Экзифин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭКЗИФИН (EXIFINE)

Состав:

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорид, эквивалентный тербинафину 250 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аллиламином и обладает широким спектром действия против грибковых инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевыми грибками рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Тербинафин действует путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Данный фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При внутреннем применении препарат накапливается в коже, волосах и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После перорального приема тербинафин хорошо всасывается (˃ 70 %); абсолютная биодоступность тербинафина, входящего в состав Экзифина в таблетках, вследствие пресистемного метаболизма составляет приблизительно 50 %. Разовая пероральная доза 250 мг тербинафина обеспечивает среднее значение пиковых концентраций в плазме крови — 1,30 мкг/мл через 1,5 часа после приема препарата. В равновесном состоянии по сравнению с однократной дозой максимальная концентрация тербинафина была в среднем на 25 % выше, а плазменная AUC увеличивалась в 2,3 раза. На основании увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения (~30 часов). Пища лишь незначительно влияет на биодоступность тербинафина (увеличение AUC не более чем на 20 %), поэтому коррекция дозы препарата не требуется. Одновременный прием жирной пищи замедляет всасывание тербинафина и увеличивает биодоступность приблизительно на 20 %.

Тербинафин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Он быстро проникает через поверхностный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое.

Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что способствует образованию высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой сальными железами. Также показано, что тербинафин проникает в ногтевые пластинки в первые несколько недель от начала терапии. Недостаточно данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее чем 0,2 % принятой дозы экскретируется с грудным молоком.

Тербинафин быстро и обширно метаболизируется с участием по меньшей мере семи изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью, и выводятся преимущественно с мочой. Конечный период полувыведения составляет 17 часов. Сообщений о развитии кумуляции не поступало. Влияние возраста на равновесную концентрацию тербинафина в плазме крови не выявлено, однако у пациентов с нарушением функции почек или печени может быть замедлена скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

Биодоступность тербинафина не зависит от приема пищи.

Исследования фармакокинетики разовых доз препарата с участием пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ˂ 50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что клиренс препарата может быть снижен приблизительно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

1. Стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития складок и дерматофития стоп) в случаях, когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обуславливают целесообразность пероральной терапии.
2. Онихомикоз.

Противопоказания.

Острые или хронические заболевания печени.

Повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на тербинафин.

Клиренс тербинафина в плазме крови может повышаться под действием препаратов, индуцирующих метаболизм, и может снижаться под действием препаратов, ингибирующих цитохром Р450. В случае необходимости одновременного применения таких препаратов дозировку тербинафина следует соответствующим образом корректировать.

Лекарственные средства, которые могут уменьшить эффект или плазменные концентрации тербинафина.

Рифампицин увеличивает клиренс тербинафина на 100%. Показатели AUC и Сmax снижались на 50% и 45% соответственно.

Лекарственные средства, которые могут увеличить эффект или плазменные концентрации тербинафина.

Циметидин снижает клиренс тербинафина на 30%.

Флуконазол увеличивал показатели Сmax и AUC тербинафина на 52% и 69% соответственно вследствие ингибирования ферментов CYP2С9 и CYP3А4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении тербинафина с препаратами, ингибирующими CYP2С9 и CYP3А4, такими как азольные фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики и амиодарон.

Влияние тербинафина на другие лекарственные средства.

Тербинафин обладает незначительным потенциалом ингибирования или усиления клиренса препаратов, метаболизирующихся с участием системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамида или пероральных контрацептивов), за исключением препаратов, метаболизирующихся с участием CYP2D6.

Субстраты CYP2D6.

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм. Эти результаты особенно важны для веществ, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон. Эти данные могут иметь клиническое значение для пациентов, получающих препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа В.

Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82%, а AUC увеличивает в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов становится схожим с метаболизмом у медленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Другие метаболические пути.

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15% (уменьшение AUC на 13%).

Тербинафин не влияет на клиренс антипиринa или дигоксина.

Влияния тербинафина на фармакокинетику флуконазола не наблюдалось. Кроме того, не было выявлено никакого клинически значимого взаимодействия между тербинафином и одновременно применяемыми лекарственными средствами с потенциалом взаимодействия, такими как ко-тримоксазол (триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудин или теофиллин.

Сообщалось о некоторых случаях нарушения менструального цикла (межменструальные кровотечения и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, одновременно принимавших тербинафин и пероральные контрацептивы, хотя частота этих нарушений остаётся в пределах частоты побочных реакций у пациентов, принимающих только пероральные контрацептивы.

Тербинафин может повысить эффект или плазменные концентрации следующих лекарственных средств: кофеин — тербинафин снижает клиренс кофеина, вводимого внутривенно, на 21%.

In vitro и in vivo было установлено, что тербинафин ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм. Поэтому необходим постоянный контроль за пациентами, одновременно принимающими тербинафин и препараты, метаболизирующиеся с участием CYP2D6, такие как трициклические антидепрессанты (ТСА), бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) типа В — в случае, когда одновременно применяемый препарат имеет узкий диапазон терапевтических концентраций.

Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82%.

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, у которых процессы метаболизма декстрометорфана (противокашлевого препарата и маркерного субстрата CYP2D6) протекали быстро, тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Таким образом, применение тербинафина может приводить к изменению статуса быстрых метаболизаторов CYP2D6 на статус медленных метаболизаторов.

Тербинафин может уменьшить эффект или плазменные концентрации следующих лекарственных средств.

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15%.

У пациентов, получающих тербинафин одновременно с варфарином, возможны изменения показателей Международного нормализованного отношения (МНО) и/или протромбинового времени.

Особенности применения.

Функция печени.

Тербинафин противопоказан к применению у пациентов с хроническими или острыми заболеваниями печени. Перед назначением препарата следует оценить все уже существующие заболевания печени. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может возникать у пациентов как с предшествующими заболеваниями печени, так и без них, поэтому рекомендуется периодически контролировать функцию печени (через 4–6 недель лечения). При повышении показателей функции печени необходимо немедленно прекратить применение препарата.

У пациентов, принимавших тербинафин, очень редко регистрировались случаи тяжелой печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход, некоторые потребовали трансплантации печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели тяжелые системные основные заболевания, и причинно-следственная связь с приемом тербинафина в таблетках была сомнительной (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих тербинафин, следует предупредить о необходимости немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, таких как зуд, постоянная тошнота без видимой причины, снижение аппетита, анорексия, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боли в правой верхней части живота, темный цвет мочи, обесцвеченный стул. Пациентам с такими симптомами следует прекратить применение препарата, а функцию печени необходимо немедленно оценить.

Нарушения вкуса.

При применении препарата сообщалось о нарушениях вкуса и потере вкуса. Это может привести к снижению аппетита, потере массы тела, тревожности и депрессивным симптомам. При возникновении симптомов нарушения вкуса прием препарата следует прекратить.

Нарушения обоняния.

Также сообщалось о нарушениях и потере обоняния. Эти нарушения могут исчезать после прекращения терапии, но также могут быть продолжительными (более 1 года) или постоянными. При появлении нарушений обоняния прием препарата следует прекратить.

Депрессивные симптомы.

Во время лечения препаратом могут возникать депрессивные симптомы, что может потребовать специального лечения.

Дерматологические эффекты.

При применении тербинафина очень редко сообщалось о возникновении серьезных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При появлении прогрессирующих высыпаний на коже лечение препаратом следует прекратить. Тербинафин следует с осторожностью применять пациентам с псориазом или кожным или системным красным волчанкой, поскольку поступали сообщения о крайне редких случаях обострения этих заболеваний.

Гематологические эффекты.

При применении тербинафина очень редко отмечались патологические изменения со стороны крови, включая нейтропению, агранулоцитоз, тромбоцитопению, панцитопению.

Необходимо оценить причину возникновения любых патологических изменений со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможной коррекции режима дозирования, включая прекращение лечения препаратом.

Клиренс тербинафина может быть сокращен на 50 % у пациентов с уже существующими заболеваниями печени.

Функция почек.

Применение тербинафина у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина — менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) должным образом не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Другое.

Тербинафин следует с осторожностью применять пациентам с красным волчанкой, поскольку отмечались крайне редкие случаи обострения симптомов красного волчанки.

Общие положения.

Следует соблюдать правила личной гигиены для предотвращения реинфекции (с инфицированного нижнего белья, носков, обуви и т.д.).

Взаимодействия.

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно принимают препараты, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа В), особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон.

Примечание.

В отличие от тербинафина для местного применения, тербинафин для перорального применения не показан для лечения разноцветного лишая.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Проведенные на животных исследования токсического влияния препарата на плод и фертильность не выявили нежелательных явлений.

Клинический опыт применения тербинафина для лечения беременных очень ограничен, поэтому его не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения пероральным тербинафином и ожидаемая польза для матери превышает любой потенциальный риск для плода.

Препарат проникает в грудное молоко. Поэтому в случае необходимости лечения препаратом в форме таблеток на период терапии следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения у некоторых пациентов возможно возникновение нарушений со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, депрессия, тревожность), поэтому следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Длительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания.

Взрослым препарат назначают в дозе 250 мг 1 раз в сутки.

Инфекции кожи.

Рекомендуемая продолжительность лечения:

• дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «сандалии»): 2–6 недель;
• трихофития гладкой кожи: 4 недели;
• трихофития промежности: от 2 до 4 недель;
• кандидоз кожи: 2–4 недели.

Полное исчезновение проявлений инфекции и связанных с ней жалоб может наступить только через несколько недель после микологического излечения.

Инфекции волосистой части головы.

Рекомендуемая продолжительность лечения:

• грибковое поражение волосистой части головы: 4 недели.

Грибковое поражение волосистой части головы наблюдается преимущественно у детей.

Онихомикоз.

Длительность лечения для большинства пациентов — от 6 недель до 3 месяцев. Лечение продолжительностью менее 3 месяцев можно рассматривать для пациентов с поражением ногтей на пальцах рук, ногтей на пальцах стоп, кроме большого пальца, или для пациентов моложе возраста. Для лечения поражений ногтей на пальцах стоп, как правило, достаточно 3 месяцев, хотя некоторым пациентам может потребоваться лечение продолжительностью 6 месяцев или дольше. Более длительное лечение необходимо пациентам, у которых в первые недели лечения отмечается замедленная скорость роста ногтей.

Полное исчезновение признаков и симптомов инфекции может не наступить в течение нескольких недель после микологического излечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени.

Тербинафин в таблетках не рекомендуется применять пациентам с хроническими или активными заболеваниями печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение тербинафина в таблетках не было должным образом изучено у пациентов с нарушением функции почек и поэтому не рекомендуется для этой группы больных.

Пациенты пожилого возраста.

Нет доказательств того, что пациентам пожилого возраста следует изменять дозу препарата или что у них возникают побочные эффекты, отличающиеся от таковых у пациентов более молодого возраста. При применении препарата у данной возрастной группы следует учитывать возможность развития нарушений функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы.

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее, как только он вспомнит об этом. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети.

Поскольку сведения о применении препарата детям ограничены, его не рекомендуется назначать данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

При применении 5 г тербинафина сообщалось о головной боли, тошноте, боли в эпигастральной области, головокружении; при передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.

Лечение: промывание желудка и применение активированного угля. При необходимости — симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Побочные реакции обычно слабо и умеренно выражены и носят преходящий характер. Нижеуказанные нежелательные реакции наблюдались в ходе клинических исследований препарата или в процессе постмаркетингового изучения.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использована следующая классификация:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ＜1/10); нечасто (≥1/1000, ＜1/100); редко (≥1/10000, ＜1/1000); очень редко (＜1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко – нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Частота неизвестна – анемия, панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко – анафилактоидные реакции (в том числе отек Квинке), кожный и системный красный волчанка.

Частота неизвестна – анафилактическая реакция, реакции, схожие с симптомами сывороточной болезни (в т.ч. сыпь, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов).

Со стороны метаболизма и питания.

Очень часто – снижение аппетита.

Нечасто – потеря массы тела (вследствие дисгевзии). Сообщалось о тяжелых отдельных случаях снижения потребления пищи, что приводило к значительной потере массы тела.

Психические расстройства.

Часто – депрессия.

Нечасто – беспокойство.

Со стороны нервной системы.

Очень часто – головная боль.

Часто – головокружение, дисгевзия вплоть до потери вкуса. Нарушения вкусового восприятия, включая потерю вкуса, которые обычно восстанавливаются через несколько недель после прекращения приема препарата. Очень редко сообщалось о длительных нарушениях вкуса, которые иногда приводили к снижению потребления пищи и значительной потере массы тела.

Нечасто – парестезия, гипестезия.

Очень редко – постоянная дисгевзия.

Частота неизвестна – гипосмия, включая постоянную аносмию, гипосмию.

Со стороны органов зрения.

Часто – нарушения зрения.

Частота неизвестна – нечеткость зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто – шум в ушах.

Частота неизвестна – тугоухость, нарушения слуха, вертиго.

Со стороны сосудов.

Частота неизвестна – васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто – желудочно-кишечные симптомы (ощущение переполнения желудка, диспепсия, тошнота, боль в области живота, диарея).

Частота неизвестна – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Редко – случаи серьезных нарушений функции печени, включая печеночную недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуху, холестаз и гепатит. При развитии нарушений функции печени лечение Эксифином необходимо прекратить. Очень редко поступали сообщения о тяжелой печеночной недостаточности (некоторые случаи со смертельным исходом или случаи, требующие трансплантации печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели тяжелые основные системные заболевания, и причинно-следственная связь с приемом тербинафина была сомнительной.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто – легкие формы кожной реакции (сыпь, крапивница).

Нечасто – фоточувствительность (например, фотодерматоз, реакция фотосенсибилизации и полиморфный фотодерматоз).

Очень редко – серьезные кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Алопеция. Лечение Эксифином необходимо прекратить, если на коже наблюдаются высыпания прогрессирующего характера.

Псориазоподобные высыпания или обострение псориаза. Серьезные кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез).

Частота неизвестна – высыпания с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто – реакции со стороны скелетно-мышечной системы (артралгия, миалгия).

Частота неизвестна – рабдомиолиз.

Общие расстройства.

Часто – повышенная утомляемость.

Редко – недомогание.

Нечасто – лихорадка.

Частота неизвестна – гриппоподобные заболевания, пирексия.

Результаты лабораторных исследований.

Частота неизвестна – повышение креатинфосфокиназы крови.

Другие нежелательные реакции на препарат, которые были зарегистрированы в ходе постмаркетингового изучения на основании спонтанных сообщений.

Нижеуказанные нежелательные реакции на препарат были выявлены на основании постмаркетинговых спонтанных сообщений и систематизируются по классам систем органов.

Поскольку сообщения о данных реакциях поступали на добровольной основе от пациентов, количество которых неизвестно, не всегда возможно достоверно оценить их частоту.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, реакции, схожие с сывороточной болезнью, реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции (в т.ч. анафилаксию).

Со стороны нервной системы: аносмия, включая постоянную аносмию, гипосмия, гипоестезия, парестезия.

Со стороны органов зрения: затуманенность зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания с эозинофилией и системными симптомами, эксфолиативный и буллезный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Общие расстройства: гриппоподобные заболевания.

Исследования: повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, изменения протромбинового времени (удлинение, укорочение) у пациентов, одновременно принимавших варфарин.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в картонной коробке.

На блистере находится голографическая полоса с названием завода-изготовителя.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФДС Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Л-56/57, Фейз ІІ-Д, Верна Індастріал Істейт, Верна, Салсет, Гоа - 403 722, Индия.