a una o più sottopopolazioni pediatriche (per informazioni sull'uso pediatrico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'apixaban con dosi fino a 10 mg inclusi è approssimativamente del 50%. L'apixaban viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione con il cibo non influenza l'AUC o la Cmax dell'apixaban alla dose di 10 mg. L'apixaban può essere assunto indipendentemente dai pasti.

All'assunzione orale di dosi non superiori a 10 mg, la farmacocinetica dell'apixaban mostra un andamento lineare con un aumento proporzionale dell'esposizione. A dosi ≥ 25 mg, l'assorbimento dell'apixaban è limitato dalla solubilità, con una biodisponibilità ridotta. I parametri di esposizione dell'apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, con una variabilità intra-soggetto di circa il 20% del coefficiente di variazione (CV) e una variabilità inter-soggetto di circa il 30% del CV.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l'esposizione è risultata comparabile a quella osservata dopo somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e somministrate con 30 g di purea di mele, i valori di Cmax e AUC risultavano rispettivamente inferiori del 21% e del 16% rispetto all'assunzione di 2 compresse intere da 5 mg.

La riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa da 5 mg di apixaban frantumata e sospesa in 60 ml di soluzione acquosa al 5% di glucosio e somministrata tramite sonda nasogastrica, l'esposizione è risultata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su volontari sani ai quali era stata somministrata una compressa da 5 mg di apixaban per via orale.

Considerando il profilo farmacocinetico prevedibile dell'apixaban, caratterizzato da una dipendenza proporzionale dalla dose, i risultati degli studi di biodisponibilità sono applicabili anche a dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche negli esseri umani è di circa l'87%. Il volume di distribuzione è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

L'apixaban viene eliminato dall'organismo attraverso diversi percorsi. Circa il 25% della dose somministrata viene eliminato sotto forma di metaboliti, con la maggior parte dei metaboliti eliminati con le feci. Il clearance renale dell'apixaban contribuisce a circa il 27% del clearance totale. Negli studi clinici e preclinici è stata osservata un'ulteriore contributo dei percorsi biliare e intestinale diretto all'eliminazione del farmaco.

Il clearance totale dell'apixaban è di circa 3,3 l/ora e l'emivita è di circa 12 ore.

I principali percorsi di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l'idrossilazione del nucleo 3-ossopiperidinilico. Il metabolismo dell'apixaban avviene principalmente tramite CYP3A4/5. Un ruolo minore nel metabolismo del farmaco è svolto da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma umano, l'apixaban inalterato è il composto circolante principale associato a questo farmaco. Non sono presenti metaboliti attivi circolanti nel plasma. L'apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) è stata osservata una concentrazione plasmatica più elevata del farmaco rispetto ai pazienti più giovani; i valori medi di AUC nei pazienti anziani erano più alti di circa il 32%, senza variazione della Cmax.

Alterazione della funzionalità renale

L'alterazione della funzionalità renale non ha influenzato la concentrazione massima dell'apixaban. In base alla valutazione della clearance della creatinina, si è osservato che l'aumento dell'esposizione all'apixaban è correlato al deterioramento della funzionalità renale. In soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica di apixaban rispetto a soggetti con normale clearance della creatinina aumentava rispettivamente del 16%, 29% e 44%. L'alterazione della funzionalità renale non ha avuto un impatto significativo sulla relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban ed entità dell'inibizione del fattore Xa.

In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD), l'AUC dell'apixaban aumentava del 36% quando una dose singola di 5 mg di apixaban veniva somministrata immediatamente dopo emodialisi, rispetto a pazienti con normale funzionalità renale. L'emodialisi, iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di 5 mg di apixaban, riduceva l'AUC dell'apixaban del 14% in questi pazienti con ESRD, corrispondente a un clearance dialitico di 18 ml/min. Pertanto, l'emodialisi è improbabile che sia un mezzo efficace per il trattamento del sovradosaggio di apixaban.

Alterazione della funzionalità epatica

In uno studio in cui 8 partecipanti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh con punteggio 5 (n = 6) e 6 (n = 2)) e 8 partecipanti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh con punteggio 7 (n = 6) e 8 (n = 2)) sono stati confrontati con 16 volontari sani del gruppo di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di apixaban (5 mg) non sono cambiate in presenza di compromissione epatica. Le variazioni nell'attività di inibizione del fattore Xa e le variazioni del rapporto normalizzato internazionale (INR) sono risultate comparabili tra volontari sani e pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Sesso

Il livello di esposizione all'apixaban nelle donne era di circa il 18% superiore rispetto agli uomini.

Origine etnica e appartenenza razziale

I risultati degli studi di Fase I indicano l'assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici dell'apixaban tra soggetti di razza caucasica, mongoloide e negraide. I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti trattati con apixaban sono coerenti con i risultati degli studi di Fase I.

Peso corporeo

Confrontando l'esposizione all'apixaban in soggetti con peso corporeo tra 65 e 85 kg, a un peso corporeo superiore a 120 kg l'esposizione diminuiva di circa il 30%, mentre per un peso corporeo inferiore a 50 kg si osservava un aumento dell'esposizione di circa il 30%.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e alcune variabili farmacodinamiche (attività di inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, TT) è stata valutata dopo somministrazione di diverse dosi di apixaban in un ampio intervallo da 0,5 a 50 mg. Il modello lineare descrive meglio la relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività di inibizione del fattore Xa. Le relazioni PK/PD osservate nei pazienti sono coerenti con quelle osservate nei volontari sani.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato particolari rischi per l'uomo sulla base di studi tradizionali di farmacologia della sicurezza, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, fertilità e sviluppo embrione-fetale, tossicità giovanile.

Gli effetti principali osservati negli studi di tossicità da somministrazione ripetuta erano correlati all'azione farmacodinamica dell'apixaban sugli indici di coagulazione. Negli studi di tossicità non è stato osservato un aumento significativo della tendenza all'emorragia. Tuttavia, poiché ciò potrebbe essere dovuto alla minore sensibilità delle specie utilizzate negli studi preclinici rispetto all'uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela nell'estrapolazione all'uomo.

Nel latte di ratto è stato osservato un elevato rapporto latte/plasma materno (Cmax circa 8, AUC circa 30), probabilmente a causa di un trasporto attivo nel latte.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione della tromboembolia venosa in adulti sottoposti a intervento chirurgico elettivo di sostituzione dell’anca o del ginocchio.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) che presentano uno o più fattori di rischio, come anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (AIT), età ≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione della New York Heart Association).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (le informazioni relative ai pazienti con EP e instabilità emodinamica instabile sono riportate nella sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.

Emorragia clinicamente significativa in atto.

Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Condizioni o patologie caratterizzate da elevato rischio di emorragia grave. Queste possono includere ulcera gastrointestinale attuale o recente, presenza di neoplasie maligne con elevato rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento neurochirurgico o oftalmologico recente, emorragia intracranica recente, varici esofagee diagnosticata o sospetta, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intraspinali o intracraniche.

Associazione con altri anticoagulanti, come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.) o anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, dabigatran, ecc.), ad eccezione di specifici casi di cambio di terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»): somministrazione di ENF alle dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, o somministrazione di ENF durante ablazione cateteristica per fibrillazione atriale (vedi sezioni «Proprietà particolari dell’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

L’associazione di apixaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un raddoppio dell’AUC media e un aumento di 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

L’apixaban non è raccomandato nei pazienti in trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come antifungini azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir) (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Sostanze attive che non sono considerate potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad es. amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) possono aumentare in misura minore la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato contemporaneamente a sostanze che non sono forti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (dose di 360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e debole della P-gp, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell’AUC media e di 1,3 volte della Cmax media di apixaban. Il naprossene (dose singola di 500 mg) è un inibitore della P-gp ma non influenza il CYP3A4. Questo farmaco ha determinato un aumento di 1,5 volte dell’AUC media e di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), inibitore della P-gp e forte inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,6 e 1,3 volte rispettivamente dell’AUC media e della Cmax media di apixaban.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

L’associazione di apixaban con rifampicina, potente induttore sia del CYP3A4 che della P-gp, ha determinato una riduzione media dell’AUC e della Cmax di apixaban rispettivamente di circa il 54% e il 42%. L’associazione di apixaban con altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa ridurre la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban in caso di somministrazione concomitante con tali farmaci. Tuttavia, per la prevenzione della TVP durante interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio, per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, l’apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp.

L’apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e dell’EP in pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento sistemico con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI) e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

A causa dell’aumentato rischio emorragico, l’associazione con altri anticoagulanti è controindicata, ad eccezione di specifiche situazioni di cambio di terapia anticoagulante, in cui l’eparina non frazionata viene somministrata alle dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure l’eparina non frazionata viene somministrata durante ablazione cateteristica per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezione «Controindicazioni»).

La somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e apixaban (dose singola di 5 mg) ha mostrato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

Nel caso di associazione di apixaban con acido acetilsalicilico (325 mg una volta al giorno), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative.

L’associazione di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di 75 mg di clopidogrel e 162 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno, o con prasugrel (dose iniziale di 60 mg, dose successiva di 10 mg una volta al giorno) negli studi di fase I non ha evidenziato un aumento significativo del tempo modello di sanguinamento né un’ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica rispetto all’uso di antiaggreganti senza apixaban. Gli aumenti dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con l’effetto dell’apixaban come monoterapia.

Il naprossene (500 mg), inibitore della P-gp, ha determinato un aumento di 1,5 volte dell’AUC media e di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. L’apixaban ha causato un aumento corrispondente dei parametri di coagulazione. L’associazione di naprossene e apixaban non ha modificato l’effetto del naprossene sull’aggregazione piastrinica indotta dall’acido arachidonico e non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli soggetti può svilupparsi una risposta farmacodinamica più marcata all’associazione di antiaggreganti e apixaban. L’apixaban deve essere usato con cautela in associazione con SSRI/SNRI, FANS, acido acetilsalicilico e/o inibitori del P2Y12, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

L’esperienza disponibile sull’associazione con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfapirazone) o con agenti trombolitici è limitata. Poiché tali farmaci aumentano il rischio emorragico, la loro associazione con apixaban non è raccomandata (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Altri medicinali concomitanti

Nell’associazione di apixaban con atenololo o famotidina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 100 mg di atenololo non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo ulteriore assunzione congiunta dei due farmaci, i valori medi di AUC e Cmax di apixaban sono risultati inferiori rispettivamente del 15% e del 18% rispetto alla monoterapia. L’associazione di 10 mg di apixaban e 40 mg di famotidina non ha influenzato i valori di AUC o Cmax di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Studi in vitro con apixaban hanno mostrato l’assenza di inibizione dell’attività delle isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) e una debole inibizione dell’attività del CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) a concentrazioni molto superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti. Apixaban, a concentrazioni fino a 20 µmol/l, non induce l’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto, si ritiene che apixaban non alteri il clearance metabolico di medicinali concomitanti il cui metabolismo coinvolge questi enzimi. Apixaban non inibisce in modo significativo l’attività della P-gp.

Come descritto di seguito, negli studi su volontari sani, apixaban non ha causato variazioni significative della farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina

L’associazione di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), substrato della P-gp, non ha modificato l’AUC o la Cmax di digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto mediato dalla P-gp dei suoi substrati.

Naprossene

L’associazione di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un FANS tipico come il naprossene (500 mg) non ha influenzato l’AUC o la Cmax di naprossene.

Atenololo

L’associazione di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un beta-bloccante tipico come l’atenololo (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica di atenololo.

Carbone attivo

L’uso di carbone attivo riduce i livelli di esposizione ad apixaban (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban richiedono un'attenta sorveglianza per rilevare segni di emorragia. Il farmaco deve essere utilizzato con cautela in condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso di apixaban deve essere interrotto (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un controllo regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali in cui informazioni sull'esposizione ad apixaban possono aiutare nella decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per determinare l'attività di inibizione del fattore Xa (vedere «Farmacodinamica»).

È disponibile un agente farmacologico per neutralizzare l'attività dell'inibitore del fattore Xa.

Interazioni con altri farmaci che influenzano la coagulazione

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, la terapia concomitante con qualsiasi altro anticoagulante è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia (vedere la sezione «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni»).

È necessario prestare cautela se i pazienti ricevono contemporaneamente inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'acido acetilsalicilico.

Dopo un intervento chirurgico non è raccomandato l'uso concomitante di altri inibitori dell'aggregazione piastrinica con apixaban (vedere la sezione «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni»).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono terapia antiaggregante singola o doppia, il potenziale beneficio e i rischi devono essere attentamente valutati prima di iniziare la combinazione con Elies.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di acido acetilsalicilico ha aumentato il rischio di emorragia grave associata al trattamento con apixaban, passando da 1,8% all'anno a 3,4% all'anno, e con warfarin da 2,7% all'anno a 4,6% all'anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante di terapia antiaggregante doppia era limitato (2,1%) (vedere «Farmacodinamica»).

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale e/o sottoposti a PCI con un periodo pianificato di trattamento con un inibitore P2Y12, con o senza ASA, e un anticoagulante orale (apixaban o antagonista della vitamina K (AVK)) per 6 mesi. L'assunzione concomitante di ASA nei pazienti che ricevevano apixaban ha aumentato il rischio di emorragia maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante secondo i criteri della Società Internazionale per lo Studio delle Trombosi e dell'Emostasi (ISTH), da 16,4% a 33,1% all'anno (vedere «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su pazienti ad alto rischio dopo un recente sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, con comorbidità cardiache e non cardiache multiple e in trattamento con acido acetilsalicilico o con la combinazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel, l'uso di apixaban ha determinato un significativo aumento del rischio di emorragie maggiori secondo la classificazione ISTH – 5,13% all'anno rispetto al 2,04% all'anno nel gruppo placebo.

Uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto

L'esperienza con l'uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti che assumono apixaban è estremamente limitata (vedere la sezione «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni»).

Pazienti con valvola cardiaca artificiale

La sicurezza ed efficacia di apixaban non sono state studiate in pazienti con valvola cardiaca artificiale, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato in questi casi.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia di trombosi e diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti positivi per i tre criteri (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Interventi chirurgici e procedure invasive

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato o di procedure invasive con rischio moderato o elevato di emorragia. Questo si applica alle procedure in cui non può essere escluso il rischio di emorragia clinicamente significativa e a quelle in cui il rischio di emorragia è inaccettabile.

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico programmato o di procedure invasive con basso rischio di emorragia. Questo si applica alle procedure in cui eventuali emorragie previste sono di entità trascurabile, non critiche per il sito interessato o facilmente controllabili.

Se un intervento o una procedura invasiva non possono essere rimandati, devono essere adottate adeguate misure precauzionali, considerando il rischio aumentato di emorragia. Il rischio di emorragia e il grado di urgenza dell'intervento devono essere attentamente valutati.

Il trattamento con apixaban deve essere ripreso il più presto possibile dopo un intervento chirurgico o una procedura invasiva, purché la situazione clinica lo consenta e siano state prese le opportune misure per garantire l'emostasi (per la cardioversione vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con apixaban (vedere le sezioni «Modalità e dosi di somministrazione», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni»).

Sospensione temporanea del trattamento

L'interruzione del trattamento con anticoagulanti (incluso apixaban) a causa di emorragia attiva, intervento chirurgico programmato o procedure invasive aumenta il rischio di trombosi nei pazienti. Si deve evitare di interrompere il trattamento e, qualora fosse necessario sospendere temporaneamente l'apixaban (per qualsiasi motivo), il farmaco deve essere ripreso il più presto possibile.

Anestesia spinale/epidurale o puntura

Nei pazienti sottoposti ad anestesia neuroassiale (spinale/epidurale) o a puntura spinale/epidurale, l'uso di farmaci antiaggreganti per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche comporta un rischio aumentato di ematoma epidurale o spinale, che può causare paralisi permanente o a lungo termine.

Il rischio di tali eventi può aumentare con l'uso di cateteri indwelling nel periodo postoperatorio o con l'uso concomitante di farmaci che influenzano la coagulazione. Un catetere epidurale o intratecale permanente deve essere rimosso almeno 5 ore prima della somministrazione della prima dose di apixaban. Il rischio può anche aumentare in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. È necessario monitorare costantemente i pazienti per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche (ad esempio intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In caso di segni di alterazioni neurologiche, è necessario effettuare immediatamente una diagnosi e un trattamento. Prima di un intervento neuroassiale, il medico deve valutare attentamente il beneficio potenziale e i rischi nei pazienti che assumono o assumeranno anticoagulanti per la prevenzione della trombosi.

Non esiste esperienza clinica sull'uso di apixaban in pazienti con cateteri intratecali o epidurali permanenti. Se necessario, basandosi sui dati di farmacocinetica, si deve rispettare un intervallo tra l'ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere di 20-30 ore (cioè circa il doppio della emivita). Inoltre, almeno una dose di apixaban deve essere saltata prima della rimozione del catetere. La dose successiva del farmaco può essere somministrata non prima di 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come per tutti i nuovi farmaci anticoagulanti, l'esperienza con apixaban in pazienti sottoposti a blocco neuroassiale è limitata. Pertanto, l'uso di apixaban in questi pazienti richiede particolare cautela.

Pazienti con embolia polmonare (EP) e instabilità emodinamica, o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare

Apixaban non è raccomandato come alternativa all'eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare e instabilità emodinamica o che potrebbero sottoporsi a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di apixaban in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo

I pazienti con cancro attivo possono avere un rischio elevato sia di tromboembolia venosa che di emorragia. Quando si considera l'uso di apixaban per il trattamento di TVP o EP in pazienti con cancro, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale

Alcuni dati clinici indicano che la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min), il che può aumentare il rischio di emorragia. Per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici eletivi di protesi d'anca o ginocchio (TEVp), per il trattamento di TVP, EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEVl), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con FA non valvolare, nei quali è presente grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) o livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con fattori come età superiore a 80 anni o peso corporeo ≤ 60 kg, deve essere utilizzata una dose inferiore di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»).

Non esiste esperienza clinica con l'uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti in dialisi; pertanto, apixaban non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Pazienti anziani

Con l'avanzare dell'età, il rischio di emorragia può aumentare (vedere «Farmacocinetica»).

Anche l'uso concomitante di apixaban con acido acetilsalicilico nei pazienti anziani deve essere effettuato con cautela a causa dell'aumentato rischio di emorragia.

Peso corporeo

Un peso corporeo ridotto (< 60 kg) aumenta il rischio di emorragia (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Apixaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il farmaco non è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave compromissione epatica (vedere «Farmacocinetica»).

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo Child-Pugh) (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Pazienti con livelli aumentati degli enzimi epatici alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) > 2 volte il limite superiore della norma (LSN) o bilirubina totale ≥ 1,5 LSN non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere «Farmacocinetica»). Prima di iniziare il trattamento con apixaban, è necessario eseguire test di funzionalità epatica.

Interazioni con inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina-P (P-gp)

Apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp, come antifungini azolici (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir). Questi farmaci possono aumentare l'esposizione ad apixaban di circa il doppio (vedere la sezione «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni») o anche di più in presenza di ulteriori fattori che aumentano l'esposizione ad apixaban (come grave compromissione renale).

Interazioni con induttori di CYP3A4 e P-gp

L'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione ad apixaban di circa il 50%. In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp ha ridotto l'efficacia dell'anticoagulante e aumentato il rischio di emorragia rispetto all'uso di apixaban come monoterapia.

Per i pazienti che ricevono contemporaneamente potenti induttori di CYP3A4 e P-gp, si raccomandano le seguenti indicazioni (vedere la sezione «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni»):

• apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione della TEV durante interventi chirurgici eletivi di protesi d'anca o ginocchio, per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FA e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP;
• non deve essere usato apixaban per il trattamento di TVP ed EP, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa.

Trattamento chirurgico della frattura del femore

Studi clinici sull'efficacia e la sicurezza di apixaban nei pazienti sottoposti a trattamento chirurgico per frattura del femore non sono stati condotti. Pertanto, l'uso del farmaco in questi pazienti non è raccomandato.

Parametri di laboratorio

Il meccanismo d'azione di apixaban, come previsto, influenza i parametri di coagulazione (ad esempio tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)). Le variazioni osservate nei risultati di questi test con dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili (vedere «Farmacodinamica»).

Informazioni sugli eccipienti

Elies contiene lattosio.

Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari malattie ereditarie associate all'intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Elies contiene sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Uso durante la gravidanza

Non esistono dati sull'uso di apixaban in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici di sicurezza»). Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di apixaban durante la gravidanza.

Uso durante l'allattamento

Attualmente non è noto se apixaban o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Informazioni ottenute da studi sugli animali indicano che apixaban passa nel latte (vedere «Dati preclinici di sicurezza»). Non è possibile escludere il rischio per il neonato allattato.

Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o dell'uso di apixaban, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il neonato e del beneficio del trattamento per la madre.

Funzione riproduttiva

Studi sugli animali a cui è stato somministrato direttamente apixaban non hanno evidenziato effetti del farmaco sulla fertilità (vedere «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Elies non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Prevenzione della tromboembolia venosa in caso di sostituzione elettiva del ginocchio o dell'anca

La dose raccomandata del medicinale Elies è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. La prima dose deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico.

Nella scelta del momento per la prima somministrazione all'interno di questa finestra temporale, i medici devono considerare il potenziale beneficio di un inizio più precoce della terapia anticoagulante per la prevenzione della tromboembolia venosa e il potenziale rischio di emorragia postoperatoria.

Per i pazienti sottoposti a sostituzione dell'anca

La durata raccomandata del trattamento è da 32 a 38 giorni.

Per i pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio

La durata raccomandata del trattamento è da 10 a 14 giorni.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare

La dose raccomandata del medicinale Elies è di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Riduzione del dosaggio

Per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o livello di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dose raccomandata del medicinale Elies è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno.

Il trattamento deve essere protratto nel tempo.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV)

La dose raccomandata del medicinale Elies per il trattamento della TVP e dell'EP è di 10 mg per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni. Successivamente, il medicinale viene somministrato alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno. Secondo le linee guida mediche vigenti, la durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve tenere conto dei fattori di rischio transitori (ad esempio intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata del medicinale Elies per la prevenzione della recidiva di TVP ed EP è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. Se al paziente è indicata la prevenzione della recidiva di TVP ed EP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento di un trattamento di 6 mesi con Elies alla dose di 5 mg due volte al giorno oppure con un altro anticoagulante, come indicato nella tabella 14 (vedere anche «Farmacodinamica»).

Tabella 14

Raccomandazioni per il dosaggio (TEV)

La durata complessiva del trattamento deve essere stabilita individualmente dopo un’attenta valutazione dei benefici terapeutici e del rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Omissione della dose

Se si è dimenticata l’assunzione di un dose, il paziente deve assumere immediatamente Elies e continuare il trattamento secondo il consueto schema di 2 volte al giorno.

Sostituzione dei medicinali

La transizione da un anticoagulante somministrato per via parenterale al trattamento con Elies (e viceversa) può essere effettuata al momento dell’assunzione della successiva dose programmata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Questi medicinali non devono essere utilizzati contemporaneamente.

Passaggio dal trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con Elies

Quando si passa dal trattamento con un antagonista della vitamina K al trattamento con Elies, si deve interrompere l’assunzione di warfarin o di un altro antagonista della vitamina K e iniziare il trattamento con Elies quando il rapporto normalizzato internazionale (INR) è < 2,0.

Passaggio dal trattamento con Elies al trattamento con antagonisti della vitamina K

Quando si passa dal trattamento con Elies al trattamento con un antagonista della vitamina K, si deve continuare ad assumere Elies per almeno 2 giorni dopo l’inizio del trattamento con l’antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di terapia concomitante con apixaban e antagonista della vitamina K, si deve determinare il rapporto normalizzato internazionale (INR) prima dell’assunzione della successiva dose di Elies. La terapia combinata con Elies e antagonista della vitamina K deve proseguire finché l’INR non raggiunge valori ≥ 2,0.

Pazienti anziani

Prevenzione della tromboembolia venosa durante interventi chirurgici elettivi di protesi d’anca o ginocchio, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica» e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione della dose, salvo nei casi indicati sopra (vedere «Riduzione della dose»).

Alterazione della funzionalità renale

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si raccomanda quanto segue:

• per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici elettivi di protesi d’anca o ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, dell’EP e per la prevenzione delle recidive di TVP o EP (TEVt), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica»);
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con uno dei seguenti fattori: età ≥ 80 anni o peso corporeo ≤ 60 kg, si deve utilizzare una dose inferiore di apixaban, come descritto sopra. In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min) si raccomandano le seguenti indicazioni (vedere «Farmacocinetica» e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»):

• per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici elettivi di protesi d’anca o ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, dell’EP e per la prevenzione delle recidive di TVP o EP (TEVt), l’apixaban deve essere utilizzato con cautela;
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), si deve utilizzare una dose inferiore di apixaban di 2,5 mg 2 volte al giorno.

Non esiste esperienza clinica sull’uso di apixaban nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o nei pazienti in dialisi; pertanto, l’apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere «Farmacocinetica» e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Alterazione della funzionalità epatica

Elies è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L’uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere «Farmacocinetica» e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Elies deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh); tali pazienti non richiedono alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica» e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici ALT/AST > 2 ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 ULN non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, Elies deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere «Farmacocinetica» e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Prima dell’inizio del trattamento con Elies, è necessario effettuare un esame della funzionalità epatica.

Peso corporeo

Prevenzione della tromboembolia venosa durante interventi chirurgici elettivi di protesi d’anca o ginocchio, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica» e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione della dose, salvo nei casi indicati sopra (vedere «Riduzione della dose»).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere

I pazienti possono continuare a ricevere apixaban durante l’ablazione catetere (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti sottoposti a cardioversione

I pazienti con FANV che necessitano di cardioversione possono iniziare o continuare l’assunzione di apixaban.

Nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto anticoagulanti, si deve escludere la presenza di trombo atriale sinistro mediante tecniche di imaging (ad esempio ecocardiografia transesofagea o tomografia computerizzata) prima della cardioversione, secondo le raccomandazioni mediche stabilite.

Nei pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, si deve somministrare 5 mg del medicinale 2 volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi) prima della cardioversione, al fine di garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere «Farmacodinamica»). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere «Riduzione della dose» e «Alterazione della funzionalità renale»), la dose deve essere ridotta a 2,5 mg di apixaban 2 volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi).

Se è necessaria una cardioversione urgente, prima della somministrazione della 5ª dose di apixaban si deve somministrare una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg 2 volte al giorno. La posologia deve essere ridotta a una dose di carico di 5 mg, seguita da 2,5 mg 2 volte al giorno, se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere «Riduzione della dose» e «Alterazione della funzionalità renale»). La dose di carico deve essere assunta almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere «Farmacodinamica»).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, si deve confermare che il paziente abbia assunto apixaban secondo prescrizione. La decisione riguardo all’inizio e alla durata del trattamento deve essere presa in conformità con le raccomandazioni stabilite per l’uso di anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e/o sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI)

L’esperienza clinica sull’uso di apixaban alla dose raccomandata nei pazienti con FANV in combinazione con agenti antiaggreganti, nei pazienti con SCA e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi, è limitata (vedere «Farmacodinamica» e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto per via orale.

Elies deve essere assunto con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non possono deglutire le compresse intere, le compresse di Elies possono essere frantumate e sospese in acqua o in soluzione glucosata al 5%, o in succo di mela, oppure mescolate con purea di mele e assunte immediatamente per via orale (vedere «Farmacocinetica»). In alternativa, le compresse di Elies possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o in soluzione glucosata al 5% e somministrate immediatamente tramite sonda nasogastrica (vedere «Farmacocinetica»). Le compresse di Elies, dopo frantumazione, sono stabili in acqua, soluzione glucosata al 5%, succo di mela o purea di mele per un massimo di 4 ore.

Uso pediatrico

L’efficacia e la sicurezza di Elies nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

I dati attualmente disponibili sulla prevenzione della tromboembolia sono descritti nel paragrafo «Farmacocinetica», ma non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio di apixaban può aumentare il rischio di emorragia. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata un’indagine per identificare la fonte dell’emorragia. Si deve considerare l’inizio di un trattamento appropriato, ad esempio emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato o l’uso di un agente neutralizzante per gli inibitori del fattore Xa.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione orale di apixaban a volontari sani fino a 50 mg al giorno per 3–7 giorni (25 mg 2 volte al giorno per 7 giorni o 50 mg 1 volta al giorno per 3 giorni) non ha causato reazioni avverse clinicamente significative.

In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’assunzione di 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27%, senza influire sulla Cmax del farmaco. L’uso di carbone attivo 2 o 6 ore dopo l’assunzione di apixaban ha ridotto il tempo di dimezzamento di apixaban, che in monoterapia era di 13,4 ore, a 5,3 e 4,9 ore rispettivamente. Pertanto, l’uso di carbone attivo può essere utile nel trattamento di un sovradosaggio o di un’assunzione accidentale di apixaban.

Per neutralizzare l’anticoagulazione in caso di emorragia potenzialmente letale o emorragia incontrollata, è disponibile un agente neutralizzante per gli inibitori del fattore Xa (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Si può anche considerare la somministrazione di un concentrato di complesso protrombinico (PCC) o di fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, dimostrata da modifiche nell’analisi della formazione della trombina, è stata evidente alla fine dell’infusione e ha raggiunto i valori basali entro 4 ore dall’inizio di un’infusione di 30 minuti di PCC in volontari sani. Tuttavia, non esiste esperienza clinica sull’uso del concentrato di quattro fattori del complesso protrombinico per il controllo dell’emorragia in soggetti che ricevono apixaban. Attualmente non esiste esperienza sull’uso del fattore VIIa ricombinante per il trattamento di soggetti che ricevono apixaban. Si deve considerare la possibilità di somministrare ripetutamente il fattore VIIa ricombinante e di adattare la dose in base alla normalizzazione dell’emorragia.

In caso di emorragia significativa, si deve considerare la possibilità di consultare un ematologo.

Con la somministrazione orale singola di 5 mg di apixaban, l’emodialisi ha ridotto l’AUC di apixaban del 14% nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo efficace per il trattamento del sovradosaggio di apixaban.

Reazioni avverse

La sicurezza dell’apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 21000 pazienti: oltre 5000 pazienti negli studi sulla TVPp, oltre 11000 pazienti negli studi sulla FA non valvolare e oltre 4000 pazienti negli studi sul trattamento della TVP (TVPt); la durata media complessiva di trattamento è stata rispettivamente di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni (vedere «Farmacodinamica»).

Le reazioni avverse più comuni sono state emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (profilo di eventi avversi e frequenza classificati per indicazione, riportati nella tabella 15).

Negli studi sulla TVPp, nel complesso il 11% dei pazienti che assumevano apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno ha manifestato reazioni avverse. La frequenza complessiva di reazioni avverse correlate a emorragia negli studi di confronto tra apixaban ed enoxaparina è stata del 10% nel gruppo apixaban.

Negli studi sulla FA non valvolare, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate a emorragia è stata del 24,3% nello studio di confronto tra apixaban e warfarin e del 9,6% nello studio di confronto tra apixaban e acido acetilsalicilico. Nello studio di confronto tra apixaban e warfarin, la frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) (inclusi tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e retto) nei pazienti trattati con apixaban è stata pari allo 0,76% all’anno. La frequenza di emorragie intraoculari maggiori secondo la classificazione ISTH nei pazienti trattati con apixaban è stata pari allo 0,18% all’anno.

Negli studi sulla TVPt, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate a emorragia nel gruppo apixaban è stata del 15,6% nello studio di confronto tra apixaban ed enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio di confronto tra apixaban e placebo (vedere «Farmacodinamica»).

Nella tabella 15 sono riportate le reazioni avverse osservate con l’uso del medicinale per la prevenzione della tromboembolia venosa, per la fibrillazione atriale non valvolare, per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti, classificate per classi di sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000), sconosciuti (non può essere stimato sulla base delle informazioni disponibili).

Tabella 15

Tabella delle reazioni avverse

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TVP), non sono stati osservati casi di prurito generalizzato.

† Il termine «emorragia cerebrale» comprende tutti gli ematomi intracranici o intraspinale (ad esempio ictus emorragico o ematoma putamenale, ematomi cerebellari, ventricolari o subdurali).

L'uso di apixaban può essere associato a un aumento del rischio di emorragia occulto o manifesto in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la loro gravità varieranno a seconda della localizzazione e della gravità o dell'entità dell'emorragia (vedere «Farmacodinamica» e la sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e la mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare il medicinale in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film da 2,5 mg, 10 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Belupo, farmaci e cosmetici, d.d. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croazia / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.