Elies

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ELYES (ELYES)

Composición:

principio activo: apixabán;

1 tableta recubierta con película contiene 2,5 mg de apixabán;

excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio;

recubrimiento de película: Opadry II Yellow (32K520162) (hipromelosa 15 mPaS / HPMC 2910; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, amarillas, recubiertas con película, con la inscripción en relieve «I1» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Código ATC B01AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El apixibán es un inhibidor directo, reversible y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa, diseñado para administración oral. No requiere antitrombina III para ejercer su efecto antitrombótico. El apixibán inhibe el factor Xa libre y el unido al trombo, así como también suprime la actividad de la protrombinasa. El apixibán no afecta directamente la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente el proceso de agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixibán impide la formación de trombina y la formación del coágulo. Estudios preclínicos con apixibán en animales demostraron eficacia del efecto antitrombótico del fármaco en la prevención del tromboembolismo arterial y venoso con dosis que no alteraron los procesos de hemostasia.

Efectos farmacodinámicos

La farmacodinámica del apixibán refleja su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como consecuencia de la inhibición del factor Xa, el apixibán aumenta los valores de parámetros como el tiempo de protrombina (TP), la razón internacional normalizada (RIN) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Los cambios observados en los parámetros de coagulación con el uso de dosis terapéuticas son mínimos y extremadamente variables, por lo que no se recomienda su uso para evaluar las propiedades farmacodinámicas del apixibán. En los análisis de formación de trombina, el apixibán redujo el potencial endógeno de trombina, un indicador de la generación de trombina en plasma sanguíneo humano.

El apixibán también muestra actividad frente a la inhibición del factor Xa, evidenciada por la reducción de la actividad enzimática del factor Xa, evaluada mediante distintos kits comerciales para detectar la inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados varían entre los diferentes kits. Los datos clínicos disponibles se refieren únicamente al análisis cromogénico Rotachrom® Heparin. La actividad frente a la inhibición del factor Xa presenta una relación lineal directa estrecha con la concentración de apixibán en plasma, alcanzando valores máximos durante las concentraciones plasmáticas pico del apixibán. La relación entre la concentración de apixibán en plasma sanguíneo y la actividad de inhibición del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis de apixibán.

La Tabla 1 muestra la concentración plasmática en estado de equilibrio prevista y la actividad de inhibición del factor Xa para cada indicación. En pacientes tratados con apixibán para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una intervención quirúrgica de reemplazo de rodilla o cadera, se observó una variación inferior a 1,6 veces entre los niveles máximos y mínimos. En pacientes con fibrilación auricular no valvular tratados con apixibán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas, los resultados indican una variación inferior a 1,7 veces entre los niveles máximos y mínimos. En pacientes tratados con apixibán para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TVP) y la embolia pulmonar (EP), o para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se observó una variación inferior a 2,2 veces entre los niveles máximos y mínimos.

Tabla 1

Concentración plasmática prevista en estado de equilibrio del apixibán y actividad de inhibición del factor Xa

Dosificación	Apixabán, Cmax (ng/ml)	Apixabán, Cmin (ng/ml)	Actividad máxima del apixabán respecto a la inhibición del factor Xa (UI/ml)	Actividad mínima del apixabán respecto a la inhibición del factor Xa (UI/ml)
	Mediana [percentiles 5, 95]
Prevención del TEV: cirugía programada de reemplazo de rodilla o cadera
2,5 mg 2 veces al día	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Prevención de accidente cerebrovascular y embolía sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular
2,5 mg 2 veces al día *	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg 2 veces al día	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Tratamiento del TEP, tratamiento del ETE y prevención de recurrencias de TEP y ETE (TEVt)
2,5 mg 2 veces al día	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg 2 veces al día	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2 veces al día	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* La dosis para la población se ajustó teniendo en cuenta 2 de los 3 criterios de reducción de dosis en el estudio ARISTOTLE.

Aunque el tratamiento con apixibán no requiere un control rutinario de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición a apixibán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de emergencia), puede utilizarse un método calibrado para la cuantificación de la actividad inhibitoria del factor Xa.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de la tromboembolia venosa (TEVp): cirugía programada de reemplazo de rodilla o cadera

El programa clínico de investigación del apixibán se diseñó con el objetivo de demostrar la eficacia y seguridad del uso de apixibán para la prevención de TEV en diferentes grupos de pacientes adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla. En total, 8464 pacientes fueron aleatorizados en dos estudios fundamentales, dobles ciego y multicéntricos, para comparar el uso de 2,5 mg de apixibán por vía oral dos veces al día (4236 pacientes) frente a enoxaparina 40 mg una vez al día (4228 pacientes). El número total incluyó 1262 pacientes de 75 años o más (de los cuales 618 en el grupo de tratamiento con apixibán), 1004 pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) (de los cuales 499 en el grupo de tratamiento con apixibán), 1495 pacientes con índice de masa corporal ≥ 33 kg/m² (de los cuales 743 en el grupo de tratamiento con apixibán) y 415 pacientes con disfunción renal de grado moderado (de los cuales 203 en el grupo de tratamiento con apixibán).

El estudio ADVANCE-3 incluyó a 5407 pacientes sometidos a reemplazo programado de cadera, y el estudio ADVANCE-2 incluyó a 3057 pacientes sometidos a reemplazo programado de rodilla. Los participantes recibieron bien 2,5 mg de apixibán por vía oral dos veces al día, bien 40 mg de enoxaparina una vez al día por vía subcutánea. La primera dosis de apixibán se administró entre 12 y 24 horas después de la cirugía, mientras que la enoxaparina se inició entre 9 y 15 horas antes del comienzo de la cirugía. En el estudio ADVANCE-3, el apixibán y la enoxaparina se administraron durante 32 a 38 días, y en el estudio ADVANCE-2, durante 10 a 14 días.

Según los datos anamnésticos de los 8464 pacientes incluidos en los estudios ADVANCE-3 y ADVANCE-2, el 46 % tenía hipertensión arterial, el 10 % hiperlipidemia, el 9 % diabetes y el 8 % enfermedad coronaria.

El apixibán proporcionó una reducción estadísticamente significativa tanto en el resultado primario (punto final combinado de todos los casos de trombosis venosa y mortalidad total) como en el punto final «eventos significativos de trombosis venosa» (punto final combinado de trombosis venosa profunda proximal, embolia pulmonar no fatal y muertes relacionadas con trombosis venosa) en comparación con la enoxaparina en pacientes sometidos a reemplazo programado de cadera o rodilla (véase la tabla 2).

Tabla 2

Resultados de eficacia en los estudios fundamentales de fase III

Estudio	ADVANCE-3 (articulación de la cadera)			ADVANCE-2 (articulación de la rodilla)
Tratamiento estudiado Dosis Duración del tratamiento	Apixabán 2,5 mg por vía oral 2 veces al día 35 ± 3 días	Enoxaparina 40 mg subcutáneo 1 vez al día 35 ± 3 días	Valor de p	Apixabán 2,5 mg por vía oral 2 veces al día 12 ± 2 días	Enoxaparina 40 mg subcutáneo 1 vez al día 12 ± 2 días	Valor de p
Número total de casos de tromboembolismo venoso / mortalidad total
Número de casos / participantes Frecuencia de aparición	27/1949 1,39 %	74/1917 3,86 %	<0,0001	147/976 15,06 %	243/997 24,37 %	<0,0001
Riesgo relativo 95 % IC	0,36 (0,22; 0,54)			0,62 (0,51; 0,74)
Casos mayores de tromboembolismo venoso
Número de casos / participantes Frecuencia de aparición	10/2199 0,45 %	25/2195 1,14 %	0,0107	13/1195 1,09 %	26/1199 2,17 %	0,0373
Riesgo relativo (%)	0,40			0,50
95 % IC	(0,15; 0,80)			(0,26; 0,97)

En los pacientes a los que se administraron 2,5 mg de apixabán o 40 mg de enoxaparina (ver tabla 3), se observó una frecuencia similar para puntos finales de seguridad tales como hemorragia mayor, punto final combinado de hemorragia mayor y hemorragia clínicamente relevante no mayor (HCRNM), así como el punto final de todas las hemorragias. Todos los criterios de hemorragia incluyeron sangrado en el sitio quirúrgico.

Tabla 3

Resultados del estudio de hemorragia según los estudios principales de fase III*

Estudio	ADVANCE-3		ADVANCE-2
Tratamiento estudiado Dosis Duración del tratamiento	Apixaban 2,5 mg por vía oral 2 veces al día 35 ± 3 días	Enoxaparina 40 mg subcutánea 1 vez al día 35 ± 3 días	Apixaban 2,5 mg por vía oral 2 veces al día 12 ± 2 días	Enoxaparina 40 mg subcutánea 1 vez al día 12 ± 2 días
Total tratado	n = 2673	n = 2659	n = 1501	n = 1508
Período de tratamiento 1
Mayor	22 (0,8 %)	18 (0,7 %)	9 (0,6 %)	14 (0,9 %)
Fatal	0	0	0	0
Mayor + HMB ++HMB HMB	129 (4,8 %)	134 (5,0 %)	53 (3,5 %)	72 (4,8 %)
Todos los casos	313 (11,7 %)	334 (12,6 %)	104 (6,9 %)	126 (8,4 %)
Período posoperatorio de tratamiento 2
Mayor	9 (0,3 %)	11 (0,4 %)	4 (0,3 %)	9 (0,6 %)
Fatal	0	0	0	0
Mayor + HMB	96 (3,6 %)	115 (4,3 %)	41 (2,7 %)	56 (3,7 %)
Todos los casos	261 (9,8 %)	293 (11,0 %)	89 (5,9 %)	103 (6,8 %)

* Todos los criterios de sangrado incluyeron sangrado en el sitio quirúrgico.

1 Incluye episodios ocurridos tras la administración de la primera dosis de enoxaparina (antes de la cirugía).

2 Incluye episodios ocurridos tras la administración de la primera dosis de apixabán (después de la cirugía).

En estudios de Fase II y III con pacientes sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, la frecuencia general de reacciones adversas como sangrado, anemia y alteraciones en los niveles de transaminasas (por ejemplo, alanina aminotransferasa) fue numéricamente menor en los pacientes del grupo tratado con apixabán en comparación con el grupo tratado con enoxaparina.

Entre los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla, se registraron 4 casos de embolia pulmonar en el grupo tratado con apixabán durante el período de tratamiento planificado, frente a ningún caso en el grupo tratado con enoxaparina. No se pudo explicar este aumento en el número de casos de embolia pulmonar.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolismo sistémico en adultos con fibrilación auricular no valvular

En el programa clínico (estudio ARISTOTLE: apixabán frente a warfarina y AVERROES: apixabán frente a ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron 23799 pacientes, de los cuales 11927 pertenecieron al grupo de tratamiento con apixabán. El programa fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular y con uno o más factores de riesgo adicionales, a saber:

• antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
• edad ≥ 75 años;
• hipertensión arterial;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación NYHA).

Estudio ARISTOTLE

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron en total 18201 pacientes; los participantes fueron asignados a grupos de tratamiento doble ciego con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (4,7 %) 2,5 mg dos veces al día, véase la sección «Posología y forma de administración») o warfarina (rango objetivo de INR entre 2,0 y 3,0). Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 20 meses. La edad media de los participantes fue de 69,1 años, el índice medio CHADS2 fue de 2,1. Un 18,9 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

En este estudio, el tratamiento con apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al uso de warfarina en el punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y embolismo sistémico (véase la tabla 4).

Tabla 4

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio ARISTOTLE

Indicador	Apixabán N=9120 n (%/año)	Warfarina N=9081 n (%/año)	Relación de riesgos (IC del 95 %)	Valor de p
Accidente cerebrovascular o embolia sistémica	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Accidente cerebrovascular
Accidente cerebrovascular isquémico o no especificado	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Accidente cerebrovascular hemorrágico	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistémica	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con warfarina, la mediana del tiempo (%) durante el cual la RNI se mantuvo dentro del rango de 2,0–3,0 con el fármaco en la ventana terapéutica fue del 66 %.

Apixabán demostró una reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico (en comparación con el tratamiento con warfarina) en diferentes valores del tiempo medio de tratamiento dentro de la ventana terapéutica. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos relativa entre apixabán y warfarina fue de 0,73 (IC del 95 %: 0,38; 1,40).

Los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total se evaluaron mediante una estrategia predefinida de comprobación jerárquica de hipótesis para controlar el error global de tipo I en el estudio. Para los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total también se obtuvo una ventaja estadísticamente significativa (véase la tabla 5). Con un control más estricto de la RNI, las ventajas de apixabán frente a warfarina respecto a la mortalidad total disminuyeron.

Tabla 5

Puntos finales secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Indicador	Apixabán N = 9088 n (%/año)	Warfarina N = 9052 n (%/año)	Relación de riesgos (IC 95 %)	Valor de p
Puntos finales de hemorragia
Mayores*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Fatales	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracraneales	52 (0,33)	122 (0,80)
Mayores + HANEC†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Todos los casos	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Otros puntos finales
Mortalidad total	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarto de miocardio	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* Hemorragia mayor, definida según los criterios del International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Clínicamente relevante no mayor.

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8 % con apixabán y del 2,6 % con warfarina.

Los resultados de eficacia en subgrupos predefinidos (incluyendo subgrupos definidos por índices CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio y diabetes) fueron coherentes con los resultados primarios de eficacia en la población general del estudio.

La frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo hemorragias del tracto gastrointestinal superior, inferior y rectales) fue del 0,76 % anual con apixabán y del 0,86 % anual con warfarina.

Las tasas de hemorragia mayor en los subgrupos predefinidos (incluyendo subgrupos definidos por índices CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio y diabetes) fueron coherentes con los resultados en la población general.

Estudio AVERROES

En total, se aleatorizaron 5598 pacientes en el estudio AVERROES, a quienes no era posible administrar tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Los participantes fueron asignados a tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (6,4 %) 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»)) o ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico se administró una vez al día en dosis de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) o 324 mg (6,6 %). La dosis fue determinada por el investigador. Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 14 meses. La edad media de los participantes fue de 69,9 años y el índice medio CHADS2 fue de 2,0. Un 13,6 % de los pacientes tenía antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio.

Las razones habituales por las que no era posible utilizar antagonistas de la vitamina K incluían: imposibilidad o baja probabilidad de alcanzar niveles adecuados de la relación internacional normalizada (INR) en el tiempo requerido (42,6 %), rechazo del paciente al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (37,4 %), índice CHADS2 = 1 y recomendación del médico de no tratar con antagonistas de la vitamina K (21,3 %), imposibilidad de garantizar el cumplimiento del paciente respecto al uso del antagonista de la vitamina K (15 %) y dificultad o dificultad prevista para contactar con el paciente en caso de necesidad de ajuste inmediato de la dosis (11,7 %).

El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente por recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos debido a la obtención de evidencia convincente de reducción en la frecuencia de ictus y embolía sistémica, combinada con un perfil de seguridad favorable del fármaco.

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5 % con apixabán y del 1,3 % con ácido acetilsalicílico.

En este estudio, el tratamiento con apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al ácido acetilsalicílico en el punto final primario de prevención de ictus (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolía sistémica (véase la Tabla 6).

Tabla 6

Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio AVERROES

Indicador	Apixabán N = 2807 n (%/año)	Ácido acetilsalicílico N = 2791 n (%/año)	Relación de riesgos (IC del 95 %)	Valor de p
Accidente cerebrovascular o embolia sistémica*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Accidente cerebrovascular
Accidente cerebrovascular isquémico o no especificado	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Accidente cerebrovascular hemorrágico	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Embolia sistémica	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Accidente cerebrovascular, embolia sistémica, infarto de miocardio o muerte por enfermedad vascular*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarto de miocardio	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Muerte por enfermedad vascular	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Mortalidad total†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Evaluación mediante una estrategia de prueba de hipótesis secuencial, diseñada para controlar el error tipo I global en el estudio.

† Punto final secundario.

No hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de sangrados mayores entre apixibán y ácido acetilsalicílico (véase la tabla 7).

Tabla 7

Sangrados en pacientes con fibrilación auricular en el estudio AVERROES

Indicador	Apixabán N = 2798 n (%/año)	Ácido acetilsalicílico (AAS) N = 2780 n (%/año)	Relación de riesgos (IC 95 %)	Valor de p
Mayor *	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Letal	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracraneal	11 (0,34)	11 (0,35)
Mayor + HACN†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Todos los casos	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Hemorragia mayor, definida según los criterios de la Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH).

† Clínicamente relevante no mayor.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

En el estudio AUGUSTUS —un ensayo controlado aleatorizado, abierto, con diseño factorial 2 por 2— se incluyeron 4614 pacientes con FANV que presentaban SCA (43 %) y/o habían sido sometidos a ICP (56 %). Todos los pacientes recibieron tratamiento de base con un inhibidor P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), administrado de acuerdo con los estándares locales de tratamiento.

Los pacientes fueron aleatorizados dentro de los 14 días posteriores al SCA y/o ICP para recibir apixabán 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si el paciente cumplía dos o más criterios para reducción de dosis; el 4,2 % recibió dosis reducida) o un antagonista de la vitamina K (AVK) y ácido acetilsalicílico (AAS) (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación > 2 en la escala CHA2DS2-VASc y el 47 % tenían una puntuación > 3 en la escala HAS-BLED. Para los pacientes aleatorizados al grupo de AVK, la proporción de tiempo dentro del rango terapéutico (TTR) (RIN 2-3) fue del 56 %, con un 32 % de tiempo por debajo del rango terapéutico y un 12 % por encima.

El objetivo principal del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el punto final primario fue la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según los criterios de ISTH. En el grupo de comparación entre apixabán y AVK, el punto final primario —hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según los criterios de ISTH a los 6 meses— se observó en 241 (10,5 %) y 332 (14,7 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilateral para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad). Un análisis adicional con subgrupos de TTR para AVK mostró que la frecuencia más alta de hemorragias se asoció con el cuartil más bajo de TTR. La frecuencia de hemorragias fue similar al comparar el uso de apixabán con el uso de AVK en el subgrupo con el cuartil más alto de TTR.

Al comparar AAS con placebo, el punto final primario —hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante según los criterios de ISTH a los 6 meses— se observó en 367 (16,1 %) y 204 (9,0 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilateral).

Específicamente, en pacientes que recibieron tratamiento con apixabán, la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante ocurrió en 157 (13,7 %) y 84 (7,4 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con AVK, la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante ocurrió en 208 (18,5 %) y 122 (10,8 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Otros efectos del tratamiento se evaluaron como un objetivo secundario del estudio mediante puntos finales combinados.

Al comparar apixabán con AVK, el punto final combinado —muerte o rehospitalización— se observó en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia)— se observó en 170 (7,4 %) y 182 (7,9 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente.

Al comparar AAS con placebo, el punto final combinado muerte o rehospitalización se observó en 604 (26,2 %) y 569 (24,7 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia)— se observó en 163 (7,1 %) y 189 (8,2 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Pacientes sometidos a cardioversión

EMANATE —un estudio abierto multicéntrico que incluyó a 1500 pacientes que no tomaban anticoagulantes orales o que habían recibido tratamiento previo menos de 48 horas antes y que tenían programada una cardioversión por FA no valvular (FANV).

La aleatorización de los pacientes se realizó en una proporción 1:1 en grupos que recibieron apixabán o heparina y/o antagonistas de la vitamina K para la prevención de eventos cardiovasculares. La cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó tras al menos 5 dosis de apixabán 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados) o al menos 2 horas tras una dosis de carga de 10 mg (o 5 mg de dosis de carga en pacientes seleccionados), si se requería una cardioversión temprana (véase la sección «Posología y forma de administración»). En el grupo de tratamiento con apixabán, 342 pacientes recibieron dosis de carga (331 pacientes recibieron 10 mg y 11 recibieron 5 mg).

En el grupo de tratamiento con apixabán (n = 753) no se observaron casos de ictus (0 %), mientras que en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K (n = 747; OR 0,00, IC 95 %: 0,00, 0,64) se observaron 6 casos (0,80 %) de ictus. Se observaron 2 casos (0,27 %) de muerte por cualquier causa en el grupo de apixabán y 1 caso (0,13 %) en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K. No se notificaron casos de embolia sistémica.

Los casos de hemorragia mayor y hemorragia menor clínicamente relevante se observaron en 3 (0,41 %) y 11 (1,50 %) pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento con apixabán, frente a 6 (0,83 %) y 13 (1,80 %) pacientes en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K.

Un estudio exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixabán y con heparina y/o antagonistas de la vitamina K durante la cardioversión.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la ETEP y prevención de recurrencias de TVP y ETEP (TEV).

El programa clínico (AMPLIFY: apixabán frente a enoxaparina/vorfarina; AMPLIFY-EXT: apixabán frente a placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en el tratamiento de la TVP y/o ETEP (AMPLIFY) y las posibilidades extendidas del fármaco en la prevención de recurrencias de TVP y/o ETEP tras 6–12 meses de tratamiento con anticoagulantes (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, internacionales, con grupos paralelos, realizados con pacientes con TVP proximal sintomática o ETEP sintomática. Todos los puntos finales principales de eficacia y seguridad fueron evaluados por un comité independiente basado en datos enmascarados.

Estudio AMPLIFY

En el estudio AMPLIFY, 5395 pacientes fueron aleatorizados para recibir: tratamiento con apixabán 10 mg vía oral dos veces al día durante 7 días, seguido de apixabán 5 mg vía oral dos veces al día durante 6 meses, o enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día subcutánea durante al menos 5 días (hasta alcanzar un valor de INR [relación internacional normalizada] ≥ 2) y tratamiento con vorfarina (rango terapéutico objetivo de INR 2,0–3,0) vía oral durante 6 meses.

La edad media de los pacientes fue de 56,9 años, y el 89,8 % de los pacientes aleatorizados presentaron eventos TEV no provocados.

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con vorfarina, el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico del INR (2,0–3,0) fue del 60,9 %. El apixabán mostró una reducción en la frecuencia de eventos de TEV sintomático recurrente o muerte relacionada con TEV, independientemente de los valores medios de tiempo en el rango terapéutico del INR. Para el cuartil más alto respecto al valor medio de la relación de riesgos entre apixabán y enoxaparina/vorfarina fue de 0,79 (IC 95 %: 0,39, 1,61).

En este estudio se demostró que el apixabán no es inferior a la enoxaparina/vorfarina respecto al punto final primario combinado de TEV recurrente sintomático clasificado (TVP o ETEP sin muerte) o muerte relacionada con TEV (véase la tabla 8).

Tabla 8

Resultados de eficacia en el estudio AMPLIFY

Indicador	Apixabán N=2609 n (%)	Enoxaparina / Warfarina N=2635 n (%)	Riesgo relativo (95 % IC)
ETV o resultado letal por ETV	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18) *
TVP	20 (0,7)	33 (1,2)
EP	27 (1,0)	23 (0,9)
Resultado letal relacionado con ETV	12 (0,4)	15 (0,6)
ETV o resultado letal por cualquier causa	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61;1,08)
ETV o resultado letal relacionado con trastornos cardiovasculares	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
ETV, resultado letal relacionado con ETV, o hemorragia importante	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* No menor eficacia en comparación con enoxaparina/vacenafina (p < 0,0001)

La eficacia de apixabán durante el tratamiento inicial de la TEV fue comparable en pacientes que recibieron el medicamento para el tratamiento de la ETEP [riesgo relativo 0,9; IC del 95 % (0,5; 1,6)] o TVP [riesgo relativo 0,8; IC del 95 % (0,5; 1,3)]. La eficacia en los distintos subgrupos, incluyendo los clasificados por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, tamaño del evento de ETEP, localización del trombo en la TVP y uso previo de heparina parenteral, fue en general similar.

El criterio principal de seguridad fue la hemorragia mayor. En este estudio, apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa en comparación con enoxaparina/vacenafina respecto al criterio principal de seguridad [riesgo relativo 0,31; IC del 95 % (0,17; 0,55); valor de p < 0,0001] (véase la tabla 9).

Tabla 9

Resultados del análisis de hemorragias en el estudio AMPLIFY

Indicador	Apixabán N=2676 n (%)	Enoxaparina/Varfarina N=2689 n (%)	Riesgo relativo (95 % IC)
Mayor	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Mayor + CEC	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Menor	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Todos los tipos	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Hemorragias mayores y hemorragias clínicamente relevantes no mayores (CRNM) en cualquier localización anatómica, generalmente, fueron menores en el grupo de apixabán en comparación con el grupo de enoxaparina/vacenafina. La hemorragia gastrointestinal clasificada según el sistema ISTH se observó en 6 pacientes (0,2 %) que recibieron apixabán y en 17 pacientes (0,6 %) que recibieron enoxaparina/vacenafina.

Estudio AMPLIFY-EXT

En el estudio AMPLIFY-EXT, 2482 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con apixabán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día por vía oral o tratamiento con placebo durante 12 meses tras finalizar un tratamiento inicial con anticoagulantes durante 6-12 meses. De ellos,

836 pacientes (33,7 %) habían participado previamente en el estudio AMPLIFY antes de ser incluidos en el estudio AMPLIFY-EXT.

La edad media de los pacientes fue de 56,7 años y el 91,7 % de los pacientes aleatorizados presentaban eventos tromboembólicos no provocados.

En este estudio, ambas dosis de apixabán mostraron beneficios estadísticamente significativos en comparación con el placebo respecto al criterio de valoración primario de trombosis venosa recurrente sintomática (TVP o ETE sin resultado letal) o muerte por cualquier causa (ver tabla 10).

Tabla 10

Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT

Indicador	Apixabán	Apixabán	Placebo	Riesgo relativo (IC del 95 %)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apixabán 2,5 mg frente a placebo	Apixabán 5,0 mg frente a placebo
	n (%)
Resultado letal por recidiva de ETV o por cualquier causa	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
TVP *	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
EP *	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Resultado letal por cualquier causa	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Resultado letal relacionado con recidiva de ETV o con ETE	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Resultado letal relacionado con recidiva de ETV o con trastornos cardiovasculares	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
TVP † sin resultado letal	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
EP † sin resultado letal	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Resultado letal relacionado con ETE	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Valor de p <0,0001.

* Para los pacientes en los que se observó más de un evento componente del punto final compuesto, en el informe solo se registró el primer evento (por ejemplo, si en un participante del estudio se observó primero TVP y luego ETE, en el informe solo se incluyó TVP).

† En individuos aislados pudo ocurrir más de un evento, y estos podrían estar incluidos en ambas categorías.

La eficacia de apixabán para la prevención de la recurrencia del ETV se mantuvo estable en diferentes subgrupos, incluidos aquellos clasificados según características tales como edad, sexo, índice de masa corporal y función renal.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor durante el período de tratamiento. En este estudio, la frecuencia de sangrado mayor con ambas dosis de apixabán no mostró diferencias estadísticamente significativas respecto al placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de aparición de sangrados mayores, menores, no mayores clínicamente relevantes y todos los sangrados entre los grupos tratados con apixabán 2,5 mg dos veces al día y placebo (véase la tabla 11).

Tabla 11

Resultados de sangrado en el estudio AMPLIFY-EXT

Indicador	Apixabán	Apixabán	Placebo	Riesgo relativo (IC del 95 %)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=811)	(N=826)	Apixabán 2,5 mg en comparación con placebo	Apixabán 5,0 mg en comparación con placebo
	n (%)
Mayor	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Mayor + HEM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Menor	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Todos los tipos	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Según la evaluación de ISTH, se produjo una hemorragia gastrointestinal significativa en 1 (0,1 %) paciente que recibía apixabán a una dosis de 5 mg dos veces al día, en ningún paciente que recibía la dosis de 2,5 mg dos veces al día y en 1 (0,1 %) paciente que recibía placebo.

Niños

No existen indicaciones oficiales para el uso del medicamento en niños (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Prevención del TEV en niños con leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico (LLA o LL)

En el estudio PREVAPIX-ALL participaron 512 pacientes de entre ≥1 y <18 años de edad con diagnóstico reciente de LLA o LL, que estaban recibiendo quimioterapia de inducción que incluía asparaginasa y que tenían un dispositivo de acceso venoso central. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir tromboprofilaxis abierta con apixabán o tratamiento estándar (sin anticoagulantes sistémicos). El apixabán se administró según un esquema de dosis fija basado en el peso corporal, diseñado para lograr una exposición comparable a la observada en adultos que reciben 2,5 mg dos veces al día (véase la tabla 12). El apixabán se administró en forma de comprimidos de 2,5 mg, comprimidos de 0,5 mg o solución oral de 0,4 mg/ml. La duración media de exposición al apixabán en el grupo de pacientes que lo recibieron fue de 25 días.

Tabla 12

Dosificación de apixabán en el estudio PREVAPIX-ALL

Rango de peso corporal	Esquema de administración de dosis
de 6 a < 10,5 kg	0,5 mg 2 veces al día
de 10,5 a < 18 kg	1 mg 2 veces al día
de 18 a < 25 kg	1,5 mg 2 veces al día
de 25 a < 35 kg	2 mg 2 veces al día
> 35 kg	2,5 mg 2 veces al día

El objetivo primario de eficacia fue la combinación de trombosis venosa profunda sintomática y asintomática no letal, embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral y muerte relacionada con tromboembolismo venoso. La frecuencia del objetivo primario de eficacia fue del 31 (12,1 %) en el grupo de apixabán frente al 45 (17,6 %) en el grupo de tratamiento estándar. La reducción relativa del riesgo no alcanzó significación estadística.

Los objetivos de seguridad se evaluaron según los criterios del ISTH. El objetivo principal de seguridad, hemorragia mayor, se presentó en el 0,8 % de los pacientes en cada grupo de tratamiento. La hemorragia CBRN ocurrió en 11 pacientes (4,3 %) en el grupo de apixabán y en 3 pacientes (1,2 %) en el grupo de tratamiento estándar. La hemorragia CBRN más frecuente que influyó en la diferencia entre tratamientos fueron epistaxis de intensidad leve a moderada. Hemorragias menores ocurrieron en 37 pacientes en el grupo de apixabán (14,5 %) y en 20 pacientes (7,8 %) en el grupo de tratamiento estándar.

Prevención del tromboembolismo (TE) en niños con cardiopatías congénitas o adquiridas SAXOPHONE es un estudio comparativo, aleatorizado, abierto, multicéntrico, con asignación 2:1, que incluyó pacientes menores de <18 años con enfermedad cardíaca congénita o adquirida que requerían anticoagulación. Los pacientes recibieron bien apixabán, bien profilaxis estándar con antagonista de la vitamina K o heparina de bajo peso molecular. Apixabán se administró según un esquema de dosis fija basado en el peso corporal, diseñado para lograr una exposición comparable a la observada en adultos que reciben 5 mg dos veces al día (véase la tabla 13). Apixabán se administró en forma de comprimidos de 5 mg, comprimidos de 0,5 mg o solución oral de 0,4 mg/ml. La duración media de exposición a apixabán en el grupo de pacientes que lo recibieron fue de 331 días.

Tabla 13

Dosis de apixabán en el estudio SAXOPHONE

Rango de peso corporal	Esquema de administración de dosis
de 6 a < 9 kg	1 mg 2 veces al día
de 9 a < 12 kg	1,5 mg 2 veces al día
de 12 a < 18 kg	2 mg 2 veces al día
de 18 a < 25 kg	3 mg 2 veces al día
de 25 a < 35 kg	4 mg 2 veces al día
> 35 kg	5 mg 2 veces al día

El punto final primario de seguridad, la combinación de hemorragias definidas como mayores por la ISTH y hemorragias clínicamente relevantes (CRNM), ocurrió en 1 (0,8 %) de 126 pacientes que recibieron apixaban y en 3 (4,8 %) de 62 pacientes que recibieron tratamiento estándar. La definición del punto final secundario de seguridad (hemorragias mayores, CRNM y todas las hemorragias) fue interrumpida debido a reacciones adversas, intolerancia o hemorragia, notificadas en 7 (5,6 %) pacientes en el grupo de apixaban y en 1 (1,6 %) paciente en el grupo de tratamiento estándar. En ninguno de los pacientes de ambos grupos de tratamiento se observó ningún evento tromboembólico. No hubo resultados fatales en ninguno de los grupos de tratamiento.

Este estudio fue diseñado prospectivamente para evaluar descriptivamente la eficacia y la seguridad debido a la frecuencia esperada baja de eventos tromboembólicos (TE) y hemorragias en esta población. Debido a la baja frecuencia observada de eventos TE en este estudio, no fue posible realizar una evaluación definitiva del balance riesgo-beneficio.

La Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMA) ha pospuesto el requisito de presentar los resultados de los estudios sobre el tratamiento de la tromboembolia venosa con apixaban en pacientes pediátricos que pertenecen a una o más subpoblaciones pediátricas (consulte la información sobre el uso pediátrico en la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de apixaban con dosis de hasta 10 mg inclusive es aproximadamente del 50 %. Apixaban se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima (Cmax) entre 3 y 4 horas tras la ingestión del comprimido. La ingesta con alimentos no afecta al AUC ni a la Cmax de apixaban cuando se administra una dosis de 10 mg. Apixaban puede administrarse con independencia de la ingestión de alimentos.

Tras la administración oral de dosis que no superan los 10 mg, la farmacocinética de apixaban muestra un comportamiento lineal con un aumento proporcional de la exposición según la dosis. En dosis ≥ 25 mg, la absorción de apixaban está limitada por su solubilidad, con una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixaban muestran una variabilidad de baja a moderada, reflejada en una variabilidad intra-sujeto de aproximadamente un 20 % del coeficiente de variación (CV) y una variabilidad inter-sujeto de aproximadamente un 30 % del CV.

Tras la administración oral de 10 mg de apixaban como 2 comprimidos de 5 mg triturados suspendidos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la observada tras la administración oral de 2 comprimidos enteros de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixaban como 2 comprimidos de 5 mg triturados mezclados con 30 g de puré de manzana, los valores de Cmax y AUC fueron un 21 % y un 16 % más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos enteros de 5 mg.

Esta reducción en la exposición no se considera clínicamente significativa.

Tras la administración de un comprimido triturado de 5 mg de apixaban suspendido en 60 ml de solución acuosa al 5 % de glucosa e instilado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos en voluntarios sanos que recibieron un comprimido oral de 5 mg de apixaban.

Debido al perfil farmacocinético predecible de apixaban, que muestra una dependencia proporcional de la dosis, los resultados de los estudios de biodisponibilidad son aplicables a dosis más bajas de apixaban.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación

Apixaban se elimina del organismo por múltiples vías. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada en humanos se excreta en forma de metabolitos, siendo la mayor parte de estos eliminados por heces. El aclaramiento renal de apixaban representa aproximadamente el 27 % del aclaramiento total. En estudios clínicos y preclínicos se observó un papel adicional de las vías biliar e intestinal directa en la eliminación del fármaco.

El aclaramiento total de apixaban es aproximadamente 3,3 l/h y la semivida de eliminación es de aproximadamente 12 horas.

Las principales vías de biotransformación son la O-demetilación y la hidroxilación del núcleo 3-oxopiperidinilo. El metabolismo de apixaban ocurre principalmente mediante CYP3A4/5. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2 tienen un papel menor en el metabolismo del fármaco. En plasma humano, apixaban sin cambios es el principal compuesto circulante asociado con este medicamento. No existen metabolitos activos circulantes en plasma. Apixaban es sustrato de las proteínas transportadoras P-gp y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una concentración plasmática más alta del fármaco en comparación con pacientes más jóvenes; los valores medios de AUC fueron aproximadamente un 32 % más altos, sin cambios en la Cmax.

Alteración de la función renal

La alteración de la función renal no influyó en la concentración pico de apixaban. Según la evaluación del aclaramiento de creatinina, se observó que el aumento de la exposición a apixaban se correlaciona con la disminución de la función renal. En personas con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 51–80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), la concentración plasmática de apixaban aumentó en un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con personas con aclaramiento de creatinina normal. La alteración renal no tuvo un impacto notable en la relación entre la concentración plasmática de apixaban y el grado de inhibición del factor Xa.

En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (ESRD), el AUC de apixaban aumentó un 36 % cuando se administró una dosis única de 5 mg inmediatamente después de la hemodiálisis, en comparación con pacientes con función renal normal. La hemodiálisis iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixaban redujo el AUC en un 14 % en estos pacientes con ESRD, lo que corresponde a un aclaramiento dialítico de apixaban de 18 ml/min. Por lo tanto, la hemodiálisis probablemente no sea un medio eficaz para tratar la sobredosis de apixaban.

Alteración de la función hepática

En un estudio en el que 8 participantes con alteración hepática leve (Clase A de Child-Pugh con puntuación 5 (n = 6) y 6 (n = 2)) y 8 participantes con alteración hepática moderada (Clase B de Child-Pugh con puntuación 7 (n = 6) y 8 (n = 2)) se compararon con 16 voluntarios sanos del grupo control, la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de apixaban (5 mg) no se modificaron por la alteración hepática. Los cambios en la actividad de inhibición del factor Xa y los cambios en la relación internacional normalizada (INR) fueron comparables entre voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Sexo

El nivel de exposición a apixaban en mujeres fue aproximadamente un 18 % más alto que en hombres.

Origen étnico y raza

Los resultados de los estudios de Fase I indican que no hay diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos de apixaban entre individuos de raza caucásica, mongoloide y negra. Los resultados del análisis poblacional farmacocinético realizado en pacientes que recibieron apixaban fueron coherentes con los resultados de los estudios de Fase I.

Peso corporal

Comparando la exposición a apixaban en personas con un peso corporal entre 65 y 85 kg, en personas con un peso superior a 120 kg la exposición disminuyó aproximadamente un 30 %, mientras que en personas con un peso inferior a 50 kg se observó un aumento de la exposición de aproximadamente un 30 %.

Relación farmacodinámica/farmacocinética

La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixaban y ciertos puntos finales farmacodinámicos (actividad de inhibición del factor Xa, TTP, PT, aPTT) se evaluó tras la administración de diferentes dosis de apixaban en un amplio rango de 0,5 a 50 mg. El modelo lineal describe mejor la relación entre la concentración plasmática de apixaban y la actividad de inhibición del factor Xa. Los parámetros PK/PD observados en pacientes fueron coherentes con los observados en voluntarios sanos.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no revelaron peligros especiales para el ser humano basados en estudios tradicionales de farmacología de seguridad, toxicidad con administración repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico, fertilidad y desarrollo embrionario-fetal, ni toxicidad juvenil.

Los principales efectos observados en los estudios de toxicidad con administración repetida estuvieron relacionados con el efecto farmacodinámico de apixaban sobre los parámetros de coagulación sanguínea. Durante los estudios de toxicidad no se observó un aumento significativo en la predisposición a hemorragias. Sin embargo, dado que esto podría deberse a una menor sensibilidad de las especies utilizadas en los estudios preclínicos en comparación con los humanos, estos resultados deben interpretarse con precaución al extrapolarlos a humanos.

En ratas lactantes se observó una relación elevada entre leche y plasma materno (Cmax de aproximadamente 8, AUC de aproximadamente 30), posiblemente debido al transporte activo hacia la leche.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de la tromboembolia venosa en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla.

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) que presenten uno o más factores de riesgo, tales como antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT), edad ≥ 75 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación de la New York Heart Association).

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos (la información sobre pacientes con EP y hemodinámica inestable se encuentra en la sección «Propiedades especiales de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hemorragia clínicamente significativa activa.

Enfermedades hepáticas asociadas con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Lesiones o estados que cursan con alto riesgo de hemorragia grave, como úlcera gastrointestinal actual o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente de cerebro o médula espinal u operaciones oftalmológicas, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares espinales o intracraneales evidentes.

Uso concomitante de otros anticoagulantes, por ejemplo heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración»): administración de HNF en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o administración de HNF durante ablación cateterizada para el tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Propiedades especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de apixabán y ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, provocó un aumento del doble en la AUC media y un incremento 1,6 veces mayor en la Cmax media de apixabán.

No se recomienda administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Los principios activos que no se consideran inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) podrían aumentar menos intensamente la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ajustar la dosis de apixabán cuando se administra concomitantemente con sustancias que no son inhibidores potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (en dosis de 360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, provocó un aumento 1,4 veces mayor en la AUC media y 1,3 veces mayor en la Cmax media de apixabán. El naproxeno (dosis única de 500 mg) es un inhibidor de la P-gp, pero no afecta al CYP3A4. Este medicamento provocó un aumento 1,5 veces mayor en la AUC media y 1,6 veces mayor en la Cmax media de apixabán. La claritromicina (500 mg, dos veces al día), inhibidor de la P-gp y potente inhibidor del CYP3A4, provocó un aumento 1,6 veces mayor y 1,3 veces mayor en los niveles medios de AUC y Cmax de apixabán, respectivamente.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de apixabán con rifampicina, un inductor potente tanto del CYP3A4 como de la P-gp, provocó una reducción media del AUC y de la Cmax de apixabán de aproximadamente el 54 % y el 42 %, respectivamente. La administración concomitante de apixabán con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también podría provocar una disminución de la concentración plasmática de apixabán. No se requiere ajuste de la dosis de apixabán cuando se administra concomitantemente con estos medicamentos. Sin embargo, para la prevención de la ETV durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se debe tener precaución al administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

No se recomienda el uso de apixabán para el tratamiento de TVP y EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, ya que su eficacia podría verse comprometida (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN) y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, la administración concomitante de otros anticoagulantes está contraindicada, excepto en circunstancias específicas de cambio de terapia anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o cuando se administra heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para el tratamiento de la fibrilación auricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixabán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad del factor anti-Xa.

La administración concomitante de apixabán y ácido acetilsalicílico (325 mg una vez al día) no mostró interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas significativas.

La administración concomitante de apixabán con clopidogrel (75 mg una vez al día), o con la combinación de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día, o con prasugrel (dosis inicial de 60 mg, dosis posterior de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase I no mostró un aumento significativo del tiempo de sangrado modelo ni una mayor inhibición de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiagregantes sin apixabán. Los cambios en los parámetros de coagulación (TP, INR y TCA) fueron consistentes con el efecto del apixabán como monoterapia.

El naproxeno (500 mg), que es un inhibidor de la P-gp, provocó un aumento 1,5 veces mayor en la AUC media y 1,6 veces mayor en la Cmax media de apixabán. Apixabán provocó un aumento correspondiente en los parámetros de coagulación. La administración concomitante de naproxeno y apixabán no alteró el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico, ni provocó un aumento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. A pesar de ello, en individuos específicos puede desarrollarse una respuesta farmacodinámica más pronunciada tras la administración concomitante de antiagregantes y apixabán. Apixabán debe administrarse con precaución en combinación con ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico y/o inhibidores del P2Y12, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Existe experiencia limitada sobre el uso concomitante con otros antiagregantes (como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrano o sulfipirazona) o agentes trombolíticos. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda su uso concomitante con apixabán (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Otros medicamentos concomitantes

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de apixabán y atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 100 mg de atenolol no tuvo un impacto clínicamente importante sobre la farmacocinética de apixabán. Tras la administración simultánea de ambos medicamentos, los valores medios de AUC y Cmax de apixabán fueron un 15 % y un 18 % más bajos, respectivamente, en comparación con la monoterapia. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 40 mg de famotidina no afectó los valores de AUC o Cmax de apixabán.

Efecto del apixabán sobre otros medicamentos

Los estudios in vitro con apixabán mostraron ausencia de efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) y presencia de un efecto inhibidor débil sobre CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) en concentraciones considerablemente superiores a las concentraciones plasmáticas máximas en pacientes. Apixabán, en concentraciones hasta 20 µmol/l, no induce la actividad de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Por lo tanto, se considera que apixabán no alterará la depuración metabólica de medicamentos concomitantes cuyo metabolismo dependa de estas enzimas. Apixabán no inhibe significativamente la actividad de la P-gp.

Como se describe a continuación, en estudios con voluntarios sanos, apixabán no provocó cambios significativos en la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

Digoxina

La administración concomitante de apixabán (20 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día), que es sustrato de la P-gp, no alteró la AUC ni la Cmax de digoxina. Por lo tanto, apixabán no inhibe el transporte mediado por P-gp de sus sustratos.

Naproxeno

La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y naproxeno (500 mg), un AINE típico, no afectó la AUC ni la Cmax de naproxeno.

Atenolol

La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y atenolol (100 mg), un betabloqueante típico, no afectó la farmacocinética de atenolol.

Carbón activado

La administración de carbón activado reduce los niveles de exposición a apixabán (véase la sección «Sobredosificación»).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman apixibán deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos de hemorragia. El medicamento debe administrarse con precaución en condiciones asociadas con un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, debe suspenderse el uso de apixibán (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Aunque el tratamiento con apixibán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixibán pueda ayudar a tomar decisiones clínicas (por ejemplo, en casos de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método cuantitativo para determinar la actividad de inhibición del factor Xa (véase «Farmacodinámica»).

Existe un medicamento disponible para neutralizar la actividad del inhibidor del factor Xa.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración simultánea de apixibán con antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con ISRS, ISRN o AINEs, incluyendo ácido acetilsalicílico.

No se recomienda administrar simultáneamente otros inhibidores de la agregación plaquetaria junto con apixibán tras una intervención quirúrgica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran terapia antiagregante simple o doble, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo antes de combinar dicha terapia con ELIQUIS.

En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de ácido acetilsalicílico aumentó el riesgo de hemorragia mayor asociada al tratamiento con apixibán, del 1,8 % anual al 3,4 % anual, y con warfarina, del 2,7 % anual al 4,6 % anual. En este estudio clínico, el uso concomitante de terapia antiagregante doble fue limitado (2,1 %) (véase «Farmacodinámica»).

Un estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular con HAS-BLED y/o que habían sido sometidos a angioplastia coronaria con un período planificado de tratamiento con un inhibidor P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixibán o antagonista de la vitamina K (AVK)) durante 6 meses. La administración concomitante de AAS en pacientes que recibían apixibán aumentó el riesgo de hemorragia mayor o no mayor pero clínicamente relevante según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), del 16,4 % al 33,1 % anual (véase «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo sin fibrilación auricular, que presentaban múltiples enfermedades concomitantes cardiovasculares y no cardiovasculares y que recibían ácido acetilsalicílico o la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, el uso de apixibán se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragia mayor según la clasificación ISTH: 5,13 % anual frente al 2,04 % anual en el grupo placebo.

Uso de medicamentos trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo

La experiencia con el uso de trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo en pacientes que han tomado apixibán es extremadamente limitada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes con válvula cardíaca artificial

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del apixibán en pacientes con válvula cardíaca artificial, con o sin fibrilación auricular. Por lo tanto, no se recomienda su uso en estos casos.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

Los anticoagulantes orales de acción directa, incluyendo el apixibán, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes positivos para los tres factores (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos

El tratamiento con apixibán debe suspenderse al menos 48 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con riesgo moderado o alto de hemorragia. Esto incluye procedimientos en los que no puede descartarse el riesgo de hemorragias clínicamente relevantes o aquellos en los que el riesgo de hemorragia es inaceptable.

El tratamiento con apixibán debe suspenderse al menos 24 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con bajo riesgo de hemorragia. Esto incluye procedimientos en los que cualquier hemorragia esperada sea de escasa magnitud, no crítica para la zona afectada o fácilmente controlable.

Si no puede posponerse la cirugía o procedimiento invasivo, deben adoptarse las medidas preventivas adecuadas, considerando el mayor riesgo de hemorragia. Debe evaluarse el riesgo de hemorragia frente al grado de urgencia del procedimiento.

El tratamiento con apixibán debe reanudarse tan pronto como sea posible tras la intervención quirúrgica o procedimiento invasivo, siempre que la situación clínica lo permita y se hayan tomado las medidas adecuadas para asegurar la hemostasia (para cardioversión, véase la sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario interrumpir el tratamiento con apixibán en pacientes que se someten a ablación por catéter para el tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Suspensión temporal del tratamiento

Suspender el tratamiento con anticoagulantes (incluyendo apixibán) debido a hemorragia activa, cirugía programada o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en los pacientes. Debe evitarse la interrupción del tratamiento, y si es necesario suspender temporalmente el apixibán (por cualquier motivo), debe reanudarse tan pronto como sea posible.

Anestesia espinal / epidural o punción

Los pacientes que reciben tratamiento con antiagregantes plaquetarios para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen un riesgo aumentado de desarrollar hematoma epidural o espinal cuando se utiliza anestesia neuroaxial (espinal / epidural) o se realiza una punción espinal / epidural, lo que puede provocar parálisis prolongada o permanente.

El riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso de catéteres continuos en el período posoperatorio o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la coagulación. El catéter epidural continuo o intratecal debe retirarse al menos 5 horas antes de la primera dosis de apixibán. El riesgo también puede aumentar con punciones epidurales o raquídeas traumáticas o repetidas. Es necesario un control continuo de los pacientes para detectar signos de alteraciones neurológicas (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, alteraciones del intestino o vejiga urinaria). Si aparecen signos de alteraciones neurológicas, debe realizarse diagnóstico y tratamiento inmediatos. Antes de una intervención neuroaxial, el médico debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo en pacientes que reciben o van a recibir anticoagulantes para prevenir la formación de trombos.

No existe experiencia clínica con el uso de apixibán en pacientes con catéteres intratecales o epidurales permanentes. Si se requiere este uso, basándose en datos farmacocinéticos, debe respetarse un intervalo de 20 a 30 horas entre la última dosis de apixibán y la retirada del catéter (es decir, aproximadamente el doble de la vida media). Además, debe omitirse al menos una dosis de apixibán antes de retirar el catéter. La siguiente dosis del medicamento puede administrarse no antes de 5 horas después de la retirada del catéter. Como con todos los nuevos anticoagulantes, la experiencia con apixibán en pacientes con bloqueo neuroaxial es limitada. Por lo tanto, su uso en estos pacientes requiere especial precaución.

Pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda el uso de apixibán como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar y hemodinámica inestable o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del apixibán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo

Los pacientes con cáncer activo pueden tener un alto riesgo de tromboembolismo venoso y hemorragia. Cuando se considere el uso de apixibán para el tratamiento de TEP o TVP en pacientes con cáncer, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción renal

Algunos datos clínicos indican que la concentración plasmática de apixibán está aumentada en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), lo que puede incrementar el riesgo de hemorragia. Para la prevención de tromboembolismo venoso (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, tratamiento de ETEP y prevención de recurrencias de TVP y ETEP (TEVt), el apixibán debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) (véase «Farmacocinética» y la sección «Posología y forma de administración»).

Para la prevención de ictus y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular que presenten disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) o niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) combinados con factores como edad superior a 80 años o peso corporal ≤ 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixibán: 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología»).

No existe experiencia clínica con el uso de apixibán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min o en pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda su uso en esta población (véase «Farmacocinética» y la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada

El riesgo de hemorragia puede aumentar con la edad (véase «Farmacocinética»).

Además, debe usarse con precaución el apixibán en combinación con ácido acetilsalicílico en pacientes de edad avanzada debido al mayor riesgo de hemorragia.

Peso corporal

Un peso corporal bajo (< 60 kg) aumenta el riesgo de hemorragia (véase «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática

El apixibán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda su uso en pacientes con disfunción hepática grave (véase «Farmacocinética»).

Debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (Clase A o B de Child-Pugh) (véase «Farmacocinética» y la sección «Posología y forma de administración»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas alanina aminotransferasa / aspartato aminotransferasa (ALT/AST) > 2 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total ≥ 1,5 veces el LSN no fueron incluidos en estudios clínicos. Por lo tanto, debe usarse con precaución en esta población (véase «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixibán, debe evaluarse la función hepática.

Interacciones con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como de la glucoproteína P (P-gp)

No se recomienda administrar apixibán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes simultáneos de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición al apixibán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones») o incluso más si existen factores adicionales que aumenten la exposición (como disfunción renal grave).

Interacción con inductores de CYP3A4 y P-gp

La administración concomitante de apixibán con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o extracto de hipérico) puede reducir la exposición al apixibán aproximadamente en un 50 %. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de apixibán con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp redujo la eficacia del anticoagulante y aumentó el riesgo de hemorragia en comparación con el apixibán como monoterapia.

Para pacientes que reciben concomitantemente potentes inductores de CYP3A4 y P-gp, deben seguirse las siguientes recomendaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»):

• debe usarse apixibán con precaución para la prevención de TEV durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de ictus y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular y prevención de recurrencias de TVP y ETEP;
• no debe usarse apixibán para el tratamiento de TVP y ETEP, ya que su eficacia puede verse comprometida.

Tratamiento quirúrgico de fractura de fémur

No se han realizado estudios clínicos sobre la eficacia y seguridad del apixibán en pacientes sometidos a cirugía por fractura de fémur. Por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Indicadores de laboratorio

Como se esperaba, el mecanismo de acción del apixibán afecta a los parámetros de coagulación sanguínea (por ejemplo, tiempo de protrombina (TP), INR y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)). Los cambios observados en estos análisis con dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables (véase «Farmacodinámica»).

Información sobre excipientes

ELIQUIS contiene lactosa.

Este medicamento no debe tomarse por pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa.

ELIQUIS contiene sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo

No existen datos sobre el uso de apixibán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva (véase «Datos preclínicos de seguridad»). Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de apixibán durante el embarazo.

Uso durante la lactancia

Actualmente no se sabe si el apixibán o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. La información obtenida en estudios en animales indica que el apixibán pasa a la leche (véase «Datos preclínicos de seguridad»). No puede descartarse el riesgo para el lactante.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/rechazo del tratamiento con apixibán, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Los estudios en animales a los que se administró directamente apixibán no mostraron efecto del medicamento sobre la fertilidad (véase «Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar maquinaria.

ELIQUIS no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir automóviles y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Prevención de la tromboembolia venosa en caso de cirugía programada de reemplazo de rodilla o cadera

La dosis recomendada del medicamento ELIÉS es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. La primera dosis debe administrarse entre 12 y 24 horas después de la cirugía.

Al elegir el momento de la primera dosis dentro de este intervalo, los médicos deben considerar el beneficio potencial de iniciar antes el tratamiento anticoagulante para la prevención de la tromboembolia venosa frente al riesgo potencial de sangrado posoperatorio.

Para pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera

La duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días.

Para pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla

La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular

La dosis recomendada del medicamento ELIÉS es de 5 mg por vía oral dos veces al día.

Reducción de la dosis

En pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o nivel sérico de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dosis recomendada del medicamento ELIÉS es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día.

El tratamiento debe continuarse durante un período prolongado.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP (ETV)

La dosis recomendada del medicamento ELIÉS para el tratamiento de la TVP y la TEP es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante los primeros 7 días. Posteriormente, el medicamento se administra a una dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día. De acuerdo con las directrices médicas vigentes, la duración breve del tratamiento (al menos 3 meses) debe tener en cuenta factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).

La dosis recomendada del medicamento ELIÉS para la prevención de la recurrencia de TVP y TEP es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. Si se indica prevención de recurrencia de TVP y TEP, la dosis de 2,5 mg dos veces al día debe iniciarse tras completar un tratamiento de 6 meses con ELIÉS a una dosis de 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, según se indica en la tabla 14 (ver también «Farmacodinamia»).

Tabla 14

Recomendaciones de dosificación (ETV)

Indicaciones	Esquema de administración	Dosis diaria máxima
Tratamiento de TVP o ETE	primeros 7 días – 10 mg 2 veces al día	20 mg
	uso posterior con dosis de 5 mg 2 veces al día	10 mg
Prevención de recurrencia de TVP y/o ETE tras completar un tratamiento de 6 meses de duración para TVP o ETE	2,5 mg 2 veces al día	5 mg

La duración total del tratamiento debe determinarse individualmente tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento y del riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Omisión de la dosis

Si se omite una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente ELIÉS y continuar el tratamiento según el régimen habitual: 2 veces al día.

Sustitución de medicamentos

El cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con ELIÉS (y viceversa) puede realizarse en el momento de la siguiente dosis programada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se deben utilizar estos medicamentos simultáneamente.

Cambio del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con ELIÉS

Al cambiar pacientes del tratamiento con un antagonista de la vitamina K al tratamiento con ELIÉS, se debe suspender el uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y comenzar el tratamiento con ELIÉS cuando la relación internacional normalizada (RIN) sea < 2,0.

Cambio del tratamiento con ELIÉS al tratamiento con antagonistas de la vitamina K

Al cambiar pacientes del tratamiento con ELIÉS al tratamiento con un antagonista de la vitamina K, se debe continuar tomando ELIÉS al menos durante 2 días tras el inicio del tratamiento con el antagonista de la vitamina K. Tras dos días de administración conjunta de apixabán y antagonista de la vitamina K, se determina la RIN antes de la siguiente dosis de ELIÉS. El tratamiento combinado con ELIÉS y antagonista de la vitamina K debe continuar hasta que la RIN alcance niveles ≥ 2,0.

Pacientes de edad avanzada

Prevención de la tromboembolia venosa durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse «Farmacocinética» y la sección «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis»).

Alteración de la función renal

Para pacientes con alteración renal leve o moderada, se recomiendan las siguientes pautas:

• para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP o EP (TEVt), no se requiere ajuste de dosis (véase «Farmacocinética»);
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) junto con uno o más de los siguientes factores: edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán, como se describe anteriormente. En ausencia de otros criterios para reducción de dosis (edad, peso corporal), no se requiere ajuste de dosis (véase «Farmacocinética»).

Para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min), se recomiendan las siguientes pautas (véanse «Farmacocinética» y la sección «Precauciones de uso»):

• para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP o EP (TEVt), el apixabán debe administrarse con precaución;
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), debe administrarse una dosis más baja de apixabán de 2,5 mg 2 veces al día.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis; por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en estos pacientes (véanse «Farmacocinética» y la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función hepática

ELIÉS está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática grave (véanse «Farmacocinética» y la sección «Precauciones de uso»).

ELIÉS debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh); estos pacientes no requieren ajuste de dosis (véanse «Farmacocinética» y la sección «Precauciones de uso»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas ALT/AST > 2 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total ≥ 1,5 veces el LSN no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por lo tanto, ELIÉS debe administrarse con precaución en este grupo de pacientes (véanse «Farmacocinética» y la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con ELIÉS, se debe evaluar la función hepática.

Peso corporal

Prevención de la tromboembolia venosa durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse «Farmacocinética» y la sección «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis»).

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (véase «Farmacocinética»).

Pacientes sometidos a ablación por catéter

Los pacientes pueden continuar recibiendo apixabán durante la ablación por catéter (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes sometidos a cardioversión

Los pacientes con FANV que requieran cardioversión pueden iniciar o continuar el tratamiento con apixabán.

En pacientes que no han recibido previamente anticoagulantes, se debe excluir la presencia de trombo en la aurícula izquierda mediante técnicas de imagen (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica o tomografía computarizada) antes de la cardioversión, según las recomendaciones médicas establecidas.

A los pacientes que comienzan el tratamiento con apixabán se les debe administrar 5 mg del medicamento 2 veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis) antes de la cardioversión, para asegurar una anticoagulación adecuada (véase «Farmacodinámica»). Si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (véanse «Reducción de la dosis» y «Alteración de la función renal»), la dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixabán 2 veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis).

Si se requiere cardioversión de urgencia, antes de tomar las 5 dosis de apixabán se debe administrar una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg 2 veces al día. El régimen de dosificación debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg 2 veces al día, si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (véanse «Reducción de la dosis» y «Alteración de la función renal»). La dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (véase «Farmacodinámica»).

Para todos los pacientes sometidos a cardioversión, se debe confirmar que el paciente ha recibido apixabán según la indicación. La decisión sobre el inicio y la duración del tratamiento debe tomarse de acuerdo con las recomendaciones establecidas para el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) o síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

Existe experiencia limitada con el uso de apixabán en la dosis recomendada en pacientes con FANV combinado con agentes antiagregantes, en pacientes con SCA y/o aquellos sometidos a ICP tras lograr hemostasia (véanse «Farmacodinámica» y la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

El medicamento debe administrarse por vía oral.

ELIÉS debe tomarse con agua, con o sin alimentos.

Para pacientes que no pueden tragar las tabletas enteras, las tabletas de ELIÉS pueden triturarse y suspenderse en agua, solución acuosa al 5 % de glucosa, jugo de manzana, o mezclarse con puré de manzana y administrarse inmediatamente por vía oral (véase «Farmacocinética»). También pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o solución acuosa al 5 % de glucosa y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (véase «Farmacocinética»). Las tabletas de ELIÉS, tras su trituración, son estables en agua, solución acuosa al 5 % de glucosa, jugo de manzana o puré de manzana durante hasta 4 horas.

Niños

La eficacia y seguridad del uso de ELIÉS en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Los datos disponibles actualmente sobre la prevención de la tromboembolia se describen en la sección «Farmacocinética», pero no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosificación

La sobredosificación de apixabán puede aumentar el riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y realizarse una evaluación para identificar la fuente de sangrado. Debe considerarse iniciar un tratamiento adecuado, como hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o el uso de un agente neutralizante del inhibidor del factor Xa.

En estudios clínicos controlados, la administración oral de apixabán a voluntarios sanos en dosis de hasta 50 mg/día durante 3–7 días (25 mg 2 veces al día durante 7 días o 50 mg 1 vez al día durante 3 días) no provocó reacciones adversas clínicamente relevantes.

En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas tras la ingesta de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio del apixabán en un 50 % y 27 %, respectivamente, sin afectar la Cmáx del fármaco. La administración de carbón activado a las 2 o 6 horas tras la ingesta de apixabán redujo el período de semivida del apixabán, que con monoterapia era de 13,4 horas, a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente. Por lo tanto, el uso de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosificación o ingestión accidental de este medicamento.

Para neutralizar la anticoagulación en caso de hemorragia potencialmente mortal o hemorragia incontrolada, existe un agente neutralizante específico para el inhibidor del factor Xa (véase la sección «Precauciones de uso»). También puede considerarse la administración de concentrado de complejo protrombínico (CCP) o factor VIIa recombinante. La reversibilidad de los efectos farmacodinámicos del apixabán, confirmada mediante cambios en el análisis de generación de trombina, fue evidente al final de la infusión y alcanzó niveles basales en voluntarios sanos dentro de las 4 horas tras el inicio de una infusión de 30 minutos de CCP. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso del concentrado de cuatro factores del complejo protrombínico para controlar la hemorragia en personas que reciben apixabán. Actualmente no existe experiencia con el uso del factor VIIa recombinante para tratar a personas que reciben apixabán. Debe considerarse la posibilidad de administrar dosis repetidas de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis según la normalización del sangrado.

En caso de hemorragia significativa, debe considerarse la consulta con un hematólogo.

La hemodiálisis redujo el AUC de apixabán en un 14 % tras una dosis única oral de 5 mg en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz para tratar la sobredosificación de apixabán.

Reacciones adversas

La seguridad del apixabán se evaluó en 7 ensayos clínicos de Fase III con la participación de más de 21 000 pacientes: más de 5000 pacientes en los estudios de TEPp, más de 11 000 pacientes en los estudios de FA no valvular y más de 4000 pacientes en los estudios de tratamiento de TVTE (TVTEt); la duración media total del tratamiento fue de 20 días, 1,7 años y 221 días, respectivamente (ver «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (el perfil de eventos adversos y la frecuencia, clasificados según la indicación, se muestran en la Tabla 15).

En los estudios de TEPp, en general, el 11 % de los pacientes que recibieron apixabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día presentaron reacciones adversas. La frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragias en los estudios comparativos de apixabán frente a enoxaparina fue del 10 % en el grupo de apixabán.

En los estudios de FA no valvular, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragias fue del 24,3 % en el estudio comparativo de apixabán frente a warfarina y del 9,6 % en el estudio comparativo de apixabán frente a ácido acetilsalicílico. En el estudio comparativo de apixabán frente a warfarina, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación del ISTH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) (incluyendo las del tracto gastrointestinal superior, tracto gastrointestinal inferior y recto) en pacientes tratados con apixabán fue del 0,76 %/año. La frecuencia de hemorragias intraoculares mayores según la clasificación del ISTH en pacientes tratados con apixabán fue del 0,18 %/año.

En los estudios de TVTEt, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragias en el grupo de apixabán fue del 15,6 % en el estudio comparativo de apixabán frente a enoxaparina/warfarina y del 13,3 % en el estudio comparativo de apixabán frente a placebo (ver «Farmacodinámica»).

En la Tabla 15 se muestran las reacciones adversas observadas durante el uso del medicamento para la prevención de la tromboembolia venosa, la fibrilación auricular no valvular, el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), así como la prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos, clasificadas por sistemas de órganos y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raros (≥1/10000 a <1/1000), muy raros (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible).

Tabla 15

Tabla de reacciones adversas

Clase de órganos del sistema	Prevención de la TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo total de cadera o rodilla (TEVp)	Prevención del accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con FA no valvular (NVAF), con uno o más factores de riesgo de FA	Tratamiento del TEP y la ETV, así como prevención de recurrencias de ETV y TEP
Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático
Anemia	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Trombocitopenia	Infrecuente	Infrecuente	Frecuente
Alteraciones del sistema inmunitario
Hipersensibilidad, edema alérgico y anafilaxia	Raro	Infrecuente	Infrecuente
Prurito	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente *
Edema angioneurótico	No conocido	No conocido	No conocido
Alteraciones del sistema nervioso
Hemorragia intracraneal†	No conocido	Infrecuente	Raro
Alteraciones del órgano de la visión
Hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival)	Raro	Frecuente	Infrecuente
Alteraciones vasculares
Hemorragia, hematoma	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Hipotensión (incluyendo hipotensión durante procedimientos)	Infrecuente	Frecuente	Infrecuente
Hemorragia intrabdominal	No conocido	Infrecuente	No conocido
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino
Hemorragia nasal	Infrecuente	Frecuente	Frecuente
Hemoptisis	Raro	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragias en las vías respiratorias	No conocido	Raro	Raro
Alteraciones gastrointestinales
Náuseas	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Hemorragia gastrointestinal	Infrecuente	Frecuente	Frecuente
Hematoquecia	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragias hemorroidales	No conocido	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragias en la cavidad bucal	No conocido	Infrecuente	Frecuente
Hemorragia rectal, hemorragia gingival	Raro	Frecuente	Frecuente
Hemorragia retroperitoneal	No conocido	Raro	No conocido
Alteraciones del sistema hepatobiliar
Anomalías en las pruebas de función hepática, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa	Infrecuente	Frecuente	Frecuente
Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa	Infrecuente	Infrecuente	Frecuente
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea	No conocido	Infrecuente	Frecuente
Alopecia	Raro	Infrecuente	Infrecuente
Eritema multiforme	No conocido	Muy raro	No conocido
Vasculitis cutánea	No conocido	No conocido	No conocido
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Hemorragia muscular	Raro	Raro	Infrecuente
Alteraciones renales y del sistema urinario
Hematuria	Infrecuente	Frecuente	Frecuente
Nefropatía asociada a anticoagulantes	No conocido	No conocido	No conocido
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Hemorragias vaginales patológicas, hemorragias del tracto genitourinario	Infrecuente	Infrecuente	Frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración
Hemorragia en el lugar de administración del medicamento	No conocido	Infrecuente	Infrecuente
Pruebas de laboratorio
Resultado positivo en la prueba de sangre oculta	No conocido	Infrecuente	Infrecuente
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Moretones	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Sangrado en el sitio de procedimiento médico (incluyendo hematoma tras procedimiento médico, sangrado de la herida postoperatoria, hematoma en el sitio de punción vascular y sangrado en el sitio de colocación del catéter), secreción de la herida, sangrado del sitio quirúrgico (incluyendo hematoma en el sitio quirúrgico), hemorragia quirúrgica	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragia traumática	No conocido	Infrecuente	Infrecuente

* En el estudio CV185057 (prevención a largo plazo del TEV), no se observaron casos de prurito generalizado.

† El término «hemorragia intracraneal» agrupa todas las hemorragias intracraneales o intrarraquídeas (por ejemplo, accidente cerebrovascular hemorrágico o hemorragia putaminal, hemorragias cerebelosas, ventriculares o subdurales).

La administración de apixabán puede estar asociada con un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede conducir a anemia poshemorrágica. Las señales, síntomas y su gravedad variarán según la localización y la intensidad o magnitud de la hemorragia (ver «Farmacodinámica» y la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar el medicamento en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, de 2,5 mg, en envases blíster de 10 tabletas, 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Belupo, medicamentos y cosméticos, d.d. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Dirección del fabricante y del lugar donde desarrolla su actividad.

Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croacia / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.