Jazz Plus

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE JAZZ PLUS (YAZ® PLUS)

Composizione:

principi attivi: etinilestradiolo, drospirenone, levomefolato di calcio;

1 confezione contiene 28 compresse (24 compresse di colore rosa e 4 compresse di colore arancione chiaro);

1 compressa di colore rosa contiene 0,02 mg di etinilestradiolo (sotto forma di clatrato con la beta-dextrina) e 3 mg di drospirenone, 0,451 mg di levomefolato di calcio;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulosa sodica, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 6000, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172);

1 compressa di colore arancione chiaro contiene 0,451 mg di levomefolato di calcio;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulosa sodica, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 6000, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• compresse rivestite contenenti ormoni, di forma rotonda, biconvesse, di colore rosa, con impresso su un lato «Z+» all'interno di un esagono regolare;
• compresse rivestite contenenti solo levomefolato, di forma rotonda, biconvesse, di colore arancione chiaro, con impresso su un lato «M+» all'interno di un esagono regolare.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico.

Codice ATC G03A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

I contraccettivi orali combinati (COC) riducono il rischio di gravidanza principalmente attraverso l'inibizione dell'ovulazione. Altri possibili meccanismi includono modifiche delle caratteristiche del muco cervicale, che ostacolano il passaggio degli spermatozoi, e alterazioni dell'endometrio che riducono la probabilità di impianto.

Proprietà farmacodinamiche

Il drospirenone è un analogo dello spironolattone dotato di proprietà antimineralcorticoidi e antiandrogene. Il componente estrogenico del medicinale Jazz Plus è l'etinilestradiolo.

Effetto contraccettivo

Non sono stati condotti studi specifici sulle proprietà farmacodinamiche del medicinale Jazz Plus.

In due studi è stato valutato l'effetto della combinazione di 3 mg di drospirenone e 0,02 mg di etinilestradiolo sull'inibizione dell'attività ovarica, determinata tramite dimensioni follicolari mediante ecografia transvaginale e analisi dei livelli ematici sierici di ormoni (progesterone ed estradiolo) durante due cicli di trattamento (periodo di 21 giorni di assunzione di compresse attive più intervallo di 7 giorni senza assunzione). L'inibizione dell'ovulazione è stata osservata in oltre il 90% delle partecipanti allo studio. In uno studio è stato confrontato l'effetto inibitorio sull'attività ovarica della combinazione 3 mg di drospirenone/0,02 mg di etinilestradiolo in due diversi regimi (24 giorni di assunzione di compresse attive più intervallo di 4 giorni e 21 giorni di assunzione di compresse attive più intervallo di 7 giorni) durante due cicli di trattamento. Durante il primo ciclo di trattamento, nessuna ovulazione è stata osservata in nessuna delle donne (0/49, 0%) che assumevano il medicinale secondo il regime di 24 giorni, mentre è stata osservata in una donna (1/50, 2%) nel gruppo che assumeva il medicinale secondo il regime di 21 giorni. Dopo un'interruzione intenzionale della dose (tre compresse attive saltate nei primi tre giorni del ciclo) durante il secondo ciclo di trattamento, l'ovulazione è stata osservata in 1 paziente (1/49, 2%) nel gruppo con regime di 24 giorni e in 4 pazienti (4/50, 8%) nel gruppo con regime di 21 giorni.

Acne

L'acne è una patologia cutanea causata da diversi fattori, tra cui la stimolazione androgenica della produzione di sebo. Nonostante la combinazione di drospirenone ed etinilestradiolo aumenti il livello del globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e riduca il livello di testosterone libero, non è stata dimostrata una correlazione tra questi cambiamenti e la riduzione della gravità dell'acne facciale in donne praticamente sane affette da questa patologia cutanea. L'effetto dell'attività antiandrogena del drospirenone sull'acne non è noto.

Folati. In due studi è stato valutato l'effetto del medicinale Jazz Plus sui livelli di folati nel plasma sanguigno e negli eritrociti. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo e gruppi paralleli, sono stati confrontati i livelli di folati nel plasma e negli eritrociti in donne (pazienti) statunitensi durante un trattamento di 24 settimane con Jazz Plus contenente 0,451 mg di calcio levomefolato e durante un trattamento con il solo medicinale "Jazz". L'effetto farmacodinamico sui livelli di folati nel plasma, negli eritrociti e sul profilo dei metaboliti circolanti dei folati è stato valutato durante 24 settimane di trattamento con 0,451 mg di calcio levomefolato o con 0,4 mg di acido folico (dose equimolare a 0,451 mg di calcio levomefolato) in combinazione con 3 mg di drospirenone/0,03 mg di etinilestradiolo (medicinale "Yaz®"), seguito da un trattamento aperto con solo "Yaz®" per ulteriori 20 settimane (fase di eliminazione).

Dati preclinici di sicurezza

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi condotto sugli animali, con somministrazione orale di 10 mg/kg/giorno di drospirenone o di 1+0,01; 3+0,03 e 10+0,1 mg/kg/giorno di drospirenone ed etinilestradiolo, corrispondente a 0,1-2 volte l'esposizione (AUC del drospirenone) osservata nelle donne che assumono contraccettivi, è stato osservato un aumento dell'insorgenza di carcinoma della ghiandola di Bartholin nel gruppo trattato con alte dosi di drospirenone in monoterapia. In uno studio simile condotto su un'altra specie animale, con somministrazione orale di 10 mg/kg/giorno di drospirenone o di 0,3+0,003; 3+0,03 e 10+0,1 mg/kg/giorno di drospirenone ed etinilestradiolo, corrispondente a 0,8-10 volte l'esposizione osservata nelle donne in trattamento contraccettivo, è stato osservato un aumento dell'insorgenza di feocromocitomi benigni e del numero totale (benigni e maligni) di feocromocitomi del surrene nel gruppo trattato con alte dosi di drospirenone in monoterapia. Gli studi di mutagenicità del drospirenone, condotti in vivo e in vitro, non hanno evidenziato segni di attività mutagenica.

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del levomefolato. Gli studi di mutagenicità del levomefolato, condotti in vivo e in vitro, non hanno evidenziato segni di attività mutagenica.

Farmacocinetica.

Assorbimento

I medicinali Jazz Plus e "Jazz" sono bioequivalenti rispetto al drospirenone e all'etinilestradiolo.

La biodisponibilità assoluta del drospirenone dopo una singola dose orale è di circa 76%. La biodisponibilità assoluta dell'etinilestradiolo è di circa il 40%, risultato della coniugazione presistemica e dell'effetto di primo passaggio. La biodisponibilità assoluta del medicinale Jazz Plus, contenente la combinazione di drospirenone ed etinilestradiolo stabilizzata in un clatrato (complesso molecolare) con beta-ciclodestrina, non è stata studiata. L'etinilestradiolo presenta una biodisponibilità equivalente quando somministrato come clatrato con beta-ciclodestrina o come sterolo libero. Le concentrazioni sieriche di drospirenone ed etinilestradiolo raggiungono il livello massimo entro 1-2 ore dall'assunzione del medicinale Jazz Plus.

La farmacocinetica del drospirenone dopo somministrazione di dosi singole comprese tra 1 e 10 mg è dose-dipendente. Con l'assunzione giornaliera del medicinale Jazz, la concentrazione di equilibrio del drospirenone viene raggiunta entro 8 giorni. Si osserva un incremento quasi 2-3 volte dei parametri Cmax e AUC (0-24 ore) nel siero del drospirenone dopo somministrazione ripetuta del medicinale Jazz (vedi Tabella 1).

Per l'etinilestradiolo, le condizioni di equilibrio si raggiungono nella seconda metà del ciclo di trattamento. Con l'assunzione giornaliera del medicinale "Jazz", i parametri sierici di Cmax e AUC (0-24 ore) per l'etinilestradiolo aumentano di circa 1,5-2 volte (vedi Tabella 1).

Il calcio levomefolato è strutturalmente identico all'L-5-metiltetraidrofolato (L-5-metil-THF), un metabolita della vitamina B9. La concentrazione plasmatica media iniziale in soggetti che non assumono alimenti arricchiti con acido folico ma hanno una dieta normale è di circa 15 nmol/l. Dopo somministrazione orale, il calcio levomefolato viene assorbito e accumulato nell'organismo. La concentrazione plasmatica di picco è di circa 50 nmol/l e viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dopo una singola dose orale di 0,451 mg di calcio levomefolato.

Le condizioni di equilibrio per il livello totale di folati nel plasma dopo assunzione di 0,451 mg di calcio levomefolato vengono raggiunte dopo circa 8-16 settimane, a seconda dei livelli basali iniziali. La concentrazione di equilibrio del calcio levomefolato negli eritrociti viene raggiunta leggermente più tardi, a causa del ciclo vitale più lungo degli eritrociti, di circa 120 giorni.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici del medicinale "Jazz" (3 mg di drospirenone e 0,02 mg di etinilestradiolo)

a) media geometrica (coefficiente geometrico di variazione)

b) mediana (intervallo).

Effetto del cibo

La velocità di assorbimento del drospirenone e dell’etinilestradiolo dopo somministrazione singola di farmaci simili a Jazz Plus risultava inferiore quando assunti dopo un pasto ricco di grassi, con una riduzione di circa il 40% della concentrazione plasmatica massima (Cmax) per entrambe le sostanze attive. Tuttavia, il grado di assorbimento del drospirenone rimaneva invariato. Al contrario, il grado di assorbimento dell’etinilestradiolo diminuiva di circa il 20% quando assunto dopo il pasto.

L’effetto del cibo sull’assorbimento del calcio levomefolato con l’assunzione del farmaco Jazz Plus non è stato studiato.

Distribuzione

La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di drospirenone ed etinilestradiolo avviene in due fasi. Il volume apparente di distribuzione del drospirenone è di circa 4 l/kg, mentre quello dell’etinilestradiolo è di circa 4-5 l/kg.

Il drospirenone non si lega all’SHBG né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG), ma il legame con altre proteine plasmatiche è di circa il 97%. Dopo somministrazioni ripetute per più di 3 cicli, non sono state osservate variazioni della frazione libera (misurata come concentrazione minima).

L’etinilestradiolo si lega fortemente, ma in modo non specifico, all’albumina plasmatica (circa il 98,5%) e induce un aumento della concentrazione plasmatica di SHBG e CBG. Questo effetto su SHBG e CBG è dovuto all’azione dell’etinilestradiolo e non cambia modificando il dosaggio del drospirenone nell’intervallo da 2 a 3 mg.

La cinetica dei folati avviene in modo bifasico, con una fase rapida e una lenta. La fase rapida riguarda probabilmente il folato appena assorbito dopo somministrazione orale singola di calcio levomefolato in dose di 0,451 mg e si caratterizza per un'emivita terminale di circa 4-5 ore. Nella fase lenta, che riflette il metabolismo della forma poliglutammato dell’acido folico, il tempo medio di permanenza è di 100 giorni o più.

Metabolismo

I due principali metaboliti del drospirenone rilevati nel plasma umano sono: la forma acida del drospirenone, formata dall’apertura dell’anello lactonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, risultante da riduzione e successiva solfatazione. Questi metaboliti sono risultati farmacologicamente inattivi. Il drospirenone subisce anche un metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4.

È stato riportato che l’etinilestradiolo subisce un notevole metabolismo presistemico nell’intestino e nel fegato. Il metabolismo dell’etinilestradiolo e dei suoi metaboliti ossidativi avviene principalmente tramite coniugazione con glucuronide o solfato. Il CYP3A4 epatico è responsabile dell’idrossilazione in posizione 2, che rappresenta la principale reazione di ossidazione. Il metabolita 2-idrossi subisce ulteriori trasformazioni mediante metilazione e glucuronidazione prima di essere eliminato con le urine e le feci.

L-5-metiltetraidrofolato (L-5-metil-THF) è la principale forma di acido folico presente nel circolo sistemico, trasportata in condizioni fisiologiche e durante l’assunzione di acido folico e calcio levomefolato.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica del drospirenone è caratterizzata da un'emivita terminale nella fase di distribuzione di circa 30 ore, sia dopo somministrazione singola che ripetuta. L’eliminazione del drospirenone è quasi completa entro dieci giorni, con quantità eliminate leggermente maggiori nelle feci rispetto alle urine. Il drospirenone subisce un metabolismo attivo, con solo piccole quantità di drospirenone invariato eliminate nelle urine e nelle feci. Sono stati identificati almeno 20 diversi metaboliti nelle urine e nelle feci. Circa il 38-47% dei metaboliti urinari sono coniugati con glucuronidi e solfati. Quasi il 17-20% dei metaboliti fecali sono escreti come glucuronidi e solfati.

L’emivita terminale nella fase di distribuzione dell’etinilestradiolo è di circa 24 ore. L’etinilestradiolo non viene eliminato in forma invariata. Viene escreto nelle urine e nelle feci sotto forma di coniugati glucuronici e solfati ed è soggetto a circolazione enteropatica.

L-5-metil-THF viene eliminato in modo bifasico, attraverso escrezione urinaria di folati in forma invariata e di prodotti catabolici, nonché con le feci.

Popolazioni speciali

Uso pediatrico. La sicurezza ed efficacia del farmaco Jazz Plus sono state stabilite nelle donne in età fertile. Si prevede che il farmaco abbia un’efficacia analoga nelle adolescenti postpuberali fino a 18 anni e nelle donne adulte. Questo medicinale non deve essere somministrato prima dell’inizio delle mestruazioni.

Uso negli anziani. L’uso del farmaco Jazz Plus nelle donne in età postmenopausale non è stato studiato; il farmaco non è indicato in questa fascia di età.

Differenze razziali. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle proprietà farmacocinetiche del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra donne giapponesi e donne di razza caucasica (età 25-35 anni) dopo somministrazione giornaliera di un farmaco contenente 3 mg di drospirenone e 0,02 mg di etinilestradiolo per 21 giorni. Studi specifici su altre popolazioni etniche non sono stati condotti.

Alterazioni della funzionalità renale. Il farmaco Jazz Plus è controindicato nelle pazienti con compromissione della funzionalità renale.

L’effetto della compromissione renale sulle proprietà farmacocinetiche del drospirenone (dose di 3 mg al giorno per 14 giorni) e l’effetto del drospirenone sulla concentrazione plasmatica di potassio sono stati studiati in tre gruppi distinti di donne (n = 28, età 30-65 anni). Tutte le soggetti seguivano una dieta a basso contenuto di potassio. Durante lo studio, 7 soggetti hanno continuato a prendere farmaci risparmiatori di potassio per il trattamento della loro patologia di base. Al 14° giorno di terapia con drospirenone (condizione di equilibrio), le concentrazioni plasmatiche di drospirenone nel gruppo con clearance della creatinina di 50-79 ml/min erano simili a quelle del gruppo con clearance ≥ 80 ml/min. Nei soggetti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min, le concentrazioni plasmatiche di drospirenone erano mediamente del 37% più elevate rispetto al gruppo di controllo. Il trattamento con drospirenone non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di potassio. Nonostante nel corso dello studio non sia stata osservata iperkaliemia, in 5 delle 7 donne che continuavano a prendere farmaci risparmiatori di potassio durante lo studio, la concentrazione plasmatica media di potassio è aumentata di 0,33 mEq/l (vedere sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Il farmaco Jazz Plus è controindicato nelle pazienti con malattia epatica. L’esposizione media al drospirenone in donne con compromissione epatica di grado moderato è quasi tripla rispetto a quella in donne con funzionalità epatica normale. Il farmaco Jazz Plus non è stato studiato in donne con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Interazioni farmacologiche

Per informazioni più dettagliate sulle interazioni con i contraccettivi orali o sui possibili cambiamenti enzimatici, si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo di tutti i medicinali somministrati contemporaneamente a questo prodotto.

Effetto di altri medicinali sui COC

Sostanze che riducono l’efficacia dei COC. Farmaci o fitoterapici che inducono determinati enzimi, incluso il CYP3A4, possono ridurre l’efficacia dei COC o causare sanguinamenti da rottura.

Sostanze che aumentano la concentrazione plasmatica dei COC. L’associazione di atorvastatina e alcuni COC contenenti etinilestradiolo determina un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo di circa il 20%. L’acido ascorbico e l’acetaminofene possono aumentare la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo, probabilmente inibendo la coniugazione. In uno studio clinico sull’interazione farmacologica condotto su 20 donne premenopausali, la somministrazione contemporanea di 3 mg di drospirenone/0,02 mg di etinilestradiolo una volta al giorno con il potente inibitore del CYP3A4 chetocanazolo (200 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento dell’AUC (0-24) di drospirenone ed etinilestradiolo rispettivamente di 2,68 volte (IC 90%: 2,44; 2,95) e 1,4 volte (IC 90%: 1,31; 1,49). Il valore di Cmax di drospirenone ed etinilestradiolo è aumentato rispettivamente di 1,97 volte (IC 90%: 1,79; 2,17) e 1,39 volte (IC 90%: 1,28; 1,52). Nonostante non siano stati osservati effetti clinicamente significativi sulla sicurezza d’uso o sui parametri di laboratorio, inclusi i livelli plasmatici di potassio, va considerato che lo studio ha previsto un’osservazione delle pazienti limitata a 10 giorni. Le conseguenze cliniche dell’assunzione di COC contenenti drospirenone in associazione con inibitori CYP3A4/5 somministrati in modo continuativo non sono note (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Inibitori della proteasi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV)/virus dell’epatite C (HCV) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. In alcuni casi, l’assunzione contemporanea di COC con inibitori della proteasi HIV/HCV o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa ha determinato significative variazioni (aumento o diminuzione) delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici.

Antibiotici. Sono stati riportati casi di gravidanza durante l’uso di contraccettivi ormonali e antibiotici; tuttavia studi clinici sulla farmacocinetica non hanno evidenziato un effetto costante degli antibiotici sulla concentrazione di steroidi sintetici nel plasma.

Effetto dei COC su altri farmaci

I COC contenenti etinilestradiolo possono inibire il metabolismo di altri farmaci. È stato dimostrato che i COC riducono significativamente la concentrazione plasmatica di lamotrigina, probabilmente attraverso l’induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può comportare una riduzione del controllo dell’attività epilettica, rendendo necessaria una possibile correzione della dose di lamotrigina. Per informazioni più dettagliate sulle interazioni con i COC o sui possibili cambiamenti enzimatici, si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo di tutti i farmaci somministrati contemporaneamente a questo medicinale.

In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile degli isoenzimi CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 e un inibitore irreversibile degli isoenzimi CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Il metabolismo del drospirenone e il suo potenziale effetto sugli enzimi epatici CYP sono stati studiati in vitro e in vivo. In vitro, il drospirenone non ha mostrato effetto sul metabolismo dei substrati modello per CYP1A2 e CYP2D6, ma ha inibito il metabolismo dei substrati modello per CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, con CYP2C19 risultato l’enzima più sensibile. Il potenziale effetto del drospirenone sull’attività dell’isoenzima CYP2C19 è stato studiato in uno studio di farmacocinetica clinica utilizzando omeprazolo come substrato marcatore. In uno studio su 24 donne postmenopausali (inclusi 12 donne con genotipo CYP2C19 omozigote (wild-type) e 12 con genotipo eterozigote), la somministrazione orale giornaliera di drospirenone 3 mg per 14 giorni non ha mostrato effetti sul clearance di omeprazolo (40 mg, dose orale singola) e del suo metabolita 5-idrossiomeprazolo, prodotto dal CYP2C19. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto significativo del drospirenone sul clearance sistemico dell’omeprazolo solfone, un metabolita prodotto dal CYP3A4. Questi risultati indicano che il drospirenone non inibisce il CYP2C19 e il CYP3A4 in vivo.

Sono stati condotti due ulteriori studi clinici sull’interazione farmacologica utilizzando simvastatina e midazolam come substrati marcatore per CYP3A4, ciascuno con la partecipazione di 24 donne sane postmenopausali. I risultati hanno dimostrato che il drospirenone, alla concentrazione di equilibrio raggiunta dopo somministrazione di 3 mg/giorno, non influisce sulle proprietà farmacocinetiche dei substrati del CYP3A4.

Le donne in trattamento con terapia sostitutiva ormonale tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo, poiché l’assunzione di COC determina un aumento della concentrazione plasmatica della globulina legante gli ormoni tiroidei.

Interazione con farmaci che possono aumentare il livello plasmatico di potassio. Le donne che assumono il farmaco Jazz Plus contemporaneamente ad altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel plasma presentano un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di potassio (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

È stato condotto uno studio sull’interazione farmacologica che ha confrontato l’assunzione di drospirenone 3 mg/estradiolo 1 mg e placebo in 24 donne postmenopausali con ipertensione arteriosa di grado moderato che assumevano maleato di enalapril in dose di 10 mg due volte al giorno. Il livello di potassio è stato monitorato in tutti i soggetti ogni due giorni per 2 settimane. La concentrazione plasmatica media di potassio nel gruppo che assumeva drospirenone/estradiolo era di 0,22 mEq/l superiore rispetto al livello iniziale rispetto al gruppo placebo. Inoltre, il livello di potassio nel plasma è stato misurato in diversi momenti durante un periodo di 24 ore all’inizio dello studio e al 14° giorno. Al 14° giorno, il rapporto tra Cmax e AUC del livello plasmatico di potassio nel gruppo drospirenone/estradiolo rispetto al gruppo placebo era rispettivamente di 0,955 (IC 90%: 0,914; 0,999) e 1,010 (IC 90%: 0,944; 1,08). In nessuna paziente dei due gruppi è stata osservata iperkaliemia (livello di potassio nel plasma > 5,5 mEq/l).

Effetto dei folati su altri farmaci.

I folati, come l’acido folico e il calcio levomefolato, possono influenzare la farmacocinetica o la farmacodinamica di alcuni antifolati (ad esempio farmaci antiepilettici, metotrexato).

Effetto di altri farmaci sui folati.

Diversi farmaci (ad esempio metotrexato, sulfasalazina, colestiramina, farmaci antiepilettici) riducono la concentrazione di folati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale

Jazz Plus è indicato per l'uso in donne con l'obiettivo di prevenire la gravidanza.

Sindrome disforica premestruale (SDP)

Jazz Plus è indicato per il trattamento dei sintomi della sindrome disforica premestruale in donne che hanno scelto la contraccezione orale come metodo contraccettivo. L'efficacia di Jazz Plus nella SDP con un trattamento superiore a tre cicli mestruali non è stata studiata.

Acne

Jazz Plus è indicato per il trattamento dell'acne moderata in donne a partire dai 14 anni di età (a condizione che abbiano raggiunto cicli mestruali regolari), che non presentino controindicazioni alla terapia con contraccettivi orali. Jazz Plus deve essere utilizzato per il trattamento dell'acne solo se la paziente desidera utilizzare un contraccettivo orale come metodo anticoncezionale.

Mantenimento dello stato folico

Jazz Plus è indicato in donne che hanno scelto la contraccezione orale come metodo per prevenire la gravidanza, al fine di aumentare i livelli di folati per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale.

Controindicazioni.

• Il medicinale Jazz Plus è controindicato in donne con presenza o insorgenza delle condizioni o malattie elencate di seguito.

• Alterazioni della funzionalità renale.

• Insufficienza del surrene.

• Alto rischio di sviluppo di trombosi arteriosa o venosa. Questa categoria include in particolare donne che:

• fumano e hanno un’età superiore ai 35 anni (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

• hanno trombosi venosa profonda o embolia polmonare (EP), anche in anamnesi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

• hanno malattia cerebrovascolare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

• sono affette da cardiopatia ischemica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

• hanno malformazioni valvolari cardiache trombogeniche o aritmie cardiache trombogene (ad esempio endocardite batterica subacuta con interessamento della valvola o fibrillazione atriale) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

• sono affette da ipercoagulopatie ereditarie o acquisite (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

• sono affette da ipertensione arteriosa non controllata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

• sono affette da diabete mellito con complicanze vascolari (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

• soffrono di cefalea con sintomi neurologici focali o emicrania con aura o senza aura e hanno un’età superiore ai 35 anni (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

• Sanguinamento uterino anomalo di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

• Carcinoma della mammella attuale o in anamnesi, potenzialmente sensibile agli ormoni (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

• Tumori epatici, benigni o maligni, o malattie epatiche (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità e via di somministrazione»).

• Trattamento con associazioni di medicinali per l’epatite C contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, a causa del potenziale aumento dei livelli di ALT; trattamento con medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Per informazioni più dettagliate sulle interazioni con contraccettivi ormonali o possibili modifiche enzimatiche, si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo di tutti i medicinali somministrati contemporaneamente a questo prodotto.

Effetto di altri medicinali sui COC

Sostanze che riducono l'efficacia dei COC

Farmaci e prodotti vegetali che inducono determinati enzimi, tra cui il citocromo P450 3A4 (CYP3A4), possono ridurre l'efficacia dei COC o causare sanguinamenti da breakthrough. I farmaci che possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali includono: fenitoina, barbiturici, carbamazepina, bosentan, felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, rifampicina, topiramide e prodotti contenenti erba di San Giovanni. L'interazione tra contraccettivi orali e altri medicinali può causare sanguinamenti da breakthrough e/o perdita di efficacia contraccettiva. Durante il trattamento con farmaci induttori enzimatici, un metodo contraccettivo alternativo o aggiuntivo deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il farmaco e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione, al fine di garantire un'adeguata protezione contraccettiva.

Sostanze che aumentano la concentrazione dei COC nel plasma

Quando atorvastatina e certi COC contenenti etinilestradiolo sono somministrati contemporaneamente, si osserva un aumento dell'AUC di etinilestradiolo di circa il 20%. L'acido ascorbico e il paracetamolo possono aumentare la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo, probabilmente attraverso l'inibizione della coniugazione.

La somministrazione concomitante di inibitori moderati o forti del CYP3A4, tra cui antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), verapamil, macrolidi (ad esempio claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo, può causare un aumento della concentrazione plasmatica di estrogeno, progestinico o di entrambi. In uno studio clinico di interazione condotto in donne in età premenopausale, la somministrazione giornaliera di un prodotto contenente 3 mg di drospirenone/0,02 mg di etinilestradiolo in concomitanza con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un moderato aumento dell'esposizione sistemica al drospirenone. L'esposizione all'etinilestradiolo è aumentata in modo trascurabile (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Inibitori della proteasi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/virus dell'epatite C (HCV) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

In alcuni casi, la somministrazione contemporanea di COC con inibitori della proteasi HIV/HCV o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa ha determinato variazioni significative (aumento o diminuzione) della concentrazione plasmatica di estrogeno e progestinico.

Agenti antibatterici

Sono stati riportati casi di gravidanza durante l'uso di contraccettivi ormonali e antibiotici; tuttavia, studi clinici sulla farmacocinetica non hanno evidenziato un effetto costante degli antibiotici sulla concentrazione di steroidi sintetici nel plasma.

Effetto dei COC su altri medicinali

I COC contenenti etinilestradiolo possono inibire il metabolismo di altri farmaci. È stato dimostrato che i COC riducono significativamente la concentrazione plasmatica di lamotrigina, probabilmente attraverso l'induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Di conseguenza, è possibile una riduzione del controllo dell'attività convulsiva, pertanto potrebbe essere necessaria una correzione della dose di lamotrigina. Per informazioni più dettagliate sulle interazioni con i COC o possibili modifiche enzimatiche, si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo di tutti i medicinali somministrati contemporaneamente a questo prodotto.

COI che aumentano la concentrazione degli enzimi del citocromo CYP450 nel plasma

Negli studi clinici, durante l'uso di contraccettivi ormonali contenenti etinilestradiolo, l'aumento della concentrazione plasmatica di substrati del CYP3A4 (ad esempio midazolam) è stato assente o trascurabile, mentre le concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo e voriconazolo) e di substrati del CYP1A2 (ad esempio teofillina e tizanidina) possono aumentare da trascurabile a moderato.

Gli studi clinici non indicano un potenziale inibitorio del drospirenone nei confronti degli enzimi CYP umani quando somministrato a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Le donne in trattamento con terapia sostitutiva ormonale tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo, poiché durante l'uso di COC aumenta la concentrazione plasmatica del globulina legante gli ormoni tiroidei.

Interazioni con farmaci che possono aumentare il livello sierico di potassio

In donne che assumono Jazz Plus contemporaneamente ad altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel siero, esiste la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di potassio (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Proprietà farmacologiche»).

Effetto dei folati su altri medicinali

I folati possono alterare le proprietà farmacocinetiche o farmacodinamiche di alcuni farmaci antifolati, tra cui farmaci antiepilettici (ad esempio fenitoina), metotrexato o pirimetamina, con conseguente riduzione dell'effetto farmacologico dei farmaci antifolati.

Effetto di altri medicinali sui folati

È stato riportato che alcuni farmaci riducono il livello di folati inibendo l'enzima diidrofolato reduttasi (ad esempio metotrexato e sulfasalazina), riducendo l'assorbimento dei folati (ad esempio colestiramina) o attraverso meccanismi sconosciuti (ad esempio farmaci antiepilettici come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone e acido valproico).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L'uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, in particolare quelli relativi ai fattori della coagulazione, livelli lipidici, tolleranza al glucosio e proteine leganti. Il drospirenone aumenta l'attività plasmatica della renina e dell'aldosterone, indotta dalla sua attività antiminerale corticoide moderata. I folati possono mascherare una carenza di vitamina B12 (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e sottosezione «Effetto dei COC su altri medicinali» della sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Negli studi clinici condotti su pazienti trattati con medicinali per infezioni da virus dell'epatite C (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale evento si è verificato con frequenza significativamente maggiore in donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, inclusi i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, durante il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato osservato un aumento delle ALT in donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Caratteristiche d'uso.

I segni importanti del disturbo disforico premestruale (DDP), secondo la quarta edizione del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-IV), includono un marcato stato depressivo, irritabilità o tensione, labilità affettiva e rabbia o irritazione persistente. Altri sintomi comprendono riduzione dell'interesse per le normali attività, difficoltà di concentrazione, mancanza di energia, alterazioni dell'appetito o del sonno e sensazione di perdita di controllo sulla situazione. I sintomi fisici associati al DDP includono ipersensibilità delle ghiandole mammarie, cefalea, dolori articolari e muscolari, meteorismo e aumento di peso. Nel caso di tale disturbo, i sintomi indicati si manifestano regolarmente durante la fase luteinica e scompaiono entro pochi giorni dall'inizio delle mestruazioni. Il disturbo influisce in modo significativo sulla qualità del lavoro, della scuola o delle normali attività sociali e sui rapporti con gli altri. La diagnosi viene stabilita dal medico secondo i criteri del DSM-IV, sulla base di una valutazione prospettica dei sintomi osservati per almeno due cicli mestruali. Al momento della diagnosi, devono essere esclusi altri disturbi dell'umore di tipo ciclico.

Non è stata condotta una valutazione dell'efficacia del farmaco Jazz Plus nel trattamento del sindromo premestruale (SPM).

Fumo e gravi complicanze cardiovascolari

Il fumo aumenta il rischio di gravi complicanze cardiovascolari durante l'assunzione di COC. Tale rischio aumenta con l'età, in particolare nelle donne di età superiore a 35 anni, e con il numero di sigarette fumate. Per questo motivo, i COC non devono essere utilizzati da donne di età pari o superiore a 35 anni che fumano (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Disturbi tromboembolici e altre malattie vascolari

L'assunzione del farmaco Jazz Plus deve essere interrotta in caso di insorgenza di complicanze tromboemboliche venose (VTE) o arteriose.

Sulla base delle informazioni disponibili riguardo ai COC contenenti drospirenone ed etinilestradiolo 0,03 mg (farmaco «Yaz®»), i COC contenenti drospirenone sono associati a un rischio maggiore di VTE rispetto ai COC contenenti levonorgestrel o altri progestinici. Secondo i dati degli studi epidemiologici sul confronto dei rischi di VTE, è possibile che non vi sia alcun aumento del rischio oppure che questo aumenti fino a tre volte. Prima di iniziare l'assunzione di Jazz Plus in una donna che non ha mai assunto COC in precedenza o che passa da un altro contraccettivo non contenente drospirenone, si deve valutare attentamente tutti i rischi e i benefici dell'uso di COC contenenti drospirenone, considerando la probabilità di sviluppare VTE. Oltre ad altri fattori che rendono controindicato l'uso di COC, i noti fattori di rischio per VTE includono il fumo, l'obesità e la storia familiare di VTE (vedere la sezione «Controindicazioni»).

In diversi studi è stato confrontato il rischio di VTE tra donne che assumevano il farmaco Yaz® (contenente etinilestradiolo 0,03 mg e drospirenone 3 mg) e donne che utilizzavano altri COC, inclusi quelli a base di levonorgestrel. I risultati degli studi condotti su richiesta o con il supporto delle autorità regolatorie sono riassunti nella Tabella 2.

Tabella 2. Dati stimati (rischio relativo) di sviluppo di tromboembolia venosa in donne che assumono il farmaco «Yaz®», rispetto a donne che assumono contraccettivi orali contenenti altri progestinici

a) Inclusi le donne che non hanno utilizzato contraccettivi ormonali combinati per almeno i precedenti 6 mesi.

b) Inclusi i COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: norgestimato, noretindrone, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel, medrossiprogesterone o etinodiole diacetato.

c) Inclusi i COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: levonorgestrel, desogestrel, dienogest, acetato di clormadinone, gestodene, acetato di ciproterone, norgestimato o noretindrone.

d) Inclusi i COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: norgestimato, noretindrone o levonorgestrel.

Oltre agli "studi regolatori" sopra citati, sono stati condotti anche altri studi con obiettivi diversi. Nel complesso, sono stati effettuati due studi prospettici di coorte (vedi Tabella 2): lo studio post-marketing sulla sicurezza (Stati Uniti) Ingenix (Seeger 2007) e lo studio europeo post-marketing sulla sicurezza EURAS (studio europeo di monitoraggio attivo) (Dinger 2007). Nell’ambito del proseguimento dello studio EURAS, il Long-term Active Surveillance Study (LASS), non sono state reclutate ulteriori persone e si è proceduto con una valutazione aggiornata del rischio di TVP. Sono stati inoltre condotti tre studi retrospettivi di coorte: uno negli Stati Uniti finanziato dalla FDA (vedi Tabella 2), e due in Danimarca (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). In aggiunta, sono stati condotti due studi caso-controllo: uno in Danimarca – lo studio analitico MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) e uno in Germania (Dinger 2010). A integrazione di questi, sono stati condotti due studi di coorte tipo caso-controllo volti a valutare il rischio di TVP idiopatica non letale: lo studio PharMetrics (Jick 2011) e lo studio GPRD (Parkin 2011). I risultati di tutti questi studi sono riportati nella Figura 1.

Figura 1. Rischio di TVP con l’uso di Yarina® e con l’uso di COC contenenti levonorgestrel (rischio aggiustato#)

I rapporti di rischio sono riportati su scala logaritmica; un rapporto di rischio <1 indica un rischio inferiore di TVP con l’uso di drospirenone, mentre un valore >1 indica un rischio maggiore di TVP con l’uso di drospirenone.

*Farmaco di confronto "altri COC", inclusi quelli contenenti levonorgestrel

†LASS – prosecuzione dello studio EURAS.

#Alcuni parametri aggiuntivi sono indicati con lettere apicali: a) fumo intenso; b) ipertensione arteriosa; c) obesità; d) storia familiare; e) età; f) BMI; g) durata d’uso; h) TVP in anamnesi; i) periodo d’inclusione; j) anno civile; k) livello di istruzione; l) durata d’uso; m) fertilità; n) malattia cronica; o) farmaci concomitanti; p) fumo; q) durata dell’esposizione; r) luogo.

(Riferimenti: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (European Active Monitoring Study) (Dinger 2007), LASS (Long-term Active Surveillance Study) (Dinger, documento non pubblicato), studio finanziato dalla FDA (Sidney 2011), studio danese (Lidegaard 2009), ripetuta analisi danese (Lidegaard 2011), studio MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), studio tedesco caso-controllo (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), studio GPRD (Parkin 2011)).

Nonostante l’aumento dei valori assoluti di rischio di TVP nelle donne che assumono contraccettivi ormonali rispetto a chi non li assume, l’incidenza di TVP durante la gravidanza è ancora più elevata, specialmente nel periodo post-partum (vedi Fig. 2). Si stima che il rischio di TVP nelle donne che assumono COC sia compreso tra 3 e 9 casi ogni 10.000 anni-donna. Il rischio più elevato di TVP si osserva durante il primo anno di assunzione di COC. I dati di un ampio studio prospettico di coorte sulla sicurezza di diversi COC suggeriscono che tale aumento di rischio, rispetto a chi non assume COC, sia massimo nei primi 6 mesi di assunzione di COC. I risultati di questo studio indicano che il rischio maggiore di TVP si verifica all’inizio dell’uso di COC o dopo la ripresa dell’assunzione (dopo un’interruzione di 4 settimane o più) di COC (lo stesso o un altro).

Dopo l’interruzione dell’assunzione di COC, il rischio di complicanze tromboemboliche indotto dai contraccettivi orali diminuisce gradualmente.

Nella Fig. 2 è illustrato il rischio di TVP nelle donne non gravide e non utilizzatrici di contraccettivi orali; nelle donne che assumono contraccettivi orali; nelle donne in gravidanza e nel periodo post-partum. Il rischio di TVP nel futuro appare così: se si segue lo stato di salute di 10.000 donne non gravide e non utilizzatrici di contraccettivi orali per 1 anno, si osserverà che la TVP si verifica in 1-5 di queste donne.

Fig. 2. Probabilità di sviluppare TVP

*I dati relativi alle donne in gravidanza sono calcolati in base alla durata effettiva della gravidanza secondo i risultati degli studi di controllo. Sulla base del dato che la gravidanza dura nove mesi calendario, l’incidenza è di 7-27 casi ogni 10.000 anni-donna.

Ove possibile, è necessario interrompere l’uso di Jazz Plus almeno 4 settimane prima di interventi chirurgici maggiori o altre procedure chirurgiche che aumentano il rischio di tromboembolia, e non utilizzare il farmaco per 2 settimane dopo tali interventi.

Le donne che non allattano al seno possono iniziare l’assunzione di Jazz Plus non prima di 4 settimane dopo il parto. Il rischio di tromboembolia post-parto si riduce dopo 3 settimane dal parto, mentre in questo periodo il rischio di ovulazione aumenta.

L’uso di COC aumenta anche il rischio di trombosi arteriosa, in particolare ictus e infarto del miocardio, specialmente nelle donne con altri fattori di rischio per queste condizioni.

È stato dimostrato che i COC aumentano sia il rischio relativo che quello di popolazione di eventi cerebrovascolari (ictus ischemico ed emorragico), sebbene nel complesso il rischio sia maggiore nelle donne di età superiore (˃35 anni), con ipertensione arteriosa o fumatrici. L’uso di COC aumenta anche il rischio di ictus nelle donne con altri fattori di rischio principali.

L’uso di contraccettivi orali in donne con fattori di rischio per malattie cerebrovascolari richiede cautela.

L’uso di Jazz Plus deve essere interrotto in caso di perdita visiva di etiologia sconosciuta, proptosi, diplopia, edema del disco ottico e lesioni vascolari della retina. È necessario effettuare immediatamente un esame per escludere una possibile trombosi venosa retinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia

Jazz Plus contiene 3 mg del progestinico drospirenone, che possiede proprietà antimineracorticoide, tra cui la capacità di indurre iperkaliemia in pazienti appartenenti a gruppi a rischio. Questa proprietà del drospirenone è paragonabile all’effetto dello spironolattone in dose di 25 mg. Jazz Plus è controindicato nelle pazienti con malattie che favoriscono lo sviluppo di iperkaliemia (ad esempio, disfunzione renale, disfunzione epatica e insufficienza surrenalica). Nelle donne che ricevono terapia cronica quotidiana per condizioni o malattie con farmaci in grado di aumentare i livelli sierici di potassio, è necessario monitorare la concentrazione sierica di potassio durante il trattamento. Tra i farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio rientrano gli inibitori dell’ACE, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio, l’eparina, gli antagonisti dell’aldosterone e i FANS. Si deve considerare la possibilità di monitorare i livelli sierici di potassio nelle pazienti a rischio elevato che ricevono terapie concomitanti a lungo termine con un potente inibitore del citocromo CYP3A4. I potenti inibitori del CYP3A4 includono gli antimicotici azolici (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), gli inibitori della proteasi di HIV/HCV (ad esempio, indinavir, boceprevir) e la claritromicina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Cancro al seno

Il medicinale Jazz Plus è controindicato nelle donne con cancro al seno attuale o in anamnesi, poiché il cancro al seno può essere sensibile agli ormoni.

Gli studi epidemiologici non hanno evidenziato un legame costante tra l’uso di contraccettivi orali combinati (COC) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano alcun legame tra l’uso di COC (attuale o passato) e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi indicano un lieve aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC (< 6 mesi dall’ultima assunzione), nonché nelle donne che assumono COC per un periodo prolungato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Cancro della cervice uterina

I risultati di alcuni studi indicano che l’uso di COC è associato a un aumento del rischio di cancro della cervice uterina o di neoplasia intraepiteliale. Tuttavia, non vi è consenso unanime sul grado in cui questi risultati possano essere attribuiti a differenze nel comportamento sessuale e ad altri fattori.

Il fattore di rischio più importante per il cancro della cervice uterina è l’infezione da papillomavirus umano.

Malattie epatiche

In caso di comparsa di ittero, l’uso di Jazz Plus deve essere interrotto. Nelle pazienti con disfunzione epatica può verificarsi un alterato metabolismo degli ormoni steroidei. In caso di disturbi epatici acuti o cronici, può rendersi necessario interrompere l’assunzione di COC finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità e un legame causale con l’assunzione di COC viene escluso.

L’insorgenza di adenoma epatico è associata all’uso di COC. Tale rischio è stimato in 3,3 casi ogni 100.000 donne che assumono COC. La rottura dell’adenoma epatico può causare emorragia intraperitoneale letale.

Gli studi hanno mostrato un aumento del rischio di carcinoma epatocellulare in persone che assumono COC per un periodo prolungato (˃8 anni). Tuttavia, il rischio di cancro al fegato nelle donne che assumono COC è inferiore a 1 caso su un milione.

In singoli casi, in donne che assumono COC sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, più raramente, maligne, che in alcuni casi hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di lamentele di forte dolore nell’area epigastrica, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una tumefazione epatica associata all’uso di COC.

Nelle donne con anamnesi di colangite legata alla gravidanza, è possibile lo sviluppo di colangite associata all’uso di contraccettivi orali. Nelle donne con colangite indotta da COC, in anamnesi possono verificarsi recidive con un ulteriore uso di COC.

Rischio di aumento degli enzimi epatici con l’uso concomitante di farmaci per l’epatite virale C

L’uso di Jazz Plus deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L’uso di Jazz Plus può essere ripreso circa 2 settimane dopo il completamento del trattamento per l’epatite virale C.

Aumento della pressione arteriosa

Nelle donne con ipertensione arteriosa ben controllata, i valori pressori devono essere monitorati e l’uso di Jazz Plus deve essere interrotto in caso di significativo aumento della pressione. Le donne con ipertensione arteriosa non controllata o ipertensione con altre malattie vascolari associate non devono assumere COC.

Nelle donne che assumono COC è stato osservato un aumento della pressione arteriosa, che si verifica più frequentemente nelle donne più anziane e con un uso prolungato del farmaco. L’incidenza di ipertensione arteriosa aumenta con la concentrazione del progestinico.

Malattie della colecisti

I risultati degli studi indicano un lieve aumento del rischio relativo di malattie della colecisti nelle donne che assumono COC.

Effetto sul metabolismo dei carboidrati e dei lipidi

Le donne con predisposizione al diabete mellito e le pazienti diabetiche devono essere attentamente monitorate durante l’uso di Jazz Plus. I COC possono causare una riduzione della tolleranza al glucosio dipendente dalla dose.

Per le donne con dislipidemia non controllata, si deve considerare l’uso di metodi contraccettivi alternativi. In una piccola percentuale di donne, l’uso di COC provoca alterazioni sfavorevoli del metabolismo lipidico.

Nelle donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di questa condizione, l’uso di COC aumenta il rischio di pancreatite.

Cefalea

Se una donna che assume Jazz Plus sviluppa cefalea ricorrente, persistente o intensa, si deve procedere a un’attenta valutazione del caso e, se necessario, interrompere l’uso di Jazz Plus.

L’aumento della frequenza o della gravità delle emicranie durante l’uso di COC (che può essere un presagio di disturbo cerebrovascolare) può costituire motivo per l’interruzione immediata di COC.

Sanguinamenti irregolari

Durante l’uso di COC, le pazienti possono occasionalmente sviluppare sanguinamenti irregolari (spotting o sanguinamenti intermestruali), specialmente nei primi tre mesi di assunzione. In caso di sanguinamenti persistenti o di comparsa di sanguinamenti dopo un ciclo regolare precedente, si deve esaminare la paziente per escludere la gravidanza e tumori maligni. Se patologie e gravidanza sono escluse, i sanguinamenti irregolari possono risolversi nel tempo o dopo il passaggio a un altro COC.

Secondo i dati degli studi su Jazz Plus, il numero medio di episodi di sanguinamento durante il periodo studiato (90 giorni) è stato di 3,2 casi durante 4-6 cicli. Il numero medio di giorni di sanguinamento e/o spotting con Jazz Plus è stato di 15,1 giorni. L’intensità del sanguinamento osservata durante l’assunzione di Jazz Plus, calcolata come rapporto tra giorni di solo spotting e il totale dei giorni di spotting e/o sanguinamento, è stata di 5,2/15,1 giorni.

L’analisi dei diari delle pazienti effettuata in due studi clinici su Jazz ha mostrato che sanguinamenti irregolari durante un ciclo di 28 giorni si sono verificati nell’8-25% delle donne. In totale, 12 soggetti su 1056 (1,1%) hanno interrotto l’uso di Jazz a causa di disturbi mestruali, inclusi sanguinamenti intermestruali, menorragia e metrorragia.

Nelle donne che assumono Jazz Plus, i sanguinamenti di sospensione possono mancare, anche se non sono in stato di gravidanza. Secondo i dati dei diari delle pazienti analizzati negli studi su Jazz, che includevano fino a 13 cicli, dal 6 al 10% hanno avuto cicli senza sanguinamenti di sospensione. In alcune donne può verificarsi amenorrea o oligomenorrea indotta dall’assunzione di contraccettivi orali, specialmente se tali disturbi si sono già verificati in precedenza.

In assenza di sanguinamenti di sospensione, si deve considerare la possibilità di gravidanza. Se la paziente non ha seguito il regime prescritto (ha saltato una o più compresse ormonali o le ha iniziate un giorno dopo rispetto a quanto previsto), alla prima assenza di sanguinamento di sospensione si deve considerare la possibilità di gravidanza e si devono adottare le necessarie misure diagnostiche. Se la paziente ha seguito il regime prescritto e non ha avuto due sanguinamenti di sospensione consecutivi, si deve escludere la gravidanza.

Depressione

Le donne con anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorate; in caso di recidiva di depressione grave, Jazz Plus deve essere interrotto.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, in particolare i fattori della coagulazione, i livelli lipidici, la tolleranza al glucosio e le proteine leganti. Le donne in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo poiché l’uso di COC aumenta la concentrazione sierica della globulina legante gli ormoni tiroidei. Il drospirenone aumenta l’attività renina e aldosterone nel plasma, indotto dalla sua attività antimineracorticoide moderata. Gli acidi folici possono mascherare una carenza di vitamina B12.

Monitoraggio

Le donne che assumono COC devono visitare il medico annualmente per il controllo della pressione arteriosa e altri esami necessari.

Altre condizioni

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

In singoli casi può svilupparsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con predisposizione al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di COC.

Sono stati segnalati casi di malattia di Crohn e colite ulcerosa durante l’uso di COC.

Ogni compressa rosa contiene 45 mg di lattosio, ogni compressa arancione chiaro contiene 48 mg di lattosio. In caso di rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, o in caso di dieta priva di lattosio, si deve considerare la quantità indicata di lattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. Non è utilizzato per la contraccezione durante la gravidanza; pertanto, l’uso di Jazz Plus deve essere interrotto in caso di gravidanza. Studi epidemiologici e risultati di meta-analisi non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni congenite degli organi sessuali e di altri organi (inclusi difetti cardiaci e difetti di riduzione degli arti) dopo l’assunzione di COC prima del concepimento o nei primi stadi della gravidanza. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei in caso di gravidanza clinicamente confermata è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati degli studi su soggetti umani. Uno studio retrospettivo su una banca dati di donne in Norvegia, comprendente 44.734 gravidanze, di cui 368 in donne che avevano assunto accidentalmente drospirenone/etinilestradiolo durante il primo trimestre di gravidanza, non ha evidenziato effetti negativi come parti prematuri, bassa crescita fetale per età gestazionale o basso peso alla nascita (z-score).

I dati post-commercializzazione sugli effetti indesiderati con l’uso di Jazz Plus in donne in gravidanza indicano che la frequenza di aborti spontanei e anomalie congenite non è stata superiore al rischio di fondo stimato nella popolazione generale.

Allattamento

Il drospirenone passa nel latte materno. Dopo una singola dose orale di compresse contenenti 3 mg di drospirenone / 0,03 mg di etinilestradiolo, la concentrazione di drospirenone nel latte materno nelle 24 ore successive è stata compresa tra 1,4 e 7,0 ng/ml, con un valore medio ± deviazione standard di 3,7 ± 1,9 ng/ml. La dose giornaliera media stimata per il neonato è stata di 0,003 mg/giorno, pari a circa lo 0,1% della dose materna (vedi sotto «Dati»). Le informazioni sull’effetto di Jazz Plus sui neonati allattati al seno sono limitate. I COC possono ridurre la produzione di latte nelle donne che allattano. Tale riduzione può verificarsi in qualsiasi momento, ma è meno probabile dopo che il regime di allattamento è ben stabilito. Ove possibile, alle donne che allattano si dovrebbe raccomandare di utilizzare altri metodi contraccettivi fino al termine dell’allattamento (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non si prevede un aumento della concentrazione di folati nel latte (vedi sotto «Dati»).

È necessario considerare i benefici dell’allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, insieme alla necessità clinica della madre di assumere Jazz Plus e a qualsiasi potenziale effetto indesiderato sul bambino allattato, derivante dall’uso di Jazz Plus o dalla patologia materna di base.

Dati

Dati degli studi su soggetti umani. In uno studio aperto è stato valutato il grado di passaggio del drospirenone nel latte materno nelle 72 ore successive a una singola dose orale di compresse contenenti 3 mg di drospirenone / 0,03 mg di etinilestradiolo in 6 donne sane che allattavano e in cui erano trascorse da 1 settimana a 3 mesi dal parto. Il drospirenone è stato rilevato nel latte materno, con un valore medio di Cmax di 13,5 ng/ml, mentre il valore medio di Cmax nel siero delle donne che allattavano era di 30,8 ng/ml. La concentrazione di drospirenone nel latte materno nel periodo di 24 ore successivo all’assunzione di 3 mg di drospirenone / 0,03 mg di etinilestradiolo è stata compresa tra 1,4 e 7,0 ng/ml, con un valore medio ± deviazione standard di 3,7 ± 1,9 ng/ml. Sulla base dei dati relativi a una singola dose di 3 mg di drospirenone / 0,03 mg di etinilestradiolo, è stata calcolata la dose giornaliera massima di drospirenone per il neonato pari a 0,003 mg/giorno, che in media corrisponde allo 0,1% della dose materna.

Uno studio su circa 60 donne che allattavano non ha evidenziato differenze significative nelle concentrazioni di folati nel latte tra donne che assumevano 416 mcg/giorno di [6S]-5-metiltetraidrofolato o 400 mcg/giorno di acido folico e donne che assumevano placebo durante un periodo di 16 settimane. I risultati disponibili indicano l’assenza di effetti indesiderati dei folati sui neonati allattati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati osservati effetti del farmaco sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Come assumere il medicinale Jazz Plus

Assumere 1 compressa al giorno per via orale, sempre alla stessa ora. Se si salta l’assunzione di una compressa o si assume il medicinale in modo errato, l’efficacia contraccettiva può diminuire.

Per ottenere il massimo effetto contraccettivo e l’effetto sul PMDD, il medicinale Jazz Plus deve essere assunto esattamente come prescritto e seguendo le istruzioni riportate sulla confezione blister. In caso di dimenticanza di una compressa, questa deve essere assunta non appena ci si ricorda.

Come iniziare l’assunzione del medicinale Jazz Plus

L’assunzione del medicinale Jazz Plus deve iniziare o nel primo giorno del ciclo mestruale (inizio il giorno 1 del ciclo) oppure nella prima settimana successiva all’inizio del ciclo mestruale (inizio alla domenica).

• Inizio il giorno 1 del ciclo

Durante il primo ciclo di trattamento con Jazz Plus, la donna deve assumere 1 compressa rosa ogni giorno, a partire dal primo giorno del ciclo mestruale (il primo giorno delle mestruazioni è il giorno 1 del ciclo). La paziente deve assumere 1 compressa rosa al giorno per 24 giorni consecutivi, seguiti da 1 compressa di colore arancione chiaro al giorno per i giorni 25-28 del ciclo. Il medicinale Jazz Plus deve essere assunto seguendo le indicazioni riportate sulla confezione, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente dopo cena o prima di andare a dormire, con un piccolo quantitativo di liquido se necessario. L’assunzione del medicinale Jazz Plus non dipende dall’assunzione di cibo. Se la prima compressa di Jazz Plus non viene assunta il primo giorno del ciclo mestruale, ma in un momento successivo, l’efficacia contraccettiva del medicinale si instaura solo dopo 7 giorni consecutivi di assunzione ininterrotta. In questo caso, è necessario utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione di Jazz Plus. Si deve considerare la possibilità che si verifichi ovulazione e fecondazione prima dell’inizio del trattamento.

• Inizio alla domenica

Durante il primo ciclo di trattamento con Jazz Plus, la donna deve assumere 1 compressa rosa ogni giorno per 24 giorni consecutivi, seguiti da 1 compressa di colore arancione chiaro al giorno per i giorni 25-28 del ciclo. Il medicinale Jazz Plus deve essere assunto seguendo le indicazioni riportate sulla confezione, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente dopo cena o prima di andare a dormire, con un piccolo quantitativo di liquido se necessario. L’assunzione del medicinale Jazz Plus non dipende dall’assunzione di cibo. L’efficacia contraccettiva di Jazz Plus si instaura non prima di 7 giorni di assunzione ininterrotta. È necessario utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione di Jazz Plus. Si deve considerare la possibilità che si verifichi ovulazione e fecondazione prima dell’inizio del trattamento.

La paziente deve iniziare il secondo e tutti i cicli successivi di 28 giorni con Jazz Plus nello stesso giorno della settimana del primo ciclo, seguendo lo stesso schema di assunzione. L’assunzione delle compresse rosa inizia il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa arancione chiaro contenente folato, indipendentemente dal fatto che le mestruazioni siano già iniziate o siano ancora attese. Ogni volta che il nuovo ciclo di Jazz Plus non inizia il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa arancione chiaro, ma in un momento successivo, la paziente deve utilizzare un altro metodo contraccettivo finché non siano stati assunti consecutivamente 7 giorni di compresse rosa.

Passaggio da altri contraccettivi orali

Quando si passa da altri contraccettivi orali, l’assunzione di Jazz Plus deve iniziare il giorno in cui sarebbe dovuta iniziare l’assunzione di una nuova confezione del precedente contraccettivo orale.

Passaggio da altri metodi contraccettivi, diversi dai contraccettivi orali

Quando si passa da un cerotto transdermico o da un anello vaginale, l’assunzione di Jazz Plus deve iniziare il giorno in cui sarebbe previsto il successivo utilizzo di tali metodi contraccettivi. Quando si passa da contraccettivi iniettabili, l’assunzione di Jazz Plus deve iniziare il giorno in cui sarebbe prevista la successiva iniezione. Quando si passa da un dispositivo intrauterino o da un impianto, l’assunzione di Jazz Plus deve iniziare il giorno della rimozione dello stesso.

La sanguinamento da sospensione si verifica generalmente entro 3 giorni dall’assunzione dell’ultima compressa rosa. In caso di spotting o sanguinamento intermestruale durante l’assunzione di Jazz Plus, si deve continuare il trattamento seguendo lo schema indicato sopra. Tali sanguinamenti sono generalmente temporanei e non hanno significato clinico; tuttavia, in caso di sanguinamento persistente o prolungato, la paziente deve essere sottoposta a visita medica.

Nonostante la frequenza di gravidanza durante l’assunzione di Jazz Plus secondo le istruzioni sia bassa, in assenza di sanguinamento da sospensione si deve considerare la possibilità di una gravidanza. In caso di mancato rispetto del regime prescritto (dimenticanza di 1 o più compresse attive o inizio dell’assunzione in un giorno successivo a quello previsto), in caso di assenza del primo sanguinamento da sospensione si deve considerare la possibilità di gravidanza e devono essere effettuati gli opportuni accertamenti diagnostici. Se la paziente ha rispettato il regime prescritto e non ha avuto due sanguinamenti da sospensione consecutivi, si deve escludere la presenza di una gravidanza. In caso di conferma di gravidanza, l’assunzione di Jazz Plus deve essere interrotta.

Il rischio di gravidanza aumenta con ogni compressa attiva rosa dimenticata.

Se si verifica un sanguinamento intermestruale dopo aver dimenticato di assumere una compressa, ciò è generalmente un fenomeno temporaneo e senza conseguenze. In caso di dimenticanza di una o più compresse arancione chiaro, la protezione contraccettiva è mantenuta a condizione che la paziente inizi un nuovo ciclo di compresse rosa nel giorno previsto.

A causa del rischio aumentato di tromboembolia, le donne nel periodo postpartum che non allattano al seno e le donne dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza devono iniziare l’assunzione di Jazz Plus non prima di 4 settimane dopo il parto. Se una donna inizia l’assunzione di Jazz Plus dopo il parto e non ha ancora avuto un sanguinamento mestruale, si deve verificare l’assenza di gravidanza e informarla della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo finché non siano stati assunti consecutivamente 7 giorni di compresse di Jazz Plus.

Cosa fare in caso di dimenticanza di una compressa

Tabella 3. Regole di assunzione in caso di dimenticanza di una compressa di Jazz Plus

Consigli in caso di disturbi del tratto gastrointestinale

In caso di vomito grave o diarrea, l'assorbimento del medicinale potrebbe risultare incompleto. In tale situazione, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi aggiuntivi.

Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa di Jazz Plus, la situazione è paragonabile a un’omissione della dose; pertanto, si devono seguire le raccomandazioni previste per il caso di dimenticanza dell’assunzione delle compresse.

Folati

Il gruppo di lavoro statunitense per le misure preventive raccomanda che le donne in età fertile assumano giornalmente almeno 0,4 mg (400 µg) di acido folico. Prima di prescrivere Jazz Plus, è necessario verificare se la paziente assume già folati e tenerne conto. Se l’assunzione di Jazz Plus viene interrotta a causa dell’insorgenza di una gravidanza, si raccomanda di assicurare la prosecuzione dell’assunzione di folati da parte della paziente.

Uso nei pazienti anziani

L’uso di Jazz Plus nelle donne in postmenopausa non è stato studiato; il medicinale non deve essere somministrato a pazienti di questo gruppo d’età.

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

Jazz Plus è controindicato nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei soggetti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 79 ml/min, i livelli plasmatici di drospirenone sono risultati simili a quelli osservati nel gruppo di controllo, in cui il clearance della creatinina era ≥ 80 ml/min. Nelle donne con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min, la concentrazione plasmatica di drospirenone era mediamente del 37% superiore rispetto a quella riscontrata nel gruppo di controllo. Inoltre, nelle pazienti con alterazione della funzionalità renale i cui livelli plasmatici di potassio si trovano al limite superiore della norma e che assumono contemporaneamente farmaci risparmiatori di potassio, esiste un rischio di sviluppare iperkaliemia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica

Jazz Plus è controindicato nelle pazienti con malattie epatiche (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’esposizione media al drospirenone nelle donne con compromissione epatica di grado moderato è quasi tripla rispetto a quella delle donne con normale funzionalità epatica. L’uso di Jazz Plus nelle donne con grave compromissione della funzionalità epatica non è stato studiato.

Differenze razziali

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra donne giapponesi e donne di razza caucasica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pediatria

Il medicinale è indicato solo dopo la stabilizzazione delle mestruazioni.

L’efficacia e la sicurezza di Jazz Plus sono state stabilite nelle donne in età fertile. Si prevede che il medicinale abbia un’efficacia analoga nei giovani adulti postpuberali fino ai 18 anni e nelle donne adulte.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti avversi gravi in seguito a sovradosaggio, anche in caso di ingestione accidentale da parte di bambini. Il sovradosaggio può causare sanguinamenti da astinenza e nausea nelle donne.

Il drospirenone è un analogo dello spironolattone con proprietà antimineralcorticoidi. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e sodio e il controllo dei segni di acidosi metabolica.

Il calcio levomefolato, alla dose di 17 mg al giorno (37 volte superiore alla dose di levomefolato di calcio contenuta in Jazz Plus), è stato ben tollerato durante trattamenti prolungati fino a 12 settimane.

Reazioni avverse

Reazioni avverse gravi segnalate con l'uso di COC sono descritte in altre sezioni di questo foglio illustrativo:

• gravi disturbi cardiovascolari e ictus (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni d'uso»);
• eventi vascolari (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni d'uso»);
• malattie epatiche (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni d'uso»).

Reazioni avverse comunemente osservate nelle donne che assumono COC:

• emorragie uterine irregolari;
• nausea;
• dolore al seno;
• cefalea.

Dati provenienti dagli studi clinici

Poiché le condizioni degli studi clinici variano notevolmente, la frequenza delle reazioni avverse osservate in uno studio non può essere direttamente confrontata con quella osservata in altri studi clinici e potrebbe non rispecchiare la frequenza reale riscontrata nella pratica clinica.

Studi clinici sulla valutazione dell'effetto contraccettivo, del trattamento dell'acne e del mantenimento dello stato di folati

I dati riportati riflettono i risultati dell'uso del medicinale «Jazz» (3 mg di drospirenone/0,02 mg di etinilestradiolo) in studi adeguatamente controllati sulla valutazione dell'effetto contraccettivo (N = 1 056), sul trattamento dell'acne moderato (N = 536) e sul mantenimento dello stato di folati (N = 379).

L'effetto contraccettivo è stato valutato in uno studio multicentrico internazionale di fase III, aperto, sulla sicurezza e sull'efficacia dell'uso del medicinale per un periodo fino a un anno in 1027 donne di età compresa tra 17 e 36 anni che hanno assunto almeno una dose del medicinale «Jazz». Un secondo studio di fase III è uno studio clinico aperto monocentrico con controllo attivo che ha valutato l'effetto dell'uso del medicinale «Jazz» su sette cicli di 28 giorni sul metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e sull'omeostasi ematica in 29 donne di età compresa tra 18 e 35 anni. L'efficacia nel trattamento dell'acne è stata valutata in due studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno coinvolto 536 donne di età compresa tra 14 e 45 anni con acne moderata che hanno assunto almeno una dose del medicinale «Jazz». In questi studi è stata valutata la sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale per un periodo fino a 6 cicli. Per quanto riguarda il mantenimento dello stato di folati, lo studio principale sulla valutazione dell'efficacia dell'uso del medicinale Jazz Plus è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo condotto negli Stati Uniti che ha coinvolto 379 donne sane di età compresa tra 18 e 40 anni che hanno assunto Jazz Plus o «Jazz» per un periodo fino a 24 settimane.

Le reazioni avverse osservate durante l'uso del medicinale per tutti e tre gli indicazioni sono sovrapponibili e vengono riportate con frequenza basata sui dati combinati. Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% degli utilizzatori) sono state: cefalea/migrazione (5,9%), disturbi del ciclo mestruale (inclusi sanguinamenti vaginali (principalmente spotting), metrorragia e menorragia) (4,1%), nausea/vomito (3,5%) e dolore/sensibilità al seno (3,2%).

Studi clinici sull'uso nel trattamento del disturbo disforico premenstruale (DDPM)

I dati sulla sicurezza raccolti negli studi sull'uso del medicinale per il trattamento del DDPM sono riportati separatamente a causa delle differenze nei disegni e nelle condizioni degli studi rispetto agli studi sull'effetto contraccettivo, sul trattamento dell'acne e sul mantenimento dello stato di folati, nonostante una programma clinico comparabile per il DDPM.

Sono stati condotti due studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (uno con gruppi paralleli e uno crossover) per valutare l'uso del medicinale per la seconda indicazione, ovvero il trattamento dei sintomi del DDPM, valutando la sicurezza e l'efficacia del medicinale «Jazz» per un periodo fino a 3 cicli in 285 donne di età compresa tra 18 e 42 anni con diagnosi di DDPM che hanno assunto almeno una dose del medicinale «Jazz».

Le reazioni avverse comuni (≥ 2% degli utilizzatori) sono state: disturbi del ciclo mestruale (inclusi sanguinamenti vaginali (principalmente spotting) e metrorragia) (24,9%), nausea (15,8%), cefalea (13,0%), dolore al seno (10,5%), affaticamento (4,2%), irritabilità (2,8%), riduzione del desiderio sessuale (2,8%), aumento di peso (2,5%) e labilità affettiva (2,1%).

Reazioni avverse (≥ 1%) che hanno richiesto l'interruzione della partecipazione allo studio

Studi clinici sulla valutazione dell'effetto contraccettivo

Di 1056 donne, il 6,6% ha interrotto la partecipazione agli studi a causa di reazioni avverse, le più comuni delle quali sono state cefalea/migrazione (1,6%) e nausea/vomito (1,0%).

Studi clinici sul trattamento dell'acne

Di 536 donne, il 5,4% ha interrotto la partecipazione agli studi a causa di reazioni avverse, le più comuni delle quali sono state disturbi del ciclo mestruale (inclusi menometrorragia, menorragia e sanguinamenti vaginali) (2,2%).

Studio clinico sulla valutazione del mantenimento dello stato di folati

Di 285 donne, il 4,6% di coloro che assumevano Jazz Plus o «Jazz» ha interrotto la partecipazione agli studi clinici a causa di reazioni avverse. In nessuna donna (≥ 1%) sono state osservate reazioni che hanno richiesto l'interruzione della partecipazione allo studio.

Studi clinici sulla valutazione dell'uso nel trattamento del DDPM

Di 285 donne, l'11,6% ha interrotto la partecipazione agli studi a causa di reazioni avverse, le più comuni delle quali sono state nausea/vomito (4,6%), disturbi del ciclo mestruale (inclusi sanguinamenti vaginali, menorragia, disturbi mestruali, mestruazioni irregolari e metrorragia) (4,2%), affaticamento (1,8%), dolore al seno (1,4%), depressione (1,4%), cefalea (1,1%) e irritabilità (1,1%).

Reazioni avverse gravi

Studi clinici sulla valutazione dell'effetto contraccettivo: emicrania e displasia cervicale.

Studi clinici sul trattamento dell'acne: non sono state osservate reazioni avverse gravi.

Studio clinico sulla valutazione del mantenimento dello stato di folati: carcinoma della cervice allo stadio 0.

Studi clinici sulla valutazione dell'uso nel trattamento del DDPM: displasia cervicale.

Dati ottenuti nel periodo post-marketing

In cinque studi che hanno confrontato il rischio di sviluppare il cancro al seno in donne che hanno mai assunto COC (attualmente o in passato) con quelle che non hanno mai assunto COC, non è stato riscontrato alcun legame tra l'uso di COC e il rischio di cancro al seno, con un effetto stimato compreso tra 0,9 e 1,12 (fig. 3).

In tre studi è stato confrontato il rischio di sviluppare il cancro al seno in donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC (< 6 mesi dall'ultima assunzione) con quelle che non hanno mai assunto COC (fig. 3). Uno di questi studi ha mostrato l'assenza di un legame tra il rischio di cancro al seno e l'uso di COC. Gli altri due studi hanno rilevato un aumento del rischio relativo compreso tra 1,19 e 1,33 con l'uso attuale o recente. Entrambi questi studi hanno rilevato un aumento del rischio di cancro al seno con l'uso prolungato attuale, con un rischio relativo compreso tra 1,03 con l'uso di COC per meno di un anno e circa 1,4 con l'uso di COC per oltre 8-10 anni.

Fig. 3. Studi sul rischio di sviluppare il cancro al seno con l'uso di contraccettivi orali combinati

RR – rischio relativo; OR – rapporto di odds; RR’ – rapporto di rischio; «già utilizzato» – donne che utilizzano attualmente contraccettivi orali combinati (COC) o che li hanno utilizzati in passato.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l'uso post-marketing del medicinale «Jazz Plus». Poiché le segnalazioni di tali reazioni sono state effettuate su base volontaria e riguardano una popolazione di dimensioni indefinite, non sempre è possibile valutare in modo affidabile la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Disturbi del sistema vascolare: eventi tromboembolici venosi e arteriosi (inclusi embolia polmonare, trombosi venosa profonda, trombosi cerebrale, trombosi venosa retinica, infarto del miocardio e ictus), ipertensione arteriosa (incluso crisi ipertensiva).

Disturbi epatobiliari: malattie della colecisti, alterazioni della funzionalità epatica, tumori epatici.

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia, ipertrigliceridemia, alterazioni della tolleranza al glucosio o effetti sull'insulinoresistenza periferica (incluso diabete mellito).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme.

Disturbi del sistema gastrointestinale: malattie infiammatorie intestinali.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: lupus eritematoso sistemico.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Periodo di validità.

36 mesi.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

Blister contenente 28 compresse rivestite con film e nastro adesivo con i giorni della settimana, in un astuccio di cartone. 1 o 3 astucci di cartone in un imballaggio di polietilene.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Bayer Weimar GmbH & Co. KG.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Müllerstrasse 178, 13353 Berlino, Germania.

Doberner Strasse 20, 99427 Weimar, Germania.