Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO FUMARATO (EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Composición:

Principios activos: efavirenz, emtricitabina, tenofovir disoproxilo fumarato;

1 tableta contiene: efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; laurilsulfato sódico; hidroxipropilcelulosa; estearato de magnesio; mezcla para recubrimiento filmógeno Opadry II Blue (85F30602) (alcohol polivinílico, polietilenglicol, dióxido de titanio, talco, FD&C Blue #2 (laca de aluminio del índigo carmín)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma ovalada, biconvexas, recubiertas con una película de color azul, con la impresión «TEЕ» en uno de sus lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones.

Código ATC J05AR06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Efavirenz es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNRT) del VIH-1. Efavirenz inhibe de forma no competitiva la transcriptasa inversa del virus VIH-1 y no inhibe significativamente la transcriptasa inversa del VIH-2 ni las ADN polimerasas celulares – α, β, γ y δ. Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. El tenofovir disoproxil fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un análogo de nucleótido de monofosfato de adenosina.

Emtricitabina y tenofovir se fosforilan mediante enzimas celulares, formando emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han demostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden fosforilarse completamente cuando se combinan conjuntamente en las células. La emtricitabina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que conduce a la terminación de la cadena del ADN viral.

La emtricitabina trifosfato y el tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las ADN polimerasas de mamíferos; además, no se han observado evidencias de toxicidad mitocondrial ni in vitro ni in vivo.

Actividad antiviral in vitro. Efavirenz mostró actividad antiviral frente a los aislados más no filogenéticamente relacionados del grupo B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N), aunque su actividad antiviral se reduce frente al grupo O de virus. Emtricitabina muestra actividad antiviral frente a los tipos A, B, C, D, T, F y G del VIH-1. Tenofovir muestra actividad antiviral frente a los tipos A, B, C, D, T, F, G y O del VIH-1. Emtricitabina y tenofovir mostraron actividad específica frente a cepas del VIH-2 y actividad antiviral frente al virus de la hepatitis B (VHB).

En estudios combinados in vitro sobre la actividad antiviral al administrar conjuntamente efavirenz y emtricitabina, efavirenz y tenofovir, así como emtricitabina y tenofovir, se observaron efectos antivirales sinérgicos aditivos.

Resistencia. La resistencia a efavirenz puede determinarse in vitro y se manifiesta mediante sustitución de uno o varios aminoácidos en la transcriptasa inversa del VIH-1, incluyendo L100I, V108I, V179D e Y181C. K103N es la sustitución más frecuente en la transcriptasa inversa en aislados virales de pacientes con recurrencia de carga viral durante estudios clínicos con efavirenz. También se han observado sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 de la transcriptasa inversa, aunque con menor frecuencia y a menudo solo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro mostraron que la sustitución K103N conduce a pérdida de sensibilidad a los tres INNRT.

La posibilidad de resistencia cruzada entre efavirenz y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT) es baja, ya que tienen sitios de unión diferentes en la enzima diana y mecanismos de acción distintos. La posibilidad de resistencia cruzada entre efavirenz e inhibidores de la proteasa también es baja, ya que las enzimas diana son diferentes.

La resistencia a emtricitabina o tenofovir se ha observado in vitro y también en algunos pacientes infectados con VIH-1, asociada a sustituciones M184V, M184I en la transcriptasa inversa tras el uso de emtricitabina, o a la sustitución K65R en la transcriptasa inversa tras el uso de tenofovir. No se han identificado otros mecanismos de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con mutaciones M184V/I presentaron resistencia cruzada a lamivudina, pero mantuvieron sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser selectiva para abacavir o didanosina y conduce a reducción de sensibilidad a estos fármacos, así como a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. El tenofovir disoproxil fumarato no debe administrarse a pacientes que presenten mutaciones K65R del VIH-1. Ambas mutaciones K65R y M184V/I mantuvieron sensibilidad completa a efavirenz.

En pacientes con VIH-1 que presentan mutaciones asociadas con tres o más análogos de timidina (TAM), incluyendo sustituciones de aminoácidos M41L o L210W en la transcriptasa inversa, se observó una reducción de sensibilidad al tenofovir disoproxil fumarato.

Resistencia in vivo (en pacientes previamente no tratados con antirretrovirales). Actualmente hay muy pocos datos sobre resistencia en pacientes que han recibido tratamiento con el fármaco Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato. Sin embargo, en un estudio aleatorizado abierto de 144 semanas (GS-01-934) con pacientes previamente no tratados con antirretrovirales, en los que se administraron efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en formas farmacéuticas individuales (o efavirenz + combinación fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato desde la semana 96 hasta la 144), se realizó genotipificación de aislados de VIH-1 (de plasma sanguíneo) en todos los pacientes con niveles confirmados de ARN del VIH > 400 copias/ml en la semana 144 o que interrumpieron prematuramente el estudio. En la semana 144:

• La mutación M184V/I surgió en 2 de 19 (10,5 %) aislados analizados procedentes del grupo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato, y en 10 de 29 (34,5 %) aislados analizados del grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valor p < 0,05, prueba exacta de Fisher para comparación entre todos los pacientes de los grupos emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato y lamivudina/zidovudina).
• Ninguno de los virus analizados presentó la mutación K65R.

La resistencia genotípica a efavirenz, principalmente la mutación K103N, surgió en 13 de 19 (68 %) pacientes del grupo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato, y en 21 de 29 (72 %) pacientes del grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina.

Se debe consultar las instrucciones de los fármacos para obtener información sobre resistencia in vivo.

Pacientes con coinfección VIH y VHB. La experiencia clínica limitada en pacientes con coinfección por VIH y VHB indica que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, como parte de la terapia antirretroviral combinada (TAR) para controlar la infección por VIH, también conduce a reducción de los niveles de ADN del VHB (reducción de 3 log10 o reducción de 4–5 log10, respectivamente).

Farmacocinética.

Para determinar la farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, se utilizaron sus formas farmacéuticas individuales administradas por separado a pacientes infectados con VIH. La bioequivalencia entre 1 comprimido (recubierto con película) de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato y 1 comprimido (recubierto con película; 600 mg) de efavirenz más 1 cápsula dura (200 mg) de emtricitabina más 1 comprimido (recubierto con película; 245 mg) de tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato) fue confirmada tras una dosis única en ayunas en voluntarios sanos en el estudio GS-US-177-010.

Absorción. En pacientes infectados con VIH, la concentración máxima de efavirenz en plasma se alcanza a las 5 horas, y las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan en 6-7 días. En 35 pacientes que recibieron efavirenz a una dosis de 600 mg una vez al día, la concentración máxima en estado de equilibrio (Cmax) fue de 12,9 ± 3,7 µmol (29 %) [media ± desviación estándar (DE) (coeficiente de variabilidad (% CV))], y el valor Cmin en estado de equilibrio fue de 5,6 ± 3,2 µmol (57 %), y el valor AUC alcanzó 184 ± 73 µmol•h (40 %).

Emtricitabina se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas en plasma a las 1-2 horas tras la ingestión del fármaco. Tras la administración oral repetida de emtricitabina en 20 pacientes infectados con VIH, el parámetro Cmax en estado de equilibrio fue de 1,8 ± 0,7 µg/ml (media ± DE) (39 % CV), el parámetro Cmin en estado de equilibrio fue de 0,09 ± 0,07 µg/ml (80 %) y el valor AUC fue de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31 %) durante el intervalo de 24 horas entre dosis.

Tras la administración única de tenofovir disoproxil fumarato en dosis de 300 mg en ayunas a pacientes infectados con VIH, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron dentro de la primera hora, y los valores de Cmax y AUC (media ± DE) (% CV) fueron 296 ± 90 ng/ml (30 %) y 2 287 ± 685 ng•h/ml (30 %), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir del tenofovir disoproxil fumarato administrado en ayunas es aproximadamente del 25 %.

Efecto de la ingesta de alimentos. Se recomienda administrar el fármaco Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato en ayunas, ya que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que podría incrementar la frecuencia de reacciones adversas. Se espera que la exposición a tenofovir (AUC) sea aproximadamente un 30 % menor tras la administración del fármaco Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato en ayunas, en comparación con la administración individual de tenofovir disoproxil fumarato con alimentos.

Reparto. Efavirenz se une intensamente (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. In vitro, la unión de emtricitabina a las proteínas plasmáticas es < 4 % y no depende de la concentración en el rango de 0,02-200 µg/ml. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina es de 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente en todos los tejidos corporales. La relación media entre concentración en plasma y sangre es aproximadamente 1,0, y la relación media entre concentración en semen y concentración plasmática es aproximadamente 4,0.

In vitro, la unión de tenofovir a las proteínas plasmáticas y suero sanguíneo humano es < 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01–25 µg/ml. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir es aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye activamente en todos los tejidos del organismo.

Eliminación. Efavirenz tiene un periodo de semivida relativamente largo: mínimo 52 horas tras una dosis única y de 40-55 horas tras la administración repetida. Aproximadamente entre el 14 % y el 34 % de la dosis de efavirenz marcado radiactivamente se excreta por orina, y menos del 1 % de la dosis se excreta por orina como efavirenz sin cambios.

Tras la administración oral, el periodo de semivida de emtricitabina es aproximadamente de 10 horas. Emtricitabina se elimina principalmente por riñón, con excreción casi completa de la dosis por orina (aproximadamente 86 %) y heces (aproximadamente 14 %). El 13 % de la dosis de emtricitabina se excreta por orina como tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina es de aproximadamente 307 ml/min.

Tras la administración oral, el periodo de semivida de tenofovir es aproximadamente de 12-18 horas. Tenofovir se elimina principalmente por riñón, mediante filtración glomerular y sistema de transporte tubular activo, y aproximadamente entre el 70 % y el 80 % de la dosis se excreta por orina sin cambios tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir es aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal es aproximadamente 210 ml/min, lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica la importancia de la secreción tubular activa en la eliminación de tenofovir.

Características clínicas.

Indicaciones.

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato es una combinación fija para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos y adolescentes a partir de 10 años de edad con un peso corporal igual o superior a 35 kg.

Se deben consultar las directrices oficiales sobre el tratamiento de la infección por VIH, como las recomendaciones de la OMS: (http://www.who.int/hiv/pub/arv/arv-2016/en/).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquier principio activo o excipiente del medicamento.
• Alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).
• Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo del centeno (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competencia del efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede provocar inhibición del metabolismo y potenciar el desarrollo de reacciones graves y/o efectos adversos que amenazan la vida (por ejemplo, arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).
• Administración concomitante con voriconazol. El efavirenz reduce significativamente la concentración plasmática de voriconazol, y el voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato es un medicamento combinado con dosis fija de sus componentes, no es posible ajustar la dosis de efavirenz.
• Administración concomitante con productos a base de hierbas que contengan hipérico (Hypericum perforatum), ya que existe riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y disminución de los efectos clínicos del efavirenz.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones relacionadas con el Efavirenz

No se han realizado estudios de interacción específicos del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con otros fármacos. Dado que este medicamento contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, pueden producirse interacciones similares a las observadas cuando estos medicamentos se administran individualmente. Los estudios de interacción con estos componentes se realizaron en adultos.

Dado que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato es un medicamento combinado, no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos: emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato. No se debe administrar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato junto con medicamentos que contengan efavirenz, salvo cuando se requiera un ajuste de dosis, como en el caso del tratamiento con rifampicina (ver sección «Posología y forma de administración»). Debido a la similitud estructural de la emtricitabina, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato no debe administrarse simultáneamente con otros análogos de citidina, como la lamivudina. Tampoco debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxilo ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

El efavirenz se elimina principalmente por metabolismo hepático, catalizado principalmente por la isoenzima del citocromo (CYP) 450 CYP2B6, genéticamente polimórfica, y también por CYP3A. Por lo tanto, los medicamentos que modifiquen la actividad de CYP2B6 o CYP3A pueden alterar la concentración plasmática de efavirenz.

El efavirenz induce in vivo CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Los medicamentos que son sustratos de estas enzimas pueden tener concentraciones plasmáticas más bajas cuando se administran concomitantemente con efavirenz. El efavirenz puede actuar como inductor de CYP2C19 y CYP2C9; también se ha observado inhibición in vitro, pero el efecto neto con sustratos de estas enzimas no está completamente aclarado.

La exposición al efavirenz puede aumentar con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos que inducen estas enzimas pueden provocar una disminución de la concentración plasmática de efavirenz. Las hierbas o productos (por ejemplo, extracto de ginkgo biloba o hipérico) que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática cuando se administran concomitantemente con efavirenz. La administración concomitante de hipérico está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). No se recomienda la administración concomitante con extracto de ginkgo biloba (ver sección «Precauciones de uso»).

El efavirenz está contraindicado con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo del centeno, ya que puede alterar la concentración plasmática de estos medicamentos (ver sección «Contraindicaciones»).

Estudios in vitro y clínicos de interacciones farmacocinéticas han demostrado un bajo potencial de interacciones mediadas por CYP entre emtricitabina, tenofovir disoproxilo fumarato y otros medicamentos.

Interacciones relacionadas con la Emtricitabina

In vitro, la emtricitabina no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las siguientes isoformas humanas del CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4, ni inhibe la glucuronidación enzimática.

No se ha observado interacción clínicamente significativa con la administración concomitante de emtricitabina con indinavir, zidovudina, estavudina o famciclovir. La emtricitabina se elimina principalmente por filtración glomerular y secreción tubular activa. Excepto con famciclovir y tenofovir disoproxilo, no se ha evaluado el resultado de la administración concomitante de emtricitabina con otros medicamentos eliminados por vía renal o con otros fármacos que afectan la función renal. Dado que tanto la emtricitabina como el tenofovir se eliminan principalmente por riñón, la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos que alteran la función renal o que compiten por la secreción tubular activa (por ejemplo, cidofovir) puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina, tenofovir y/o de los medicamentos coadministrados. No existe experiencia clínica ni justificación virológica para la administración concomitante de emtricitabina con análogos de citidina. Por lo tanto, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato no debe administrarse en combinación con lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones relacionadas con el Tenofovir

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina (ver sección «Precauciones de uso» y la tabla 1 a continuación).

Medicamentos eliminados por vía renal. Dado que la emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por riñón, la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos que alteran la función renal o que compiten por la secreción tubular activa (por ejemplo, cidofovir) puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina, tenofovir y/o de los medicamentos coadministrados.

Debe evitarse la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato durante o poco después de la administración de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen (pero no se limitan a) aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección «Precauciones de uso»).

Dado que el tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda un monitoreo cuidadoso cuando se administre concomitantemente.

Otras interacciones.

Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo como medicamentos individuales o en posibles interacciones medicamentosas; no se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas utilizando la combinación fija en dosis fijas. La siguiente lista de interacciones no debe considerarse exhaustiva, sino como una indicación de aquellos medicamentos con los que debe tenerse precaución (el aumento de la exposición se indica como «↑», la disminución como «↓» y sin cambios como «↔»).

Tabla 1. Interacciones del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato, comprimidos recubiertos con película de 600 mg/200 mg/300 mg

Medicamentos	Interacción	Recomendaciones sobre la administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato
AGENTES ANTIINFECCIOSOS
AGENTES ANTIRRETROVIRALES
Análogos de nucleósidos
Zidovudina Estavudina Abacavir	No se espera interacción
Abacavir/tenofovir disoproxilo		No se debe administrar concomitantemente abacavir y el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato, ya que se espera que el efecto aditivo del abacavir sea limitado o ausente.
Lamivudina/emtricitabina		No se debe administrar concomitantemente lamivudina y el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato debido a la similitud entre emtricitabina y lamivudina, ya que se espera ausencia de efectos aditivos (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Didanosina (400 mg una vez al día)/tenofovir disoproxilo	Didanosina AUC ↑ 40-60 %	La administración concomitante aumenta el riesgo de efectos adversos asociados con didanosina y disminuye el recuento de células CD4. La reducción de la dosis de didanosina a 250 mg en combinación con tenofovir se ha asociado con informes de alta tasa de ineficacia virológica (en estudios con varias combinaciones). No se recomienda la administración concomitante del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con didanosina (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Nevirapina Etravirina		No se recomienda la administración concomitante debido a la toxicidad aditiva y la falta de eficacia.
Inhibidores de proteasa
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg dos veces al día)/efavirenz	No se observaron reacciones farmacocinéticas clínicamente significativas	No se requiere ajuste de dosis.
Saquinavir/ritonavir/ efavirenz	Interacción no estudiada. Para la administración concomitante de Efavirenz con dosis bajas de ritonavir en combinación con un inhibidor de proteasa, ver ritonavir más arriba.	Existen datos insuficientes para recomendar dosificación de saquinavir con o sin ritonavir al administrar el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato. No se recomienda la administración concomitante de saquinavir con o sin ritonavir y el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato.
Indinavir/efavirenz	Indinavir AUC ↓ 31 %, Ctrough↓ 40 %	Existen datos insuficientes para recomendar dosificación de indinavir al administrar el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato, ya que el significado clínico de la disminución de concentraciones de indinavir no está establecido. La magnitud de la interacción farmacocinética observada debe considerarse al elegir un régimen de tratamiento que incluya Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato e indinavir.
Indinavir/ritonavir (800/100 mg dos veces al día)/efavirenz	Indinavir AUCss ↓ 25 %, Ctrough ↓ 50 %	La administración concomitante con indinavir potenciado solo se recomienda si se puede controlar la concentración plasmática de indinavir.
Ritonavir (500 mg dos veces al día)/efavirenz	Los estudios de interacción mostraron un aumento moderado del AUC tanto para ritonavir como para efavirenz.	Debe evitarse la administración concomitante con dosis completa de ritonavir debido a la baja tolerabilidad. Al administrar el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con dosis bajas de ritonavir, debe tenerse en cuenta el posible aumento de la frecuencia de reacciones adversas asociadas con efavirenz (debido a una posible interacción farmacodinámica).
Lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas o solución oral)/efavirenz	Disminución significativa de la exposición a lopinavir, que requiere ajuste de dosis de lopinavir/ritonavir. Al administrar la combinación con efavirenz y dos NRTI, 533/133 mg de lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas) dos veces al día produce concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las de lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas) 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz (datos históricos). Lopinavir Cmin ↓≈ 40 %	Existen datos insuficientes para recomendar dosificación de lopinavir/ritonavir al administrar con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato. No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato.
Lopinavir/ritonavir tabletas (400/100 mg 2 veces al día)/efavirenz (500/125 mg 2 veces al día)/efavirenz Lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 veces al día)/tenofovir disoproxilo	Concentraciones de lopinavir: similares a las concentraciones con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. Lopinavir/ritonavir: ausencia de efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %
Atazanavir 400 mg/ efavirenz Atazanavir (400 mg 2 veces al día)/tenofovir disoproxilo	Atazanavir AUCss ↓ 74 %, Cmin ↓ 93 % Atazanavir: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 21 % Cmin: ↓ 40 % Tenofovir: AUC: ↑ 24 % Cmax: ↑ 14 % Cmin: ↑ 22 %	No se recomienda la administración concomitante del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con atazanavir potenciado.
Atazanavir/ritonavir/ tenofovir disoproxilo (300 mg una vez al día/ 100 mg una vez al día/ 245 mg una vez al día) Atazanavir/ritonavir/ efavirenz (400 mg una vez al día/ 100 mg una vez al día/ 600 mg una vez al día; todos los medicamentos administrados con alimentos) Atazanavir/ritonavir/ efavirenz (400 mg una vez al día/200 mg una vez al día/ 600 mg una vez al día; todos los medicamentos administrados con alimentos)	Atazanavir AUC: ↓ 25 % (de ↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (de ↓50 a ↑5) Cmin: ↓ 26 % (de ↓46 a ↑10) La administración concomitante de atazanavir/ritonavir con tenofovir conduce a un aumento de la exposición al tenofovir. Concentraciones más altas de tenofovir pueden provocar reacciones adversas, incluyendo alteraciones en la función renal. Atazanavir: AUC: ↔* (de ↓9 % a ↑10 %) Cmax: ↑ 17 %* (de ↑8 a ↑27) Cmin: ↓ 42 %*(de ↓31 a ↓51) Atazanavir: AUC:↔*/** (de ↓10 % a ↑26 %) Cmax: ↔*/** (de ↓5 % a ↑26 %) Cmin: ↑12 %*/** (de ↓16 a ↑49) (inducción de CYP3A4) *comparado con 300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir una vez al día por la noche sin efavirenz. Esta disminución en Cmin de atazanavir puede afectar negativamente la eficacia de atazanavir. **basado en datos acumulados.	No se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato.
Tipranavir/ritonavir/ efavirenz	No hay datos relevantes sobre la interacción entre tipranavir aprobado y efavirenz.	Debe evitarse la administración del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con tipranavir/ritonavir.
Darunavir/ritonavir (300/100 mg dos veces al día)/efavirenz (600 mg una vez al día)	Darunavir AUC ↓13 % , Cmin: ↓ 31 %. Efavirenz: AUC ↑21 %, Cmin ↑17 %	El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día puede provocar niveles subóptimos de Cmin de darunavir. Si el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato se administra en combinación con darunavir/ritonavir, la combinación de darunavir/ritonavir debe administrarse a dosis de 600/100 mg dos veces al día. Darunavir/ritonavir debe administrarse con precaución en combinación con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato.
Darunavir/ritonavir (300/100 mg dos veces al día)/tenofovir disoproxilo	Darunavir: ausencia de efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Puede ser necesario monitorear la función renal, especialmente en pacientes con enfermedad sistémica subyacente o enfermedad renal, así como en pacientes que toman medicamentos nefrotóxicos.
Darunavir/ritonavir/ emtricitabina	Interacción no estudiada. No se espera interacción.
Antagonistas de CCR5
Maraviroc (100 mg dos veces al día)/efavirenz 600 mg una vez al día	Maraviroc AUC: ↓ 45 % Cmax: ↓ 51 % No se determinaron concentraciones de efavirenz; no se espera efecto.	Consulte la ficha técnica del medicamento que contiene maraviroc.
Inhibidores del transporte de la cadena de integrasa
Raltegravir (400 mg dosis única)/efavirenz Raltegravir (400 mg dos veces al día)/tenofovir disoproxilo	Raltegravir AUC ↓ 36 % Raltegravir AUC ↑ 49 % Cmax: ↑ 64 %	El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato y raltegravir pueden administrarse concomitantemente sin ajuste de dosis.
Agentes contra el virus de la hepatitis B
Adenfovir dipivoxil/ tenofovir disoproxilo	AUC: ↔ Cmax: ↔	No se debe administrar concomitantemente el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con adenfovir dipivoxil, ya que se espera ausencia de efecto aditivo.
Entecavir (1 mg una vez al día)	AUC: ↔ Cmax: ↔	No hay interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato junto con entecavir.
Agentes contra el virus de la hepatitis C
Boceprevir/efavirenz (800 mg tres veces al día/ 600 mg una vez al día)	Boceprevir: AUC: ↔ 19 %* Cmax: ↔ 8 % Cmin: ↓ 44 % Efavirenz: AUC: ↔ 20 % Cmax: ↔11 %	Las concentraciones plasmáticas de boceprevir disminuyeron al administrarse concomitantemente con efavirenz. El impacto clínico de esta disminución específica de concentraciones de boceprevir no se ha determinado directamente. Debe evitarse la administración concomitante (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Boceprevir/emtricitabina	No se espera interacción
Boceprevir (800 mg tres veces al día)/tenofovir disoproxilo	No se observa interacción
Daclatasvir (60 mg o 120 mg una vez al día)/ efavirenz	Daclatasvir AUC*: ↓ 32 % Cmax*: ↓ 17 % Cmin*: ↓ 59 % inducción de CYP3A4 por efavirenz *resultados a dosis de 60 mg	La dosis de daclatasvir debe aumentarse a 90 mg una vez al día al administrarse concomitantemente con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato.
Daclatasvir (60 mg)/ emtricitabina	No se espera interacción
Daclatasvir (60 mg)/ tenofovir disoproxilo	No se observa interacción
Dasabuvir	Ver más abajo Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir	La administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Elbasvir/grazoprevir (50 mg/200 mg una vez al día)/efavirenz	Elbasvir AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 45 % C24 ↓ 59 % Grazoprevir AUC ↓ 83 % Cmax ↓ 87 % C24 ↓ 69 % Efavirenz AUC ↔ Cmax ↔ C24 ↔	La administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Elbasvir/grazoprevir (50 mg/200 mg una vez al día)/emtricitabina	No se observa interacción
Elbasvir/grazoprevir (50 mg/200 mg una vez al día)/tenofovir disoproxilo	No se observa interacción
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg una vez al día) + Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg una vez al día)	Ledipasvir AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 % Sofosbuvir AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir AUC: ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 %	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición al tenofovir conduce a reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluyendo trastornos renales. Debe controlarse cuidadosamente la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Ombitasvir/Paritaprevir/ ritonavir (con o sin dasabuvir)/ Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg una vez al día)	La administración concomitante de efavirenz en régimen de tratamiento con paritaprevir/ritonavir + dasabuvir provocó un aumento de ALT.	La administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Simeprevir/Efavirenz	Simeprevir AUC: ↓ 71% Cmax: ↓ 51 % Cmin: ↓ 91 % Efavirenz AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina No estudiado. No se observó interacción.	La administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Sofosbuvir (400 mg una vez al día)/Efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg /245 mg una vez al día)	Sofosbuvir AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % GS-3310071 AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % Efavirenz AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔	Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato puede administrarse concomitantemente con sofosbuvir sin ajuste de dosis.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg)/efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/ 200 mg/245 mg una vez al día)	Sofosbuvir AUC: ↔ Cmax: ↑ 20 % Velpatasvir AUC: ↓ 53 % Cmax: ↓ 47 % Cmin: ↓ 57 % Efavirenz AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir AUC: ↑ del 40 al 80 % Cmax: ↑ del 40 al 80 %	Se espera que la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con sofosbuvir/velpatasvir disminuya la concentración de velpatasvir. No se recomienda la administración concomitante con régimen de tratamiento que contenga efavirenz (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
AGENTES ANTIFÚNGICOS
Ketoconazol (400 mg dosis única; efavirenz 600 mg en estado estacionario)/ efavirenz	Ketoconazol AUC ↓ 72 %	Debe considerarse un tratamiento antifúngico alternativo o monitoreo terapéutico de los medicamentos si es posible.
Itraconazol (200 mg dos veces al día)/efavirenz	Itraconazol AUC en estado estacionario ↓39 % Cmin: ↓ 44 %	Debe considerarse un tratamiento antifúngico alternativo o monitoreo terapéutico de los medicamentos si es posible.
Posaconazol (400 mg dos veces al día/400 mg una vez al día)/efavirenz	Posaconazol: AUC ↓ 50 % Cmax: ↓ 45 %	Debe evitarse la administración concomitante de posaconazol y efavirenz.
Fluconazol (200 mg una vez al día)/efavirenz	No hay interacción significativa.
Voriconazol (200 mg dos veces al día)/efavirenz (600 mg)	No hay datos.	La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada.
Voriconazol (200 mg dos veces al día)/efavirenz (400 mg)	Voriconazol: AUCss: ↓ 77 % Efavirenz: AUCss: ↑ 44 %	La reducción de la dosis estándar de efavirenz y voriconazol provoca cambios significativos en la farmacocinética de ambos medicamentos y, por lo tanto, no debe usarse.
Voriconazol (400 mg dos veces al día)/efavirenz (300 mg una vez al día)	Voriconazol AUCss: ↓ 7 % Efavirenz AUCss: ↑ 17 % En comparación con dosis estándar de voriconazol y efavirenz (200 mg dos veces al día y 600 mg una vez al día, respectivamente)	Si la administración concomitante se considera necesaria, la dosis de voriconazol debe ser 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe ser 300 mg una vez al día. Dado que la reducción de la dosis de efavirenz para su uso con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato no es posible, deben usarse alternativas a efavirenz, tenofovir disoproxilo y emtricitabina.
ANTIMICOBACTERIANOS/ANTITUBERCULOSOS
Claritromicina (500 mg dos veces al día)/efavirenz	Claritromicina AUC ↓ 39 % Claritromicina Metabolito 14-hidroximetabolito: AUC: ↑ 34 %	No se conoce el significado clínico de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. En voluntarios sanos, con la administración concomitante de medicamentos, se observó con frecuencia erupción cutánea. Puede considerarse el uso de un medicamento alternativo a claritromicina (por ejemplo, azitromicina).
Azitromicina (600 mg dosis única)/efavirenz (400 mg una vez al día)	No se observaron reacciones farmacocinéticas clínicamente significativas	No se requiere ajuste de dosis.
Rifampicina (600 mg una vez al día, dosis múltiples)/efavirenz	Efavirenz: AUC: ↓ 26 % Cmin: ↓ 32 %	Al administrar el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con rifampicina, en pacientes con peso corporal ≥50 kg, se debe aumentar la dosis de efavirenz en 200 mg/día (total 800 mg). Al ajustar la dosis, debe considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica. No se recomienda ajustar la dosis de rifampicina al administrar con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato.
Rifabutina (300 mg una vez al día)/efavirenz	Rifabutina AUCss: ↓ 38 %	La dosis diaria de rifabutina debe aumentarse en un 50 % al administrar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato.
ANTIMALÁRICOS
Atovaquona y proguanil hidrocloruro/efavirenz (250/100 mg dosis única/ 600 mg una vez al día) Atovaquona y proguanil hidrocloruro/emtricitabina	Atovaquona: AUC: ↓75 % (de ↓62 a ↓84) Cmax: ↓44 % (de ↓20 a ↓61) Proguanil: AUC: ↓43 % (de ↓7 a ↓65) Cmax: ↔	Debe evitarse la administración concomitante de atovaquona/proguanil con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato si es posible.
Atovaquona y proguanil hidrocloruro/tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
Cloroquina Meoquina Proguanil Sulfadoxina Pirimetamina/efavirenz	No hay estudios oficiales de interacción. No se ha estudiado sistemáticamente la interacción con el medicamento ni la seguridad con la administración concomitante con efavirenz; es poco probable que existan interacciones clínicamente significativas de medicamentos con efavirenz en teoría.
Amodiaquina/Artesunato (600/250 mg una vez al día)/ efavirenz	El estudio de interacción se interrumpió después de que los primeros dos sujetos desarrollaron aumento asintomático pero significativo de enzimas hepáticas tras un curso de tres días de amodiaquina. AUC de amodiaquina ↑ 114 y 302 % respectivamente.	Potencial toxicidad hepática aumentada. Debe evitarse la combinación.
Quinina/efavirenz	No hay estudio oficial de interacción. La quinina se metaboliza ampliamente por CYP3A. La administración concomitante con efavirenz puede reducir el efecto de la quinina y disminuir el efecto antimalárico.	Si es posible, use un medicamento alternativo a la quinina para la administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato.
Halofantrina/efavirenz	No hay estudios oficiales de interacción. Estos medicamentos se metabolizan por CYP3A. Por lo tanto, la administración concomitante con efavirenz puede reducir la exposición (ver más abajo)	La administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato puede reducir la eficacia del tratamiento antimalárico. Se recomienda usar con precaución.
Artemeter/lumefantrina/ efavirenz (20/120 mg tableta, 6 dosis de 4 tabletas cada 3 días/ 600 mg una vez al día)	Artemeter: AUC: ↓51 %; Cmax: ↓21 % Dihidroartemisinina (metabolito activo): AUC: ↓46 %; Cmax: ↓38 % Lumefantrina: AUC: ↓21 %; Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓17 %; Cmax: ↔ (inducción de CYP3A4)	La administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato puede afectar la reducción del efecto antimalárico. Se recomienda usar con precaución.
AGENTES ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina (400 mg una vez al día)/efavirenz	Carbamazepina AUCss: ↓27 % Cmin: ↓35 % Efavirenz AUCss: ↓36 % Cmin: ↓47 %	Debe evitarse la administración concomitante con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato si no es posible controlar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y efavirenz.
Fenitoína / efavirenz	Interacción no estudiada. El aclaramiento de fenitoína y efavirenz puede aumentar.	Debe evitarse la administración concomitante si no es posible controlar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y efavirenz.
Ácido valproico (250 mg dos veces al día)/ Efavirenz	No hay interacción significativa.
Vigabatrina	No hay interacción significativa.	Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato puede administrarse junto con vigabatrina sin ajuste de dosis.
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Sertralina/efavirenz (50 mg una vez al día/ 600 mg una vez al día)	Sertralina: AUC: ↓39 % Cmin: ↓46 % Efavirenz: AUC: ↔ Cmin: ↔ (inducción de CYP3A4)	Al administrar concomitantemente Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato, la dosis de sertralina debe aumentarse según la respuesta clínica.
AGENTES CARDIOVASCULARES
Bloqueadores de canales de calcio
Diltiazem (240 mg una vez al día)/efavirenz	Diltiazem: AUC: ↓69 % Desacetil diltiazem: AUC: ↓75 % N-monodesmetil diltiazem: AUC: ↓37 %	Si es necesario, debe aumentarse la dosis del bloqueador de canales de calcio y controlarse el efecto clínico.
Verapamilo, felodipino, nifedipino, nicardipino/ efavirenz	Interacción no estudiada. Al administrar concomitantemente con efavirenz, es posible una disminución de la concentración plasmática del bloqueador de canales de calcio.	Si es necesario, debe aumentarse la dosis del bloqueador de canales de calcio y controlarse el efecto clínico.
AGENTES PARA REDUCIR LOS NIVELES DE LÍPIDOS
Atorvastatina (10 mg una vez al día)/efavirenz	Atorvastatina: AUC: ↓43 % Sustancia activa total: AUC: ↓34 %	El nivel de colesterol debe controlarse periódicamente y la dosis de atorvastatina debe aumentarse si la eficacia es insuficiente.
Pravastatina (40 mg una vez al día)/efavirenz	Pravastatina: AUC: ↓40 %	El nivel de colesterol debe controlarse periódicamente y la dosis de atorvastatina debe aumentarse si la eficacia es insuficiente.
Simvastatina (40 mg una vez al día)/efavirenz	Simvastatina: AUC: ↓69 % Sustancia activa total: AUC: ↓60 %	El nivel de colesterol debe controlarse periódicamente y la dosis de atorvastatina debe aumentarse si la eficacia es insuficiente.
Rosuvastatina/efavirenz	Interacción no estudiada. Rosuvastatina se elimina principalmente sin cambios en las heces, por lo tanto, no se espera interacción con efavirenz.
CONTRACEPTIVOS HORMONALES
Ethinilestradiol/ norgestamida (0,035 mg + 0,25 mg una vez al día)/efavirenz	No hay cambios en la exposición a etinilestradiol. Levonorgestrel AUC ↓83 % Norelgestromina AUC↓64 % (metabolitos activos)	Además de los anticonceptivos hormonales, debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.
Inyecciones de acetato de medroxiprogesterona depo (DMPA) (150 mg IM dosis única)/efavirenz	La farmacocinética y eficacia de DMPA no se modificaron por la administración concomitante con efavirenz.	Dado que hay muy pocos datos, además de los anticonceptivos hormonales, debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.
Etonogestrel (implante)/ efavirenz	Interacción no estudiada. Posible disminución de la exposición a etonogestrel (inducción de CYP3A4). En el período poscomercialización, hubo casos aislados de fallo anticonceptivo en pacientes que usaban etonogestrel con efavirenz.	Además de los anticonceptivos hormonales, debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.
INMUNOSUPRESORES
Tacrolimus Ciclosporina Sirolimus/efavirenz	Interacción no estudiada. Puede haber disminución de la exposición al inmunosupresor al administrar concomitantemente con efavirenz.	Puede ser necesario ajustar la dosis del inmunosupresor. Se recomienda monitoreo cuidadoso de la concentración del inmunosupresor durante al menos dos semanas al inicio y finalización del tratamiento con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (hasta alcanzar concentraciones estables).
OTROS
Metadona/efavirenz	Metadona AUC: ↓ 52 %	Debe observarse la aparición de síntomas de abstinencia y aumentar la dosis de metadona según sea necesario.
Buprenorfina/efavirenz	Buprenorfina AUC ↓ 50 %; Norbuprenorfina AUC ↓71 % (metabolito activo) A pesar de estas disminuciones en la exposición, ningún paciente en el estudio mostró síntomas de abstinencia.	Debe observarse la aparición de síntomas de abstinencia y aumentar la dosis de buprenorfina según sea necesario.
Bupropión (150 mg dosis única – liberación prolongada)/efavirenz	Bupropión: AUC: ↓ 55 % Cmax: ↓ 34 % Hidroxibupropión: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50 %	El aumento de la dosis de bupropión debe guiarse por la respuesta clínica, pero no debe exceder la dosis máxima recomendada. No se requiere ajuste de dosis de efavirenz.
Bupropión/emtricitabina	Interacción no estudiada.
Bupropión/tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
Warfarina/efavirenz Acecoumarol/efavirenz	Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas y efectos de warfarina o acecoumarol potencialmente pueden aumentar o disminuir por efavirenz.	Controlar INR. Puede ser necesario ajustar la dosis de warfarina o acecoumarol.
Lorazepam (2 mg dosis única)/efavirenz	Lorazepam: AUC: ↑ 7 %	No es necesario ajustar la dosis.
Midazolam Triazolam/efavirenz	Interacción no estudiada.	Estas benzodiazepinas se metabolizan por CYP3A. Aunque efavirenz es un estimulador de CYP3A in vivo, actúa como inhibidor in vitro. El impacto de la administración concomitante sobre la farmacocinética de midazolam y triazolam es desconocido. Debe usarse con precaución.
Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)/efavirenz	Interacción no estudiada.	La administración concomitante está contraindicada, ya que disminuirá el nivel de efavirenz y conducirá a ineficacia virológica.

Interacción con la prueba de cannabinoides

El efavirenz no se une a los receptores cannabinoides. En voluntarios no infectados por el VIH que recibieron efavirenz, se obtuvieron resultados falsos positivos en la prueba de detección de cannabinoides en orina. En tales casos, se recomienda realizar una prueba de confirmación mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Características de la aplicación.

Uso concomitante con otros medicamentos.

Dado que el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo es un medicamento combinado, no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos: emtricitabina o fumarato de tenofovir disoproxilo. El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo no debe administrarse con medicamentos que contengan efavirenz, salvo en casos donde se requiera ajuste de dosis (por ejemplo, al usarlo con rifampicina). Debido a la similitud con la emtricitabina, el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo no debe administrarse concomitantemente con otros análogos de citidina (por ejemplo, lamivudina). Tampoco debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo.

No se recomienda el uso concomitante del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo con didanosina, ya que la exposición a didanosina aumenta significativamente tras la administración conjunta con fumarato de tenofovir disoproxilo, lo que puede incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina. Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en combinación con otros medicamentos antivirales.

No se recomienda el uso concomitante con extracto de Ginkgo biloba (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el uso concomitante con amodiaquina (agente antimalárico) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), ya que la exposición a amodiaquina aumenta significativamente tras la administración concomitante de efavirenz. Se observa hepatotoxicidad.

Medicamentos antivirales contra la VHC

No se recomienda el uso concomitante con boceprevir, ya que la concentración plasmática de simeprevir disminuye considerablemente debido a la inducción del CYP3A por efavirenz, lo que puede provocar pérdida del efecto terapéutico de simeprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el uso concomitante con sofosbuvir/velpatasvir, ya que la concentración plasmática de velpatasvir disminuye considerablemente debido a la inducción del CYP3A por efavirenz, lo que puede provocar pérdida del efecto terapéutico de velpatasvir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de ledipasvir/sofosbuvir y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo ha provocado un aumento del efecto del tenofovir y una disminución moderada de la exposición al ledipasvir. Se debe controlar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir en pacientes que toman ledipasvir/sofosbuvir y el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el uso concomitante con bedaquilina, ya que la concentración plasmática de bedaquilina disminuye debido a la inducción del CYP3A por efavirenz, lo que puede provocar pérdida del efecto terapéutico de bedaquilina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cambio desde un régimen de tratamiento antirretroviral que incluye un inhibidor de proteasas.

Los datos disponibles indican que en pacientes que cambian de un régimen de tratamiento antirretroviral que incluye un inhibidor de proteasas al uso del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo, puede disminuir la respuesta al tratamiento. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente por aumento de la carga viral y (dado que el perfil de seguridad del efavirenz y los inhibidores de proteasas difiere) por reacciones adversas.

Infecciones oportunistas.

En pacientes que reciben el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo o cualquier otra terapia antirretroviral, pueden desarrollarse infecciones oportunistas u otras complicaciones de la infección por VIH. Por esta razón, el médico debe realizar un seguimiento clínico cuidadoso de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión del VIH.

Se debe informar al paciente de que los medicamentos antirretrovirales, incluyendo Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo, no protegen contra el riesgo de transmisión del VIH a otras personas mediante contacto sexual o por vía sanguínea. Se debe continuar con las medidas de seguridad adecuadas.

Efecto de la ingesta de alimentos.

La administración del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo con alimentos puede aumentar la exposición al efavirenz y provocar un incremento en la frecuencia de reacciones adversas. Se recomienda administrar el medicamento con el estómago vacío, preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática.

La farmacocinética, seguridad y eficacia del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en pacientes con enfermedad hepática grave no han sido establecidas. El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave y no se recomienda en pacientes con disfunción hepática moderada. Debido a que el efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 (CYP450), se debe usar con precaución en pacientes con disfunción hepática leve. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente por aparición de efectos adversos del efavirenz, especialmente síntomas neurológicos. Se deben realizar análisis de laboratorio periódicos para evaluar la evolución de la enfermedad hepática.

En pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónica activa, la frecuencia de alteraciones patológicas en la función hepática aumenta durante la terapia antirretroviral combinada; estos pacientes deben vigilarse según la práctica estándar. En caso de signos de empeoramiento de la enfermedad hepática o aumento persistente de los niveles de transaminasas séricas (más de 5 veces el límite superior normal), se debe evaluar el beneficio de continuar el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática grave. En estos pacientes se debe considerar la suspensión temporal o la interrupción del tratamiento.

En pacientes que reciben tratamiento con otros medicamentos asociados con hepatotoxicidad, se recomienda controlar los niveles de enzimas hepáticas.

Reacciones hepáticas.

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática ni factores de riesgo conocidos. En todos los pacientes (independientemente de la presencia de alteraciones hepáticas o factores de riesgo) se debe considerar la monitorización de los niveles de enzimas hepáticas.

Pacientes con VIH y coinfección por virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC).

Los pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente fatales relacionadas con el hígado.

El médico debe seguir las recomendaciones actuales sobre el tratamiento del VIH para proporcionar la terapia óptima en pacientes infectados por VIH con coinfección por VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante contra la hepatitis B o C, se debe consultar las instrucciones correspondientes de los medicamentos utilizados.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección crónica por VHB. En estudios farmacodinámicos, la emtricitabina y el tenofovir, por separado y en combinación, demostraron actividad contra el VHB.

Una experiencia clínica limitada indica actividad contra el VHB de la emtricitabina y el fumarato de tenofovir disoproxilo cuando se usan en terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por VIH. La interrupción del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en pacientes con VIH y VHB puede provocar una exacerbación aguda y grave de la hepatitis. Los pacientes con VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo deben estar bajo seguimiento clínico y de laboratorio cuidadoso durante al menos 4 meses tras finalizar la terapia. Si es necesario, el tratamiento para la hepatitis B puede reiniciarse. En pacientes con enfermedad hepática progresiva o cirrosis, no se recomienda interrumpir el tratamiento, ya que la exacerbación pos-terapéutica de la hepatitis puede provocar descompensación hepática.

Trastornos psiquiátricos.

Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes que recibieron tratamiento con efavirenz. Los pacientes con trastornos psiquiátricos en su historial tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves relacionadas con el sistema nervioso central. En particular, la depresión grave ha sido más frecuente en pacientes con antecedentes de depresión. Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de depresión grave, suicidio con desenlace fatal, delirios y comportamiento psicótico. Se debe informar a los pacientes de que, si presentan síntomas de depresión grave, psicosis o pensamientos suicidas, deben consultar inmediatamente a su médico para determinar si estos síntomas están relacionados con el efavirenz, y, en caso afirmativo, evaluar si los beneficios del tratamiento superan los riesgos.

Síntomas del sistema nervioso.

Se han notificado frecuentemente síntomas, incluyendo (pero no limitándose a) mareo, insomnio, somnolencia, dificultad de concentración y sueños anormales, en pacientes que recibieron efavirenz a dosis de 600 mg en estudios clínicos. El mareo fue frecuente en estudios clínicos con emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo. Cefalea se notificó durante estudios con emtricitabina. Los síntomas del sistema nervioso asociados con el efavirenz suelen aparecer durante los primeros 1-2 días y desaparecen generalmente tras las primeras 2-4 semanas de tratamiento. Se debe informar a los pacientes de que estos síntomas frecuentes probablemente desaparecerán con la continuación del tratamiento y no indican necesariamente el desarrollo posterior de síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones.

Las convulsiones con efavirenz se han observado en pacientes con antecedentes de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente anticonvulsivantes metabolizados principalmente por el hígado (como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) pueden requerir monitoreo periódico de sus niveles plasmáticos. En un estudio de interacción medicamentosa, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron al administrar carbamazepina con efavirenz. Se deben tomar precauciones en todos los pacientes con antecedentes de convulsiones.

Alteración de la función renal.

El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes con alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). En pacientes con estas condiciones, no es posible ajustar la dosis de emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo con las tabletas combinadas.

Con el uso de tenofovir disoproxilo se han notificado alteraciones de la función renal, insuficiencia renal, aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal renal (incluyendo síndrome de Fanconi) (ver sección «Reacciones adversas»).

Se debe evitar la administración del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo durante o poco antes o después de la administración de medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2). En caso de uso concomitante, se debe realizar monitoreo semanal de la función renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con factores de riesgo para alteración renal que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo tras el uso de dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de estructura compleja. En caso de uso concomitante, se debe realizar monitoreo de la función renal.

Antes de iniciar el tratamiento con un medicamento que contenga tenofovir disoproxilo, se debe determinar el aclaramiento de creatinina utilizando la tasa de filtración glomerular calculada.

Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo antes de iniciar el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en pacientes con alto riesgo de alteración renal (edad ≥ 50 años, peso corporal < 50 kg, diabetes mellitus, hipertensión no controlada, insuficiencia renal, uso concomitante de inhibidores de proteasas potenciados o medicamentos nefrotóxicos) (ver sección «Contraindicaciones»).

Durante el tratamiento, especialmente en pacientes con alto riesgo, se debe controlar el aclaramiento de creatinina para detectar y limitar el progreso adicional de la insuficiencia renal. También se recomienda medir el fosfato sérico en estos pacientes.

Si en pacientes que toman emtricitabina y tenofovir disoproxilo, el nivel de fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min, se debe monitorear la función renal semanalmente, incluyendo medición de glucosa en sangre, potasio sérico y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal).

Se debe interrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxilo en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido a < 50 ml/min o con niveles de fosfato sérico por debajo de 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Al interrumpir el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo, también se debe considerar una disminución progresiva de la función renal si no se identifican otras causas. Si se indica la suspensión de uno de los componentes del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo o se requiere ajuste de dosis, se debe cambiar al tratamiento con formas individuales de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Efecto sobre los huesos.

Los cambios patológicos en el tejido óseo (rara vez con fracturas) pueden estar relacionados con la tubulopatía renal proximal. Si se sospecha de cambios patológicos en el tejido óseo, se deben realizar las consultas correspondientes.

Reacciones cutáneas.

Con el uso individual de los componentes del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo, se han notificado erupciones de leve a moderada intensidad. La erupción asociada con efavirenz generalmente desaparece con la continuación del tratamiento. El uso de antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados puede mejorar la tolerancia y acelerar la desaparición de la erupción. Se observó una forma grave de erupción, asociada con formación de ampollas, descamación húmeda o úlceras, en más del 1 % de los pacientes tratados con efavirenz. Se observó eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson con una frecuencia del 0,1 %. El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo debe suspenderse en pacientes con erupciones graves caracterizadas por ampollas, descamación, afectación de membranas mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes a quienes se suspendió previamente otro fármaco de la clase de los INNRT es limitada. No se recomienda el uso del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en pacientes con reacciones cutáneas potencialmente mortales (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson) que ocurrieron durante el uso de INNRT.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede observarse aumento de la masa corporal, niveles de lípidos en sangre y glucosa. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con la mejora de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos existen evidencias del efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de masa corporal no hay pruebas sustanciales relacionadas con un tratamiento específico. Para el monitoreo de lípidos y glucosa en sangre se indican recomendaciones establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben manejarse según lo clínicamente indicado.

Disfunción mitocondrial.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos in vitro y in vivo han causado diversos daños mitocondriales. Se han notificado alteraciones funcionales mitocondriales en niños VIH negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o en el período posnatal. Las principales reacciones adversas notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos fenómenos suelen ser temporales. Se han notificado algunas alteraciones neurológicas tardías (hipertensión arterial, convulsiones, comportamiento anormal). Aún no se sabe con certeza si las alteraciones neurológicas son temporales o permanentes. Todos los niños (incluso VIH negativos) expuestos in utero a análogos de nucleótidos y nucleósidos deben continuar con seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de aparición de signos o síntomas, deben realizarse exámenes completos para posible disfunción mitocondrial. Estos datos no afectan las recomendaciones nacionales vigentes sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TARV), pueden ocurrir reacciones inflamatorias a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando estados clínicos graves o exacerbación de síntomas. Estas reacciones generalmente ocurren durante las primeras semanas o meses de TARV. Un ejemplo importante es la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse si es necesario y administrarse tratamiento adecuado.

También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Basedow) durante la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición del trastorno fue variable y estas reacciones pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis.

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), los casos de osteonecrosis se han observado principalmente en pacientes con infección por VIH avanzada y/o con TARV prolongada. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de consultar al médico ante dolor o molestias en las articulaciones, sensación de rigidez o dificultad para moverse.

Edad avanzada.

El uso del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo no ha sido estudiado en pacientes de 65 años o más. Es más probable que en personas mayores la función hepática o renal esté disminuida, por lo que debe administrarse con precaución el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en estos pacientes.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio por dosis, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con control de ingesta de sodio.

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas congénitos raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa pueden presentar síntomas de intolerancia al usar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres que reciben el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo no deben planificar un embarazo. En mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento.

Anticoncepción en hombres y mujeres. Siempre debe usarse un método de barrera combinado con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros hormonales) durante el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo. Debido a que el efavirenz tiene un período de semivida prolongado, se recomienda usar métodos anticonceptivos adecuados durante 12 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Embarazo.

Efavirenz. Las malformaciones del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (antes del cierre del tubo neural), por lo que el riesgo potencial afecta a mujeres que usan efavirenz durante el primer trimestre del embarazo.

Emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo. Los datos disponibles en mujeres embarazadas (300-1000 embarazos) indican ausencia de malformaciones o toxicidad fetal/neonatal asociada con emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo. Estudios en animales con estos medicamentos no mostraron toxicidad reproductiva.

El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo puede usarse durante el embarazo si se considera que el beneficio supera el riesgo.

Lactancia. Efavirenz, emtricitabina y tenofovir atraviesan la leche materna humana. Existe información insuficiente sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/hijos. No puede excluirse el riesgo para el niño.

De acuerdo con la norma general sobre VIH y embarazo (por ejemplo, de la OMS), se debe consultar antes de aconsejar a los pacientes sobre este tema. Las opciones preferidas pueden variar según las condiciones locales.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en humanos. Estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales del efavirenz, emtricitabina o fumarato de tenofovir disoproxilo sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir automóviles o usar máquinas. Sin embargo, se han notificado casos de mareo durante la administración de efavirenz, emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo. El efavirenz también puede provocar dificultad de concentración y/o somnolencia. Los pacientes deben saber que, si presentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir automóviles o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Vía de administración.

El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo debe administrarse una vez al día.

Las tabletas deben tragarse enteras, con agua.

Dosis.

La dosis recomendada del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo es de 1 tableta (por vía oral) una vez al día. Si el paciente olvida tomar la dosis habitual y desde el momento previsto para la toma no han transcurrido más de 12 horas, debe tomar la dosis olvidada lo antes posible y continuar luego con el horario habitual. Si el paciente olvida tomar la dosis y desde el momento previsto han transcurrido más de 12 horas, no debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con la administración del medicamento según el horario habitual.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras la toma del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo, debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de una hora después de la toma, no es necesario tomar otra tableta.

Se recomienda tomar el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en ayunas, ya que la comida puede aumentar la exposición al efavirenz, lo que podría incrementar la frecuencia de reacciones adversas. Para mejorar la tolerabilidad del efavirenz (considerando las reacciones adversas a nivel del sistema nervioso), se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse.

Si se indica la suspensión de alguno de los componentes del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo o si se requiere ajustar la dosis, se debe pasar al tratamiento con formas farmacéuticas individuales de efavirenz, emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo. Se debe consultar la información de uso de estos medicamentos.

Al interrumpir el tratamiento con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo, debe tenerse en cuenta el largo periodo de semivida del efavirenz y el prolongado periodo de semivida intracelular de la emtricitabina y del tenofovir. Debido a las variaciones individuales en estos parámetros y al riesgo de desarrollar resistencia, se deben seguir las recomendaciones actuales para el tratamiento del VIH, considerando también las razones para la suspensión del medicamento.

Ajuste de la dosis. Si el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo se administra concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso corporal ≥50 kg, se debe considerar aumentar la dosis de efavirenz en 200 mg/día (dosis total de 800 mg/día).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal. El medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes con alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). En pacientes con estas condiciones, es necesario ajustar la dosis de emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo, lo cual no es posible con las tabletas combinadas.

Pacientes con alteración de la función hepática. Los pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte) pueden usar el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en la dosis recomendada habitual. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes por posibles reacciones adversas, especialmente síntomas neurológicos relacionados con el uso de efavirenz.

Tras la suspensión del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en pacientes con coinfección por VIH y VHB, se debe vigilar cuidadosamente la aparición de síntomas de reagudización de la hepatitis.

Pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Fumarato de tenofovir disoproxilo en niños menores de 10 años, por lo que su uso no se recomienda en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

En pacientes que tomaron accidentalmente efavirenz a una dosis de 600 mg dos veces al día, se intensificaron los síntomas a nivel del sistema nervioso. En un paciente se observaron contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente en busca de signos de toxicidad y, si es necesario, proporcionar tratamiento de soporte estándar.

Puede ser útil administrar carbón activado para eliminar el efavirenz no absorbido. No existe antídoto específico para el efavirenz. Debido a que el efavirenz se une intensamente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis elimine una cantidad significativa del fármaco.

Mediante hemodiálisis puede eliminarse hasta un 30 % de la emtricitabina y aproximadamente un 10 % del tenofovir del organismo. No se conoce la posibilidad de eliminación de emtricitabina o tenofovir mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Breve descripción del perfil de seguridad

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil ha sido estudiada en pacientes que recibieron ya sea tabletas combinadas con dosis fija o los componentes individuales del medicamento. Las reacciones adversas fueron generalmente similares a las observadas en estudios previos con los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas consideradas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil en pacientes fueron: trastornos psiquiátricos, trastornos del sistema nervioso y trastornos gastrointestinales.

Se han notificado reacciones graves en la piel, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, resultado letal por suicidio, comportamiento psicótico, convulsiones); reacciones graves en el hígado; pancreatitis y acidosis láctica (a veces letal).

También se han notificado raramente alteraciones en la función renal, insuficiencia renal y tubulopatía proximal renal (incluyendo el síndrome de Fanconi), a veces acompañadas de alteraciones en el tejido óseo (fracturas no frecuentes). Se recomienda realizar un monitoreo de la función renal en pacientes que reciben tratamiento con el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

La interrupción del tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con coinfección por VIH y VHB puede provocar una exacerbación aguda y grave de la hepatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración del medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato con alimentos puede aumentar la exposición al efavirenz y la frecuencia de reacciones adversas (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Las siguientes reacciones adversas se observaron durante ensayos clínicos en el período de tratamiento de la infección por VIH-1 con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil.

Las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos y el período poscomercialización se indican a continuación (por sistema orgánico, clase de órganos y frecuencia absoluta).

La frecuencia se define como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1000 a <1/100) o rara (de ≥1/10000 a <1/1000). Además, se indican reacciones adversas identificadas durante y después del uso (frecuencia: «desconocida»). Dado que se notifican voluntariamente desde la población, no es posible estimar con precisión la frecuencia.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático:

Frecuente: neutropenia.

Poco frecuente: anemia.

Del sistema inmunitario:

Frecuente: reacción alérgica.

Poco frecuente: hipersensibilidad.

Del metabolismo y nutrición:

Muy frecuente: hipofosfatemia.

Frecuente: hipertrigliceridemia, hiperglucemia.

Poco frecuente: hipercolesterolemia, hipopotasemia.

Rara: acidosis láctica.

Del estado psíquico:

Frecuente: sueños anormales, ansiedad y depresión (grave en el 1,6 % de los casos), insomnio.

Poco frecuente: labilidad del estado de ánimo, agresividad, confusión, estado de ánimo eufórico, alucinaciones, manía, paranoia, intento de suicidio, pensamiento suicida.

Rara: neurosis*, delirio*, suicidio completado*.

Del sistema nervioso:

Muy frecuente: cefalea, mareo.

Frecuente: alteración de la coordinación cerebral y del equilibrio, alteración de la atención, somnolencia.

Poco frecuente: agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, convulsiones, disartria, temblor.

De los órganos de la vista:

Poco frecuente: visión borrosa.

De los órganos auditivos y del laberinto:

Poco frecuente: tinnitus, vértigo.

Del sistema vascular:

Poco frecuente: sofocos.

Del tracto gastrointestinal:

Muy frecuente: diarrea, náuseas, vómitos.

Frecuente: dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia, dispepsia, aumento de amilasa (incluyendo amilasa pancreática), aumento de lipasa en suero.

Poco frecuente: pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar:

Frecuente: aumento de ALT, AST, GGT; hiperbilirrubinemia.

Poco frecuente: hepatitis aguda.

Rara: insuficiencia hepática*, esteatosis hepática.

De la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuente: erupción cutánea (grado grave <1 %).

Frecuente: prurito, urticaria, cambio en el color de la piel (hiperpigmentación).

Poco frecuente: angioedema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson.

Rara: dermatitis fotoalérgica.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

Muy frecuente: aumento de la creatincinasa.

Poco frecuente: rabdomiólisis, debilidad muscular, mialgia.

Rara: osteomalacia (se manifiesta como dolor óseo y no frecuentemente conduce a fracturas) (ver sección «Precauciones de uso»), miopatía.

Del sistema renal y urinario:

Poco frecuente: aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi).

Rara: insuficiencia renal (aguda y crónica), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)*, diabetes insípida nefrogénica.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

Poco frecuente: ginecomastia, disminución del libido.

Del tracto gastrointestinal:

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuente: anorexia, xerostomía, dolor abdominal, aumento de lipasa en suero, aumento de amilasa (incluyendo amilasa pancreática), dispepsia, flatulencia, aumento del apetito.

Poco frecuente: pancreatitis.

Alteraciones generales y relacionadas con la vía de administración:

Muy frecuente: astenia.

Frecuente: dolor, fatiga.

* Esta reacción adversa fue identificada durante la vigilancia poscomercialización con el uso de efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. La frecuencia se estimó mediante cálculo estadístico basado en el número total de pacientes que recibieron cualquiera de los componentes de la combinación con dosis fija.

Descripción de reacciones adversas individuales

Erupción cutánea

En estudios clínicos con efavirenz, la erupción cutánea fue generalmente de tipo maculopapular, leve a moderada, y ocurrió durante las primeras dos semanas tras el inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes, la erupción desapareció dentro de un mes continuando la terapia con efavirenz. El tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato puede reanudarse en pacientes que interrumpieron la terapia debido a la erupción. Al reiniciar el tratamiento, se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados.

Síntomas del sistema nervioso

Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con el uso de efavirenz, componente del medicamento. En estudios clínicos controlados con efavirenz, los síntomas del sistema nervioso (de intensidad leve a moderada) ocurrieron en el 19 % de los pacientes (graves en el 2 %), y el 2 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a estos síntomas. Los síntomas generalmente aparecieron durante los primeros 1-2 días de tratamiento con efavirenz y desaparecieron tras las primeras 2-4 semanas de tratamiento. La administración del medicamento en ayunas y antes de dormir mejora la tolerabilidad de estos síntomas (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

Dado que el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato puede causar daño renal, se recomienda realizar monitoreo de la función renal. La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción del tenofovir disoproxil fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo basales de alteración renal, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante nefrotóxico) tienen un mayor riesgo de no recuperar completamente la función renal, incluso tras la interrupción del tenofovir disoproxil fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

Tubulopatía renal

Las siguientes reacciones adversas, indicadas anteriormente bajo los nombres de sistemas orgánicos, pueden ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal inducida por tenofovir disoproxil, específicamente: rabdomiólisis, osteomalacia (se manifiesta como dolor óseo y no frecuentemente conduce a fracturas), hipopotasemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia. Estas no deben considerarse causadas por el medicamento Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato en ausencia de tubulopatía renal proximal.

Insuficiencia hepática con el uso de efavirenz

Según la experiencia poscomercialización, la insuficiencia hepática, incluyendo casos en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática u otros factores de riesgo, a veces se caracterizó por un curso fulminante, progresando en algunos casos al trasplante hepático o resultado letal.

Interacción con didanosina

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, ya que esto aumenta en un 40-60 % la exposición sistémica a didanosina, lo que a su vez incrementa el riesgo de efectos adversos de didanosina. Raramente se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces con resultado letal.

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede observarse aumento del peso corporal, niveles de lípidos en sangre y glucosa (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre los huesos con el uso de tenofovir disoproxil en adolescentes

El efecto del tenofovir disoproxil sobre la masa ósea en adolescentes es una preocupación teórica específica de seguridad. La evaluación de reacciones adversas se basa en un estudio aleatorizado realizado en 87 pacientes infectados por VIH-1 en edad adolescente (12-18 años), que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxil (N=45) o placebo (N=42) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 48 semanas. Los resultados sobre los huesos observados en niños a partir de los 12 años, como el aumento de la renovación ósea, son similares a los observados en ensayos clínicos en adultos (ver sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave (al inicio de la TAR) pueden desarrollarse reacciones inflamatorias a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Basedow); sin embargo, el tiempo hasta la aparición del trastorno fue variable y estas reacciones pueden ocurrir varios meses tras el inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea

Se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH progresiva o con uso prolongado de TAR. La frecuencia de este trastorno es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Grupos de pacientes específicos

Pacientes pediátricos

No existen datos sobre la seguridad de la tableta combinada en pacientes menores de 10 años. En estudios con emtricitabina, además de las reacciones adversas observadas en adultos, en niños se notificaron con mayor frecuencia las siguientes reacciones: frecuente – anemia (9,5 %), muy frecuente – cambio en el color de la piel (hiperpigmentación) (31,8 %). Las reacciones adversas observadas en niños que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxil fueron compatibles con las observadas en estudios clínicos con tenofovir disoproxil en adultos.

Pacientes de edad avanzada

El uso de la combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil no ha sido estudiado en pacientes de 65 años o más. Es más probable que en personas de edad avanzada la función hepática o renal esté deteriorada, por lo que se debe tener precaución al tratar con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato a estos pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal

Dado que el tenofovir disoproxil puede causar toxicidad renal, se recomienda monitorear cuidadosamente la función renal en cualquier paciente con deterioro leve de la función renal que reciba Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato.

Pacientes con coinfección por VIH/VHB o VHC

La experiencia clínica es muy limitada en pacientes con coinfección por VHB y VHC. Las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil en pacientes coinfectados por VIH/VHB o VIH/VHC fueron similares a las observadas en pacientes infectados por VIH sin coinfección. Sin embargo, como era de esperar en estos pacientes, los aumentos de AST y ALT ocurrieron con mayor frecuencia que en pacientes VIH positivos generales.

Exacerbación de hepatitis tras la interrupción del tratamiento

Los pacientes con VIH y VHB que interrumpan el tratamiento deben mantenerse bajo estrecha vigilancia clínica y de laboratorio (ver sección «Precauciones de uso»).

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas durante el período de vigilancia poscomercialización. Esto permite un monitoreo continuo del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud deben informar sobre cualquier reacción adversa al titular del registro del medicamento o, si es posible, a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en envase bien cerrado a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos por contenedor HDPE. 1 contenedor por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

STRAIDS PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Nº 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Solicitante.

STRAIDS PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Ubicación del solicitante.

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Bangalore – 560 076, India