Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran

INSTRUKCJA stosowania leku do użytku medycznego EFAWIRENZ/EMTRYCYTABINA/TENOFOWIRU DIZOPROKSYLU FUMARAN (EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Skład:

substancje czynne: efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksylu fumaran;

1 tabletka zawiera efawirenzu 600 mg, emtrycytabiny 200 mg, tenofowiru dizoproksylu fumaranu 300 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; sodowa kroskarbokseluloza; sodowy laurylosulfonian; hydroksypropyloceluloza; stearyna magnezu; mieszanina do powłoki filmowej Opadry II Blue (85F30602) (alkohol poliwinylowy, polietylenoglikol, dwutlenek tytanu, talk, FD&C Blue #2 (lak indygokarminy aluminium)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, podwójnie wypukłe, powlekane powłoką filmową niebieską, z oznaczeniem tłoczonym „TEЕ” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe w terapii zakażenia HIV, kombinacje.

Kod ATC J05A R06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran to nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNIT) HIV-1. Efawirenz niekonkurencyjnie hamuje odwrotną transkryptazę wirusa HIV-1 i nie hamuje znacząco odwrotnej transkryptazy HIV-2 ani polimeraz DNA komórkowego – α, β, γ i δ. Emtrycytabina jest analogiem nukleozydowym cytydyny. Tenofowiru dizoproksyl fumaran przekształca się in vivo w tenofowir, analog nukleotydowy monofosforanu adenozyny.

Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio emtrycytabinę trifosforan i tenofowir difosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, gdy są łączone razem w komórkach. Emtrycytabina trifosforan i tenofowir difosforan hamują konkurencyjnie odwrotną transkryptazę wirusa HIV-1, co prowadzi do przerwania łańcuchów wirusowego DNA.

Emtrycytabina trifosforan i tenofowir difosforan są słabymi inhibitorami polimerazy DNA ssaków, ponadto nie stwierdzono mitochondrialnej toksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro. Efawirenz wykazał aktywność przeciwwirusową wobec większości niefilogenetycznych izolatów B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), jednak jego aktywność przeciwwirusowa jest obniżona wobec grupy O wirusów. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwwirusową wobec typów A, B, C, D, T, F i G HIV-1. Tenofowir wykazuje aktywność przeciwwirusową wobec typów A, B, C, D, T, F, G i O HIV-1. Emtrycytabina i tenofowir wykazały specyficzną aktywność przeciwko izolatom HIV-2 oraz aktywność przeciwwirusową przeciwko wirusowi zapalenia wątroby B (HBV).

W połączonych badaniach in vitro oceniających aktywność przeciwwirusową przy jednoczesnym stosowaniu efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru, oraz emtrycytabiny i tenofowiru obserwowano dodatkowe synergiczne efekty przeciwwirusowe.

Odporność. Rezystystencja na efawirenz może być wykazana in vitro i objawia się zastąpieniem jednej lub kilku aminokwasów w odwrotnej transkryptazie HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N to najczęściej występujące zastąpienie odwrotnej transkryptazy w wirusowych izolatach pacjentów z nawrotem obciążenia wirusem podczas badań klinicznych efawirenzu. Zastąpienia obserwowano również w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, jednak rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N. Profile krzyżowej rezystencji dla efawirenzu, nevirapiny i delawirdyny in vitro wykazały, że zastąpienie K103N prowadzi do utraty wrażliwości na wszystkie trzy NNIT.

Prawdopodobieństwo krzyżowej rezystencji między efawirenzem a inhibitorami nukleozydowej odwrotnej transkryptazy (NIT) jest niskie, ponieważ mają one różne miejsca wiązania na docelowym enzymie oraz różne mechanizmy działania. Prawdopodobieństwo krzyżowej rezystencji między efawirenzem a inhibitorami proteazy jest niskie, ponieważ enzymy docelowe są różne.

Rezystystencja na emtrycytabinę lub tenofowir była obserwowana in vitro, jak również u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 w wyniku zastąpień M184V, M184I w odwrotnej transkryptazie przy stosowaniu emtrycytabiny lub zastąpienia K65R w odwrotnej transkryptazie przy stosowaniu tenofowiru. Inne ścieżki rozwoju rezystencji na emtrycytabinę lub tenofowir nie zostały wykryte. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacjami M184V/I wykazywały krzyżową rezystencję na lamiwudynę, ale zachowywały wrażliwość na didanosynę, stawudynę, tenofowir i zidowudynę. Mutacja K65R mogła również być selektywna dla abakawiru lub didanosyny i prowadzić do obniżonej wrażliwości na te leki, a także na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Tenofowiru dizoproksyl fumaran nie należy stosować pacjentom, u których występują mutacje K65R wirusa HIV-1. Obie mutacje K65R i M184V/I zachowały pełną wrażliwość na efawirenz.

U pacjentów z HIV-1 z mutacjami związanymi z trzema lub więcej analogami tymidyny (TAM), w tym zastąpieniami aminokwasów M41L lub L210W w odwrotnej transkryptazie, obserwowano obniżoną wrażliwość na tenofowiru dizoproksyl fumaran.

Rezystystencja in vivo (u pacjentów wcześniej nie leczonych lekami przeciwwirusowymi). Obecnie dostępnych jest bardzo niewiele danych dotyczących rezystencji u pacjentów wcześniej nie leczonych lekami przeciwwirusowymi. Jednak w 144-tygodniowym otwartym badaniu randomizowanym (GS-01-934) z udziałem pacjentów wcześniej nie leczonych lekami przeciwwirusowymi, przy stosowaniu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksyl fumaranu w indywidualnych postaciach dawkowych (lub efawirenz + stała kombinacja emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksyl fumaranu od 96 do 144 tygodnia), przeprowadzono genotypowanie izolatów HIV-1 (z osocza krwi) u wszystkich pacjentów z potwierdzonymi poziomami RNA HIV > 400 kopii/ml w 144 tygodniu lub przy wcześniejszym zakończeniu udziału w badaniu. W 144 tygodniu:

• Mutacja M184V/I pojawiła się u 2 z 19 (10,5 %) przeanalizowanych izolatów uzyskanych od pacjentów w grupie efawirenz + emtrycytabina + tenofowir dizoproksyl fumaran oraz u 10 z 29 (34,5 %) przeanalizowanych izolatów w grupie efawirenz + lamiwudyna/zidowudyna (p-wartość < 0,05, dokładny test Fishera do porównania we wszystkich grupach pacjentów emtrycytabina + tenofowir dizoproksyl fumaran oraz lamiwudyna/zidowudyna).
• Żaden z przeanalizowanych wirusów nie posiadał mutacji K65R.

Rezystystencja genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, pojawiła się u 13 z 19 (68 %) pacjentów w grupie efawirenz + emtrycytabina + tenofowir dizoproksyl fumaran oraz u 21 z 29 (72 %) pacjentów w grupie efawirenz + lamiwudyna/zidowudyna.

Należy zapoznać się z ulotkami do leków w celu uzyskania informacji na temat rezystencji in vivo.

Pacjenci z coinfekcją HIV i HBV. Bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z coinfekcją HIV i HBV wskazuje, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksyl fumaranem w ramach terapii KART w celu kontrolowania infekcji HIV prowadzi również do obniżenia poziomów DNA HBV (zmniejszenie o 3 log10 lub o 4–5 log10 odpowiednio).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksyl fumaranu określano przy użyciu ich indywidualnych postaci dawkowych, stosowanych oddzielnie pacjentom zakażonym HIV. Bioekwiwalentność 1 tabletu (powlekanej otoczką) Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl fumaran oraz 1 tabletki (powlekanej otoczką; 600 mg) efawirenzu plus 1 kapsułki twardej (200 mg) emtrycytabiny plus 1 tabletki (powlekanej otoczką; 245 mg) tenofowiru dizoproksylu (równoważnej 300 mg tenofowiru dizoproksyl fumaranu) została potwierdzona po podaniu dawki pojedynczej na czczo u zdrowych ochotników w badaniu GS-US-177-010.

Wchłanianie. U pacjentów zakażonych HIV maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu krwi osiągane jest po 5 godzinach, a stężenia stanu równowagi osiągane są po 6–7 dniach. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, stężenie równowagowe maksymalne (Cmax) wynosiło 12,9 ± 3,7 μmol (29 %) [średnia wartość ± odchylenie standardowe (SD) (współczynnik zmienności (% CV)], a wartość Cmin w stanie równowagi wynosiła 5,6 ± 3,2 μmol (57 %), wartość AUC osiągała 184 ± 73 μmol•godz (40 %).

Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenia w osoczu krwi po 1–2 godzinach po przyjęciu leku. Po wielokrotnym doustnym stosowaniu emtrycytabiny u 20 pacjentów zakażonych HIV, wartość Cmax w stanie równowagi wynosiła 1,8 ± 0,7 μg/ml (średnia ± SD) (39 % CV), wartość Cmin w stanie równowagi wynosiła 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %), a wartość AUC wynosiła 10,0 ± 3,1 μg•godz/ml (31 %) w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami.

Po przyjęciu tenofowiru dizoproksyl fumaranu w dawce pojedynczej 300 mg przez pacjentów zakażonych HIV na czczo, maksymalne stężenia tenofowiru osiągane były w ciągu 1 godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± SD) (% CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30 %) i 2 287 ± 685 ng•godz/ml (30 %). Biodostępność doustna tenofowiru z tenofowiru dizoproksyl fumaranu po podaniu na czczo wynosiła około 25 %.

Wpływ jedzenia. Lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl fumaran zaleca się stosować na czczo, ponieważ jedzenie może zwiększać ekspozycję na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Oczekuje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30 % niższa po przyjęciu leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl fumaran na czczo niż po indywidualnym przyjmowaniu tenofowiru dizoproksyl fumaranu podczas jedzenia.

Rozkład. Efawirenz silnie wiąże się (> 99 %) z białkami osocza krwi, głównie albuminami. In vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza krwi wynosi < 4 % i nie zależy od stężenia w zakresie 0,02–200 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość rozkładu emtrycytabiny wynosi 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina szeroko rozkłada się w tkankach całego organizmu. Średnie stosunek stężenia w osoczu do stężenia w krwi wynosi około 1,0, a średnie stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0.

In vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza i surowicy krwi ludzkiej wynosi odpowiednio <0,7 % i 7,2 % w zakresie stężeń tenofowiru 0,01–25 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość rozkładu tenofowiru wynosi około 800 ml/kg. Po podaniu doustnym tenofowir aktywnie rozkłada się w tkankach całego organizmu.

Eliminacja. Efawirenz ma stosunkowo długi okres półtrwania – minimalnie 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej i 40–55 godzin po wielokrotnym podaniu. Oколо 14–34 % dawki promieniowo znacznikowanego efawirenzu wydala się z moczem, a mniej niż 1 % dawki wydala się z moczem jako niezmieniony efawirenz.

Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina wydala się głównie przez nerki, z prawie pełnym wydaleniem dawki z moczem (około 86 %) i kałem (około 14 %). 13 % dawki emtrycytabiny wydala się z moczem w postaci trzech metabolitów. Klirens systemowy emtrycytabiny wynosi około 307 ml/min.

Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12–18 godzin. Tenofowir wydala się głównie przez nerki, zarówno przez filtrację, jak i aktywny transport tubularny, przy czym około 70–80 % dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci po podaniu dożylnym. Widoczny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy wynosi około 210 ml/min, co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to na znaczenie aktywnej sekrecji tubularnej w wydaleniu tenofowiru.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran jest stałą kombinacją leków stosowaną w leczeniu zakażenia wirusem immunodeficytu ludzkiego typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży w wieku od 10 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg.

Należy zapoznać się z oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV, np. zaleceniami WHO: (http://www.who.int/hiv/pub/arv/arv-2016/en/).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub pomocniczą zawartą w leku.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha-Turcotte).
• Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem lub alkaloidami sporześni (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metylergonowiną). Konkurencja efawirenzu wobec cytochromu P450 (CYP) 3A4 może prowadzić do hamowania metabolizmu i nasilenia poważnych i/lub groźnych dla życia działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużonego osłabienia lub depresji oddechowej).
• Jednoczesne stosowanie z worykonazolem. Efawirenz znacząco obniża stężenie worykonazolu we krwi, a worykonazol znacząco zwiększa stężenia efawirenzu we krwi. Ponieważ Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran jest lekiem kombinowanym o stałej dawce składników, korekta dawki efawirenzu jest niemożliwa.
• Jednoczesne stosowanie z roślinnymi lekami zawierającymi ziele św. Jana (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko obniżenia stężenia efawirenzu we krwi i osłabienia jego działania klinicznego.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje związane z efawirenzem

Badania interakcji leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran z innymi lekami nie były prowadzone. Ponieważ lek zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl fumaran, mogą występować interakcje obserwowane przy indywidualnym stosowaniu tych substancji. Badania interakcji dla tych składników przeprowadzono u dorosłych pacjentów.

Ponieważ lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran jest lekiem kombinowanym, nie należy go stosować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi te same substancje czynne – emtrycytabinę lub tenofowiru dizoproksyl fumaran. Leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie należy stosować z lekami zawierającymi efawirenz, z wyjątkiem przypadków, gdy konieczna jest korekta dawki, np. przy stosowaniu z ryfampycyną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ze względu na podobieństwo emtrycytabiny, lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie powinien być stosowany jednocześnie z innymi analogami cytydyny, np. lamiwudyną. Ponadto lek nie powinien być stosowany jednocześnie z adewofirykiem dipiwoksyłem lub lekami zawierającymi tenofowiru alafenamid.

Efawirenz jest wydalany poprzez metabolizm wątrobowy, głównie katalizowany przez polimorficzny cytochrom (CYP) 450 izoformę CYP2B6, a także CYP3A. Dlatego leki wpływające na aktywność CYP2B6 lub CYP3A mogą zmieniać stężenie efawirenzu we krwi.

Efawirenz in vivo indukuje CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Leki będące substratami tych enzymów mogą mieć niższe stężenia we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Efawirenz może być induktorem CYP2C19 i CYP2C9; obserwowano również inhibicję in vitro, a całkowity wpływ przy jednoczesnym stosowaniu substratów tych enzymów nie został ustalony.

Eksposycja na efawirenz może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu leków (np. rytonawir) lub pokarmów (np. sok grejpfrutowy), które hamują aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Składniki indukujące te enzymy mogą prowadzić do obniżenia stężenia efawirenzu we krwi. Mieszanki ziołowe lub leki (np. ekstrakt z ginkgo biloba lub zioła św. Jana), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do obniżenia stężenia we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Jednoczesne stosowanie zioła św. Jana jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie ekstraktu z ginkgo biloba nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efawirenz jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, beprydyłem lub pochodnymi alkaloidów sporześni, ponieważ może to spowodować zmianę stężenia tych leków we krwi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania in vitro i kliniczne dotyczące interakcji farmakokinetycznych wykazały niski potencjał CYP-średniczonych interakcji z udziałem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu z innymi lekami.

Interakcje związane z emtrycytabiną

In vitro emtrycytabina nie hamuje metabolizmu katalizowanego przez żadną z następujących izoform CYP450 człowieka: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 oraz nie hamuje enzymatycznej glukuronidacji.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu emtrycytabiny z indynawirem, zydowudyną, stavudydyną lub famcyklowirem. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Z wyjątkiem famcyklowiru i tenofowiru dizoproksylu, wynik jednoczesnego podania emtrycytabiny z lekami wydalanymi przez nerki lub innymi lekami wpływającymi na funkcję nerek nie był oceniany. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran z lekami osłabiającymi funkcję nerek lub konkurującymi o aktywną sekrecję kanalikową (np. cydofowir) może zwiększać stężenia surowicze emtrycytabiny, tenofowiru i/lub leków stosowanych jednocześnie. Brak doświadczenia klinicznego lub podstaw wirusologicznych dotyczących jednoczesnego podania emtrycytabiny i analogów cytydyny. Dlatego lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie powinien być stosowany w kombinacji z lamiwudyną w leczeniu zakażenia HIV (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje związane z tenofowirem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i didanowiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz tabela 1 poniżej).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran z lekami osłabiającymi funkcję nerek lub konkurującymi o aktywną sekrecję kanalikową (np. cydofowir) może zwiększać stężenia surowicze emtrycytabiny, tenofowiru i/lub leków stosowanych jednocześnie.

Należy unikać przepisywania leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran w trakcie lub niedługo po stosowaniu leków nefrotoksycznych. Niektóre przykłady obejmują (ale nie są do nich ograniczone): aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Biorąc pod uwagę, że takrolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się dokładne monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu.

Inne interakcje.

Opisane interakcje leków oparte są na badaniach przeprowadzonych z efawirenzem, emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem jako oddzielnymi lekami lub możliwymi interakcjami leków; nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leków z użyciem stałej kombinacji dawek. Następującej listy interakcji nie należy uważać za wyczerpującą, ale za wskazówkę dla leków, w przypadku których należy zachować ostrożność (zwiększenie ekspozycji oznaczone jako „↑”, zmniejszenie ekspozycji jako „↓”, brak zmian jako „↔”).

Tabela 1. Interakcje leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran, tabletki powlekane o dawce 600 mg/200 mg/300 mg

Interakcja z testem na kanabinoidy

Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U wolontariuszy niezainfekowanych HIV, którzy otrzymywali efawirenz, uzyskano fałszywie pozytywne wyniki testu na kanabinoidy w moczu. W takich przypadkach zaleca się potwierdzenie wyniku za pomocą bardziej specyficznego testu, takiego jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami.

Ze względu na to, że lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran jest lekiem kombinowanym, nie należy go stosować współbieżnie z innymi lekami zawierającymi te same substancje czynne – emtrycytabinę lub tenofowiru dizoproksyl fumaran. Leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie należy stosować z lekami zawierającymi efawirenz, z wyjątkiem przypadków, gdy konieczna jest korekta dawki (np. przy stosowaniu z ryfampycyną). Z powodu podobieństwa do emtrycytabiny lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie powinien być stosowany współbieżnie z innymi analogami cytydyny (np. lamiwudyną). Ponadto lek nie powinien być stosowany współbieżnie z adewiru dipiwoksyłem.

Nie zaleca się współbieżnego stosowania leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran i didanosyny, ponieważ ekspozycja na didanosynę znacznie wzrasta po podaniu z tenofowiru dizoproksyl fumaranem, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z didanosyną. Rzadko opisywano rozwój zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem zakończonych śmiercią.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaleca się współbieżnego stosowania z ekstraktem z ginkgo biloba (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się współbieżnego stosowania z amodiakwiną (lek przeciwmalarioprotector) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), ponieważ ekspozycja na amodiakwinę znacznie wzrasta po jednoczesnym podaniu Efawirenzu. Obserwuje się hepatotoksyczność.

Leki przeciwwirusowe przeciwko WZW C

Nie zaleca się współbieżnego stosowania z boceprevirem, ponieważ stężenie simprewiru w osoczu znacznie obniża się w wyniku indukcji CYP3A przez efawirenz, co może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego simprewiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się współbieżnego stosowania z sofosbuwirem/welwataswirem, ponieważ stężenie welwataswiru w osoczu znacznie obniża się w wyniku indukcji CYP3A przez efawirenz, co może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego welwataswiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współbieżne stosowanie ledypaswiru/sofosbuwiru i efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu prowadziło do nasilenia działania tenofowiru i umiarkowanego obniżenia ekspozycji na ledypaswir. U pacjentów przyjmujących ledypaswir/sofosbuwir i lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran należy kontrolować działania niepożądane związane z tenofowirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się współbieżnego stosowania z bedakiwiną, ponieważ stężenie bedakiwiny w osoczu obniża się w wyniku indukcji CYP3A przez efawirenz, co może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego bedakiwiny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejście z terapii przeciwwirusowej zawierającej inhibitor proteazy.

Dostępne dane wskazują, że u pacjentów przechodzących z terapii przeciwwirusowej zawierającej inhibitor proteazy na lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran może obniżyć się odpowiedź na terapię. Stan takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wzrostu obciążenia wirusem i (ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy jest różny) działań niepożądanych.

Infekcje oportunisticzne.

U pacjentów otrzymujących lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran lub inną terapię przeciwwirusową mogą rozwijać się infekcje oportunisticzne lub inne powikłania zakażenia HIV. Z tego powodu lekarz powinien dokładnie monitorować stan pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

Przekazywanie HIV.

Pacjentowi należy wyjaśnić, że leki przeciwwirusowe, w tym Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran, nie chronią przed ryzykiem przekazania HIV innym osobom podczas stosunku seksualnego lub przez krew. Należy nadal stosować odpowiednie środki ostrożności.

Wpływ przyjmowania pokarmu.

Stosowanie leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran podczas jedzenia może nasilać ekspozycję na efawirenz i prowadzić do wzrostu częstości występowania działań niepożądanych. Lek zaleca się stosować na czczo, najlepiej przed snem.

Choroby wątroby.

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo i skuteczność leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby nie są ustalone. Lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ciężkiego stopnia nasilenia i nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby średniego stopnia nasilenia. Ponieważ efawirenz jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450 (CYP450), należy ostrożnie stosować lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego stopnia nasilenia. Stan takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych efawirenzu, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego. Należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne w celu oceny przebiegu choroby wątroby.

U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, w trakcie terapii przeciwwirusowej kombinowanej zwiększa się częstość patologicznych zmian funkcji wątroby; stan takich pacjentów należy monitorować zgodnie z praktyką kliniczną. W przypadku objawów pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub trwałego wzrostu poziomu aminotransferaz surowicy (powyżej 5 razy górnej granicy normy) należy porównać korzyści płynące z kontynuacji leczenia lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran z potencjalnymi ryzykami wyraźnej toksyczności wątrobowej. U takich pacjentów należy rozważyć tymczasowe przerwanie lub odstawienie leczenia.

U pacjentów leczonych innymi lekami związanymi z rozwojem toksyczności wątrobowej zaleca się kontrolę poziomu enzymów wątrobowych.

Reakcje ze strony wątroby.

W okresie postmarketingowym zgłaszano niewydolność wątroby u pacjentów bez wcześniejszych chorób wątroby lub znanych czynników ryzyka. U wszystkich pacjentów (niezależnie od obecności zaburzeń funkcji wątroby lub czynników ryzyka) należy rozważyć monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych.

Pacjenci z HIV i współinfekcją wirusem zapalenia wątroby B (WZW B) lub C (WZW C).

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C, którzy otrzymują terapię przeciwwirusową kombinowaną, mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.

Lekarz powinien kierować się aktualnymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV w celu prowadzenia optymalnej terapii u pacjentów zakażonych HIV z współinfekcją WZW B.

W przypadku jednoczesnej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowanych leków.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran w leczeniu przewlekłego zakażenia WZW B nie były badane. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, oddzielnie i w połączeniu, wykazały aktywność przeciwko WZW B.

Niewielkie doświadczenie kliniczne wskazuje na aktywność przeciwko WZW B emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu przy ich stosowaniu w terapii przeciwwirusowej kombinowanej w celu kontroli zakażenia HIV. Odstawienie leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów z HIV i WZW B może prowadzić do nagłego, ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby. Pacjenci z HIV i WZW B, którzy przerwali leczenie lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran, powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu klinicznemu i laboratoryjnemu przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu terapii. W razie potrzeby leczenie zapalenia wątroby B może być wznowione. U pacjentów z postępującą chorobą wątroby lub z wyczerpaniem leczenia nie zaleca się odstawiania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po terapii może prowadzić do dekomplikacji funkcji wątroby.

Objawy ze strony psychiki.

O działaniach niepożądanych ze strony psychiki zgłaszano u pacjentów leczonych efawirenzem. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie mają większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony psychiki. W szczególności ciężka depresja występowała częściej u pacjentów z depresją w wywiadzie. W okresie postmarketingowym zgłaszano ciężką depresję, śmiertelny skutek samobójczy, urojenia i zachowanie podobne do psychotycznego. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku pojawienia się objawów ciężkiej depresji, psychotycznych lub myśli samobójczych powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, aby ustalić, czy te objawy są związane z przyjmowaniem efawirenzu, i jeśli tak, czy korzyści płynące z kontynuacji leczenia przewyższają ryzyko.

Objawy ze strony układu nerwowego.

O objawach, w tym (ale nie tylko) zawrotach głowy, bezsenności, senności, pogorszeniu koncentracji uwagi i patologicznych snach, często zgłaszano u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg w badaniach klinicznych. Zawroty głowy często występowały w badaniach klinicznych stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu. O bólu głowy zgłaszano w trakcie badań emtrycytabiny. Objawy ze strony układu nerwowego związane ze stosowaniem efawirenzu zazwyczaj pojawiają się w pierwszych 1-2 dniach i znikają zazwyczaj po pierwszych 2-4 tygodniach leczenia. Pacjentów należy poinformować, że takie często występujące objawy prawdopodobnie znikną przy kontynuacji leczenia i nie zapowiadają późniejszego rozwoju rzadziej występujących objawów ze strony psychiki.

Drżenie.

Przy stosowaniu efawirenzu drgawki obserwowano u pacjentów z wywiadem drgawek. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie (np. fenytoinę, karbamazepinę i fenobarbital) mogą wymagać okresowego monitorowania ich poziomów w osoczu. W badaniu interakcji leków stężenia karbamazepiny w osoczu obniżały się przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny z efawirenzem. Należy zachować ostrożność u wszystkich pacjentów z wywiadem drgawek.

Zaburzenia funkcji nerek.

Lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie jest zalecany pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek średniego i ciężkiego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z takimi stanami niemożliwe jest skorygowanie dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu w tabletkach kombinowanych.

Przy stosowaniu tenofowiru dizoproksylu zgłaszano zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, hipofosfatemię i nerkową chorobę kanalików proksymalnych (w tym zespół Fanconiego) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy unikać przepisywania leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran podczas lub tuż przed i po stosowaniu leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru lub interleukiny-2). W przypadku jednoczesnego stosowania należy przeprowadzać cotygodniowe monitorowanie funkcji nerek.

Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek, którzy otrzymywali leczenie tenofowirem dizoproksylem, po stosowaniu dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) o skomplikowanej strukturze. Przy ich jednoczesnym stosowaniu należy monitorować funkcję nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem zawierającym tenofowir dizoproksyl należy określić klirens kreatyniny, korzystając z obliczonej szybkości filtracji kłębuszkowej.

Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko przed rozpoczęciem terapii lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów z zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek (wiek powyżej 50 lat, masa ciała < 50 kg, cukrzyca, nadciśnienie niekontrolowane, niewydolność nerek, jednoczesne stosowanie z wzmocnionymi inhibitorami proteazy lub lekami nefrotoksycznymi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas terapii, szczególnie u pacjentów z wysokim poziomem ryzyka, należy kontrolować klirens kreatyniny w celu wykrycia i ograniczenia dalszego postępu niewydolności nerek. Należy również zalecić określenie poziomu fosforanu w surowicy u tych pacjentów.

Jeśli u pacjentów przyjmujących emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl poziom fosforanu surowicy <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny obniży się do <50 ml/min, należy monitorować funkcję nerek przez jeden tydzień, w tym pomiar glukozy we krwi, stężenia potasu we krwi i glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, choroba kanalików proksymalnych).

Należy przerwać leczenie tenofowirem dizoproksylem pacjentom z obniżonym klirens kreatyniny do <50 ml/min lub obniżeniem poziomu fosforanu surowicy poniżej 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przy przerwaniu leczenia lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran należy również wziąć pod uwagę stopniowe obniżenie funkcji nerek, jeśli nie wykryto innych przyczyn. Jeśli wskazane jest odstawienie jednego ze składników leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran lub konieczna jest modyfikacja dawki, należy przejść na leczenie indywidualnymi formami efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

Wpływ na kości.

Zmiany patologiczne tkanki kostnej (rzadko prowadzące do złamań) mogą być związane z nerkową chorobą kanalików proksymalnych. W przypadku podejrzenia zmian patologicznych tkanki kostnej należy przeprowadzić odpowiednie konsultacje.

Reakcje ze strony skóry.

Przy oddzielnym stosowaniu składników leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran zgłaszano wysypkę od lekkiego do umiarkowanego stopnia nasilenia. Wysypka związana ze stosowaniem efawirenzu zazwyczaj znikała przy kontynuacji leczenia. Stosowanie odpowiednich antyhistamin lub/ i kortykosteroidów może poprawiać tolerancję i przyspieszać znikanie wysypki. Ciężka forma wysypki, związana z powstawaniem pęcherzy, wilgotnej deskwamacji lub owrzodzeń, obserwowana była u ponad 1% pacjentów leczonych efawirenzem. Wielopostaciową czerwonkę lub zespół Stevensa-Johnsona obserwowano z częstością 0,1%. Lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran należy odstawić pacjentom z ciężką formą wysypki charakteryzującą się pęcherzami, deskwamacją, zaangażowaniem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie stosowania efawirenzu pacjentom, u których odstawiono inny lek klasy NNRTI, jest ograniczone. Leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie zaleca się stosować u pacjentów z zagrażającymi życiu reakcjami ze strony skóry (np. zespół Stevensa-Johnsona), które wystąpiły w czasie stosowania NNRTI.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może obserwować się przyrost masy ciała, poziomu lipidów we krwi i glukozy. Takie zmiany mogą być częściowo związane z walką z chorobą i stylem życia. W przypadku lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody na wpływ leczenia, podczas gdy w przypadku przyrostu masy ciała nie ma istotnych dowodów dotyczących żadnego konkretnego leczenia. Do monitorowania lipidów we krwi i glukozy wskazane są ustalone zalecenia dotyczące leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe powinny być regulowane zgodnie z kliniczną celowością.

Dysfunkcja mitochondrialna.

Analogi nukleozydów i nukleotydów in vitro i in vivo były przyczyną różnych uszkodzeń mitochondrialnych. Zgłaszano zaburzenia funkcji mitochondriów u dzieci HIV-ujemnych, na które oddziaływały analogi nukleozydów in utero i/lub w okresie poporodowym. Obserwowano następujące główne działania niepożądane: zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska często mają charakter tymczasowy. Zgłaszano niektóre późne zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie tętnicze, drgawki, patologiczne zachowanie). Do tej pory nie wiadomo dokładnie, czy zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Każdy przypadek dziecka (nawet HIV-ujemnego), na które oddziaływały in utero analogi nukleotydów i nukleozydów, powinien być poddany dalszemu monitorowaniu klinicznemu i laboratoryjnemu, a w przypadku pojawienia się odpowiednich objawów lub symptomów – przeprowadzone pełne badanie w celu wykluczenia możliwej dysfunkcji mitochondrialnej. Te dane nie wpływają na obowiązujące zalecenia krajowe dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie włączenia terapii przeciwwirusowej kombinowanej (TLPK) zapalne reakcje na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunisticzne mogą występować częściej i być przyczyną powstawania ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwuje się w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach prowadzenia TLPK. Ważnym przykładem jest retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy zapalenia powinny być oceniane w razie potrzeby i przepisane odpowiednie leczenie.

Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (np. chorobę Basedowa) w ramach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zaburzenia był różny i takie reakcje mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Osteonekroza.

Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, ciężkie podołżenie, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano głównie u pacjentów z wyraźnymi objawami zakażenia HIV i/lub w przypadku długotrwałej TLPK. Pacjentom należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się bólu i bólu w stawach, uczucia sztywności lub trudności w poruszaniu się stawami.

Wiek starszy.

Zastosowanie leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie było badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Bardziej prawdopodobne jest, że u osób starszych funkcja wątroby lub nerek jest osłabiona, dlatego należy ostrożnie prowadzić leczenie lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u takich pacjentów.

Substancje pomocnicze.

Ten lek zawiera 1 mmol (23,6 mg) sodu w 1 dawce, co należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety z ograniczeniem spożycia sodu.

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy mogą mieć objawy nietolerancji przy jego stosowaniu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Dorosłe kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety przyjmujące lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie powinny planować ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy wykonać test na ciążę.

Kontrahencja u mężczyzn i kobiet. Należy zawsze stosować metodę barierową w połączeniu z innymi środkami antykoncepcyjnymi (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi) podczas leczenia lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran. Ponieważ efawirenz ma długi okres półtrwania, zaleca się stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji przez 12 tygodni po odstawieniu leku.

Ciąża.

Efawirenz. Wady cewy nerwowej pojawiają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodu (przed zamknięciem cewy nerwowej), potencjalne ryzyko dotyczy kobiet stosujących efawirenz w I trymestrze ciąży.

<emtrycytabina i tenofowiru dizoproksylu fumaran. Dostępne dane dotyczące ciężarnych kobiet (300-1000 wyników ciąży) wskazują na brak wad lub toksyczności płodowej/noworodkowej związanej z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylu fumaranem. Badania na zwierzętach z zastosowaniem tych leków nie wykazały toksyczności rozrodczej.

Lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran może być stosowany w czasie ciąży, jeśli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią. Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka matki. Brakuje wystarczających informacji dotyczących efektów efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru u noworodków/dzieci. Ryzyko dla dziecka nie można wykluczyć.

Zgodnie z ogólnie przyjętą zasadą dotyczącą HIV i ciąży (np. WHO) należy skonsultować się przed udzieleniem porady pacjentom w tej kwestii. Preferowane opcje mogą różnić się w zależności od warunków lokalnych.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran na ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu fumaranu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu i wykonywaniu pracy z różnymi mechanizmami. Jednak zgłaszano przypadki zawrotów głowy podczas przyjmowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu. Efawirenz może również powodować pogorszenie koncentracji uwagi i/lub senność. Pacjenci powinni wiedzieć, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych zajęć, takich jak prowadzenie samochodu lub pracy z różnymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Sposób stosowania

Lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran stosować 1 raz na dobę.

Tabletki należy połykać całe, wypijając wodę.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran to 1 tabletka (doustnie) 1 raz na dobę. Jeżeli pacjent pominie przyjęcie kolejnej dawki leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran i od zaplanowanego czasu przyjęcia minęło nie więcej niż 12 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek i kontynuować stosowanie według zwykłego harmonogramu. Jeżeli pacjent pominie przyjęcie kolejnej dawki leku i od zaplanowanego czasu przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, ale kontynuować przyjmowanie leku w ustalonym trybie.

Jeżeli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeżeli wymioty wystąpią u pacjenta więcej niż 1 godzinę po przyjęciu leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej tabletki.

Zaleca się przyjmowanie leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran na czczo, ponieważ jedzenie może zwiększać ekspozycję na efawirenz, co może prowadzić do częstszego występowania działań niepożądanych. Aby poprawić tolerancję efawirenzu (biorąc pod uwagę działania niepożądane ze strony układu nerwowego), zaleca się przyjmowanie leku przed snem.

Jeśli konieczne jest odstawienie jednego ze składników leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran lub konieczna jest modyfikacja dawki, należy przejść na leczenie indywidualnymi postaciami efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu. Należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi tych leków.

W przypadku odstawienia leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran należy pamiętać o długim okresie półwydalenia efawirenzu oraz długim wewnątrzkomórkowym okresie półwydalenia emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na indywidualne różnice w tych parametrach oraz ryzyko rozwoju oporności należy kierować się wytycznymi dotyczącymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę przyczyny odstawienia leku.

Korekta dawki

Jeśli lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran stosuje się jednocześnie z ryfampycyną u pacjentów o masie ciała ≥50 kg, należy rozważyć dodatkową dawkę efawirenzu 200 mg/dobę (łącznie 800 mg).

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z takimi stanami konieczna jest korekta dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu, co jest niemożliwe przy stosowaniu tabletek kombinowanych.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjenci z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A według skali Childa-Pugh-Turcotte) mogą stosować lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran w standardowej zalecanej dawce. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego związanych z przyjmowaniem efawirenzu.

Po odstawieniu leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV i HBV należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów nasilenia zapalenia wątroby.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u dzieci w wieku do 10 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie

U pacjentów, którzy przypadkowo stosowali efawirenz w dawce 600 mg 2 razy na dobę, nasilały się objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta obserwowano mimowolne skurcze mięśni.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem objawów toksyczności i w razie potrzeby przeprowadzić standardowe leczenie wspierające.

Może być wskazane podanie węgla aktywnego w celu usunięcia nieabsorbowanego efawirenzu. Nie istnieje specyficzny antydotum na efawirenz. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami osocza, mało prawdopodobne jest, że podczas dializy znaczna ilość leku zostanie usunięta z krwi.

Podczas hemodializy z organizmu może zostać usunięte do 30% emtrycytabiny i około 10% tenofowiru. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą być usuwane podczas dializy otrzewnowej.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Kombinację efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu badano u pacjentów przyjmujących albo tabletki leku kombinowanego o stałej dawce, albo składniki leku oddzielnie. Efekty uboczne były zazwyczaj podobne do tych obserwowanych we wcześniejszych badaniach z zastosowaniem pojedynczych składników. Najczęściej zgłaszano następujące efekty uboczne uznawane za możliwe lub prawdopodobnie związane z zastosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu: zaburzenia psychiczne, zaburzenia ze strony układu nerwowego oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Zgłoszono ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i erytema wielopostaciowe; neurozaburzenia psychiczne (w tym ciężką depresję, śmiertelne skutki samobójstwa, zachowanie przypominające psychozę, drgawki); ciężkie reakcje wątrobowe; zapalenie trzustki i kwasę mlecznicą (czasem śmiertelną).

Rzadko również zgłaszano zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek i bliznę nerkową (w tym zespół Fanconiego), czasem towarzyszącą zmianom kostnym (rzadziej złamaniom). Zaleca się monitorowanie funkcji nerek u pacjentów leczonych lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przestanie leczenia lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów z coinfekcją HIV i HBV może prowadzić do nagłego, ciężkiego nasilenia się zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Stosowanie leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran podczas posiłku może zwiększać ekspozycję na efawirenz i częstotliwość występowania efektów ubocznych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Poniżej wymieniono efekty uboczne obserwowane w trakcie badań klinicznych podczas leczenia infekcji HIV-1 za pomocą efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

Efekty uboczne obserwowane w trakcie badań klinicznych i okresu postmarketingowego wymieniono poniżej (według układu narządów i częstości występowania).

Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100) lub bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000). Ponadto wymieniono efekty uboczne wykryte podczas i po stosowaniu (częstość: „nieznana”). Ponieważ są one zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieokreślonej liczbie, nie można dokładnie oszacować częstości.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego:

Często: neutropenia.

Rzadko: anemia.

Ze strony układu odpornościowego:

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: nadwrażliwość.

Ze strony przemiany materii i odżywiania:

Bardzo często: hipofosfatemia.

Często: hipertriglicerydemia, hiperglikemia.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Bardzo rzadko: kwasica mlecznicza.

Ze strony psychiki:

Często: patologiczne sny, lęk i depresja (ciężka w 1,6% przypadków), bezsenność.

Rzadko: niestabilność afektu, agresja, dezorientacja, stan euforyczny, halucynacje, mania, paranoja, próba samobójstwa, myśli samobójcze.

Bardzo rzadko: nerwica*, urojenia*, dokonany samobójstwo*.

Ze strony układu nerwowego:

Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy.

Często: zaburzenia koordynacji mózgowej i równowagi, zaburzenia uwagi, senność.

Rzadko: niepokój, amnezja, ataksja, patologiczna koordynacja, drgawki, nielogiczna mowa, drżenie.

Ze strony narządów wzroku:

Rzadko: nieostrość widzenia.

Ze strony narządów słuchu i błędnika:

Rzadko: szumy w uszach, zawroty głowy.

Ze strony układu naczyniowego:

Rzadko: naparstania.

Ze strony przewodu pokarmowego:

Bardzo często: biegunka, nudności, wymioty.

Często: ból brzucha, wzdęcia, meteorizm, dyspepsja, podwyższenie poziomu amylazy (w tym amylazy trzustkowej), podwyższenie poziomu lipazy osocza.

Rzadko: zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, GGTP; hipobilirubinemia.

Rzadko: ostre zapalenie wątroby.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby*, stłuszczenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

Bardzo często: wysypka (ciężka stopnia <1%).

Często: świąd, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry (nasilenie pigmentacji).

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, erytema wielopostaciowe, zespół Stevensa-Johnsona.

Bardzo rzadko: fotoalergiczny zapalenie skóry.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Bardzo często: podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej.

Rzadko: rabdomioliza, osłabienie mięśni, mialgia.

Bardzo rzadko: osteomalacja (objawia się bólem kości i rzadko prowadzi do złamań) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), miopatia.

Ze strony układu moczowego:

Rzadko: podwyższenie poziomu kreatyniny, białkomocz, blizna nerkowa (w tym zespół Fanconiego).

Bardzo rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostry martwiczy niekrotorowy, zapalenie nerek (w tym ostre zapalenie nerek międzykomórkowych)*, niefosfatażowy cukrzycowy typu nerkowego.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

Rzadko: ginekomastia, obniżenie pożądania seksualnego.

Ze strony przewodu pokarmowego:

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności.

Często: anoreksja, suchość w ustach, ból brzucha, podwyższenie poziomu lipazy osocza, podwyższenie poziomu amylazy (w tym amylazy trzustkowej), dyspepsja, meteorizm, zwiększone apetyt.

Rzadko: zapalenie trzustki.

Zaburzenia ogólnego stanu i związane ze sposobem podania:

Bardzo często: osłabienie.

Często: ból, zmęczenie.

* Ten efekt uboczny został zidentyfikowany w okresie postmarketingowym podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu fumaranu. Częstość ustalono metodą statystycznego szacowania na podstawie całkowitej liczby pacjentów, którzy przyjmowali którykolwiek ze składników kombinacji o stałej dawce.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Wysypka

W badaniach klinicznych stosowania efawirenzu wysypka charakteryzowała się zazwyczaj jako makulopapularna, lekka lub umiarkowana, pojawiająca się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca przy kontynuacji terapii efawirenzem. Leczenie lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran może być wznowione u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wystąpienia wysypki. W przypadku ponownego rozpoczęcia leczenia zaleca się stosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów.

Objawy ze strony układu nerwowego

Objawy ze strony układu nerwowego występują często przy stosowaniu efawirenzu, składnika leku. W kontrolowanych badaniach klinicznych efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego (umiarkowane i ciężkie) występowały u 19% pacjentów (ciężkie – u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu takich objawów. Objawy pojawiały się zazwyczaj w ciągu pierwszych 1-2 dni leczenia efawirenzem i ustępowały po 2-4 tygodniach leczenia. Przyjmowanie leku na pusty żołądek i przed snem poprawia tolerancję tych objawów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran może prowadzić do uszkodzenia nerek, zaleca się monitorowanie funkcji nerek. Blizna nerkowa była zazwyczaj odwracalna lub obserwowano poprawę po przerwaniu przyjmowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek, pacjenci z postępującą chorobą HIV lub pacjenci przyjmujący leki nefrotoksyczne) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji funkcji nerek, mimo przerwania przyjmowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Blizna nerkowa

Następujące efekty uboczne wymienione powyżej pod nazwami układów narządów mogą wystąpić w wyniku blizny nerkowej spowodowanej tenofowirem dizoproksylem, a mianowicie: rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko prowadząca do złamań), hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia i hipofosfatemia. Nie uważa się, że są one przyczynami związanymi z lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran w przypadku braku blizny nerkowej.

Niewydolność wątroby przy stosowaniu efawirenzu

Zgodnie z doświadczeniem postmarketingowym, niewydolność wątroby, w tym przypadki u pacjentów bez choroby wątroby w wywiadzie lub innych czynników ryzyka, czasem charakteryzowała się przebiegiem fulminacyjnym, w niektórych przypadkach postępując do konieczności przeszczepienia lub skutku śmiertelnego.

Interakcja z didanozyną

Jednoczesne stosowanie leku Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran i didanozyny nie jest zalecane, ponieważ prowadzi do wzrostu ekspozycji systemowej na didanozynę o 40-60%, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia efektów ubocznych didanozyny. Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczniczą, czasem ze śmiertelnym skutkiem.

Wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może obserwować się przyrost masy ciała, poziomu lipidów we krwi i glukozy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ na kości u nastolatków przy stosowaniu tenofowiru dizoproksylu

Wpływ tenofowiru dizoproksylu na masę kostną u nastolatków stanowi specyficzną teoretyczną kwestię bezpieczeństwa. Ocena efektów ubocznych oparta jest na jednym randomizowanym badaniu przeprowadzonym wśród 87 chorych na HIV-1 w wieku nastoletnim (12-18 lat), którzy otrzymywali leczenie z tenofowirem dizoproksylem (N=45) lub placebo (N=42) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi przez 48 tygodni. Wyniki badań kości obserwowane u dzieci w wieku od 12 lat, takie jak zwiększone odnowienie tkanki kostnej, odpowiadają tym obserwowanym w badaniach klinicznych u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności (w momencie rozpoczęcia terapii CART) mogą rozwijać się zapalne reakcje na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa-Basego); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zaburzenia był różny i takie reakcje mogą pojawiać się po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Osteonekroza

Zgłaszano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, postępującą chorobą HIV lub przy długotrwałym stosowaniu CART. Częstość tego zaburzenia jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Osobne grupy pacjentów

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa badań, w których dzieci poniżej 10 roku życia przyjmują tabletkę kombinowaną. W badaniach z emtrycytabiną, oprócz efektów ubocznych wykrytych u dorosłych, u dzieci częściej obserwowano następujące efekty uboczne: często – anemię (9,5%), bardzo często – zmianę zabarwienia skóry (nasilenie pigmentacji) (31,8%). Efekty uboczne obserwowane u dzieci przyjmujących tenofowiru dizoproksylu były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniach klinicznych tenofowiru dizoproksylu u dorosłych.

Pacjenci w wieku podeszłym

Stosowanie kombinacji efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu nie było badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U osób starszych bardziej prawdopodobne jest osłabienie funkcji wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu lekiem Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u takich pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ tenofowiru dizoproksyl może powodować toksyczność nerek, każdemu pacjentowi z lekkim pogorszeniem funkcji nerek przyjmującemu lek Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran zaleca się dokładne monitorowanie funkcji nerek.

Pacjenci z coinfekcją HIV/HBV lub HCV

Bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z coinfekcją HBV i HCV. Efekty uboczne efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z coinfekcją HIV/HBV lub HIV/HCV były podobne do tych u pacjentów zakażonych HIV bez coinfekcji. Jednak, jak należało oczekiwać u tych pacjentów, podwyższenia AST i ALT występowały częściej niż u ogólnych pacjentów zakażonych HIV.

Wzmożenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia

Pacjenci z HIV i HBV, którzy przerwali leczenie, powinni być pod ścisłą obserwacją kliniczną i laboratoryjną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ważne jest zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych w okresie postmarketingowym. Pozwala to na ciągłe monitorowanie równowagi korzyści/ryzyka leku. Pracownikom ochrony zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich efektów ubocznych właścicielowi pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub, jeśli to możliwe, poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w szczelnie zamkniętym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w pojemniku HDPE. 1 pojemnik w pudełku z tektury.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

STRIDES PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, Indie

Nr 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Wnioskodawca.

STRIDES PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Miejsce wnioskodawcy.

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Bangalore – 560 076, Indie

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Bangalore – 560 076, India