Джаз плюс

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЖАЗ ПЛЮС (YAZ® PLUS)

Состав:

Действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция;

1 упаковка содержит 28 таблеток (24 таблетки розового и 4 таблетки светло-оранжевого цвета);

1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг (в виде клатрата с бетадексом) и дроспиренона 3 мг, левомефолата кальция 0,451 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, диоксид титана (E 171), оксид железа красный (E 172);

1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолата кальция 0,451 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, розового цвета, с одной стороны оттиснуто «Z+» в правильном шестиугольнике;
• таблетки, покрытые оболочкой, содержащие только левомефолат, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны оттиснуто «М+» в правильном шестиугольнике.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности в первую очередь путем подавления овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов, и изменения эндометрия, снижающие вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон — аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью. Эстрогенный компонент препарата Джаз Плюс — это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальные исследования фармакодинамических свойств препарата Джаз Плюс не проводились.

В ходе двух исследований оценивали влияние комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола на подавление овариальной активности, определяемое по размерам фолликула с помощью трансвагинального УЗИ и анализу содержания гормонов в сыворотке крови (прогестерона и эстрадиола) в течение двух циклов лечения (21-дневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал приема таблеток). Подавление овуляции наблюдали более чем у 90 % участников исследования. В одном исследовании сравнивали подавление овариальной активности при применении комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в двух различных режимах (24-дневный период приема активных таблеток плюс 4-дневный интервал приема и 21-дневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал приема) в течение двух циклов лечения. В течение первого цикла лечения овуляция не отмечалась ни у одной женщины (0/49, 0 %), получавших препарат по 24-дневной схеме, и наблюдалась у одной женщины (1/50, 2 %), принимавшей препарат по 21-дневной схеме. После намеренного нарушения режима дозирования (пропуск трех активных таблеток в первые три дня цикла) во втором цикле лечения овуляция наблюдалась у одной пациентки (1/49, 2 %) в группе с 24-дневным режимом и у четырех пациенток (4/50, 8 %) в группе с 21-дневным режимом.

Акне

Угловая сыпь — это заболевание кожи, возникающее по многим причинам, включая андрогенную стимуляцию продукции кожного сала. Несмотря на то, что комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и снижает уровень свободного тестостерона, взаимосвязь между этими изменениями и уменьшением тяжести угревой сыпи на лице у практически здоровых женщин, страдающих этим заболеванием кожи, не установлена. Влияние антиандрогенной активности дроспиренона на акне неизвестно.

Фолаты. В ходе двух исследований изучали влияние препарата Джаз Плюс на уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с активным контролем в параллельных группах сравнивали уровни фолатов в плазме крови и эритроцитах у женщин (пациенток) США в течение 24-недельного лечения препаратом Джаз Плюс 0,451 мг кальция левомефолата и в течение лечения только препаратом «Джаз». Фармакодинамическое влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивали в течение 24 недель лечения 0,451 мг кальция левомефолата или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0,451 мг кальция левомефолата) в комбинации с 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®») с последующим открытым применением в течение 20 недель только препарата «Ярина®» (фаза элиминации).

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности у животных, продолжавшегося 24 месяца, при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 1+0,01; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,1–2-кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, получающих контрацептивы, было установлено увеличение случаев развития карциномы бартолиновой железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. В аналогичном исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 0,3+0,003; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,8–10-кратную экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, отмечалось увеличение случаев развития доброкачественных, а также общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромоцитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследования мутагенности дроспиренона, проведенные in vivo и in vitro, не выявили признаков мутагенной активности.

Долгосрочные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводились. Исследования мутагенности левомефолата, проведенные in vivo и in vitro, не выявили признаков мутагенной активности.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препараты Джаз Плюс и «Джаз» являются биоэквивалентными по дроспиренону и этинилэстрадиолу.

Абсолютная биодоступность дроспиренона при однократном приеме таблетки составляет около 76 %. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола — приблизительно 40 %, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютную биодоступность препарата Джаз Плюс, содержащего комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированного бетадексом в виде клатрата (молекулярного комплекса), не изучали. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде клатрата с бетадексом и при приеме как свободного стероида. Концентрации в сыворотке дроспиренона и этинилэстрадиола достигали максимального уровня через 1–2 часа после приема препарата Джаз Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приема однократных доз в диапазоне от 1 до 10 мг имеет дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата Джаз равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдали почти 2–3-кратное увеличение показателей C_max и AUC (0–24 часа) в сыворотке крови дроспиренона после многократного приема препарата Джаз (см. Таблицу 1).

Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались во второй половине курса лечения. При ежедневном применении препарата «Джаз» показатели сывороточного уровня C_max и AUC (0–24 часа) для этинилэстрадиола повысились почти в 1,5–2 раза (см. Таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре идентичен L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ) — метаболиту витамина В₉. Средняя исходная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащенные фолиевой кислотой, но имеющих нормальный рацион питания, составляет 15 нмоль/л. При пероральном применении кальция левомефолат абсорбируется и накапливается в организме. Пиковая концентрация в плазме крови составляет около 50 нмоль/л и достигается в течение 0,5–1,5 часов после однократного приема кальция левомефолата в дозе 0,451 мг.

Равновесные условия для общего уровня фолатов в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолата достигаются приблизительно через 8–16 недель в зависимости от исходного уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длительным жизненным циклом эритроцитов — приблизительно 120 дней.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата «Джаз» (3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола)

а) среднее геометрическое значение (геометричкий коэффициент вариации)

b) медиана (диапазон).

Влияние пищи

Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, аналогичных Джаз Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой по содержанию жиров), при этом средняя сывороточная концентрация (С_max) снижалась почти на 40 % у обоих действующих веществ. Однако степень абсорбции дроспиренона оставалась неизменной. Напротив, степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшалась почти на 20 % при применении после еды.

Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолата при применении препарата Джаз Плюс не изучали.

Распределение

Снижение сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в два этапа. Объем распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола — приблизительно 4–5 л/кг.

Дроспиренон не связывается с ГСПГ или глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97 %. После многократного применения в течение более 3 циклов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации).

Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (приблизительно 98,5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГСПГ и ГСК в сыворотке крови. Такое влияние на ГСПГ и ГСК обусловлено действием этинилэстрадиола и не изменяется при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2–3 мг.

Кинетика фолатов осуществляется бифазно с быстрой и медленной фазой. Быстрая фаза, вероятно, имеет место у фолата, который только что всосался после однократного перорального приема левомефолата кальция в дозе 0,451 мг, и характеризуется терминальным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 4–5 часов. В медленной фазе, отражающей метаболизм полиглутаматной формы фолиевой кислоты, среднее время удержания составляет 100 дней или более.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, выявленные в плазме крови человека, — это кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, являющийся результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4.

Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, являющееся основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит проходит дальнейшую трансформацию в ходе метилирования и глюкуронидации перед тем, как быть выведенным с мочой и калом.

L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-метил-ТГФ) — преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, которое транспортируется при физиологических условиях и при приеме фолиевой кислоты и кальция левомефолата.

Выведение из организма

Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов как после однократного, так и многократного применения. Выведение дроспиренона из организма было почти полным через десять дней, а выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон подвергается активному метаболизму, с мочой и калом выделяются только незначительные количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале выявлено не менее 20 различных метаболитов. Около 38–47 % метаболитов в моче составляли конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17–20 % метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составлял приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма двухфазно путем экскреции с мочой фолатов в неизмененном виде и в виде катаболических продуктов, а также с фекалиями.

Отдельные группы пациенток

Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Джаз Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и женщин. Данный лекарственный препарат не назначают до начала менструаций.

Применение лицам пожилого возраста. Применение препарата Джаз Плюс у женщин постклимактерического возраста не изучали; препарат не назначают пациенткам данной возрастной группы.

Расовые различия. Не установлено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (возрастом 25–35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение 21 суток. Специальные исследования по особенностям у других этнических групп не проводили.

Нарушение функции почек. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в день в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30–65 лет). Все лица находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50–79 мл/мин были аналогичны концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 женщин, которые продолжали применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеванием печени. Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени тяжести почти втрое выше, чем экспозиция у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Джаз Плюс не изучали у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственное взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с оральными контрацептивами или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех лекарственных средств, назначаемых одновременно с данным препаратом.

Влияние других лекарственных средств на КОК

Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определенные ферменты, включая CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, за счет подавления конъюгации. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проводившемся с участием 20 женщин пременопаузального возраста, при применении 1 раз в сутки 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечалось повышение AUC (0–24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90 % ДИ: 2,44; 2,95) и в 1,4 раза (90 % ДИ: 1,31; 1,49). Показатель C_max дроспиренона и этинилэстрадиола повысился соответственно в 1,97 раза (90 % ДИ: 1,79; 2,17) и в 1,39 раза (90 % ДИ: 1,28; 1,52). Несмотря на то, что не было отмечено никакого клинически значимого влияния на безопасность применения или лабораторные показатели, включая уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании женщин наблюдали лишь в течение 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Имеются сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Влияние КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, за счет индукции глюкуронирования ламотриджина. В результате этого возможно уменьшение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством.

В условиях in vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo. В исследованиях in vitro дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако подавлял метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучалось в исследовании клинической фармакокинетики с применением омепразола как маркерного субстрата. В исследовании с участием 24 женщин постменопаузального возраста (включая 12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней не отмечено влияния на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза) и 5-гидроксиомепразола, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было выявлено никакого значимого влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют, что дроспиренон не подавляет CYP2C19 и CYP3A4 в условиях in vivo.

Было проведено два дополнительных клинических исследования по изучению лекарственного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама как маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых участвовали 24 здоровые женщины постменопаузального возраста. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4.

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, увеличивается.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, которые принимают препарат Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. раздел «Особенности применения»).

Было проведено исследование по изучению лекарственного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 женщин постменопаузального возраста с артериальной гипертензией умеренной степени, которые получали эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в день. Уровень калия контролировали у всех субъектов исследования через день в течение 2 недель. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, которая получала дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 мэкв/л выше по сравнению с исходным уровнем, чем в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измеряли в различных временных точках в течение 24 часов на исходном уровне и на 14-й день исследования. На 14-й день соотношение между C_max и AUC сывороточного уровня калия в группе, которая получала дроспиренон/эстрадиол, и плацебо-группе было соответственно 0,955 (90 % ДИ: 0,914; 0,999) и 1,010 (90 % ДИ: 0,944; 1,08). Ни у одной пациентки из обеих групп лечения не отмечено развитие гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови ˃ 5,5 мэкв/л).

Влияние фолатов на другие лекарственные средства.

Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут влиять на фармакокинетику или фармакодинамику отдельных антифолатов (например, противосудорожные средства, метотрексат).

Влияние других лекарственных средств на фолаты.

Ряд лекарственных средств (например, метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противосудорожные средства) снижают концентрацию фолатов.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция

Джаз Плюс показан для применения женщинам с целью предотвращения беременности.

Предменструальный дисфорический расстройство (ПМДР)

Джаз Плюс назначают для лечения симптомов предменструального дисфорического расстройства у женщин, выбравших пероральную контрацепцию в качестве метода предотвращения беременности. Эффективность препарата Джаз Плюс при ПМДР при применении более трёх менструальных циклов не изучалась.

Акне

Джаз Плюс назначают для лечения умеренной формы угревой болезни у женщин в возрасте от 14 лет (при условии наступления регулярных менструаций), у которых отсутствуют противопоказания к терапии оральными контрацептивами. Джаз Плюс следует применять для лечения акне только в том случае, если пациентка желает использовать оральную контрацепцию в качестве средства предотвращения беременности.

Обеспечение фолатного статуса

Джаз Плюс назначают женщинам, выбравшим оральную контрацепцию в качестве метода предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью снижения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Противопоказания.

• Препарат Джаз Плюс противопоказан женщинам при наличии или возникновении нижеперечисленных состояний или заболеваний.

• Нарушение функции почек.

• Недостаточность коры надпочечников.

• Высокий риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые:

• курят и имеют возраст старше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»);

• имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);

• имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел «Особенности применения»);

• страдают ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»);

• имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например, подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»));

• страдают наследственной или приобретённой гиперкоагулопатией (см. раздел «Особенности применения»);

• страдают неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»);

• страдают сахарным диабетом со сосудистыми осложнениями (см. раздел «Особенности применения»);

• страдают головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигренью с аурой или без неё и имеют возраст старше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»).

• Аномальное маточное кровотечение неясной этиологии (см. раздел «Особенности применения»).

• Рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе, который может быть гормонозависимым (см. раздел «Особенности применения»).

• Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные, или заболевания печени (см. раздел «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

• Применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, в связи с потенциальным повышением уровня АЛТ; применение с лекарственными средствами, содержащими глейкапревир/пирбентрасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством.

Влияние других препаратов на КОК

Вещества, вызывающие снижение эффективности КОК

Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определённые ферменты, включая цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут снижать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампицин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере контрацептивной эффективности. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный метод контрацепции следует применять на протяжении всего срока лечения соответствующим препаратом и ещё в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции.

Вещества, вызывающие повышение концентрации КОК в плазме крови

При сопутствующем применении аторвастатина и определённых КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, за счёт подавления конъюгации.

Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, к которым относятся азольные противогрибковые (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может вызывать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина или обоих веществ. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проводившегося с участием женщин пременопаузального возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержащего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибактериальные средства

Имеются сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили стойкого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Влияние КОК на другие препараты

КОК, содержащие этинилэстрадиол, могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, за счёт индукции глюкуронидации ламотриджина. В результате этого возможно снижение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством.

КОК, повышающие концентрацию ферментов цитохрома CYP450 в плазме крови

В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, повышение концентрации субстратов CYP3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или было незначительным, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP2C19 (например, омепразол и вориконазол) и субстратов CYP1A2 (например, теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительного до умеренного уровня.

Клинические исследования не указывают на наличие ингибиторного потенциала у дроспиренона в отношении CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК повышается концентрация в сыворотке глобулина, связывающего тиреоидные гормоны.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови

У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность повышения сывороточной концентрации калия (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Влияние фолатов на другие лекарственные средства

Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатов, в частности противосудорожных средств (например, фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатов.

Влияние других лекарственных средств на фолаты

Сообщалось, что отдельные препараты вызывают снижение уровня фолатов путём подавления фермента дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат и сульфасалазин), путём уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или с помощью неизвестных механизмов (например, противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определённых лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут маскировать дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Влияние КОК на другие препараты» раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без него, было выявлено повышение трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в частности комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также во время лечения глейкапревиром/пирбентрасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Особенности применения.

Важными признаками ПМДР согласно четвертой редакции Руководства по диагностике и статистической классификации (DSM-IV), являются выраженная депрессия, возбуждение или напряженность, аффективная лабильность и стойкое раздражение или гнев. К другим проявлениям относятся снижение интереса к обычной деятельности, нарушения концентрации, нехватка энергии, изменения аппетита или сна, а также ощущение потери контроля над ситуацией. Физические симптомы, связанные с ПМДР, включают повышенную чувствительность молочных желез, головную боль, боли в суставах и мышцах, метеоризм и увеличение массы тела. При наличии указанного расстройства эти симптомы возникают регулярно в лютеиновой фазе менструального цикла и исчезают в течение нескольких дней после начала менструации. Расстройство заметно влияет на качество работы, учёбы в школе или на обычную социальную активность и отношения с другими людьми. Диагноз устанавливает врач в соответствии с критериями DSM-IV на основании проспективной оценки симптомов, отмеченных в течение как минимум двух менструальных циклов. При постановке диагноза должны быть исключены другие циклические расстройства настроения.

Оценка эффективности применения препарата Джаз Плюс для лечения предменструального синдрома (ПМС) не проводилась.

Курение и серьёзные сердечно-сосудистые осложнения

Курение повышает риск развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет, а также с количеством выкуриваемых сигарет. По этой причине КОК не следует применять женщинам в возрасте 35 лет и старше, которые курят (см. раздел «Противопоказания»).

Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания

Применение препарата Джаз Плюс следует прекратить при развитии артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ).

На основании имеющейся информации о КОК, содержащих дроспиренон и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®»), КОК, содержащие дроспиренон, ассоциируются с более высоким риском развития ВТЭ по сравнению с КОК, содержащими левоноргестрел или другие прогестины. Согласно данным эпидемиологических исследований по сравнению рисков ВТЭ, возможна как полная отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения препарата Джаз Плюс у женщины, ранее не принимавшей КОК, или у женщины, переходящей с другого контрацептива, не содержащего дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК, содержащих дроспиренон, с учетом вероятности развития ВТЭ. Помимо других факторов, при которых применение КОК противопоказано, к известным факторам риска ВТЭ относятся курение, ожирение и семейный анамнез ВТЭ (см. раздел «Противопоказания»).

В ряде исследований сравнивали риск ВТЭ у женщин, принимавших препарат Ярина® (содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и у женщин, пользовавшихся другими КОК, включая содержащие левоноргестрел. Результаты исследований, проводившихся по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в Таблице 2.

Таблица 2. Расчётные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получающих препарат «Ярина®», по сравнению с женщинами, принимающими оральные контрацептивы, содержащие другие прогестины

а) Включая женщин, которые не использовали комбинированные гормональные контрацептивы по крайней мере в течение предыдущих 6 месяцев.

b) Включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон или этинодиол диацетат.

с) Включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, хлормадинона ацетат, гестоден, ципротерона ацетат, норгестимат или норэтиндрон.

d) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон или левоноргестрел.

Помимо вышеуказанных «регуляторных исследований», проводились и другие исследования с различной целью. В целом, было проведено два проспективных когортных исследования (см. Таблицу 2): постмаркетинговое исследование по оценке безопасности (США) Ingenix (Seeger 2007) и Европейское постмаркетинговое исследование по оценке безопасности EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007). В продолжении исследования EURAS, Долгосрочном активном мониторинговом исследовании (LASS), новых участников не привлекали, а проводилась дальнейшая оценка риска развития ВТЭ. Также было проведено три ретроспективных когортных исследования: одно в США при финансировании FDA (см. Таблицу 2), и два — в Дании (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Кроме этого, было проведено два исследования «случай-контроль»: одно в Дании — аналитическое исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) и одно в Германии (Dinger 2010). Кроме того, проводились два когортных исследования типа «случай-контроль», в которых оценивался риск развития нелетальной идиопатической ВТЭ: исследование PharMetrics (Jick 2011) и исследование GPRD (Parkin 2011). Результаты всех этих исследований представлены на Рис. 1.

Рисунок 1. Риск развития ВТЭ при применении препарата «Ярина®» и при применении КОК, содержащих левоноргестрел (скорректированный риск#)

Отношения рисков отображены на логарифмической шкале; отношения рисков <1 означают более низкий риск развития ВТЭ при применении дроспиренона, а >1 — повышенный риск развития ВТЭ при применении дроспиренона.

*Препарат сравнения «другие КОК», в том числе содержащие левоноргестрел

†LASS — продолжение исследования EURAS.

#Некоторые дополнительные параметры обозначены надстрочными буквами: а) интенсивное курение; b) артериальная гипертензия; с) ожирение; d) семейный анамнез; е) возраст; f) ИМТ; g) продолжительность применения; h) ВТЭ в анамнезе; і) период включения; j) календарный год; k) образование; l) продолжительность использования; m) способность к деторождению; n) хроническое заболевание; о) сопутствующие лекарственные средства; р) курение; q) продолжительность экспозиции; r) место.

(Ссылки: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007), LASS (Долгосрочное активное мониторинговое исследование) (Dinger, неопубликованный документ), Исследование при финансировании FDA (Sidney 2011), Датское исследование (Lidegaard 2009), Датский повторный анализ (Lidegaard 2011), исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Немецкое исследование «случай-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), исследование GPRD (Parkin 2011)).

Несмотря на повышение абсолютных показателей риска развития ВТЭ у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с лицами, которые их не применяли, частота возникновения ВТЭ в период беременности ещё выше, особенно в послеродовом периоде (см. Рис. 2). По оценкам, риск ВТЭ у женщин, использующих КОК, составляет от 3 до 9 случаев на 10 000 женщин-лет. Наибольший риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения КОК. Данные большого проспективного когортного исследования по изучению безопасности различных КОК позволяют предположить, что такое повышение риска, по сравнению с лицами, не принимающими КОК, является наибольшим в течение первых 6 месяцев применения КОК. Результаты этого исследования указывают, что наибольший риск развития ВТЭ отмечается в начале использования КОК или после возобновления приёма (после перерыва продолжительностью 4 недели или более) КОК (того же или другого).

После прекращения применения КОК риск развития тромбоэмболических осложнений, вызванный приёмом оральных контрацептивов, постепенно исчезает.

На Рис. 2 отображён риск развития ВТЭ у женщин, которые не являются беременными и не используют оральные контрацептивы; у женщин, принимающих оральные контрацептивы; у беременных женщин и женщин в послеродовом периоде. Риск возникновения ВТЭ в перспективе выглядит следующим образом: если проследить за состоянием здоровья 10 000 женщин, которые не являются беременными и не принимают оральные контрацептивы в течение 1 года, выяснится, что ВТЭ возникает у 1–5 из таких женщин.

Рис. 2. Вероятность развития ВТЭ

*Данные по беременным рассчитаны согласно фактической продолжительности беременности в соответствии с результатами контрольных исследований. Исходя из данных, что беременность длится девять календарных месяцев, частота составляет 7–27 случаев на 10 000 женщин-лет.

По возможности необходимо прекратить применение препарата Джаз Плюс по крайней мере за 4 недели до крупных операций или других хирургических вмешательств, при которых повышается риск тромбоэмболии, и не использовать препарат в течение 2 недель после таких операций.

Женщины, которые не кормят грудью, могут начинать приём препарата Джаз Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Риск послеродовой тромбоэмболии снижается через 3 недели после родов, тогда как в этот период повышается риск овуляции.

Применение КОК также приводит к повышению риска артериальных тромбозов, в частности инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска развития указанных расстройств.

Установлено, что КОК повышают как относительный, так и популяционный риск развития цереброваскулярных явлений (ишемический и геморрагический инсульт), хотя в целом риск выше у женщин старшего возраста (˃35 лет), страдающих артериальной гипертензией, курящих. Применение КОК также повышает риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска.

Применение оральных контрацептивов женщинам с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний требует осторожности.

Применение препарата Джаз Плюс следует прекратить при потере зрения неясной этиологии, экзофтальме, диплопии, отёке диска зрительного нерва и сосудистых поражениях сетчатки. Необходимо немедленно провести обследование для выявления возможного тромбоза вен сетчатки (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперкалиемия

Препарат Джаз Плюс содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами, в том числе может вызывать гиперкалиемию у пациенток, относящихся к группе повышенного риска. Указанное свойство дроспиренона аналогично действию спиронолактона в дозе 25 мг. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями, провоцирующими развитие гиперкалиемии (например, нарушение функции почек, нарушение функции печени и недостаточность коры надпочечников). У женщин, получающих ежедневную длительную терапию хронических состояний или заболеваний препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови, необходимо в течение курса лечения контролировать сывороточную концентрацию калия. К лекарственным средствам, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, добавки калия, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВП. Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга сывороточных концентраций калия у пациенток из группы повышенного риска, проходящих сопутствующую длительную терапию с применением мощного ингибитора цитохрома CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ/ГВС (например, индинавир, боцепревир) и кларитромицин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рак молочной железы

Лекарственное средство Джаз Плюс противопоказано женщинам, имеющим рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе, поскольку рак молочной железы может быть гормонозависимым.

Эпидемиологические исследования не выявили устойчивой связи между использованием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и риском развития рака молочной железы. Исследования не показывают связи между применением КОК в любое время (в настоящее время или в прошлом) и риском развития рака молочной железы. Однако некоторые исследования указывают на небольшое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время или недавно применяли КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), а также у женщин, которые применяли КОК в течение более длительного времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Рак шейки матки

Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что применение КОК ассоциируется с ростом риска развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако единое мнение относительно того, в какой степени эти результаты могут быть обусловлены различиями в сексуальном поведении и другими факторами, не достигнуто.

Наиболее важным фактором риска рака шейки матки является инфекция вирусом папилломы человека.

Заболевания печени

При появлении желтухи применение препарата Джаз Плюс необходимо прекратить. У пациенток с нарушением функции печени возможно нарушение метаболизма стероидных гормонов. При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить приём КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме и не будет исключена причинно-следственная связь с приёмом КОК.

Возникновение аденомы печени ассоциируется с применением КОК. По расчётам, этот риск составляет 3,3 случая на 100 000 женщин, применяющих КОК. Разрыв аденомы печени может иметь летальный исход из-за внутрибрюшного кровотечения.

Исследования показали повышение риска развития гепатоцеллюлярного рака у лиц, применяющих КОК в течение длительного времени (˃8 лет). Однако риск возникновения рака печени у женщин, применяющих КОК, составляет менее 1 случая на миллион человек.

В отдельных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

У женщин, имеющих в анамнезе случаи холестаза, связанного с беременностью, возможен развитие холестаза, ассоциированного с применением оральных контрацептивов. У женщин с холестазом, вызванным КОК, в анамнезе могут развиваться рецидивы при повторном применении КОК.

Риск повышения уровня печеночных ферментов при одновременном применении препаратов для лечения вирусного гепатита С

Следует прекратить применение препарата Джаз Плюс перед началом терапии комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир с/без добавления дасабувира. Возобновить применение препарата Джаз Плюс можно примерно через 2 недели после завершения курса терапии вирусного гепатита С.

Повышение артериального давления

У женщин с хорошо контролируемой артериальной гипертензией следует отслеживать показатели артериального давления и прекратить применение препарата Джаз Плюс при их значительном повышении. Женщинам с неконтролируемой артериальной гипертензией или гипертензией с сопутствующими другими сосудистыми заболеваниями не следует принимать КОК.

У женщин, принимавших КОК, наблюдалось повышение артериального давления, которое возникает чаще у женщин старшего возраста и при длительном применении препарата. Частота возникновения артериальной гипертензии возрастает с увеличением концентрации прогестина.

Заболевания желчного пузыря

Результаты исследований указывают на незначительное повышение относительного риска развития заболеваний желчного пузыря у женщин, пользующихся КОК.

Влияние на углеводный и липидный обмен

Женщины со склонностью к развитию сахарного диабета и пациентки, страдающие диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением во время применения препарата Джаз Плюс. КОК могут вызывать дозозависимое снижение толерантности к глюкозе.

Для женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств контрацепции. У незначительной части женщин на фоне применения КОК происходят неблагоприятные изменения липидного обмена.

У женщин с гипертриглицеридемией или наличием в семейном анамнезе этого расстройства при применении КОК повышается риск развития панкреатита.

Головная боль

Если у женщины, принимающей препарат Джаз Плюс, возникает головная боль, имеющая рецидивный характер, стойкая или интенсивная, следует тщательно изучить случай и, при необходимости, отменить применение препарата Джаз Плюс.

Увеличение частоты или тяжести мигреней на фоне использования КОК (что может быть предвестником цереброваскулярного расстройства) может быть основанием для немедленной отмены КОК.

Нерегулярные кровотечения

На фоне применения КОК у пациенток иногда возникают нерегулярные (прорывные или внутрименструальные) кровотечения и кровомазание, особенно в течение первых трёх месяцев приёма. В случае стойких кровотечений или появления кровотечений после предыдущего регулярного цикла следует обследовать женщину на наличие беременности и злокачественных новообразований. Если патологию и беременность исключено, нерегулярные кровотечения могут исчезнуть со временем или после перехода на другой КОК.

Согласно данным исследований препарата Джаз Плюс, среднее количество эпизодов кровотечений за исследуемый период (90 дней) составляло 3,2 случая в течение 4–6 циклов. Среднее количество дней кровотечения и/или кровомазания на фоне применения препарата Джаз Плюс составляло 15,1 дня. Интенсивность кровотечений, отмеченная во время приёма препарата Джаз Плюс, составляла, исходя из соотношения между днями только кровомазания по сравнению с общей продолжительностью дней кровомазания и/или кровотечения, 5,2/15,1 дня.

Анализ записей пациенток в дневниках, проведённый в ходе двух клинических исследований по изучению препарата «Джаз», показал, что нерегулярные кровотечения в течение 28-дневного цикла наблюдались у 8–25 % женщин. В целом 12 субъектов из 1056 (1,1 %) прекратили применение препарата «Джаз» из-за нарушений менструального цикла, включая межменструальные кровотечения, меноррагию и метроррагию.

У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс, могут отсутствовать кровотечения отмены, даже если они не беременны. Согласно записям из дневников пациенток, проанализированным в ходе исследований препарата «Джаз», включавших до 13 циклов, от 6 до 10 % имели циклы без кровотечений отмены. У некоторых женщин может встречаться аменорея или олигоменорея, вызванная приёмом противозачаточных таблеток, особенно если такие расстройства отмечались ранее.

При отсутствии кровотечения отмены следует рассмотреть вероятность наличия беременности. Если пациентка не соблюдала назначенный режим применения препарата (пропустила приём одной или более таблеток, содержащих гормоны, или начала принимать их на день позже, чем должна была начать), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и принять необходимые диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим применения препарата и у неё отсутствуют два кровотечения отмены подряд, необходимо исключить беременность.

Депрессия

Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением; при рецидивах депрессии тяжёлой степени препарат Джаз Плюс следует отменить.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определённых лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут маскировать дефицит витамина В12.

Мониторинг

Женщины, принимающие КОК, должны ежегодно посещать своего врача с целью контроля артериального давления и проведения других необходимых обследований.

Другие состояния

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

В отдельных случаях может развиваться хлоазма, особенно у женщин, ранее имевших хлоазму беременных. Женщины со склонностью к появлению хлоазмы должны избегать воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения во время приёма КОК.

Случаи болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК.

Каждая таблетка розового цвета препарата содержит 45 мг лактозы, каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при соблюдении безлактозной диеты следует учитывать указанное количество лактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Не применяется для контрацепции во время беременности, поэтому необходимо прекратить применение препарата Джаз Плюс в случае наступления беременности. Эпидемиологические исследования и результаты мета-анализов не выявили увеличения риска возникновения врождённых пороков развития половых и других органов (в том числе пороков сердца и дефектов укорочения конечностей) после приёма КГК до зачатия или на ранних сроках беременности. В общей популяции в США расчётный фоновый риск серьёзных врождённых пороков и выкидышей при клинически подтверждённой беременности составляет от 2 до 4 % и от 15 до 20 % соответственно.

Данные

Данные исследований с участием людей. Ретроспективное исследование базы данных женщин в Норвегии, включавшее 44 734 беременности, из которых 368 были у женщин, случайно принимавших дроспиренон/этинилэстрадиол в течение первого триместра беременности, выявило отсутствие негативного влияния, например на преждевременные роды, малый размер плода для гестационного возраста или низкую массу тела при рождении (z-оценка).

Послерегистрационные данные о побочных явлениях при применении лекарственного средства Джаз Плюс беременными женщинами свидетельствуют о том, что частота выкидышей и врождённых аномалий не была выше расчётного фонового риска в общей популяции.

Кормление грудью

Дроспиренон проникает в грудное молоко. После однократного перорального приёма таблеток 3 мг дроспиренон/0,03 мг этинилэстрадиол концентрация дроспиренона в грудном молоке в течение 24 часов составляла от 1,4 до 7,0 нг/мл со средним значением ± стандартное отклонение 3,7 ± 1,9 нг/мл. Расчётная средняя доза для новорождённого составляла 0,003 мг/сутки, что соответствует приблизительно 0,1 % дозы для матери (см. ниже «Данные»). Информация о влиянии лекарственного средства Джаз Плюс на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, ограничена. КГК могут уменьшать выработку молока у женщин, кормящих грудью. Такое уменьшение может произойти в любое время, но менее вероятно, что это произойдёт после того, как режим грудного вскармливания будет хорошо налажен. По возможности женщинам, кормящим грудью, следует рекомендовать использовать другие методы контрацепции до завершения периода грудного вскармливания (см. также раздел «Способ применения и дозы»). Повышение концентрации фолата в молоке не ожидается (см. ниже «Данные»).

Необходимо учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка наряду с клинической потребностью матери в применении лекарственного средства Джаз Плюс и любым потенциальным неблагоприятным влиянием на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, от применения лекарственного средства Джаз Плюс или от основного заболевания матери.

Данные

Данные исследований с участием людей. В открытом исследовании оценивали степень проникновения дроспиренона в грудное молоко в течение 72 часов после однократного перорального применения таблеток 3 мг дроспиренон/0,03 мг этинилэстрадиол у 6 здоровых женщин, кормящих грудью и у которых после родов прошло от 1 недели до 3 месяцев. Дроспиренон был обнаружен в грудном молоке, среднее значение Cmax составляло 13,5 нг/мл, тогда как среднее значение Cmax в сыворотке крови женщин, кормящих грудью, составляло 30,8 нг/мл. Концентрация дроспиренона в грудном молоке в течение 24-часового периода после применения 3 мг дроспиренон/0,03 мг этинилэстрадиол составляла от 1,4 до 7,0 нг/мл, а среднее значение ± стандартное отклонение составляло 3,7 ± 1,9 нг/мл. С учётом данных об однократном применении 3 мг дроспиренон/0,03 мг этинилэстрадиол была рассчитана максимальная суточная доза дроспиренона у новорождённых, которая составляет 0,003 мг/сутки, что в среднем соответствует 0,1 % дозы для матери.

Исследование с участием приблизительно 60 женщин, кормящих грудью, не выявило существенных различий в концентрациях фолата в молоке женщин, получавших 416 мкг/сутки [6S]-5-метилтетрагидрофолата или 400 мкг/сутки фолиевой кислоты, и женщин, получавших плацебо, в течение 16-недельного периода. Наличные результаты исследований указывают на отсутствие неблагоприятного влияния фолата на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не отмечалось влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Как принимать препарат Джаз Плюс

Принимают по 1 таблетке перорально в одно и то же время каждый день. При пропуске приема таблеток или неправильном применении препарата эффективность может снижаться.

Для достижения максимального контрацептивного эффекта и влияния на ПМС препарат Джаз Плюс следует применять в соответствии с назначением и с соблюдением указаний, указанных на блистерной упаковке. В случае пропуска приема 1 таблетки ее следует принять как можно скорее.

Как начать применение препарата Джаз Плюс

Начинать прием препарата Джаз Плюс необходимо в первый день менструального цикла (начало в 1-й день цикла) или в первую неделю после начала менструального цикла (начало в неделю).

• Начало в 1 день цикла

В течение первого цикла применения препарата Джаз Плюс женщина должна принимать по
1 розовой таблетке ежедневно, начиная с 1-го дня менструального цикла (первый день менструации — это 1-й день цикла). Пациентка должна принимать по 1 розовой таблетке препарата Джаз Плюс в день в течение 24 дней подряд, после чего в течение 25–28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в день. Препарат Джаз Плюс следует принимать в соответствии с указаниями, содержащимися на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости при необходимости. Прием препарата Джаз Плюс не зависит от приема пищи. В случае первого приема таблеток Джаз Плюс не в 1-й день менструального цикла, а позже, контрацептивная эффективность препарата наступает только после первых 7 дней его непрерывного применения. В таком случае необходимо дополнительное использование негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Джаз Плюс. Следует учитывать возможное наступление овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

• Начало в неделю

В течение первого цикла применения препарата Джаз Плюс женщина должна принимать по
1 розовой таблетке Джаз Плюс ежедневно в течение 24 дней подряд, после чего в течение 25–28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в день. Препарат Джаз Плюс следует принимать в соответствии с указаниями, указанными на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости при необходимости. Прием препарата Джаз Плюс не зависит от приема пищи. Контрацептивная эффективность препарата Джаз Плюс наступает не ранее чем через 7 дней его непрерывного применения. Необходимо дополнительное применение негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Джаз Плюс. Следует учитывать возможное наступление овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

Пациентка должна начинать второй и все последующие 28-дневные курсы приема препарата Джаз Плюс в тот же день недели, что и первый курс, и соблюдать одинаковую схему применения. Прием розовых таблеток начинают на следующий день после приема последней светло-оранжевой таблетки, содержащей фолат, независимо от того, наступила менструация или еще ожидается. Каждый раз, когда следующий курс препарата Джаз Плюс начинается не на следующий день после приема последней светло-оранжевой таблетки, а позже, пациентка должна пользоваться другим методом контрацепции, пока период приема розовых таблеток препарата Джаз Плюс не составит 7 дней подряд.

Переход с других противозачаточных таблеток

При переходе с других противозачаточных таблеток применение препарата Джаз Плюс начинают в день, когда следовало бы начать прием таблеток из новой упаковки предыдущего орального контрацептива.

Переход с другого метода контрацепции, кроме противозачаточных таблеток

При переходе с трансдермального пластыря или вагинального кольца препарат Джаз Плюс начинают принимать в день, когда наступает срок следующего применения указанных средств контрацепции. При переходе с инъекционных контрацептивов препарат Джаз Плюс начинают применять в день, когда должна была быть проведена следующая инъекция. При переходе с внутриматочного средства или имплантата препарат Джаз Плюс начинают принимать в день их удаления.

Кровотечение отмены обычно наступает в течение 3 дней после приема последней розовой таблетки. В случае появления мажущих выделений или прорывного кровотечения во время приема препарата Джаз Плюс необходимо продолжать его применение в соответствии с режимом, приведенным выше. Такие кровотечения обычно являются временными и не имеют клинического значения, однако в случае стойкого или продолжительного кровотечения женщина должна быть осмотрена врачом.

Несмотря на то, что частота беременности при применении препарата Джаз Плюс в соответствии с инструкцией является низкой, в случае отсутствия кровотечения отмены следует учитывать возможность беременности. В случае несоблюдения пациенткой назначенного режима применения (пропуск приема 1 или более активных таблеток или начало их применения не в нужный день, а позже), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и принять соответствующие диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим и у нее отсутствуют две кровотечения подряд, следует исключить наличие беременности. При подтверждении беременности применение препарата Джаз Плюс необходимо прекратить.

Риск наступления беременности возрастает с каждой пропущенной активной таблеткой розового цвета.

Если прорывное кровотечение появляется после пропуска приема таблеток, обычно это временное явление и не имеет последствий. В случае пропуска пациенткой приема одной или более светло-оранжевых таблеток контрацептивная защита сохраняется при условии, что в нужный день она начнет новый курс приема таблеток розового цвета.

Из-за повышенного риска развития тромбоэмболии женщины в послеродовом периоде, которые не кормят грудью, и женщины после аборта во II триместре беременности должны начинать прием препарата Джаз Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применение препарата Джаз Плюс после родов и еще не имела менструального кровотечения, следует проверить ее на наличие беременности и проинформировать о необходимости использования дополнительного метода контрацепции, пока период непрерывного приема таблеток препарата Джаз Плюс не составит 7 дней.

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Таблица 3. Правила применения в случае пропуска приема таблетки Джаз Плюс

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжелой рвоте или диарее возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные методы контрацепции.

Если рвота началась в течение 3–4 часов после приема таблетки препарата Джаз Плюс, данная ситуация аналогична пропуску приема таблетки, поэтому необходимо соблюдать рекомендации по пропуску приема таблеток.

Фолаты

Рабочая группа США по профилактическим мерам рекомендует женщинам репродуктивного возраста ежедневно дополнительно принимать не менее 0,4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты. Перед назначением препарата Джаз Плюс необходимо выяснить, принимает ли женщина фолаты, и учитывать это. Если применение препарата Джаз Плюс прекращается из-за наступления беременности, необходимо обеспечить продолжение приема фолатов женщиной.

Применение у пожилых лиц

Применение препарата Джаз Плюс у женщин в постменопаузальном периоде не изучалось; препарат не назначают пациенткам данной возрастной группы.

Пациентки с нарушением функции почек

Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

У лиц с клиренсом креатинина 50–79 мл/мин уровень дроспиренона в сыворотке был аналогичен уровню, отмеченному в контрольной группе, где клиренс креатинина составлял ≥ 80 мл/мин. У женщин с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин концентрация дроспиренона в сыворотке была в среднем на 37 % выше, чем у пациенток контрольной группы. Кроме того, у пациенток с нарушением функции почек, у которых показатели концентрации калия в сыворотке находятся на верхней границе нормы и которые одновременно принимают калийсберегающие препараты, существует вероятность развития гиперкалиемии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентки с нарушением функции печени

Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с умеренными нарушениями функции печени почти втрое выше, чем у женщин с нормальной функцией печени. Применение препарата Джаз Плюс у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Расовые различия

Не отмечено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Препарат показан для применения только после наступления регулярных менструаций.

Безопасность и эффективность применения препарата Джаз Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет обладать аналогичной эффективностью у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и у женщин.

Передозировка

Сообщений о серьезных неблагоприятных последствиях передозировки, в том числе при приеме препарата детьми, не поступало. Передозировка может привести к появлению у женщин маточных кровотечений отмены и тошноты.

Дроспиренон — это аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными свойствами. При передозировке следует осуществлять мониторинг концентрации калия и натрия в сыворотке крови и отслеживать признаки метаболического ацидоза.

Левомефолат кальция в дозе 17 мг в сутки (что в 37 раз превышает дозу левомефолата кальция в препарате Джаз Плюс) хорошо переносился при длительном лечении до 12 недель.

Побочные реакции.

Серьезные побочные реакции, отмеченные при применении КОК, описаны в других разделах настоящей инструкции по медицинскому применению:

• тяжелые сердечно-сосудистые нарушения и инсульт (см. раздел «Особенности применения»);
• сосудистые события (см. раздел «Особенности применения»);
• заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые часто наблюдаются у женщин, применяющих КОК:

• нерегулярные маточные кровотечения;
• тошнота;
• болезненность молочных желез;
• головная боль.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Поскольку условия проведения клинических исследований значительно различаются, частота побочных реакций, отмеченная в одних исследованиях, не может напрямую сравниваться с частотой, зарегистрированной в других клинических исследованиях, и может не отражать реальную частоту, возникающую в клинической практике.

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия, лечения акне и обеспечения фолатного статуса

Приведенные данные отражают результаты применения препарата «Джаз» (3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола) в ходе исследований надлежащего качества с соответствующим контролем, в которых изучалось контрацептивное действие (N = 1 056), лечение умеренной формы акне (N = 536) и обеспечение фолатного статуса (N = 379).

Контрацептивное действие изучалось в многоцентровом международном открытом исследовании фазы III по оценке безопасности и эффективности применения препарата в течение периода до одного года у 1027 женщин в возрасте 17–36 лет, которые приняли по меньшей мере одну дозу препарата «Джаз». Второе исследование фазы III — одноцентровое открытое клиническое исследование с активным контролем, в котором оценивалось влияние применения препарата «Джаз» в течение семи 28-дневных циклов на обмен углеводов, липидов и гемостаз у 29 женщин в возрасте 18–35 лет. Эффективность при лечении акне изучалась в двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 536 женщин в возрасте 14–45 лет с умеренной формой акне, которые приняли по меньшей мере одну дозу препарата «Джаз». В указанных исследованиях оценивали безопасность и эффективность применения препарата в течение периода до 6 циклов. Что касается обеспечения фолатного статуса, основным исследованием по изучению эффективности применения препарата «Джаз Плюс» было многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование с активным контролем, проводившееся в США с участием 379 здоровых женщин в возрасте 18–40 лет, которые получали «Джаз Плюс» или «Джаз» в течение периода до 24 недель.

Побочные реакции, отмеченные при применении по всем трем показаниям, совпадают и приводятся с указанием частоты в соответствии с объединенными массивами данных. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % пользователей) были: головная боль/мигрень (5,9 %), нарушения менструального цикла (включая вагинальные кровотечения (преимущественно мажущие выделения), метроррагии и меноррагии) (4,1 %), тошнота/рвота (3,5 %) и болезненность/чувствительность молочных желез (3,2 %).

Клинические исследования с применением при ПМДР

Данные о безопасности, собранные в ходе исследований применения препарата для лечения ПМДР, сообщаются отдельно из-за различий в дизайне и условиях проведения исследований по изучению контрацептивного действия, влияния на акне и обеспечения фолатного статуса по сравнению с клинической программой по изучению ПМДР.

Были проведены два (одно с параллельными группами и одно перекрестное) многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования по изучению применения препарата по второму показанию — лечению симптомов ПМДР, в которых оценивались безопасность и эффективность препарата «Джаз» в течение периода до 3 циклов у 285 женщин в возрасте 18–42 лет с диагностированным ПМДР, которые приняли по меньшей мере одну дозу препарата «Джаз».

Частыми побочными реакциями (≥ 2 % пользователей) были: нарушения менструального цикла (включая вагинальные кровотечения (преимущественно мажущие выделения) и метроррагии) (24,9 %), тошнота (15,8 %), головная боль (13,0 %), болезненность молочных желез (10,5 %), повышенная утомляемость (4,2 %), раздражительность (2,8 %), снижение либидо (2,8 %), увеличение массы тела (2,5 %) и аффективная лабильность (2,1 %).

Побочные реакции (≥ 1 %), требовавшие прекращения участия в исследованиях

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия

Из 1056 женщин 6,6 % прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространенными из которых были головные боли/мигрень (1,6 %) и тошнота/рвота (1,0 %).

Клинические исследования по лечению акне

Из 536 женщин 5,4 % прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространенными из которых были нарушения менструального цикла (включая менометроррагию, меноррагию и вагинальные кровотечения) (2,2 %).

Клиническое исследование по изучению обеспечения фолатного статуса

Из 285 женщин 4,6 % лиц, применявших препарат «Джаз Плюс» или «Джаз», вышли из участия в клинических исследованиях из-за побочных реакций. У ≥ 1 % женщин не наблюдалось реакций, требовавших прекращения участия в исследованиях.

Клинические исследования по изучению применения при ПМДР

Из 285 женщин 11,6 % прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространенными из которых были тошнота/рвота (4,6 %), нарушения менструального цикла (включая вагинальные кровотечения, меноррагии, нарушения менструаций, нерегулярные менструации и метроррагии) (4,2 %), повышенная утомляемость (1,8 %), болезненность молочных желез (1,4 %), депрессия (1,4 %), головная боль (1,1 %) и раздражительность (1,1 %).

Серьезные побочные реакции

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия: мигрень и дисплазия шейки матки.

Клинические исследования по лечению акне: серьезных побочных реакций не отмечено.

Клиническое исследование по изучению обеспечения фолатного статуса: карцинома шейки матки 0-й стадии.

Клинические исследования по изучению применения при ПМДР: дисплазия шейки матки.

Данные, полученные в постмаркетинговый период

В пяти исследованиях, в которых сравнивали риск развития рака молочной железы у женщин, которые когда-либо применяли КОК (в настоящее время или ранее), и у тех, кто никогда не применял КОК, не было выявлено связи между любым применением КОК и риском развития рака молочной железы, при оценке эффекта в диапазоне от 0,9 до 1,12 (рис. 3).

В трех исследованиях сравнивали риск развития рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время применяют или недавно применяли КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), и у тех, кто никогда не применял КОК (рис. 3). Одно из этих исследований показало отсутствие связи между риском развития рака молочной железы и применением КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба эти исследования выявили повышенный риск развития рака молочной железы при текущем длительном применении с относительным риском в диапазоне от 1,03 при применении КОК менее одного года до приблизительно 1,4 при применении КОК более 8–10 лет.

Рис. 3. Исследования риска развития рака молочной железы при применении комбинированных оральных контрацептивов

ВР – относительный риск; ОШ – отношение шансов; ОРˊ – отношение рисков; «когда-либо применяли» – женщины, которые применяют КОК в настоящее время или применяли их ранее.

Ниже перечислены побочные реакции, выявленные при пострегистрационном применении препарата «Джаз». Поскольку сообщения о данных реакциях поступали добровольно и относились к популяции неопределённого размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Со стороны сосудов: венозные и артериальные тромбоэмболические события (в том числе ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз вен сетчатки, инфаркт миокарда и инсульт), артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз).

Со стороны печеночно-желчевыводящей системы: заболевания желчного пузыря, нарушения функции печени, опухоли печени.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность (в том числе анафилактическая реакция).

Расстройства питания и нарушения обмена веществ: гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность (в том числе сахарный диабет).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, ангионевротический отёк, узловатая эритема, полиморфная эритема.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные заболевания кишечника.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: системная красная волчанка.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Срок годности.

36 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

Блистер, содержащий 28 таблеток, покрытых оболочкой, и самоклеящаяся лента с нанесёнными днями недели в картонной пачке. По 1 или 3 картонные пачки в упаковке из полиэтилена.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.