Ефавиренз/емтрицитабин/тенофовиру дизопроксила фумарат

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭФАВИРЕНЗ/ЭМТРИЦИТАБИН/ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ (EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Состав:

действующие вещества: эфавиренз, эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка содержит эфавиренза 600 мг, эмтрицитабина 200 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; натрия лаурилсульфат; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; смесь для пленочного покрытия Opadry II Blue (85F30602) (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, диоксид титана, тальк, FD & C Blue #2 (алюминиевый лак индигоцианина)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с тиснением «ТЕЕ» на одной из сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05AR06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренз — это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз неконкурентным образом ингибирует обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1 и не оказывает существенного ингибирующего действия на обратную транскриптазу ВИЧ-2 или на ДНК-полимеразы клеток млекопитающих — α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофововир дисопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир — аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозинмонофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабинтрифосфата и тенофовирдифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при совместном применении в клетках. Эмтрицитабинтрифосфат и тенофовирдифосфат конкурентным образом подавляют обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1, что приводит к обрыву цепей вирусной ДНК.

Эмтрицитабинтрифосфат и тенофовирдифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы у млекопитающих; кроме того, in vitro и in vivo не было выявлено признаков митохондриальной токсичности.

Антивирусная активность in vitro. Эфавиренз проявляет антивирусную активность в отношении наиболее неподвижных изолятов группы В (субтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), однако его антивирусная активность снижена в отношении вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении подтипов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении подтипов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Эмтрицитабин и тенофовир демонстрируют специфическую активность против штаммов ВИЧ-2, а также антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

В комбинированных in vitro исследованиях по изучению антивирусной активности при одновременном применении эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, а также эмтрицитабина и тенофовира наблюдались аддитивные синергические антивирусные эффекты.

Резистентность. Резистентность к эфавирензу может определяться in vitro и проявляться в виде замещения одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. Замещение K103N — наиболее часто встречающееся изменение в обратной транскриптазе в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки в ходе клинических исследований эфавиренза. Также наблюдались замещения в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако реже и часто только в комбинации с K103N. Профили перекрёстной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавиридина in vitro показали, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трём ННИОТ.

Перекрёстная резистентность между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) маловероятна, поскольку у них разные участки связывания на целевом ферменте и разные механизмы действия. Перекрёстная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы также маловероятна, поскольку целевые ферменты различны.

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro, а также у некоторых инфицированных ВИЧ-1 пациентов, связанных с замещениями M184V, M184I в обратной транскриптазе при применении эмтрицитабина или с замещением K65R в обратной транскриптазе при применении тенофовира. Другие пути развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру не выявлены. Вирусы, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, демонстрировали перекрёстную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может быть селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовировир дисопроксил фумарат не следует назначать пациентам, у которых имеются мутации K65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации K65R и M184V/I сохраняли полную чувствительность к эфавирензу.

У пациентов с ВИЧ-1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включая замещения аминокислот M41L или L210W в обратной транскриптазе, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовировиру дисопроксил фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты). На данный момент имеется очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовировир дисопроксил фумарат. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании (GS-01-934) с участием пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию, при применении эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовировира дисопроксил фумарата в индивидуальных лекарственных формах (или эфавиренз + фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофовировира дисопроксил фумарата с 96 по 144 неделю) проводилось генотипирование изолятов ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с подтверждёнными уровнями РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 144-й неделе или при преждевременном прекращении участия в исследовании. На 144-й неделе:

• Мутация M184V/I возникла у 2 из 19 (10,5 %) проанализированных изолятов, полученных от пациентов группы эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовировир дисопроксил фумарат, и у 10 из 29 (34,5 %) проанализированных изолятов в группе эфавиренз + ламивудин/зидовудин (p-показатель < 0,05, точный критерий Фишера для сравнения между группами эмтрицитабин + тенофовировир дисопроксил фумарат и ламивудин/зидовудин).
• Ни один из проанализированных вирусов не имел мутации K65R.

Генотипическая резистентность к эфавирензу, преимущественно мутация K103N, возникла у 13 из 19 (68 %) пациентов группы эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовировир дисопроксил фумарат и у 21 из 29 (72 %) пациентов группы эфавиренз + ламивудин/зидовудин.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению препаратов относительно информации о in vivo резистентности.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ. Очень ограниченный клинический опыт у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение эмтрицитабином или тенофовировиром дисопроксил фумаратом в рамках КАРТ для контроля инфекции ВИЧ также приводит к снижению уровней ДНК ВГВ (соответственно, снижение на 3 log10 или на 4–5 log10).

Фармакокинетика.

Для определения фармакокинетики эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовировира дисопроксил фумарата использовали их индивидуальные лекарственные формы, применяемые отдельно у ВИЧ-инфицированных пациентов. Биоэквивалентность 1 таблетки (покрытой оболочкой) Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовировир дисопроксил фумарат и 1 таблетки (покрытой оболочкой; 600 мг) эфавиренза плюс 1 капсулы (твердой; 200 мг) эмтрицитабина плюс 1 таблетки (покрытой оболочкой; 245 мг) тенофовировира дисопроксила (эквивалентно 300 мг тенофовировира дисопроксил фумарата) была подтверждена при однократном применении натощак у здоровых добровольцев в исследовании GS-US-177-010.

Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренза в плазме крови достигается через 5 часов, а концентрации равновесного состояния достигаются через 6–7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесная максимальная концентрация (Cmax) составляла 12,9 ± 3,7 мкмоль (29 %) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV)], а значение Cmin в равновесном состоянии составляло 5,6 ± 3,2 мкмоль (57 %), значение AUC достигало 184 ± 73 мкмоль•ч (40 %).

Эмтрицитабин быстро всасывается, максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 1–2 часа после приёма препарата. После многократного перорального применения эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Cmax равновесного состояния составлял 1,8 ± 0,7 мкг/мл (среднее ± SD) (39 % CV), показатель Cmin равновесного состояния — 0,09 ± 0,07 мкг/мл (80 %), а значение AUC — 10,0 ± 3,1 мкг•ч/мл (31 %) в течение 24-часового интервала между приёмами препарата.

После приёма тенофовировира дисопроксил фумарата в однократной дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовира достигались в течение 1 часа, а значения Cmax и AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296 ± 90 нг/мл (30 %) и 2287 ± 685 нг•ч/мл (30 %) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовировира дисопроксил фумарата при приёме натощак составляет приблизительно 25 %.

Влияние приёма пищи. Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовировир дисопроксил фумарат рекомендуется применять натощак, поскольку пища может усиливать экспозицию эфавиренза, что может привести к увеличению частоты побочных реакций. Ожидается, что экспозиция тенофовира (AUC) будет примерно на 30 % ниже после приёма препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовировир дисопроксил фумарат натощак по сравнению с индивидуальным приёмом тенофовировира дисопроксил фумарата во время еды.

Распределение. Эфавиренз активно связывается (> 99 %) с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет < 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл. После внутривенного введения объём распределения эмтрицитабина составляет 1,4 л/кг. После перорального приёма эмтрицитабин широко распределяется во всех тканях организма. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет приблизительно 1,0, а среднее соотношение концентрации в сперме к плазменной концентрации — приблизительно 4,0.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови человека составляет соответственно < 0,7 % и 7,2 % в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25 мкг/мл. После внутривенного введения объём распределения тенофовира составляет приблизительно 800 мл/кг. После перорального приёма тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.

Выведение. Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения — минимум 52 часа после приёма однократной дозы и 40–55 часов после многократного применения. Приблизительно 14–34 % дозы радиоактивно меченого эфавиренза выводится с мочой, и менее 1 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

После перорального приёма период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов. Эмтрицитабин выводится преимущественно почками, с почти полным выведением дозы с мочой (приблизительно 86 %) и калом (приблизительно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трёх метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет около 307 мл/мин.

После перорального приёма период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12–18 часов. Тенофовир выводится в основном почками, как путём фильтрации, так и активной тубулярной транспортом, причём приблизительно 70–80 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде после внутривенного введения. Видимый клиренс тенофовира составляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важной роли активной тубулярной секреции в выведении тенофовира.

Клинические характеристики.

Показания.

Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат — это фиксированная комбинация, предназначенная для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у взрослых и подростков в возрасте от 10 лет и массой тела не менее 35 кг.

Следует учитывать официальные руководства по лечению ВИЧ-инфекции, например, рекомендации ВОЗ: (http://www.who.int/hiv/pub/arv/arv-2016/en/).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из активных или вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Child-Pugh-Turcotte).
• Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилем или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином). Конкуренция эфавиренза за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и потенцировать развитие серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций (например, аритмий сердца, пролонгированной седации или угнетения дыхания).
• Одновременное применение с вориконазолом. Эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови. Поскольку Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат — это комбинированный препарат с фиксированной дозой компонентов, коррекция дозы эфавиренза невозможна.
• Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), поскольку существует риск снижения концентрации в плазме крови и ослабления клинического эффекта эфавиренза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с эфавирензом

Исследования взаимодействий препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат с другими препаратами не проводились. Поскольку в состав препарата входят эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил фумарат, могут возникать взаимодействия, наблюдавшиеся при индивидуальном применении этих лекарственных средств. Исследования взаимодействий для этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.

Поскольку препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же активные вещества — эмтрицитабин или тенофовир дисопроксил фумарат. Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат не следует применять одновременно с препаратами, содержащими эфавиренз, за исключением случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при применении с рифампицином (см. раздел «Способ применения и дозы»). Из-за сходства эмтрицитабина препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, ламивудином. Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом или препаратами, содержащими тенофовир алафенамид.

Эфавиренз выводится путем метаболизма в печени, преимущественно катализируемого генетически полиморфным цитохромом (CYP) 450 изоформой CYP2B6, а также CYP3A. Поэтому препараты, изменяющие активность CYP2B6 или CYP3A, могут изменить концентрацию эфавиренза в плазме крови.

Эфавиренз in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также in vitro наблюдалась ингибирующая активность, однако совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не установлено.

Экспозиция эфавиренза может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например, ритонавиром) или пищей (например, грейпфрутовым соком), ингибирующими активность CYP3A4 или CYP2B6. Компоненты, индуцирующие эти ферменты, могут привести к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Травяные сборы или препараты (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), индуцирующие эти ферменты, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавирензом. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренз противопоказан к одновременному применению с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, бепридилем или производными алкалоидов спорыньи, поскольку это может привести к изменению концентрации этих препаратов в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»).

In vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий показали низкий потенциал CYP-опосредованных взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира дисопроксил фумарата с другими лекарственными средствами.

Взаимодействия, связанные с эмтрицитабином

In vitro эмтрицитабин не ингибирует метаболизм, опосредованный ни одним из следующих изоферментов CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4, и не ингибирует ферментативную глюкуронизацию.

Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром не выявлено. Эмтрицитабин преимущественно выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. За исключением фамцикловира и тенофовира дисопроксила, результат одновременного введения эмтрицитабина с лекарственными средствами, выводящимися почками, или другими лекарственными средствами, влияющими на функцию почек, не оценивался. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат с препаратами, ослабляющими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или препаратов, применяемых одновременно. Нет клинического опыта или вирусологического обоснования для одновременного применения эмтрицитабина и аналогов цитидина. Следовательно, препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат не следует применять в комбинации с ламивудином для лечения ВИЧ-инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействия, связанные с тенофовиром

Одновременное применение тенофовира дисопроксила и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1, указанную ниже).

Препараты, выводящиеся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат с препаратами, ослабляющими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или препаратов, применяемых одновременно.

Следует избегать назначения препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат во время или вскоре после применения нефротоксичных препаратов. Некоторые примеры включают (но не ограничиваются): аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный мониторинг при их одновременном применении.

Другие взаимодействия.

Взаимодействия лекарственных средств описаны на основе исследований, проведенных с эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовиром дисопроксилом как отдельными препаратами, или возможных взаимодействий лекарственных средств; никаких исследований взаимодействий лекарственных средств с использованием фиксированной комбинации доз не проводилось. Следующий перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, но его следует рассматривать как указание на те лекарственные средства, при применении которых требуется соблюдать осторожность (повышение экспозиции обозначается как «↑», снижение экспозиции как «↓», отсутствие изменений как «↔»).

Таблица 1. Взаимодействия препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг/200 мг/300 мг

Лекарственные средства	Взаимодействие	Рекомендации по одновременному применению с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Аналоги нуклеозидов
Зидовудин Ставудин Абакавир	Взаимодействие не ожидается
Абакавир/тенофовир дизопроксил		Не следует одновременно применять абакавир и препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат, поскольку ожидается, что аддитивный эффект абакавира будет ограниченным или отсутствовать.
Ламивудин/эмтрицитабин		Не следует одновременно применять ламивудин и препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат из-за сходства эмтрицитабина и ламивудина, поскольку ожидается отсутствие аддитивных эффектов (см. раздел «Особенности применения»).
Диданозин (400 мг один раз в сутки)/тенофовир дизопроксил	Диданозин AUC ↑ 40-60 %	При одновременном применении повышается риск возникновения побочных эффектов, ассоциированных с диданозином, и снижается количество CD4-клеток. Снижение дозы диданозина до 250 мг при одновременном применении с тенофовиром ассоциировалось с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности (в ходе тестирования нескольких комбинаций). Одновременное применение препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Невирапин Этрaвирин		Одновременное применение не рекомендуется из-за аддитивной токсичности и отсутствия эффективности.
Ингибиторы протеазы
Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз	Клинически значимых фармакокинетических реакций не наблюдалось	Коррекция дозы не требуется.
Саквинавир/ритонавир/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Относительно одновременного применения Эфавиренза с низкими дозами ритонавира в комбинации с ингибитором протеазы см. ритонавир выше.	Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке саквинавира с/без ритонавира при применении препарата Эфавиренз/ Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат. Одновременное применение саквинавира с/без ритонавира и препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется.
Индинавир/эфавиренз	Индинавир AUC ↓ 31 %, Ctrough↓ 40 %	Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке индинавира при применении препарата Эфавиренз/ Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат, поскольку клиническое значение снижения концентраций индинавира не установлено, величину выявленного фармакокинетического взаимодействия следует учитывать при выборе схемы лечения, в которой присутствуют препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат и индинавир.
Индинавир/ритонавир (800/100 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз	Индинавир AUCss ↓ 25 %, Ctrough ↓ 50 %	Одновременное применение с усиленным индинавиром рекомендуется только тогда, когда возможно контролировать концентрацию индинавира в плазме крови.
Ритонавир (500 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз	Исследование взаимодействия показало умеренное повышение AUC как для ритонавира, так и для эфавиренза.	Следует избегать одновременного применения с полной дозой ритонавира из-за низкой переносимости. При применении препарата Эфавиренз/ Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат с низкими дозами ритонавира следует помнить о возможном увеличении частоты побочных реакций, ассоциированных с эфавирензом (по причине возможного фармакодинамического взаимодействия).
Лопинавир/ритонавир (капсулы мягкие или пероральный раствор)/ эфавиренз	Значительное снижение экспозиции лопинавира, при котором необходима коррекция дозы лопинавира/ритонавира. При применении комбинации с эфавирензом и двумя НИЗТ, 533/133 мг лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы) 2 раза в сутки приводит к аналогичным концентрациям лопинавира в плазме крови, как и применение лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы) 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренза (исторические данные). Лопинавир Cmin ↓≈ 40 %	Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке лопинавира/ ритонавира при применении с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин /Тенофовира дизопроксила фумарат. Одновременное применение лопинавира/ ритонавира с препаратом Эфавиренз/ Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется.
Лопинавир/ритонавир таблетки (400/100 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз (500/125 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки)/тенофовир дизопроксила	Концентрации лопинавира: аналогичны концентрациям при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренза. Лопинавир/ритонавир: отсутствие существенного влияния на показатели ФК лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %
Атазанавир 400 мг/ эфавиренз Атазанавир (400 мг 2 раза в сутки)/тенофовир дизопроксила	Атазанавир AUCss ↓ 74 %, Cmin ↓ 93 % Атазанавир: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 21 % Cmin: ↓ 40 % Тенофовир: AUC: ↑ 24 % Cmax: ↑ 14 % Cmin: ↑ 22 %	Одновременное применение препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат и ослабленного атазанавира не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир/ тенофовира дизопроксила (300 мг 1 раз в сутки/ 100 мг 1 раз в сутки/ 245 мг 1 раз в сутки) Атазанавир/ритонавир/ эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки; все препараты применялись во время еды) Атазанавир/ритонавир/ эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки; все препараты применяли во время еды)	Атазанавир AUC: ↓ 25 % (от ↓ 42 до ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (от ↓50 до ↑5) Cmin: ↓ 26 % (от ↓46 до ↑10) Одновременное применение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут приводить к возникновению побочных реакций, включая нарушения функции почек. Атазанавир: AUC: ↔* (от ↓9 % до ↑10 %) Cmax: ↑ 17 %* (от ↑8 до ↑27) Cmin: ↓ 42 %*(от ↓31 до ↓51) Атазанавир: AUC:↔*/** (от ↓10 % до ↑26 %) Cmax: ↔*/** (от ↓5 % до ↑26) Cmin: ↑12 %*/** (от ↓16 до ↑49) (индукция CYP3A4) *при сравнении с 300 мг атазанавира/ 100 мг ритонавира 1 раз в сутки вечером без эфавиренза. Такое снижение Cmin атазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира. **исходя из накопленных данных.	Одновременное применение атазанавира/ ритонавира и препарата Эфавиренз/ Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется.
Типранавир/ритонавир/ эфавиренз	Отсутствуют соответствующие данные о взаимодействии утвержденного к применению типранавира и Эфавиренза.	Следует избегать применения препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с типранавиром/ ритонавиром.
Дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки)	Дарунавир AUC ↓13 % , Cmin: ↓ 31 %. Эфавиренз: AUC ↑21 %, Cmin ↑17 %	Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к субоптимальным уровням Cmin дарунавира. Если препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат применяют в комбинации с дарунавиром/ ритонавиром, комбинацию дарунавира/ ритонавира следует применять в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат.
Дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки)/тенофовира дизопроксила	Дарунавир: отсутствие существенного влияния на показатели ФК дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Может потребоваться мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, которые применяют нефротоксические препараты.
Дарунавир/ритонавир/ эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось. Взаимодействие не ожидается.
Антагонисты CCR5
Мара́вирок (100 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки	Мара́вирок AUC: ↓ 45 % Cmax: ↓ 51 % Концентрации эфавиренза не определяли; влияния не ожидается.	Следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства, содержащего мара́вирок.
Ингибитор переноса цепи интегразой
Ралтегравир (400 мг однократная доза)/эфавиренз Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)/тенофовира дизопроксила	Ралтегравир AUC ↓ 36 % Ралтегравир AUC ↑ 49 % Cmax: ↑ 64 %	Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозировки.
Средства против вируса гепатита В
Адефовира дипивоксил/ тенофовира дизопроксила	AUC: ↔ Cmax: ↔	Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат не следует одновременно применять с адефовира дипивоксилом, поскольку ожидается, что аддитивный эффект будет отсутствовать.
Энтекавир (1 мг 1 раз в сутки)	AUC: ↔ Cmax: ↔	Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат вместе с энтекавиром.
Средства против вируса гепатита С
Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Боцепревир: AUC: ↔ 19 %* Cmax: ↔ 8 % Cmin: ↓ 44 % Эфавиренз: AUC: ↔ 20 % Cmax: ↔11 %	Концентрации боцепревира в плазме уменьшались при одновременном применении с эфавирензом. Клинический отклик этого указанного снижения концентраций боцепревира не был определен непосредственно. Следует избегать одновременного применения (см. раздел «Особенности применения»).
Боцепревир/эмтрицитабин	Взаимодействие не ожидается
Боцепревир (800 мг 3 раза в сутки)/тенофовира дизопроксила	Взаимодействие не наблюдается
Даклатасвир (60 мг или 120 мг 1 раз в сутки)/ эфавиренз	Даклатасвир AUC*: ↓ 32 % Cmax*: ↓ 17 % Cmin*: ↓ 59 % индукция CYP3A4 эфавирензом *результаты на дозу 60 мг	Доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат
Даклатасвир (60 мг)/ эмтрицитабин	Взаимодействие не ожидается
Даклатасвир (60 мг)/ тенофовира дизопроксила	Взаимодействие не наблюдается
Дасабувир	См. ниже Омбитасвир/ Паритапревир/ ритонавир	Одновременное применение с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Элбасвир/гразопревир (50 мг/200 мг 1 раз в день) /эфавиренз	Элбасвир AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 45 % C24 ↓ 59 % Гразопревир AUC ↓ 83 % Cmax ↓ 87 % C24 ↓ 69 % Эфавиренз AUC ↔ Cmax ↔ C24 ↔	Одновременное применение с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Элбасвир/гразопревир (50 мг/200 мг 1 раз в день)/эмтрицитабин	Взаимодействие не наблюдается
Элбасвир/гразопревир (50 мг/200 мг 1 раз в день)/тенофовира дизопроксила	Взаимодействие не наблюдается
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в сутки) + Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила (600 мг/200 мг/245 мг 1 раз в сутки)	Ледипасвир AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 % Софосбувир AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071 AUC: ↔ Cmax: ↔ Эфавиренз AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Усиление экспозиции тенофовира приводит к побочным реакциям, связанным с тенофовиром дизопроксилом, включая расстройства в почках. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Омбитасвир/Паритапревир/ ритонавир (с или без дасабувира)/ Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила (600 мг/200 мг/245 мг 1 раз в сутки)	Одновременное применение эфавиренза на основе курса лечения с паритапревиром/ ритонавиром + дасабувиром привело к повышению уровня АЛТ.	Одновременное применение с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Симепревир/Эфавиренз	Симепревир AUC: ↓ 71% Cmax: ↓ 51 % Cmin: ↓ 91 % Эфавиренз AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин Не изучалось. Взаимодействие не наблюдалось.	Одновременное применение с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)/Эфавиренз/ эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (600 мг/200 мг /245 мг 1 раз в сутки)	Софосбувир AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % GS-3310071 AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % Эфавиренз AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔	Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат можно одновременно применять с софосбувиром без коррекции дозы.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг)/эфавиренз/ эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (600 мг/ 200 мг/245 мг 1 раз в сутки)	Софосбувир AUC: ↔ Cmax: ↑ 20 % Велпатасвир AUC: ↓ 53 % Cmax: ↓ 47 % Cmin: ↓ 57 % Эфавиренз AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ от 40 до 80 % Cmax: ↑ от 40 до 80 %	Ожидается, что одновременное применение Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат с софосбувиром/ велпатасвиром, уменьшит концентрацию велпатасвира. Одновременное применение с курсом лечения, содержащим эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кетоконазол (400 мг однократная доза; эфавиренз 600 мг в равновесном состоянии)/ эфавиренз	Кетоконазол AUC ↓ 72 %	Следует рассмотреть вопрос об альтернативной противогрибковой терапии или терапевтическом мониторинге препаратов по возможности.
Итраконазол (200 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз	Итраконазол AUC в равновесном состоянии ↓39 % Cmin: ↓ 44 %	Следует рассмотреть вопрос об альтернативной противогрибковой терапии или терапевтическом мониторинге препаратов по возможности.
Позаконазол (400 мг 2 раза в сутки/400 мг 1 раз в сутки)/эфавиренз	Позаконазол: AUC ↓ 50 % Cmax: ↓ 45 %	Одновременного применения позаконазола и эфавиренза следует избегать.
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки)/эфавиренз	Нет значимого взаимодействия.
Вориконазол (200 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз (600 мг)	Данных нет.	Одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано.
Вориконазол (200 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз (400 мг)	Вориконазол: AUCss: ↓ 77 % Эфавиренз: AUCss: ↑ 44 %	Снижение стандартной дозы эфавиренза и вориконазола приводит к существенным изменениям фармакокинетики обоих лекарственных препаратов, и поэтому не должно использоваться.
Вориконазол (400 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз (300 мг 1 раз в сутки)	Вориконазол AUCss: ↓ 7 % Эфавиренз AUCss: ↑ 17 % В сравнении со стандартными дозами вориконазола и эфавиренза (200 мг 2 раза в сутки и 600 мг 1 раз в сутки, соответственно)	Если одновременное применение считается необходимым, то доза вориконазола должна быть 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза – 300 мг 1 раз в сутки. Поскольку снижение дозы эфавиренза для применения с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат невозможно, следует использовать альтернативные препараты эфавиренза, тенофовира дизопроксила и эмтрицитабина
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ/ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки)/эфавиренз	Кларитромицин AUC ↓ 39 % Кларитромицин 14-гидроксиметаболит: AUC: ↑ 34 %	Клиническое значение таких изменений уровней кларитромицина в плазме крови неизвестно. При одновременном применении препаратов у здоровых добровольцев часто наблюдалась сыпь. Можно рассмотреть вопрос о применении альтернативного к кларитромицину препарата (например, азитромицин).
Азитромицин (600 мг однократная доза)/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимых фармакокинетических реакций не наблюдалось	Коррекция дозы не требуется.
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки, многократные дозы)/эфавиренз	Эфавиренз: AUC: ↓ 26 % Cmin: ↓ 32 %	При применении препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг дополнительная доза эфавиренза 200 мг/сутки (всего 800 мг). При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при применении с препаратом Эфавиренз/ Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат.
Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки)/эфавиренз	Рифабутин AUCss: ↓ 38 %	Ежедневную дозу рифабутин следует повысить на 50 % при применении Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарата.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ
Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/эфавиренз (250/100 мг однократная доза/ 600 мг 1 раз в сутки) Атоваквон и прогуанил гидрохлорид/эмтрицитабин	Атоваквон: AUC: ↓75 % (от ↓62 до ↓84) Cmax: ↓44 % (от ↓20 до ↓61) Прогуанил: AUC: ↓43 % (от ↓7 до ↓65) Cmax: ↔	Одновременное применение атоваквона/ прогуанила с препаратом Эфавиренз/ Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат следует избегать при возможности.
Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/тенофовира дизопроксила	Взаимодействие не изучалось.
Хлорохин Мефлохин Прогуанил Сульфадоксин Пириметамин/эфавиренз	Нет официальных исследований взаимодействия. Взаимодействие с лекарственным средством и безопасность при одновременном применении с эфавирензом не проводились систематически; вряд ли есть клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с эфавирензом на теоретической основе
Амодиакин/Артесунат (600/250 мг 1 раз в сутки)/ эфавиренз	Исследование взаимодействия было прекращено после того, как первые два субъекта развили бессимптомное, но значительное повышение печеночных ферментов после трехдневного курса амодиакина. Амодиакина AUC ↑ 114 и 302 % соответственно.	Возможно, повышенная печеночная токсичность. Следует избегать комбинации.
Хинин/эфавиренз	Нет официального исследования взаимодействия. Хинин широко метаболизируется CYP3A. Одновременное применение с эфавирензом может уменьшить влияние хинина и уменьшить противомалярийный эффект.	Если возможно, использовать альтернативный препарат хинина одновременного применения с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат.
Галофантрин/эфавиренз	Нет официальных исследований взаимодействия. Эти препараты метаболизируются CYP3A. Следовательно, одновременное применение с эфавирензом может уменьшить экспозицию (см. ниже)	Одновременное применение с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат может уменьшить эффективность противомалярийной терапии. Рекомендуется применять с осторожностью.
Артеметер/лумефантрин/ эфавиренз (20/120 мг таблетка, 6 доз по 4 таблетки каждые 3 дня/ 600 мг 1 раз в сутки)	Артеметер: AUC: ↓51 %; Cmax: ↓21 % Дигидроартемизинин (активный метаболит): AUC: ↓46 %; Cmax: ↓38 % Лумефантрин: AUC: ↓21 %; Cmax: ↔ Эфавиренз: AUC: ↓17 %; Cmax: ↔ (индукция CYP3A4)	Одновременное применение с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат может повлиять на снижение антималярийного эффекта. Рекомендуется применять одновременно с осторожностью.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин (400 мг 1 раз в сутки)/эфавиренз	Карбамазепин AUCss: ↓27 % Cmin: ↓35 % Эфавиренз AUCss: ↓36 % Cmin: ↓47 %	Одновременное применение с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат следует избегать, если невозможно контролировать концентрацию карбамазепина и эфавиренза в плазме крови
Фенитоин / эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Клиренс фенитоина и эфавиренза может увеличиться.	Следует избегать одновременного применения, если невозможно контролировать концентрацию фенитоина и эфавиренза в плазме крови.
Вальпроевая кислота (250 мг 2 раза в сутки)/ Эфавиренз	Нет значимого взаимодействия.
Вигабатрин	Нет значимого взаимодействия.	Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат можно применять вместе с вигабатрином без коррекции дозы.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Сертралин/эфавиренз (50 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Сертралин: AUC: ↓39 % Cmin: ↓46 % Эфавиренз: AUC: ↔ Cmin: ↔ (индукция CYP3A4)	При одновременном применении Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат дозу сертралина повышают в зависимости от клинического ответа.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем (240 мг один раз в сутки)/эфавиренз	Дилтиазем: AUC: ↓69 % Дезацитил дилтиазем: AUC: ↓75 % N-монодезметил дилтиазем: AUC: ↓37 %	При необходимости следует увеличивать дозу блокатора кальциевых каналов и контролировать клинический эффект.
Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. При одновременном применении с эфавирензом возможно снижение плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов.	При необходимости следует увеличивать дозу блокатора кальциевых каналов и контролировать клинический эффект.
ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВНИ ЛИПИДОВ
Аторвастатин (10 мг 1 раз в сутки)/эфавиренз	Аторвастатин: AUC: ↓43 % Общая активная субстанция: AUC: ↓34 %	Уровень холестерина следует периодически контролировать, а дозу аторвастатина повышать в случае недостаточной эффективности.
Правастатин (40 мг 1 раз в сутки)/эфавиренз	Правастатин: AUC: ↓40 %	Уровень холестерина следует периодически контролировать, а дозу аторвастатина повышать в случае недостаточной эффективности.
Симвастатин (40 мг один раз в сутки)/эфавиренз	Симвастатин: AUC: ↓69 % Общая активная субстанция: AUC: ↓60 %	Уровень холестерина следует периодически контролировать, а дозу аторвастатина повышать в случае недостаточной эффективности.
Розувастатин/эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом, поэтому взаимодействие с эфавирензом не ожидается.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол/ норгестамин (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз в сутки)/эфавиренз	Изменений в экспозиции этинилэстрадиола нет. Леногестрел AUC ↓83 % Норэлгестормин AUC↓64 % (активные метаболиты)	Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.
Инъекции Депомедроксипрогестерона ацетата (ДМПА) (150 мг в/м однократная доза)/эфавиренз	Фармакокинетика и эффективность ДМПА не были изменены из-за одновременного применения с эфавирензом.	Поскольку данных очень мало, дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.
Этоногестрел (имплант)/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Возможное снижение экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В постмаркетинговый период были единичные случаи неэффективности контрацепции у пациентов, которые применяли этоногестрел с эфавирензом.	Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.
ИММУНОСУПРЕССОРЫ
Такролимус Циклоспорин Сиролимус/эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Возможное снижение экспозиции иммунодепрессанта при одновременном применении с эфавирензом.	Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале и в конце лечения препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессанта в течение по меньшей мере двух недель (до достижения стабильных концентраций).
ДРУГИЕ
Метадон/эфавиренз	Метадон AUC: ↓ 52 %	Следует наблюдать появление симптомов отмены и увеличивать дозу метадона по мере необходимости.
Бупренорфин/эфавиренз	Бупренорфин AUC ↓ 50 %; Норбупренорфина AUC ↓71 % (активный метаболит) Несмотря на эти снижения экспозиции, ни у одного пациента в исследовании не было симптомов отмены.	Следует наблюдать появление симптомов отмены и увеличивать дозу бупренорфина при необходимости.
Бупропион (150 мг однократная доза – медленное высвобождение)/эфавиренз	Бупропион: AUC: ↓ 55 % Cmax: ↓ 34 % Гидроксибупропион: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50 %	Повышение дозы бупропиона должно определяться клиническим ответом, однако максимальную рекомендуемую дозу бупропиона не следует превышать. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Бупропион/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучено.
Бупропион/тенофовира дизопроксила	Взаимодействие не изучено.
Варфарин/эфавиренз Аценокумарол/эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально могут повышаться или снижаться эфавирензом.	Контролировать INR. Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола.
Лоразепам (2 мг однократная доза)/эфавиренз	Лоразепам: AUC: ↑ 7 %	Корректировать дозу не требуется.
Мидазолам Триазолам/эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.	Эти бензодиазепины метаболизируются CYP3A. Хотя эфавиренз является стимулятором CYP3A in vivo, in vitro он действует как ингибитор. Влияние одновременного применения на фармакокинетику мидазолама и триазолама неизвестно. Следует применять с осторожностью.
Зверобой (hypericum perforatum) /эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.	Одновременное применение противопоказано, поскольку это снизит уровень эфавиренза и приведет к вирусологической неэффективности.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. У добровольцев, не инфицированных ВИЧ, получавших эфавиренз, были получены ложноположительные результаты анализа на определение каннабиноидов в моче. В таких случаях рекомендуется подтверждающее исследование более специфичным методом, таким как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Особенности применения.

Совместное применение с другими лекарственными средствами.

Поскольку препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же действующие вещества — эмтрицитабин или тенофовира дисопроксил фумарат. Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат не следует применять с препаратами, содержащими эфавиренз, за исключением случаев, когда требуется коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). В связи с аналогичностью эмтрицитабина препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Одновременное применение препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина значительно усиливается после применения с тенофовира дисопроксил фумаратом, что может повышать риск развития побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщалось о развитии панкреатита и лактацидоза, иногда с летальным исходом.

Нет данных относительно безопасности и эффективности применения препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с амодиаквином (противомалярийное средство) не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поскольку экспозиция амодиаквина значительно усиливается после одновременного введения Эфавиренза. Наблюдается гепатотоксичность.

Противовирусные препараты против ВГС

Одновременное применение с боцепревиром не рекомендуется, поскольку концентрация симепревира в плазме крови значительно снижается вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с софосбувиром/велтасвиром не рекомендуется, поскольку концентрация велтасвира в плазме значительно снижается вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта велтасвира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ледипасвира/софосбувира и эфавиренза/эмтрицитабина/тенофовира дисопроксил фумарата приводило к усилению действия тенофовира и умеренному снижению экспозиции ледипасвира. У пациентов, принимающих ледипасвир/софосбувир и препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с бедаквилином не рекомендуется, поскольку концентрация бедаквилина в плазме снижается вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта бедаквилина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от схемы противовирусной терапии, включающей ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусной терапии, включающей ингибитор протеазы, к применению препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат может снижаться ответ на терапию. Состояние таких пациентов следует внимательно наблюдать в отношении повышения вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности применения эфавиренза и ингибиторов протеазы различается) побочных реакций.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат или любую другую противовирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, включая Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Влияние приема пищи.

Применение препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат во время приема пищи может усиливать экспозицию эфавиренза и приводить к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендуется применять натощак, желательно перед сном.

Заболевания печени.

Фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не установлены. Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 (CYP450), препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести. Состояние таких пациентов необходимо тщательно наблюдать в отношении появления побочных эффектов эфавиренза, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени; состояние таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При признаках ухудшения течения заболевания печени или стойкого повышения уровней трансаминаз сыворотки крови (в >5 раз выше верхней границы нормы) следует сопоставить преимущества продолжения лечения препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. У таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.

У пациентов, получающих лечение другими препаратами, ассоциированными с развитием печеночной токсичности, рекомендуется контролировать уровни печеночных ферментов.

Реакции со стороны печени.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов без анамнеза заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от наличия нарушения функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровней печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ и ко-инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ.

В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на препараты, которые применяются.

Безопасность и эффективность применения препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат для лечения хронической инфекции ВГВ не изучались. В исследованиях фармакодинамики эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.

Небольшой клинический опыт свидетельствует о активности против ВГВ у эмтрицитабина и тенофовира дисопроксил фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, которые прекратили лечение препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение как минимум 4 месяцев после окончания терапии. При необходимости лечение гепатита В может быть возобновлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтическое обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Симптомы со стороны психики.

О побочных реакциях со стороны психики сообщалось у пациентов, получавших лечение эфавирензом. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе имеют повышенный риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщалось о тяжелой депрессии, летальном исходе вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза, и если это подтвердится, определить, превышает ли польза от продолжения лечения риск.

Симптомы со стороны нервной системы.

О симптомах, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сновидения, часто сообщалось у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения эмтрицитабина и тенофовира дисопроксил фумарата. О головной боли сообщалось в ходе исследований эмтрицитабина. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренза, обычно возникали в первые 1–2 дня и исчезали, как правило, после первых 2–4 недель лечения. Пациентов необходимо информировать о том, что такие часто возникающие симптомы, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предвещают последующего развития любых симптомов со стороны психики, возникающих реже.

Судороги.

При применении эфавиренза судороги наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, получающие одновременно антиконвульсанты, метаболизирующиеся преимущественно печенью (такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровней в плазме. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавирензом. Меры предосторожности должны быть приняты для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушения функции почек.

Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно скорректировать дозу эмтрицитабина и тенофовира дисопроксил фумарата.

При применении тенофовира дисопроксил сообщалось о нарушениях функции почек, почечной недостаточности, повышенном креатинине, гипофосфатемии и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует избегать назначения препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат во время или незадолго до и после применения нефротоксических препаратов (например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2). В случае их одновременного применения следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности у пациентов с факторами риска нарушения функции почек, получавших лечение тенофовиром дисопроксил, после применения больших доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) со сложной структурой. При их одновременном применении следует проводить мониторинг функции почек.

Перед началом лечения препаратом, содержащим тенофовир дисопроксил, следует определить клиренс креатинина, используя рассчитанную скорость клубочковой фильтрации.

Следует тщательно взвесить пользу и риски перед терапией препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек (возраст от 50 лет, масса тела < 50 кг, сахарный диабет, пациенты с неконтролируемой гипертензией, почечной недостаточностью, одновременное применение с усиленными ингибиторами протеазы или нефротоксическими препаратами (см. раздел «Противопоказания»).

Во время терапии, особенно у пациентов с высоким уровнем риска, следует контролировать клиренс креатинина для выявления и ограничения дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности. Также следует рекомендовать определить фосфат сыворотки крови таких пациентов.

Если у пациентов, принимающих эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил, уровень фосфата сыворотки крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до <50 мл/мин, следует мониторить функцию почек в течение одной недели, включая измерение глюкозы в крови, концентрации калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия).

Следует прекратить лечение тенофовиром дисопроксил у пациентов с пониженным клиренсом креатинина до <50 мл/мин или снижением фосфата сыворотки крови ниже 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). При прерывании лечения препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат также следует учитывать постепенное снижение функции почек, если другие причины не выявлены. Если показано прекратить применение одного из компонентов препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение индивидуальными формами выпуска эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дисопроксил.

Влияние на кости.

Патологические изменения костной ткани (редко приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на патологические изменения костной ткани следует провести соответствующие консультации.

Реакции со стороны кожи.

При отдельном применении компонентов препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат сообщалось о высыпаниях от легкой до умеренной степени тяжести. Высыпания, связанные с применением эфавиренза, обычно исчезали при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминов и/или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение высыпаний. Тяжелая форма высыпаний, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамацией или язв, наблюдалась у более чем 1 % пациентов при лечении эфавирензом. Многоформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1 %. Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат следует отменить у пациентов с тяжелой формой высыпаний, характеризующейся пузырями, десквамацией, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренза пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат не рекомендуется применять у пациентов с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (например, синдром Стивенса-Джонсона), возникающими в период применения ННИОТ.

Масса тела и метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения могут быть частично связаны с борьбой с болезнью и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся любого конкретного лечения. Для мониторинга липидов крови и глюкозы указываются установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны регулироваться как клинически целесообразные.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов in vitro и in vivo были причиной различных митохондриальных повреждений. Сообщалось о нарушениях функции митохондрий у ВИЧ-негативных детей, на которых влияли нуклеозидные аналоги in utero и/или в постнатальном периоде. Наблюдались следующие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят временный характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До сих пор точно неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Относительно каждого ребенка (даже ВИЧ-негативного), на которого влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов — провести полное обследование в отношении возможной митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые симптомы воспаления должны быть в случае необходимости оценены и назначено соответствующее лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Базедова) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения расстройства был разным и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Хотя считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущения скованности или затруднения движения в суставах.

Пожилой возраст.

Применение препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат не изучали у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек ослаблена, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат у таких пациентов.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в 1 дозе, что следует учитывать у пациентов, соблюдающих диету с контролем потребления натрия.

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими врожденными проблемами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозо-галактозы могут иметь симптомы непереносимости при его применении.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения препаратом следует выполнить тест на беременность.

Контрацепция у мужчин и женщин. Всегда следует применять барьерный метод в сочетании с другими средствами контрацепции (например, пероральными или другими гормональными контрацептивами) во время лечения препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат. Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, рекомендуется применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после прекращения применения препарата.

Беременность.

Эфавиренз. Дефект нервной трубки возникает в течение первых 4 недель фетального развития (до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, которые применяют эфавиренз в I триместре беременности.

Эмтрицитабин и тенофовира дисопроксил фумарат. Имеющиеся данные относительно беременных женщин (300–1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовира дисопроксил фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не выявили репродуктивной токсичности.

Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат можно использовать в период беременности, если считается, что польза превышает риск.

Лактация. Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир проникают в грудное молоко человека. Недостаточно информации относительно эффектов эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у новорожденных/детей. Риск для ребенка исключать нельзя.

Согласно общепринятому правилу относительно ВИЧ и беременности (например, от ВОЗ) следует проконсультироваться, прежде чем советовать что-либо пациентам по этому вопросу. Преобладающие варианты могут отличаться в зависимости от местных условий.

Фертильность. Нет данных относительно влияния препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дисопроксил фумарат на людей. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовира дисопроксил фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работы с различными механизмами не проводились. Однако сообщалось о случаях головокружения при приеме эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дисопроксил фумарата. Эфавиренз может также вызывать ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например, управления автомобилем или работы с различными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Способ применения.

Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат применять 1 раз в сутки.

Таблетки следует принимать целиком, запивая водой.

Дозировка.

Рекомендуемая доза препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил очередной приём препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат и с момента установленного времени приёма прошло не более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат и продолжать дальнейшее применение по обычному графику. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента установленного времени приёма прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо продолжить приём препарата в обычном установленном режиме.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приёма препарата, повторный приём одной таблетки не требуется.

Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат рекомендуется принимать натощак, поскольку пища может усиливать экспозицию эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза (с учётом побочных реакций со стороны нервной системы) препарат рекомендуется принимать перед сном.

Если показано прекращение применения одного из компонентов препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат или необходимо изменить дозу, следует перейти на лечение индивидуальными лекарственными формами эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты.

При отмене препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат следует помнить о длительном периоде полувыведения эфавиренза и длительном внутриклеточном периоде полувыведения эмтрицитабина и тенофовира. Из-за индивидуальных вариаций таких показателей и проблем развития резистентности следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ, учитывая также причины отмены препарата.

Коррекция дозы. Если препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат применяется одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозе эфавиренза 200 мг/сут (в общей сложности 800 мг).

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда-Пью-Туркотта) могут применять препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат в обычной рекомендуемой дозе. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать в отношении развития побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренза.

После отмены препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ следует тщательно наблюдать за состоянием в отношении симптомов обострения гепатита.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксила фумарат у детей в возрасте до 10 лет не установлена, поэтому его применение не рекомендуется в этой группе пациентов.

Передозировка.

У пациентов, которые непреднамеренно применяли эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, усилились симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц.

В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента в отношении признаков токсичности и при необходимости провести стандартную поддерживающую терапию.

Может быть целесообразным назначение активированного угля для выведения неабсорбированного эфавиренза. Специфического антидота к эфавирензу не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе будет выведено значительное количество препарата из крови.

При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30 % эмтрицитабина и около 10 % тенофовира. Неизвестно о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

Комбинация эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила изучалась у пациентов, которые принимали либо таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой, либо компоненты препарата по отдельности. Побочные реакции, как правило, были схожи с реакциями, наблюдавшимися в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях, которые рассматривались как возможные или вероятно связанные с применением эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов: психические нарушения, нарушения со стороны нервной системы и со стороны ЖКТ.

Сообщалось о тяжелых реакциях на кожу, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; нейропсихиатрические побочные реакции (включая тяжелую депрессию, летальный исход вследствие суицида, психозоподобное поведение, судороги); тяжелые реакции со стороны печени; панкреатит и лактоацидоз (иногда с летальным исходом).

Также редко сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани (нечасто — переломами). Рекомендуется проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат (см. раздел «Особенности применения»).

Прекращение лечения препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может привести к резкому тяжелому обострению гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат во время еды может повышать экспозицию эфавиренза и частоту развития побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований в период лечения инфекцией ВИЧ-1 с помощью эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, указаны ниже (по системам органов, классам органов и абсолютной частоте).

Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Кроме того, указаны побочные реакции, выявленные во время и после применения (частота: «неизвестно»). Поскольку они сообщаются добровольно от населения, оценка частоты невозможна.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

Часто: нейтропения.

Нечасто: анемия.

Со стороны иммунной системы:

Часто: аллергическая реакция.

Нечасто: повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто: гипофосфатемия.

Часто: гипертриглицеридемия, гипергликемия.

Нечасто: гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Редко: лактацидоз.

Со стороны психики:

Часто: патологические сновидения, тревожность и депрессия (тяжелая — в 1,6 % случаев), бессонница.

Нечасто: лабильность аффекта, агрессия, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, попытка суицида, суицидальные мысли.

Редко: невроз*, бред*, завершенный суицид*.

Со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль, головокружение.

Часто: нарушение церебральной координации и равновесия, нарушение внимания, сонливость.

Нечасто: возбуждение, амнезия, атаксия, патологическая координация, судороги, бессвязная речь, тремор.

Со стороны органов зрения:

Нечасто: нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

Нечасто: звон в ушах, вертиго.

Со стороны сосудистой системы:

Нечасто: приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: диарея, тошнота, рвота.

Часто: боли в животе, вздутие живота, метеоризм, диспепсия, повышение уровня амилазы (в том числе панкреатической амилазы), повышение уровня липазы сыворотки крови.

Нечасто: панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто: повышение уровней АЛТ, АСТ, ГГТ; гипербилирубинемия.

Нечасто: острый гепатит.

Редко: печеночная недостаточность*, печеночный стеатоз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Очень часто: сыпь (тяжелой степени < 1 %).

Часто: зуд, крапивница, изменение окраски кожи (усиление пигментации).

Нечасто: ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Редко: фотоаллергический дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

Очень часто: повышение уровня креатинкиназы.

Нечасто: рабдомиолиз, мышечная слабость, миалгия.

Редко: остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам) (см. раздел «Особенности применения»), миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы:

Нечасто: повышение уровня креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони).

Редко: почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)*, несахарный диабет почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: гинекомастия, снижение либидо.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: анорексия, ксеростомия, боли в животе, повышение уровня липазы сыворотки крови, повышение уровня амилазы (в том числе панкреатической амилазы), диспепсия, метеоризм, повышенный аппетит.

Нечасто: панкреатит.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата:

Очень часто: астения.

Часто: боль, утомляемость.

* Эта побочная реакция выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения при применении эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата. Частота установлена статистическим расчетом на основе общего количества пациентов, получавших любой из компонентов фиксированной комбинированной дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Сыпь

В клинических исследованиях применения эфавиренза сыпь, как правило, характеризовалась как макулопапулезная сыпь легкой и средней степени тяжести и возникала в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение одного месяца при продолжении терапии эфавирензом. Применение препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат может быть возобновлено у пациентов, прекративших терапию из-за появления сыпи. При возобновлении лечения препаратом рекомендуется применять соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды.

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы часто наблюдаются при применении эфавиренза — компонента препарата. В контролируемых клинических исследованиях эфавиренза симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени) возникали у 19 % пациентов (тяжелой степени — у 2 %), и у 2 % пациентов лечение было прекращено из-за развития таких симптомов. Симптомы, как правило, возникали в первые 1–2 дня терапии эфавирензом и исчезали после первых 2–4 недель лечения. Прием препарата натощак и перед сном улучшает переносимость таких симптомов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат может вызывать поражение почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия, как правило, поддавалась лечению или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующую терапию нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная тубулопатия

Нижеуказанные побочные реакции, перечисленные по системам органов, могут возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии, вызванной тенофовиром дизопроксилом, а именно: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Все это не считается причинами, связанными с препаратом Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат, в отсутствие проксимальной почечной тубулопатии.

Печеночная недостаточность при применении препарата эфавиренз

Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, включая случаи у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантным течением, в некоторых случаях прогрессируя до необходимости трансплантации или летального исхода.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что, в свою очередь, повышает риск развития побочных эффектов диданозина. Редко сообщалось о панкреатите и лактацидозе, иногда с летальным исходом.

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, уровня липидов крови и глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на кости при применении препарата тенофовира дизопроксила у подростков

Влияние тенофовира дизопроксила на костную массу у подростков является специфической теоретической проблемой безопасности. Оценка побочных реакций основана на одном рандомизированном исследовании, проведенном среди 87 ВИЧ-инфицированных пациентов в подростковом возрасте (12–18 лет), которые получали лечение с тенофовиром дизопроксилом (N=45) или плацебо (N=42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Результаты исследования костей, наблюдавшиеся у детей в возрасте от 12 лет, соответствуют тем, что наблюдались в клинических испытаниях у взрослых (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Базедова); однако период времени до возникновения нарушения был различным, и такие реакции могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Отдельные группы пациентов

Дети

Данные о безопасности исследований, в которых дети в возрасте до 10 лет принимали комбинированную таблетку, отсутствуют. В исследованиях с эмтрицитабином, помимо побочных реакций, выявленных у взрослых, у детей чаще наблюдались следующие побочные реакции: часто — анемия (9,5 %), очень часто — изменение окраски кожи (усиление пигментации) (31,8 %). Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом, были схожи с теми, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Применение комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила не изучалось у пациентов в возрасте 65 лет и старше. У пожилых людей более вероятно ослабление функции печени или почек, поэтому следует с осторожностью применять препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир дизопроксил может вызывать нефротоксичность, всем пациентам с легким ухудшением функции почек, принимающим препарат Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат, рекомендуется тщательно наблюдать за функцией почек.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВГС

Очень ограниченный клинический опыт у пациентов с коинфекцией ВГВ и ВГС. Побочные реакции эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС были схожи с реакциями у пациентов, инфицированных ВИЧ без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать у этих пациентов, повышение АСТ и АЛТ происходило чаще, чем у общей группы ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострение гепатита после прекращения лечения

Пациенты с ВИЧ и ВГВ, прекратившие лечение, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в постмаркетинговый период. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Работники здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях владельцу регистрационного удостоверения на лекарственное средство или, если возможно, через национальную систему отчетности.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в плотно закупоренной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в контейнере HDPE. По 1 контейнеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛИМИТЕД

Strides Pharma Science Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия

№ 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Заявитель.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛИМИТЕД

Strides Pharma Science Limited

Местонахождение заявителя.

Opp IIM, Страйдс Хауз, Билекахалли, Баннергхатта Роад, Бангалор – 560 076, Индия

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Bangalore – 560 076, India