Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO FUMARATO (EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO FUMARATO)

Composizione:

Principi attivi: efavirenz, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa contiene efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; laurilsolfato sodico; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; miscela per rivestimento pellicolare Opadry II Blue (85F30602) (alcool polivinilico, polietilenglicole, biossido di titanio, talco, FD & C Blue #2 (laccato di indigocarminio alluminico)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, biconvesse, rivestite con film di colore blu, con impresso «TEЕ» su uno dei lati.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05A R06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è una combinazione di tre agenti antiretrovirali con attività contro il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1). Efavirenz è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (INNRT) dell'HIV-1. Efavirenz inibisce in modo non competitivo la trascrittasi inversa dell'HIV-1 e non inibisce in modo significativo la trascrittasi inversa dell'HIV-2 né le DNA polimerasi cellulari α, β, γ e δ. Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleotidico dell'adenosina monofosfato.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando somministrati in combinazione nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono in modo competitivo la trascrittasi inversa dell'HIV-1, causando l'interruzione della catena del DNA virale.

Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi nei mammiferi; inoltre, non sono state osservate evidenze di tossicità mitocondriale né in vitro né in vivo.

Attività antivirale in vitro. Efavirenz ha mostrato attività antivirale nei confronti di isolati prevalentemente del gruppo M (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma la sua attività antivirale è ridotta nei confronti del gruppo O dei virus. Emtricitabina mostra attività antivirale nei confronti dei sierotipi A, B, C, D, T, F e G dell'HIV-1. Tenofovir mostra attività antivirale nei confronti dei sierotipi A, B, C, D, T, F, G e O dell'HIV-1. Emtricitabina e tenofovir hanno dimostrato attività specifica contro ceppi dell'HIV-2 e attività antivirale contro il virus dell'epatite B (HBV).

Negli studi combinati in vitro sull'attività antivirale, quando efavirenz è stato somministrato insieme a emtricitabina, a tenofovir o quando emtricitabina e tenofovir sono stati somministrati insieme, sono stati osservati effetti antivirali additivi e sinergici.

Resistenza. La resistenza a efavirenz può essere determinata in vitro e si manifesta con sostituzioni di una o più amminoacidi nella trascrittasi inversa dell'HIV-1, tra cui L100I, V108I, V179D e Y181C. La sostituzione K103N è la più comune nella trascrittasi inversa negli isolati virali di pazienti con ricaduta del carico virale durante gli studi clinici con efavirenz. Sono state osservate sostituzioni anche nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 della trascrittasi inversa, ma con minor frequenza e spesso solo in combinazione con K103N. I profili di resistenza crociata tra efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro hanno mostrato che la sostituzione K103N determina una perdita di sensibilità a tutti e tre gli INNRT.

La resistenza crociata tra efavirenz e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (INRT) è scarsa, poiché questi farmaci si legano a siti diversi sull'enzima bersaglio e hanno meccanismi d'azione differenti. La resistenza crociata tra efavirenz e gli inibitori della proteasi è anch'essa scarsa, poiché gli enzimi bersaglio sono diversi.

La resistenza a emtricitabina o a tenofovir è stata osservata in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1, correlata a sostituzioni M184V o M184I nella trascrittasi inversa con emtricitabina o alla sostituzione K65R nella trascrittasi inversa con tenofovir. Non sono stati identificati altri percorsi di sviluppo della resistenza a emtricitabina o tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazioni M184V/I mostrano resistenza crociata alla lamivudina, ma mantengono sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere selettivamente indotta da abacavir o didanosina e determinare ridotta sensibilità a questi farmaci, nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato a pazienti con mutazioni K65R del virus HIV-1. Entrambe le mutazioni K65R e M184V/I mantengono piena sensibilità a efavirenz.

In pazienti con HIV-1 con mutazioni associate a tre o più analoghi della timidina (TAM), comprese le sostituzioni amminoacidiche M41L o L210W nella trascrittasi inversa, è stata osservata una ridotta sensibilità a tenofovir disoproxil fumarato.

Resistenza in vivo (in pazienti precedentemente non trattati con antiretrovirali). Attualmente sono disponibili dati limitati sulla resistenza in pazienti trattati con Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in uno studio randomizzato in aperto della durata di 144 settimane (GS-01-934), condotto su pazienti precedentemente non trattati con farmaci antivirali, in cui è stato somministrato efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in formulazioni singole (o efavirenz + combinazione fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato dal 96° al 144° settimana), è stato effettuato il genotipaggio degli isolati di HIV-1 (dal plasma) in tutti i pazienti con livelli di RNA HIV confermati > 400 copie/ml alla settimana 144 o con interruzione precoce dello studio. Alla settimana 144:

• La mutazione M184V/I è emersa in 2 su 19 (10,5 %) isolati analizzati provenienti dal gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e in 10 su 29 (34,5 %) isolati analizzati del gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valore p < 0,05, test esatto di Fisher per il confronto tra tutti i pazienti dei gruppi emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina/zidovudina).
• Nessuno dei virus analizzati presentava la mutazione K65R.

La resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è verificata in 13 su 19 (68 %) pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e in 21 su 29 (72 %) pazienti del gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina.

Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dei singoli farmaci per informazioni sulla resistenza in vivo.

Pazienti con coinfezione HIV e HBV. L'esperienza clinica limitata nei pazienti con coinfezione HIV e HBV indica che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, nell'ambito della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) per il controllo dell'infezione da HIV, determina anche una riduzione dei livelli di DNA dell'HBV (riduzione di 3 log10 o di 4-5 log10, rispettivamente).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è stata determinata utilizzando le singole formulazioni somministrate a pazienti infetti da HIV. L'equivalenza biochimica tra una compressa rivestita di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e una compressa rivestita (600 mg) di efavirenz più una capsula solida (200 mg) di emtricitabina più una compressa rivestita (245 mg) di tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato) è stata confermata dopo somministrazione singola a digiuno in volontari sani nello studio GS-US-177-010.

Assorbimento. Nei pazienti infetti da HIV, la concentrazione massima plasmatica di efavirenz viene raggiunta dopo 5 ore e i livelli di stato stazionario si raggiungono entro 6-7 giorni. In 35 pazienti che assumevano efavirenz alla dose di 600 mg una volta al giorno, la concentrazione massima allo stato stazionario (Cmax) era di 12,9 ± 3,7 µmol (29 %) [media ± deviazione standard (DS) (coefficiente di variazione (% CV)], mentre il valore Cmin allo stato stazionario era di 5,6 ± 3,2 µmol (57 %) e l'AUC era di 184 ± 73 µmol•h (40 %).

Emtricitabina viene rapidamente assorbita, raggiungendo concentrazioni plasmatiche massime entro 1-2 ore dopo l'assunzione. Dopo somministrazione orale ripetuta di emtricitabina in 20 pazienti infetti da HIV, il valore Cmax allo stato stazionario era di 1,8 ± 0,7 µg/ml (media ± DS) (CV 39 %), il valore Cmin allo stato stazionario era di 0,09 ± 0,07 µg/ml (CV 80 %) e l'AUC era di 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (CV 31 %) nell'intervallo di 24 ore tra le dosi.

Dopo somministrazione singola di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg a digiuno in pazienti infetti da HIV, le concentrazioni massime di tenofovir sono state raggiunte entro 1 ora, con valori di Cmax e AUC (media ± DS) (% CV) rispettivamente di 296 ± 90 ng/ml (30 %) e 2.287 ± 685 ng•h/ml (30 %). La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato somministrato a digiuno è di circa il 25 %.

Effetto del cibo. Si raccomanda di assumere Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a digiuno, poiché il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz, aumentando il rischio di reazioni avverse. Si prevede che l'esposizione a tenofovir (AUC) sia circa il 30 % inferiore dopo assunzione di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a digiuno rispetto all'assunzione individuale di tenofovir disoproxil fumarato con i pasti.

Distribuzione. Efavirenz si lega fortemente (> 99 %) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche è < 4 % e non dipende dalla concentrazione nell'intervallo 0,02-200 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina è di 1,4 l/kg. Dopo somministrazione orale, emtricitabina si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti corporei. Il rapporto medio tra concentrazione plasmatica e concentrazione nel sangue è di circa 1,0, mentre il rapporto medio tra concentrazione nello sperma e concentrazione plasmatica è di circa 4,0.

In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche e sieriche umane è rispettivamente < 0,7 % e 7,2 % nell'intervallo di concentrazioni di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è di circa 800 ml/kg. Dopo assunzione orale, tenofovir si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti corporei.

Eliminazione. Efavirenz ha un'emivita relativamente lunga: minimo 52 ore dopo una dose singola e 40-55 ore dopo somministrazione ripetuta. Circa il 14-34 % della dose di efavirenz marcati radioattivamente viene eliminato nelle urine, e meno dell'1 % della dose viene escreto invariato nelle urine.

Dopo somministrazione orale, l'emivita di emtricitabina è di circa 10 ore. Emtricitabina viene eliminata principalmente attraverso i reni, con escrezione quasi completa della dose nelle urine (circa l'86 %) e nelle feci (circa il 14 %). Il 13 % della dose di emtricitabina viene escreto nelle urine come tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è di circa 307 ml/min.

Dopo assunzione orale, l'emivita di tenofovir è di circa 12-18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente attraverso i reni, tramite filtrazione glomerulare e trasporto tubulare attivo, con circa il 70-80 % della dose escreta invariata nelle urine dopo somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir è di circa 307 ml/min. La clearance renale è di circa 210 ml/min, superiore alla velocità di filtrazione glomerulare, indicando un importante ruolo della secrezione tubulare attiva nell'eliminazione di tenofovir.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è una combinazione fissa per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 10 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg.

Si raccomanda di consultare le linee guida ufficiali per il trattamento dell'infezione da HIV, ad esempio le raccomandazioni dell'OMS: (http://www.who.int/hiv/pub/arv/arv-2016/en/).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei principi attivi o degli eccipienti del medicinale.
• Compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi dell'ergot (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina). La competizione di efavirenz per il citocromo P450 (CYP) 3A4 può portare all'inibizione del metabolismo e potenziare lo sviluppo di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente letali (ad esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria).
• Somministrazione concomitante con voriconazolo. L'efavirenz riduce significativamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo, mentre il voriconazolo aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Poiché Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è un medicinale combinato con dose fissa dei componenti, non è possibile aggiustare la dose di efavirenz.
• Somministrazione concomitante con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché esiste il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di efavirenz.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni relative all'efavirenz

Non sono stati condotti studi di interazione sul medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con altri farmaci. Poiché il medicinale contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, possono verificarsi interazioni osservate con l'uso individuale di questi farmaci. Gli studi di interazione per questi componenti sono stati condotti su pazienti adulti.

Poiché Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è un medicinale combinato, non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti gli stessi principi attivi – emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato con medicinali contenenti efavirenz, salvo nei casi in cui sia necessario un aggiustamento della dose, ad esempio in associazione con rifampicina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). A causa della similarità con emtricitabina, Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, ad esempio lamivudina. Inoltre, il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil o a medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

L'efavirenz viene eliminato attraverso il metabolismo epatico, principalmente catalizzato dal citocromo (CYP) 450 polimorfico geneticamente, isoenzima CYP2B6, ma anche CYP3A. Pertanto, medicinali che alterano l'attività di CYP2B6 o CYP3A possono modificare la concentrazione plasmatica di efavirenz.

L'efavirenz induce in vivo CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. I farmaci che sono substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche più basse quando somministrati contemporaneamente a efavirenz. L'efavirenz può essere un induttore di CYP2C19 e CYP2C9; inoltre, è stata osservata inibizione in vitro, ma l'effetto complessivo della somministrazione concomitante di substrati di questi enzimi non è chiaro.

L'esposizione all'efavirenz può aumentare con la somministrazione concomitante di farmaci (ad esempio ritonavir) o alimenti (ad esempio succo di pompelmo) che inibiscono l'attività di CYP3A4 o CYP2B6. I composti che inducono questi enzimi possono portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di efavirenz. Mischelle erboristiche o prodotti (ad esempio estratto di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni) che inducono questi enzimi possono portare a una riduzione della concentrazione plasmatica quando somministrati contemporaneamente a efavirenz. La somministrazione concomitante con erba di San Giovanni è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante con estratto di Ginkgo biloba non è raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'efavirenz è controindicato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, bepridile o derivati alcaloidi dell'ergot, poiché ciò può causare variazioni delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi in vitro e clinici sulle interazioni farmacocinetiche hanno dimostrato un basso potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali.

Interazioni relative all'emtricitabina

In vitro, l'emtricitabina non inibisce il metabolismo mediato da nessuno degli isotopi umani CYP450 seguenti: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, né inibisce la glucuronidazione enzimatica.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con l'associazione di emtricitabina con indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir. L'emtricitabina viene eliminata principalmente attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva. A parte famciclovir e tenofovir disoproxil, l'effetto della somministrazione concomitante di emtricitabina con medicinali eliminati dai reni o con altri medicinali che influenzano la funzione renale non è stato valutato. Poiché emtricitabina e tenofovir sono eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione concomitante di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad esempio cidofovir) può aumentare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente. Non esiste esperienza clinica né giustificazione virologica per la somministrazione concomitante di emtricitabina con analoghi della citidina. Pertanto, Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato in combinazione con lamivudina per il trattamento dell'infezione da HIV (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni relative al tenofovir

La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e tabella 1 riportata di seguito).

Medicinali eliminati dai reni. Poiché emtricitabina e tenofovir sono eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione concomitante di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad esempio cidofovir) può aumentare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente.

Si deve evitare la somministrazione di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato durante o poco dopo l'uso di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono (ma non sono limitati a) aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Considerando che il tacrolimus può influenzare la funzione renale, si raccomanda un attento monitoraggio in caso di somministrazione concomitante.

Altre interazioni.

Le interazioni tra medicinali sono descritte sulla base di studi condotti con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil come farmaci singoli o possibili interazioni tra medicinali; non sono stati condotti studi sulle interazioni farmacologiche utilizzando la combinazione fissa in dose. Il seguente elenco di interazioni non deve essere considerato esaustivo, ma come indicazione dei medicinali con cui si deve usare cautela (l'aumento dell'esposizione è indicato con «↑», la riduzione con «↓», nessun cambiamento con «↔»).

Tabella 1. Interazioni del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, compresse rivestite con film da 600 mg/200 mg/300 mg

Medicinali	Interazione	Raccomandazioni per l'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato
AGENTI ANTINFETTIVI
AGENTI ANTIRETROVIRALI
Analoghi dei nucleosidi
Zidovudina Stavudina Abacavir	Interazione non attesa
Abacavir/tenofovir disoproxil		Non somministrare abacavir contemporaneamente al medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato poiché l'effetto additivo di abacavir potrebbe essere limitato o assente.
Lamivudina/emtricitabina		Non somministrare lamivudina contemporaneamente al medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a causa della somiglianza tra emtricitabina e lamivudina, poiché non ci si aspetta alcun effetto additivo (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Didanosina (400 mg una volta al giorno)/tenofovir disoproxil	Didanosina AUC ↑ 40-60 %	L'uso concomitante aumenta il rischio di effetti indesiderati associati alla didanosina e riduce il numero di cellule CD4. La riduzione della dose di didanosina a 250 mg in associazione con tenofovir è stata associata a segnalazioni di elevati tassi di inefficacia virologica (in studi di diverse combinazioni). L'uso concomitante del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con didanosina non è raccomandato (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Nevirapina Etravirina		L'uso concomitante non è raccomandato a causa della tossicità additiva e della mancanza di efficacia.
Inibitori della proteasi
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg due volte al giorno)/efavirenz	Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Saquinavir/ritonavir/ efavirenz	Interazione non studiata. Per l'uso concomitante di Efavirenz con basse dosi di ritonavir in combinazione con un inibitore della proteasi, vedere ritonavir sopra.	Dati insufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio di saquinavir con/senza ritonavir quando si utilizza il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. L'uso concomitante di saquinavir con/senza ritonavir e del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato.
Indinavir/efavirenz	Indinavir AUC ↓ 31 %, Ctrough↓ 40 %	Dati insufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio di indinavir quando si utilizza il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, poiché il significato clinico della riduzione delle concentrazioni di indinavir non è stato stabilito. L'entità dell'interazione farmacocinetica osservata deve essere considerata nella scelta di uno schema terapeutico contenente Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e indinavir.
Indinavir/ritonavir (800/100 mg due volte al giorno)/efavirenz	Indinavir AUCss ↓ 25 %, Ctrough ↓ 50 %	L'uso concomitante con indinavir potenziato è raccomandato solo se è possibile monitorare la concentrazione plasmatica di indinavir.
Ritonavir (500 mg due volte al giorno)/efavirenz	Gli studi di interazione hanno mostrato un moderato aumento dell'AUC sia per ritonavir che per efavirenz.	Evitare l'uso concomitante con dosi complete di ritonavir a causa della scarsa tollerabilità. Quando si utilizza il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con basse dosi di ritonavir, si deve considerare la possibile aumentata frequenza di reazioni avverse associate all'efavirenz (a causa di una possibile interazione farmacodinamica).
Lopinavir/ritonavir (capsule molli o soluzione orale)/efavirenz	Significativa riduzione dell'esposizione a lopinavir, che richiede un aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir. Quando somministrato con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir (capsule molli) due volte al giorno determina concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute con lopinavir/ritonavir (capsule molli) 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz (dati storici). Lopinavir Cmin ↓≈ 40 %	Dati insufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio di lopinavir/ritonavir quando somministrato con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. L'uso concomitante di lopinavir/ritonavir con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato.
Lopinavir/ritonavir compresse (400/100 mg due volte al giorno)/efavirenz (500/125 mg due volte al giorno)/efavirenz Lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno)/tenofovir disoproxil	Concentrazioni di lopinavir: simili a quelle ottenute con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. Lopinavir/ritonavir: nessun effetto significativo sui parametri PK di lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %
Atazanavir 400 mg/ efavirenz Atazanavir (400 mg due volte al giorno)/tenofovir disoproxil	Atazanavir AUCss ↓ 74 %, Cmin ↓ 93 % Atazanavir: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 21 % Cmin: ↓ 40 % Tenofovir: AUC: ↑ 24 % Cmax: ↑ 14 % Cmin: ↑ 22 %	L'uso concomitante del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con atazanavir potenziato non è raccomandato.
Atazanavir/ritonavir/ tenofovir disoproxil (300 mg una volta al giorno/ 100 mg una volta al giorno/ 245 mg una volta al giorno) Atazanavir/ritonavir/ efavirenz (400 mg una volta al giorno/ 100 mg una volta al giorno/ 600 mg una volta al giorno; tutti i medicinali assunti con il cibo) Atazanavir/ritonavir/ efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/ 600 mg una volta al giorno; tutti i medicinali assunti con il cibo)	Atazanavir AUC: ↓ 25 % (da ↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (da ↓50 a ↑5) Cmin: ↓ 26 % (da ↓46 a ↑10) L'uso concomitante di atazanavir/ritonavir con tenofovir porta ad un aumento dell'esposizione a tenofovir. Concentrazioni più elevate di tenofovir possono causare reazioni avverse, inclusi disturbi renali. Atazanavir: AUC: ↔* (da ↓9 % a ↑10 %) Cmax: ↑ 17 %* (da ↑8 a ↑27) Cmin: ↓ 42 %*(da ↓31 a ↓51) Atazanavir: AUC:↔*/** (da ↓10 % a ↑26 %) Cmax: ↔*/** (da ↓5 % a ↑26 %) Cmin: ↑12 %*/** (da ↓16 a ↑49) (induzione CYP3A4) *confrontato con 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir una volta al giorno alla sera senza efavirenz. Tale riduzione della Cmin di atazanavir potrebbe influire negativamente sull'efficacia di atazanavir. **basato su dati cumulativi.	L'uso concomitante di atazanavir/ritonavir con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato.
Tipranavir/ritonavir/ efavirenz	Dati mancanti sull'interazione tra tipranavir approvato e efavirenz.	Evitare l'uso del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con tipranavir/ritonavir.
Darunavir/ritonavir (300/100 mg due volte al giorno)/efavirenz (600 mg una volta al giorno)	Darunavir AUC ↓13 % , Cmin: ↓ 31 %. Efavirenz: AUC ↑21 %, Cmin ↑17 %	Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno potrebbe portare a livelli subottimali di Cmin di darunavir. Se il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, la combinazione darunavir/ritonavir deve essere somministrata alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Darunavir/ritonavir deve essere usato con cautela in combinazione con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Darunavir/ritonavir (300/100 mg due volte al giorno)/tenofovir disoproxil	Darunavir: nessun effetto significativo sui parametri PK di darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Potrebbe essere necessario monitorare la funzionalità renale, specialmente nei pazienti con malattia sistemica di base o malattia renale, e nei pazienti che assumono farmaci nefrotossici.
Darunavir/ritonavir/ emtricitabina	Interazione non studiata. Interazione non attesa.
Antagonisti CCR5
Maraviroc (100 mg due volte al giorno)/efavirenz 600 mg una volta al giorno	Maraviroc AUC: ↓ 45 % Cmax: ↓ 51 % Le concentrazioni di efavirenz non sono state determinate; non ci si aspetta alcun effetto.	Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto contenente maraviroc.
Inibitore del trasferimento della catena mediato dall'integrasi
Raltegravir (400 mg dose singola)/efavirenz Raltegravir (400 mg due volte al giorno)/tenofovir disoproxil	Raltegravir AUC ↓ 36 % Raltegravir AUC ↑ 49 % Cmax: ↑ 64 %	Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e raltegravir possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose.
Agenti antivirali per epatite B
Adenfovir dipivoxil/ tenofovir disoproxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato contemporaneamente con adenfovir dipivoxil poiché non ci si aspetta alcun effetto additivo.
Entecavir (1 mg una volta al giorno)	AUC: ↔ Cmax: ↔	Non ci sono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è somministrato con entecavir.
Agenti antivirali per epatite C
Boceprevir/efavirenz (800 mg tre volte al giorno/ 600 mg una volta al giorno)	Boceprevir: AUC: ↔ 19 %* Cmax: ↔ 8 % Cmin: ↓ 44 % Efavirenz: AUC: ↔ 20 % Cmax: ↔11 %	Le concentrazioni plasmatiche di boceprevir diminuiscono con l'uso concomitante di efavirenz. La risposta clinica di questa riduzione delle concentrazioni di boceprevir non è stata determinata direttamente. Evitare l'uso concomitante (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Boceprevir/emtricitabina	Interazione non attesa
Boceprevir (800 mg tre volte al giorno)/tenofovir disoproxil	Interazione non osservata
Daclatasvir (60 mg o 120 mg una volta al giorno)/ efavirenz	Daclatasvir AUC*: ↓ 32 % Cmax*: ↓ 17 % Cmin*: ↓ 59 % induzione CYP3A4 da parte di efavirenz *risultati per dose di 60 mg	La dose di daclatasvir deve essere aumentata a 90 mg una volta al giorno quando somministrata concomitantemente con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Daclatasvir (60 mg)/ emtricitabina	Interazione non attesa
Daclatasvir (60 mg)/ tenofovir disoproxil	Interazione non osservata
Dasabuvir	Vedere sotto Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir	L'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»).
Elbasvir/grazoprevir (50 mg/200 mg una volta al giorno)/efavirenz	Elbasvir AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 45 % C24 ↓ 59 % Grazoprevir AUC ↓ 83 % Cmax ↓ 87 % C24 ↓ 69 % Efavirenz AUC ↔ Cmax ↔ C24 ↔	L'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»).
Elbasvir/grazoprevir (50 mg/200 mg una volta al giorno)/emtricitabina	Interazione non osservata
Elbasvir/grazoprevir (50 mg/200 mg una volta al giorno)/tenofovir disoproxil	Interazione non osservata
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg una volta al giorno) + Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg una volta al giorno)	Ledipasvir AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 % Sofosbuvir AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir AUC: ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 %	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir porta a reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Ombitasvir/Paritaprevir/ ritonavir (con o senza dasabuvir)/ Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg una volta al giorno)	L'uso concomitante di efavirenz in uno schema terapeutico contenente paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ha portato ad un aumento delle ALT.	L'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»).
Simeprevir/Efavirenz	Simeprevir AUC: ↓ 71% Cmax: ↓ 51 % Cmin: ↓ 91 % Efavirenz AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina Non studiato. Non è stata osservata interazione.	L'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»).
Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/Efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg /245 mg una volta al giorno)	Sofosbuvir AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % GS-3310071 AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % Efavirenz AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato può essere somministrato contemporaneamente a sofosbuvir senza aggiustamento della dose.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg)/efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/245 mg una volta al giorno)	Sofosbuvir AUC: ↔ Cmax: ↑ 20 % Velpatasvir AUC: ↓ 53 % Cmax: ↓ 47 % Cmin: ↓ 57 % Efavirenz AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir AUC: ↑ da 40 a 80 % Cmax: ↑ da 40 a 80 %	Si prevede che l'uso concomitante di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con sofosbuvir/velpatasvir riduca le concentrazioni di velpatasvir. L'uso concomitante con uno schema terapeutico contenente efavirenz non è raccomandato (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
AGENTI ANTIFUNGALI
Chetocanazolo (400 mg dose singola; efavirenz 600 mg allo stato stazionario)/ efavirenz	Chetocanazolo AUC ↓ 72 %	Considerare un trattamento antifungino alternativo o il monitoraggio terapeutico dei farmaci se possibile.
Itraconazolo (200 mg due volte al giorno)/efavirenz	Itraconazolo AUC allo stato stazionario ↓39 % Cmin: ↓ 44 %	Considerare un trattamento antifungino alternativo o il monitoraggio terapeutico dei farmaci se possibile.
Posaconazolo (400 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno)/efavirenz	Posaconazolo: AUC ↓ 50 % Cmax: ↓ 45 %	Evitare l'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz.
Fluconazolo (200 mg una volta al giorno)/efavirenz	Nessuna interazione significativa.
Voriconazolo (200 mg due volte al giorno)/efavirenz (600 mg)	Dati non disponibili.	L'uso concomitante di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicato.
Voriconazolo (200 mg due volte al giorno)/efavirenz (400 mg)	Voriconazolo: AUCss: ↓ 77 % Efavirenz: AUCss: ↑ 44 %	La riduzione delle dosi standard di efavirenz e voriconazolo porta a cambiamenti significativi nella farmacocinetica di entrambi i farmaci e quindi non deve essere utilizzata.
Voriconazolo (400 mg due volte al giorno)/efavirenz (300 mg una volta al giorno)	Voriconazolo AUCss: ↓ 7 % Efavirenz AUCss: ↑ 17 % In confronto con dosi standard di voriconazolo ed efavirenz (200 mg due volte al giorno e 600 mg una volta al giorno, rispettivamente)	Se l'uso concomitante è considerato necessario, la dose di voriconazolo deve essere 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere 300 mg una volta al giorno. Poiché la riduzione della dose di efavirenz per l'uso con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è possibile, si devono utilizzare farmaci alternativi a efavirenz, tenofovir disoproxil ed emtricitabina.
AGENTI ANTIBATTERICI/ANTITUBERCOLARI
Claritromicina (500 mg due volte al giorno)/efavirenz	Claritromicina AUC ↓ 39 % Claritromicina Metabolita 14-idrossi: AUC: ↑ 34 %	Il significato clinico di questi cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è noto. Nello studio condotto su volontari sani, si è verificata frequentemente eruzione cutanea con l'uso concomitante. Si può considerare l'uso di un farmaco alternativo alla claritromicina (ad esempio azitromicina).
Azitromicina (600 mg dose singola)/efavirenz (400 mg una volta al giorno)	Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Rifampicina (600 mg una volta al giorno, dosi multiple)/efavirenz	Efavirenz: AUC: ↓ 26 % Cmin: ↓ 32 %	Quando si utilizza il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con rifampicina, nei pazienti con peso corporeo ≥50 kg si raccomanda un aumento della dose di efavirenz di 200 mg/giorno (dose totale 800 mg). Nell'aggiustamento della dose si deve considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica. Non si raccomanda di modificare la dose di rifampicina quando somministrata con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Rifabutina (300 mg una volta al giorno)/efavirenz	Rifabutina AUCss: ↓ 38 %	La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50 % quando somministrata con Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
AGENTI ANTIMALARICI
Atovaquone e cloridrato di proguanil/efavirenz (250/100 mg dose singola/ 600 mg una volta al giorno) Atovaquone e cloridrato di proguanil/emtricitabina	Atovaquone: AUC: ↓75 % (da ↓62 a ↓84) Cmax: ↓44 % (da ↓20 a ↓61) Proguanil: AUC: ↓43 % (da ↓7 a ↓65) Cmax: ↔	Evitare l'uso concomitante di atovaquone/proguanil con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato se possibile.
Atovaquone e cloridrato di proguanil/tenofovir disoproxil	Interazione non studiata.
Clorochina Meflochina Proguanil Sulfadossina Pirimetamina/efavirenz	Nessuno studio ufficiale sull'interazione. L'interazione con il farmaco e la sicurezza con l'uso concomitante con efavirenz non sono state studiate sistematicamente; non ci si aspettano interazioni clinicamente significative tra farmaci ed efavirenz su base teorica.
Amodiaquina/Artesunato (600/250 mg una volta al giorno)/ efavirenz	Lo studio sull'interazione è stato interrotto dopo che i primi due soggetti hanno sviluppato un aumento asintomatico ma significativo degli enzimi epatici dopo un ciclo di tre giorni di amodiaquina. AUC di amodiaquina ↑ 114 e 302 % rispettivamente.	Possibile tossicità epatica aumentata. Evitare la combinazione.
Chinino/efavirenz	Nessuno studio ufficiale sull'interazione. La chinina è ampiamente metabolizzata dal CYP3A. L'uso concomitante con efavirenz potrebbe ridurre l'effetto della chinina e ridurre l'effetto antimalarico.	Se possibile, utilizzare un farmaco alternativo alla chinina per l'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Halofantrina/efavirenz	Nessuno studio ufficiale sull'interazione. Questi farmaci sono metabolizzati dal CYP3A. Pertanto, l'uso concomitante con efavirenz potrebbe ridurre l'esposizione (vedere sotto)	L'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato potrebbe ridurre l'efficacia della terapia antimalarica. Si raccomanda cautela.
Artemether/lumefantrina/ efavirenz (20/120 mg compressa, 6 dosi di 4 compresse ogni 3 giorni/ 600 mg una volta al giorno)	Artemether: AUC: ↓51 %; Cmax: ↓21 % Dihidroartemisinina (metabolita attivo): AUC: ↓46 %; Cmax: ↓38 % Lumefantrina: AUC: ↓21 %; Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓17 %; Cmax: ↔ (induzione CYP3A4)	L'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato potrebbe influire sulla riduzione dell'effetto antimalarico. Si raccomanda cautela.
AGENTI ANTICONVULSIVI
Carbamazepina (400 mg una volta al giorno)/efavirenz	Carbamazepina AUCss: ↓27 % Cmin: ↓35 % Efavirenz AUCss: ↓36 % Cmin: ↓47 %	Evitare l'uso concomitante con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato se non è possibile monitorare le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed efavirenz.
Fenitoina / efavirenz	Interazione non studiata. La clearance di fenitoina ed efavirenz può aumentare.	Evitare l'uso concomitante se non è possibile monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina ed efavirenz.
Acido valproico (250 mg due volte al giorno)/ Efavirenz	Nessuna interazione significativa.
Vigabatrina	Nessuna interazione significativa.	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato può essere somministrato con vigabatrina senza aggiustamento della dose.
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al giorno/ 600 mg una volta al giorno)	Sertralina: AUC: ↓39 % Cmin: ↓46 % Efavirenz: AUC: ↔ Cmin: ↔ (induzione CYP3A4)	Quando si utilizza Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato concomitantemente, la dose di sertralina deve essere aumentata in base alla risposta clinica.
AGENTI CARDIOVASCOLARI
Bloccanti dei canali del calcio
Diltiazem (240 mg una volta al giorno)/efavirenz	Diltiazem: AUC: ↓69 % Desacetil diltiazem: AUC: ↓75 % N-monodesmetil diltiazem: AUC: ↓37 %	Se necessario, aumentare la dose del bloccante dei canali del calcio e monitorare l'effetto clinico.
Verapamil, felodipina, nifedipina, nicardipina/ efavirenz	Interazione non studiata. Quando somministrato con efavirenz, è possibile una riduzione della concentrazione plasmatica del bloccante dei canali del calcio.	Se necessario, aumentare la dose del bloccante dei canali del calcio e monitorare l'effetto clinico.
AGENTI IPOLIPEMMIANTI
Atorvastatina (10 mg una volta al giorno)/efavirenz	Atorvastatina: AUC: ↓43 % Sostanza attiva totale: AUC: ↓34 %	Il livello di colesterolo deve essere monitorato periodicamente e la dose di atorvastatina aumentata in caso di insufficiente efficacia.
Pravastatina (40 mg una volta al giorno)/efavirenz	Pravastatina: AUC: ↓40 %	Il livello di colesterolo deve essere monitorato periodicamente e la dose di atorvastatina aumentata in caso di insufficiente efficacia.
Simvastatina (40 mg una volta al giorno)/efavirenz	Simvastatina: AUC: ↓69 % Sostanza attiva totale: AUC: ↓60 %	Il livello di colesterolo deve essere monitorato periodicamente e la dose di atorvastatina aumentata in caso di insufficiente efficacia.
Rosuvastatina/efavirenz	Interazione non studiata. La rosuvastatina è eliminata principalmente in forma invariata con le feci, quindi non ci si aspetta interazione con efavirenz.
CONTRACEPTIVI ORMONALI
Ethinilestradiolo/ norgestimina (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno)/efavirenz	Non ci sono variazioni nell'esposizione a etinilestradiolo. AUC di levonorgestrel ↓83 % AUC di norelgestromina ↓64 % (metaboliti attivi)	Oltre ai contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.
Iniezioni di acetato di medrossiprogesterone depot (DMPA) (150 mg IM dose singola)/efavirenz	La farmacocinetica e l'efficacia di DMPA non sono state alterate dall'uso concomitante con efavirenz.	Considerando la scarsità di dati, oltre ai contraccettivi ormonali si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.
Etonogestrel (impianto)/ efavirenz	Interazione non studiata. Possibile riduzione dell'esposizione a etonogestrel (induzione CYP3A4). Nel periodo post-marketing ci sono stati casi isolati di inefficacia contraccettiva in pazienti che assumevano etonogestrel con efavirenz.	Oltre ai contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.
IMMUNOSOPPRESSORI
Tacrolimus Ciclosporina Sirolimus/efavirenz	Interazione non studiata. Possibile riduzione dell'esposizione all'immunosoppressore con l'uso concomitante con efavirenz.	Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'immunosoppressore. Si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione dell'immunosoppressore per almeno due settimane all'inizio e alla fine del trattamento con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).
ALTRO
Metadone/efavirenz	Metadone AUC: ↓ 52 %	Monitorare la comparsa di sintomi di astinenza e aumentare la dose di metadone se necessario.
Buprenorfina/efavirenz	Buprenorfina AUC ↓ 50 %; Norbuprenorfina AUC ↓71 % (metabolita attivo) Nonostante queste riduzioni dell'esposizione, nessun paziente nello studio ha mostrato sintomi di astinenza.	Monitorare la comparsa di sintomi di astinenza e aumentare la dose di buprenorfina se necessario.
Bupropione (150 mg dose singola – rilascio prolungato)/efavirenz	Bupropione: AUC: ↓ 55 % Cmax: ↓ 34 % Idrossibupropione: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50 %	L'aumento della dose di bupropione deve essere guidato dalla risposta clinica, ma non si deve superare la dose massima raccomandata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
Bupropione/emtricitabina	Interazione non studiata.
Bupropione/tenofovir disoproxil	Interazione non studiata.
Warfarin/efavirenz Acecoumarolo/efavirenz	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acecoumarolo possono essere potenzialmente aumentati o ridotti da efavirenz.	Monitorare l'INR. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di warfarin o acecoumarolo.
Lorazepam (2 mg dose singola)/efavirenz	Lorazepam: AUC: ↑ 7 %	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Midazolam Triazolam/efavirenz	Interazione non studiata.	Queste benzodiazepine sono metabolizzate dal CYP3A. Sebbene efavirenz sia un induttore del CYP3A in vivo, agisce come inibitore in vitro. L'effetto dell'uso concomitante sulla farmacocinetica di midazolam e triazolam è sconosciuto. Usare con cautela.
Erba di San Giovanni (hypericum perforatum) /efavirenz	Interazione non studiata.	L'uso concomitante è controindicato poiché ridurrebbe i livelli di efavirenz e porterebbe a inefficacia virologica.

Interazione con il test per cannabinoidi

L'efavirenz non si lega ai recettori cannabinoidi. In volontari sani non infetti da HIV che assumevano efavirenz, sono stati ottenuti risultati falsamente positivi nel test urinario per la ricerca di cannabinoidi. In tali casi, si raccomanda una conferma tramite un metodo più specifico, come la cromatografia gassosa/spettrometria di massa.

Caratteristiche d'uso.

Uso concomitante con altri medicinali.

Poiché il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è un medicinale combinato, non deve essere usato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti le stesse sostanze attive – emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere usato con medicinali contenenti efavirenz, eccetto nei casi in cui sia necessaria una modifica della dose (ad esempio, in associazione con rifampicina). A causa della similitudine strutturale con l'emtricitabina, il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere usato contemporaneamente ad altri analoghi della citidina (ad esempio, lamivudina). Inoltre, il medicinale non deve essere usato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

L'uso concomitante del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandato, poiché l'esposizione alla didanosina aumenta significativamente quando somministrata insieme al tenofovir disoproxil fumarato, aumentando il rischio di reazioni avverse associate alla didanosina. Sono stati raramente riportati casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con altri agenti antivirali.

L'uso concomitante con estratto di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con amodiachina (agente antimalarico) non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), poiché l'esposizione all'amodiachina aumenta significativamente dopo somministrazione concomitante di efavirenz. È stata osservata epatotossicità.

Agenti antivirali per l'epatite cronica da VHC

L'uso concomitante con boceprevir non è raccomandato, poiché la concentrazione plasmatica di simprevir si riduce notevolmente a causa dell'induzione del CYP3A da parte dell'efavirenz, il che può portare alla perdita dell'effetto terapeutico di simprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con sofosbuvir/velpatasvir non è raccomandato, poiché la concentrazione plasmatica di velpatasvir si riduce notevolmente a causa dell'induzione del CYP3A da parte dell'efavirenz, il che può portare alla perdita dell'effetto terapeutico di velpatasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil ha portato ad un aumento dell'effetto del tenofovir e ad una riduzione moderata dell'esposizione al ledipasvir. Nei pazienti che assumono ledipasvir/sofosbuvir e il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda un attento monitoraggio delle reazioni avverse associate al tenofovir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con bedaquilina non è raccomandato, poiché la concentrazione plasmatica di bedaquilina si riduce a causa dell'induzione del CYP3A da parte dell'efavirenz, il che può portare alla perdita dell'effetto terapeutico della bedaquilina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio da un regime antivirale contenente un inibitore della proteasi.

I dati disponibili indicano che nei pazienti che passano da un regime antivirale contenente un inibitore della proteasi all'uso del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, la risposta terapeutica può diminuire. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l'aumento del carico virale e le reazioni avverse (poiché il profilo di sicurezza dell'efavirenz e degli inibitori della proteasi differisce).

Infezioni opportuniste.

Nei pazienti che ricevono il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o qualsiasi altra terapia antivirale, possono svilupparsi infezioni opportuniste o altre complicanze dell'infezione da HIV. Per questo motivo, il medico deve effettuare un attento monitoraggio clinico dei pazienti con malattie associate all'HIV.

Trasmissione dell'HIV.

Al paziente deve essere spiegato che i medicinali antivirali, incluso Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, non proteggono dal rischio di trasmissione dell'HIV ad altre persone durante rapporti sessuali o tramite il sangue. Devono essere continuati i necessari provvedimenti di sicurezza.

Influenza dell'assunzione di cibo.

L'assunzione del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato durante i pasti può aumentare l'esposizione all'efavirenz e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse. Il medicinale deve essere assunto a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a dormire.

Malattie epatiche.

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con gravi malattie epatiche non sono state stabilite. Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave e non raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata. Poiché l'efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP450), il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati dell'efavirenz, specialmente quelli a carico del sistema nervoso. Analisi di laboratorio periodiche devono essere effettuate per valutare l'andamento della malattia epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica preesistente, inclusa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antivirale combinata aumenta la frequenza di alterazioni patologiche della funzionalità epatica; tali pazienti devono essere monitorati secondo la pratica standard. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica o di aumento persistente dei livelli delle transaminasi sieriche (superiori a 5 volte il limite superiore della norma), si deve valutare il beneficio di continuare il trattamento con Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato rispetto ai potenziali rischi di tossicità epatica grave. In tali pazienti, si deve considerare l'interruzione temporanea o la sospensione del trattamento.

Nei pazienti che ricevono trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica, si raccomanda il monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici.

Reazioni epatiche.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza epatica in pazienti senza storia pregressa di malattia epatica o fattori di rischio noti. In tutti i pazienti (indipendentemente dalla compromissione epatica o dai fattori di rischio) si deve considerare il monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici.

Pazienti con HIV e co-infezione da virus dell'epatite B (VHB) o C (VHC).

I pazienti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antivirale combinata hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

Il medico deve seguire le raccomandazioni correnti per il trattamento dell'HIV per fornire una terapia ottimale ai pazienti con co-infezione da VHB.

In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si deve consultare il foglio illustrativo dei medicinali utilizzati.

La sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato nel trattamento dell'infezione cronica da VHB non sono state studiate. Negli studi di farmacodinamica, l'emtricitabina e il tenofovir, singolarmente e in combinazione, hanno dimostrato attività contro il VHB.

L'esperienza clinica limitata indica attività contro il VHB dell'emtricitabina e del tenofovir disoproxil fumarato quando usati in terapia antivirale combinata per il controllo dell'infezione da HIV. La sospensione del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con HIV e VHB può portare a un peggioramento epatico acuto e grave. I pazienti con HIV e VHB che interrompono il trattamento con Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per almeno 4 mesi dopo la fine della terapia. Se necessario, il trattamento per l'epatite B può essere ripreso. Nei pazienti con malattia epatica progressiva o cirrosi, la sospensione del trattamento non è raccomandata, poiché il peggioramento post-trattamento dell'epatite può portare a una scompensazione della funzionalità epatica.

Sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Sono state riportate reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale in pazienti trattati con efavirenz. I pazienti con disturbi psichiatrici anamnestici hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse gravi a carico del sistema nervoso centrale. In particolare, la depressione grave si è verificata più frequentemente in pazienti con storia di depressione. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di depressione grave, esito letale per suicidio, delirio e comportamento psicotico. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di sintomi di depressione grave, psicosi o pensieri suicidi, devono rivolgersi immediatamente al medico per stabilire se tali sintomi sono correlati all'assunzione di efavirenz e, in caso affermativo, valutare se il beneficio del proseguimento del trattamento supera il rischio.

Sintomi a carico del sistema nervoso.

Sintomi, inclusi (ma non limitati a) capogiri, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e sogni anomali, sono stati frequentemente riportati in pazienti che assumevano efavirenz alla dose di 600 mg negli studi clinici. Capogiri sono stati frequentemente riportati negli studi clinici con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Cefalea è stata riportata negli studi con emtricitabina. I sintomi a carico del sistema nervoso associati all'efavirenz si manifestano solitamente nei primi 1-2 giorni e scompaiono generalmente dopo le prime 2-4 settimane di trattamento. I pazienti devono essere informati che tali sintomi, sebbene comuni, scompariranno probabilmente continuando il trattamento e non preannunciano lo sviluppo successivo di sintomi psichiatrici meno comuni.

Convulsioni.

Convulsioni sono state osservate in pazienti con anamnesi di convulsioni durante il trattamento con efavirenz. I pazienti che ricevono contemporaneamente anticonvulsivanti metabolizzati principalmente dal fegato (come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) possono richiedere un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando somministrate concomitantemente con efavirenz. Devono essere adottate precauzioni per tutti i pazienti con anamnesi di convulsioni.

Compromissione renale.

Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). In pazienti con tali condizioni, non è possibile modificare la dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato nelle compresse combinate.

Con l'uso di tenofovir disoproxil sono stati riportati alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale renale (incluso il sindrome di Fanconi) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si deve evitare la somministrazione del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato durante o immediatamente prima o dopo l'uso di medicinali nefrotossici (ad esempio, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2). In caso di uso concomitante, si deve effettuare un monitoraggio settimanale della funzionalità renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti con fattori di rischio per compromissione renale che ricevevano tenofovir disoproxil dopo l'uso di alte dosi di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) complessi. In caso di uso concomitante, si deve effettuare un monitoraggio della funzionalità renale.

Prima dell'inizio del trattamento con un medicinale contenente tenofovir disoproxil, si deve determinare il clearance della creatinina utilizzando la velocità stimata di filtrazione glomerulare.

Si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio prima di iniziare il trattamento con Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con rischio aumentato di compromissione renale (età ≥ 50 anni, peso corporeo < 50 kg, diabete mellito, ipertensione non controllata, insufficienza renale, uso concomitante di inibitori della proteasi potenziati o medicinali nefrotossici) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Durante il trattamento, specialmente nei pazienti ad alto rischio, si deve monitorare il clearance della creatinina per rilevare e limitare il progresso ulteriore dell'insufficienza renale. Si raccomanda inoltre di determinare il fosfato sierico in tali pazienti.

Se nei pazienti che assumono emtricitabina e tenofovir disoproxil, il livello di fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o il clearance della creatinina diminuisce a < 50 ml/min, si deve monitorare la funzionalità renale settimanalmente, inclusa la misurazione del glucosio ematico, della concentrazione di potassio ematico e del glucosio urinario (vedi sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale).

Si deve interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil nei pazienti con clearance della creatinina ridotto a < 50 ml/min o con livelli di fosfato sierico inferiori a 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). In caso di interruzione del trattamento con Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, si deve considerare un graduale peggioramento della funzionalità renale se non sono identificate altre cause. Se si rende necessario interrompere uno dei componenti del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o modificare la dose, si deve passare al trattamento con formulazioni singole di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Effetti sulle ossa.

Alterazioni patologiche del tessuto osseo (raramente associate a fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale. In caso di sospetto di alterazioni patologiche del tessuto osseo, si devono effettuare le opportune consulenze specialistiche.

Reazioni cutanee.

Con l'uso separato dei componenti del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato sono state riportate eruzioni cutanee da lievi a moderate. L'eruzione cutanea associata all'efavirenz di solito scompare continuando il trattamento. L'uso di antistaminici e/o corticosteroidi può migliorare la tollerabilità e accelerare la scomparsa dell'eruzione. Forme gravi di eruzione cutanea, associate alla formazione di vesciche, desquamazione umida o ulcere, sono state osservate in oltre l'1% dei pazienti trattati con efavirenz. Sono stati osservati eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson con una frequenza dello 0,1%. Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato deve essere sospeso nei pazienti con eruzioni cutanee gravi caratterizzate da vesciche, desquamazione, coinvolgimento delle mucose o febbre. L'esperienza con l'uso di efavirenz in pazienti a cui è stato sospeso un altro farmaco della classe degli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI) è limitata. Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei pazienti con reazioni cutanee potenzialmente letali (ad esempio, sindrome di Stevens-Johnson) che si sono verificate durante il trattamento con NNRTI.

Massa corporea e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea, dei livelli ematici di lipidi e di glucosio. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi esistono evidenze di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento della massa corporea non ci sono prove significative relative a un trattamento specifico. Per il monitoraggio dei lipidi ematici e del glucosio sono indicate le raccomandazioni stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere gestiti come clinicamente appropriato.

Disfunzione mitocondriale.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici in vitro e in vivo hanno causato vari danni mitocondriali. Sono stati riportati disturbi della funzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale. Le principali reazioni avverse osservate sono state alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia, iperlipazemia). Tali fenomeni sono spesso transitori. Sono stati riportati alcuni ritardi neurologici (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento anomalo). Non è ancora chiaro se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino (anche HIV-negativo) esposto in utero ad analoghi nucleotidici e nucleosidici deve essere sottoposto a un ulteriore monitoraggio clinico e di laboratorio e, in caso di comparsa di segni o sintomi appropriati, deve essere effettuato un esame completo per possibile disfunzione mitocondriale. Questi dati non influenzano le raccomandazioni nazionali in vigore sull'uso di medicinali antiretrovirali in donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), possono verificarsi reazioni infiammatorie a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando spesso condizioni cliniche serie o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si osservano principalmente nelle prime settimane o mesi di TARCC. Un esempio importante è la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato, se necessario, e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (ad esempio, malattia di Basedow) in seguito a ricostituzione immunitaria; tuttavia, il periodo di insorgenza è stato variabile e tali reazioni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi.

Sebbene si ritenga che l'eziologia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati osservati principalmente in pazienti con segni avanzati di infezione da HIV e/o dopo un lungo periodo di TARCC. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di dolore osseo, dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento articolare.

Età avanzata.

L'uso del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. È più probabile che in persone anziane la funzionalità epatica o renale sia compromessa; pertanto, il trattamento con Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato deve essere effettuato con cautela in tali pazienti.

Eccipienti.

Questo medicinale contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio per dose, da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con controllo dell'assunzione di sodio.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio possono manifestare sintomi di intolleranza con l'uso di questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Le donne che ricevono il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non devono pianificare una gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si deve eseguire un test di gravidanza in donne in età fertile.

Controcezione in uomini e donne. Deve sempre essere usato un metodo di barriera in combinazione con altri metodi contraccettivi (ad esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali) durante il trattamento con Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Poiché l'efavirenz ha un lungo emivita, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi adeguati per 12 settimane dopo la sospensione del medicinale.

Gravidanza.

Efavirenz. Un difetto del tubo neurale si verifica durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (prima della chiusura del tubo neurale); il rischio potenziale riguarda le donne che assumono efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

Emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. I dati disponibili su donne in gravidanza (300-1000 risultati di gravidanza) indicano l'assenza di malformazioni o tossicità fetale/neonatale associata all'emtricitabina e al tenofovir disoproxil fumarato. Studi su animali con questi medicinali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato può essere usato durante la gravidanza se si ritiene che il beneficio superi il rischio.

Allattamento. Efavirenz, emtricitabina e tenofovir passano nel latte materno umano. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di efavirenz, emtricitabina e tenofovir nei neonati/infanti. Il rischio per il bambino non può essere escluso.

Secondo la pratica comune riguardo all'HIV e alla gravidanza (ad esempio, dell'OMS), si deve consultare un esperto prima di dare raccomandazioni ai pazienti su questo argomento. Le opzioni preferibili possono variare in base alle condizioni locali.

Fertilità. Non ci sono dati sull'effetto del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato nell'uomo. Studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri durante l'assunzione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. L'efavirenz può anche causare difficoltà di concentrazione e/o sonnolenza. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

La terapia deve essere condotta da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto una volta al giorno.

Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da acqua.

Dosaggio.

La dose raccomandata di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è di 1 compressa (per via orale) una volta al giorno. Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose programmata e sono trascorse meno di 12 ore dall’orario previsto, il paziente deve assumere il medicinale il prima possibile e continuare a seguire il normale schema di somministrazione. Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose e sono trascorse più di 12 ore dall’orario previsto, non deve assumere la dose dimenticata, ma deve continuare a prendere il medicinale secondo lo schema abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario assumere un’altra compressa.

Si raccomanda di assumere Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a digiuno, poiché il cibo può aumentare l’esposizione all’efavirenz, il che potrebbe portare a un aumento della frequenza di reazioni avverse. Per migliorare la tollerabilità dell’efavirenz (considerando gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso), si raccomanda di assumere il medicinale prima di andare a dormire.

Se è indicata l’interruzione di uno dei componenti di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o se è necessario modificare il dosaggio, si deve passare al trattamento con le singole formulazioni di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Si raccomanda di consultare i fogli illustrativi di questi medicinali.

All’interruzione di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, si deve considerare il lungo emivita plasmatico dell’efavirenz e il lungo emivita intracellulare dell’emtricitabina e del tenofovir. A causa delle variazioni individuali di questi parametri e del rischio di sviluppare resistenza, si devono seguire le linee guida per il trattamento dell’HIV, tenendo conto anche delle ragioni dell’interruzione del trattamento.

Modificazione del dosaggio. Se Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato viene somministrato contemporaneamente a rifampicina a pazienti con peso corporeo ≥50 kg, si deve prendere in considerazione l’aggiunta di una dose supplementare di efavirenz di 200 mg al giorno (dose totale di 800 mg).

Gruppi di pazienti specifici.

Pazienti anziani. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). Nei pazienti con queste condizioni è necessario adattare il dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, il che non è possibile con le compresse combinate.

Pazienti con compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica di grado lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte) possono assumere Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato alla dose raccomandata abituale. Tuttavia, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse, in particolare sintomi a carico del sistema nervoso legati all’uso di efavirenz.

Dopo l’interruzione di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con infezione da HIV e HBV (co-infezione), si deve monitorare attentamente il paziente per segni di riacutizzazione dell’epatite.

Popolazione pediatrica.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia di Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato nei bambini di età inferiore a 10 anni; pertanto, il suo impiego non è raccomandato in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

In pazienti che hanno assunto accidentalmente efavirenz alla dose di 600 mg due volte al giorno, si sono intensificati i sintomi a carico del sistema nervoso. In un paziente è stata osservata contrazione muscolare involontaria.

In caso di sovradosaggio, si deve monitorare il paziente per segni di tossicità e, se necessario, si deve istituire un trattamento di supporto standard.

Può essere utile somministrare carbone attivo per ridurre l’assorbimento di efavirenz non ancora assorbito. Non esiste un antidoto specifico per l’efavirenz. Poiché l’efavirenz si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è improbabile che una significativa quantità del farmaco venga eliminata dal sangue mediante dialisi.

Durante l’emodialisi, può essere eliminato fino al 30% dell’emtricitabina e circa il 10% del tenofovir. Non è noto se l’emtricitabina o il tenofovir possano essere eliminati mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza

La combinazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata in pazienti che assumevano o la compressa del medicinale combinato a dose fissa o i singoli componenti. Gli effetti indesiderati erano generalmente simili a quelli osservati negli studi precedenti con i singoli componenti. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati considerati possibilmente o probabilmente correlati all’uso di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil nei pazienti sono stati: disturbi psichiatrici, disturbi del sistema nervoso e disturbi gastrointestinali.

Sono stati riportati gravi effetti cutanei, come la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme; effetti indesiderati neuro-psichiatrici (inclusa depressione grave, esito letale da suicidio, comportamento psicotico, convulsioni); gravi reazioni epatiche; pancreatite e acidosi lattica (talvolta letale).

Sono stati inoltre riportati raramente alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi), talvolta accompagnate da alterazioni patologiche del tessuto osseo (con fratture non comuni). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti in trattamento con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’interruzione del trattamento con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con co-infezione HIV/HBV può causare un brusco e grave peggioramento dell’epatite (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’assunzione del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato durante i pasti può aumentare l’esposizione all’efavirenz e la frequenza di effetti indesiderati (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacocinetica»).

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici durante il trattamento dell’infezione da HIV-1 con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing sono riportati di seguito (per sistemi e organi e frequenza assoluta).

La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100) o raro (da ≥1/10000 a <1/1000). Inoltre, sono indicati gli effetti indesiderati identificati durante e dopo l’uso (frequenza: «non nota»). Poiché questi sono riportati spontaneamente dalla popolazione generale, non è possibile stabilire una stima attendibile della frequenza.

Dal sistema emolinfopoietico:

Comune: neutropenia.

Non comune: anemia.

Dal sistema immunitario:

Comune: reazione allergica.

Non comune: ipersensibilità.

Dal metabolismo e nutrizione:

Molto comune: ipofosfatemia.

Comune: ipertrigliceridemia, iperglicemia.

Non comune: ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Raro: acidosi lattica.

Dal sistema psichico:

Comune: sogni patologici, ansia e depressione (grave nel 1,6% dei casi), insonnia.

Non comune: labilità affettiva, aggressività, confusione mentale, stato euforico, allucinazioni, mania, paranoia, tentativo di suicidio, ideazione suicidaria.

Raro: nevrosi*, delirio*, suicidio completato*.

Dal sistema nervoso:

Molto comune: cefalea, capogiri.

Comune: alterazione della coordinazione cerebrale e dell’equilibrio, disturbo dell’attenzione, sonnolenza.

Non comune: agitazione, amnesia, atassia, alterazione della coordinazione, convulsioni, linguaggio incoerente, tremore.

Dagli organi della vista:

Non comune: visione offuscata.

Dagli organi dell’udito e labirinto:

Non comune: acufene, vertigine.

Dal sistema vascolare:

Non comune: vampate di calore.

Dal tratto gastrointestinale:

Molto comune: diarrea, nausea, vomito.

Comune: dolore addominale, distensione addominale, meteorismo, dispepsia, aumento dei livelli di amilasi (inclusa amilasi pancreatica), aumento della lipasi sierica.

Non comune: pancreatite.

Dal sistema epatobiliare:

Comune: aumento dei livelli di ALT, AST, GGT; iperbilirubinemia.

Non comune: epatite acuta.

Raro: insufficienza epatica*, steatosi epatica.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo:

Molto comune: eruzione cutanea (di gravità grave <1%).

Comune: prurito, orticaria, alterazione del colore della pelle (iperpigmentazione).

Non comune: angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson.

Raro: dermatite fotoallergica.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

Molto comune: aumento della creatinchinasi.

Non comune: rabdomiolisi, debolezza muscolare, mialgia.

Raro: osteomalacia (si manifesta come dolore osseo e raramente porta a fratture) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), miopatia.

Dal sistema renale e urinario:

Non comune: aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi).

Raro: insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)*, diabete nefrogeno.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

Non comune: ginecomastia, riduzione del desiderio sessuale.

Dal tratto gastrointestinale:

Molto comune: diarrea, vomito, nausea.

Comune: anoressia, xerostomia, dolore addominale, aumento della lipasi sierica, aumento dei livelli di amilasi (inclusa amilasi pancreatica), dispepsia, meteorismo, aumento dell’appetito.

Non comune: pancreatite.

Disturbi generali e condizioni correlate alla somministrazione:

Molto comune: astenia.

Comune: dolore, affaticamento.

* Questo effetto indesiderato è stato identificato durante la sorveglianza post-marketing con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. La frequenza è stata stimata mediante calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti che hanno ricevuto uno qualsiasi dei componenti della combinazione a dose fissa.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Eruzioni cutanee

Negli studi clinici con efavirenz, le eruzioni cutanee erano generalmente maculopapulari, di lieve o moderata gravità, e si manifestavano entro le prime due settimane dall’inizio del trattamento con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l’eruzione scompariva entro un mese continuando la terapia con efavirenz. Il trattamento con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato può essere ripreso nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di eruzioni cutanee. Alla ripresa del trattamento, si raccomanda l’uso di antistaminici e/o corticosteroidi appropriati.

Sintomi del sistema nervoso

I sintomi del sistema nervoso sono comuni con l’uso di efavirenz, componente del medicinale. Negli studi clinici controllati con efavirenz, sintomi del sistema nervoso (di intensità moderata o grave) si sono verificati nel 19% dei pazienti (di gravità grave nel 2%), e il 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di tali sintomi. I sintomi si manifestano generalmente entro i primi 1-2 giorni di trattamento con efavirenz e scompaiono dopo le prime 2-4 settimane di terapia. L’assunzione del medicinale a digiuno e prima di andare a dormire migliora la tollerabilità di tali sintomi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. La tubulopatia renale prossimale è generalmente reversibile o migliora dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di alterazioni renali (ad esempio, pazienti con fattori di rischio preesistenti per danni renali, pazienti con malattia da HIV in evoluzione o pazienti in trattamento concomitante con farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di mancato recupero completo della funzionalità renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tubulopatia renale

I seguenti effetti indesiderati, indicati sopra per sistemi e organi, possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil, ovvero: rabdomiolisi, osteomalacia (si manifesta come dolore osseo e raramente porta a fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. Tali condizioni non devono essere considerate causate dal medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tubulopatia renale prossimale.

Insufficienza epatica con efavirenz

Sulla base dell’esperienza post-marketing, l’insufficienza epatica, inclusi casi in pazienti senza anamnesi di malattia epatica o altri fattori di rischio, è stata talvolta caratterizzata da decorso fulminante, in alcuni casi progredendo fino alla necessità di trapianto o esito letale.

Interazione con didanosina

L’associazione contemporanea del medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata, poiché determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina, aumentando di conseguenza il rischio di effetti indesiderati da didanosina. Sono stati raramente riportati pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito letale.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo, dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Effetto sulle ossa con tenofovir disoproxil nei pazienti adolescenti

L’effetto del tenofovir disoproxil sulla massa ossea negli adolescenti rappresenta un problema teorico specifico di sicurezza. La valutazione degli effetti indesiderati si basa su uno studio randomizzato condotto su 87 pazienti infetti da HIV-1 in età adolescenziale (12-18 anni), che assumevano terapia con tenofovir disoproxil (N=45) o placebo (N=42) in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per 48 settimane. I risultati sugli effetti ossei osservati nei bambini di età ≥12 anni sono simili a quelli osservati negli studi clinici su adulti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza (al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata) possono svilupparsi reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (ad esempio, malattia di Basedow); tuttavia, il tempo di insorgenza dei disturbi è variabile e tali reazioni possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Necrosi ossea

Sono stati riportati casi di necrosi ossea, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, malattia da HIV in evoluzione o con trattamento antiretrovirale combinato prolungato. La frequenza di tale evento non è nota (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Gruppi specifici di pazienti

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dello studio con la compressa combinata in pazienti di età inferiore ai 10 anni. Negli studi con emtricitabina, oltre agli effetti indesiderati osservati negli adulti, nei bambini si sono verificati più frequentemente i seguenti effetti indesiderati: comune – anemia (9,5%), molto comune – alterazione del colore della pelle (iperpigmentazione) (31,8%). Gli effetti indesiderati osservati nei bambini trattati con tenofovir disoproxil erano coerenti con quelli osservati negli studi clinici con tenofovir disoproxil negli adulti.

Pazienti anziani

L’uso della combinazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. È più probabile che in persone anziane la funzionalità epatica o renale sia compromessa; pertanto, il trattamento con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato deve essere effettuato con cautela in tali pazienti.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale in qualsiasi paziente con lieve compromissione renale in trattamento con il medicinale Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Pazienti con co-infezione HIV/HBV o HIV/HCV

L’esperienza clinica in pazienti con co-infezione HBV e HCV è molto limitata. Gli effetti indesiderati di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con co-infezione HIV/HBV o HIV/HCV sono stati simili a quelli osservati in pazienti con HIV senza co-infezione. Tuttavia, come previsto in questi pazienti, si sono verificati più frequentemente aumenti di AST e ALT rispetto ai pazienti con HIV in generale.

Peggioramento dell’epatite dopo interruzione del trattamento

I pazienti con HIV e HBV che interrompono il trattamento devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio clinico e di laboratorio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

È importante segnalare gli effetti indesiderati sospetti durante il periodo post-marketing. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi effetto indesiderato al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o, se possibile, attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nel contenitore ben chiuso a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un contenitore HDPE. 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

STRAIDS PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

n. 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

n. 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Richiedente.

STRAIDS PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Indirizzo del richiedente.

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Bangalore – 560 076, India

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Bangalore – 560 076, India