Jazz Plus

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento JAZ PLUS (YAZ® PLUS)

Composición:

Principios activos: etinilestradiol, drospirenona, levo-metfolato de calcio;

1 envase contiene 28 comprimidos (24 comprimidos de color rosa y 4 comprimidos de color naranja claro);

1 comprimido de color rosa contiene etinilestradiol 0,02 mg (en forma de clatrato con betadex) y drospirenona 3 mg, levo-metfolato de calcio 0,451 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172);

1 comprimido de color naranja claro contiene levo-metfolato de calcio 0,451 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

• comprimidos recubiertos con película que contienen hormonas, redondos, biconvexos, de color rosa, con la inscripción «Z+» impresa en un hexágono regular en uno de sus lados;
• comprimidos recubiertos con película que contienen únicamente levo-metfolato, redondos, biconvexos, de color naranja claro, con la inscripción «M+» impresa en un hexágono regular en uno de sus lados.

Grupo farmacoterapéutico. Contracetivos hormonales para uso sistémico.

Código ATC G03A A12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Los anticonceptivos orales combinados (AOC) reducen el riesgo de embarazo principalmente mediante la supresión de la ovulación. Otros mecanismos posibles incluyen cambios en la consistencia del moco cervical que dificultan la penetración de los espermatozoides y alteraciones del endometrio que reducen la probabilidad de implantación.

Propiedades farmacodinámicas

Drospirenona es un análogo de la espironolactona que posee propiedades anti-mineralocorticoides y antiandrogénicas. El componente estrogénico del medicamento Jazz Plus es el etinilestradiol.

Efecto anticonceptivo

No se han realizado estudios específicos sobre las propiedades farmacodinámicas del medicamento Jazz Plus.

En dos estudios se evaluó el efecto de la combinación de 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol sobre la supresión de la actividad ovárica, determinada mediante el tamaño folicular por ecografía transvaginal y el análisis de hormonas en suero sanguíneo (progesterona y estradiol) durante dos ciclos de tratamiento (período de 21 días de toma de comprimidos activos más un intervalo de 7 días sin toma). Se observó supresión de la ovulación en más del 90 % de las participantes en el estudio. En un estudio se comparó la supresión de la actividad ovárica con la combinación de 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol en dos regímenes diferentes (24 días de toma de comprimidos activos más intervalo de 4 días sin toma, y 21 días de toma de comprimidos activos más intervalo de 7 días sin toma) durante dos ciclos de tratamiento. Durante el primer ciclo de tratamiento, no se observó ovulación en ninguna de las mujeres (0/49, 0 %) que recibieron el medicamento en régimen de 24 días, mientras que se observó en una mujer (1/50, 2 %) que tomó el medicamento en régimen de 21 días. Tras un incumplimiento intencionado de la dosificación (tres comprimidos activos omitidos durante los primeros tres días del ciclo) en el segundo ciclo de tratamiento, se observó ovulación en 1 paciente (1/49, 2 %) del grupo con régimen de 24 días y en 4 pacientes (4/50, 8 %) del grupo con régimen de 21 días.

Acné

El acné es una enfermedad cutánea que se produce por múltiples causas, incluyendo la estimulación androgénica de la producción de sebo. A pesar de que la combinación de drospirenona y etinilestradiol aumenta los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y disminuye los niveles de testosterona libre, no se ha establecido una relación entre estos cambios y la reducción de la gravedad del acné facial en mujeres prácticamente sanas que padecen esta enfermedad cutánea. El efecto de la actividad antiandrogénica de la drospirenona sobre el acné es desconocido.

Ácidos fólicos. En dos estudios se investigó el efecto del medicamento Jazz Plus sobre los niveles de folatos en plasma sanguíneo y en eritrocitos. En un estudio aleatorizado, doble ciego, con control activo y grupos paralelos, se compararon los niveles de folatos en plasma sanguíneo y en eritrocitos en mujeres (pacientes) de EE. UU. durante un tratamiento de 24 semanas con Jazz Plus 0,451 mg de calcio levo-folato y durante tratamiento únicamente con el medicamento «Jazz». El efecto farmacodinámico sobre los niveles de folatos en plasma sanguíneo, en eritrocitos y sobre el perfil de metabolitos circulantes de folatos se evaluó durante 24 semanas de tratamiento con 0,451 mg de calcio levo-folato o 0,4 mg de ácido fólico (dosis equimolar a 0,451 mg de calcio levo-folato) en combinación con 3 mg de drospirenona/0,03 mg de etinilestradiol (medicamento «Yasmin®»), seguido de un período abierto de 20 semanas únicamente con el medicamento «Yasmin®» (fase de eliminación).

Datos preclínicos de seguridad

En un estudio de carcinogenicidad en animales de 24 meses, con administración oral de 10 mg/kg/día de drospirenona o 1+0,01; 3+0,03 y 10+0,1 mg/kg/día de drospirenona y etinilestradiol, lo que representó una exposición de 0,1 a 2 veces (AUC de drospirenona) en mujeres que reciben anticonceptivos, se observó un aumento en la incidencia de carcinoma de glándula de Harder en el grupo que recibió monoterapia con dosis altas de drospirenona. En un estudio similar en otra especie animal, con administración oral de 10 mg/kg/día de drospirenona o 0,3+0,003; 3+0,03 y 10+0,1 mg/kg/día de drospirenona y etinilestradiol, lo que representó una exposición de 0,8 a 10 veces en mujeres que reciben anticonceptivos, se observó un aumento en la incidencia de feocromocitomas benignos y del número total (benignos y malignos) en las glándulas suprarrenales en el grupo que recibió monoterapia con dosis altas de drospirenona. Los estudios de mutagenicidad de la drospirenona realizados in vivo e in vitro no mostraron evidencia de actividad mutagénica.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del levo-folato de calcio. Los estudios de mutagenicidad del levo-folato de calcio realizados in vivo e in vitro no mostraron evidencia de actividad mutagénica.

Farmacocinética.

Absorción

Los medicamentos Jazz Plus y «Jazz» son bioequivalentes respecto a drospirenona y etinilestradiol.

La biodisponibilidad absoluta de drospirenona tras la administración oral única de una tableta es de aproximadamente 76 %. La biodisponibilidad absoluta del etinilestradiol es aproximadamente del 40 %, resultado de la conjugación presistémica y del efecto de primer paso. No se ha investigado la biodisponibilidad absoluta del medicamento Jazz Plus, que contiene la combinación de drospirenona y etinilestradiol estabilizado con betadex en forma de clatrato (complejo molecular). El etinilestradiol presenta la misma biodisponibilidad cuando se administra en forma de clatrato con betadex que como esteroide libre. Las concentraciones séricas de drospirenona y etinilestradiol alcanzan su nivel máximo entre 1 y 2 horas tras la ingestión del medicamento Jazz Plus.

La farmacocinética de la drospirenona tras la administración de dosis únicas entre 1 y 10 mg es dependiente de la dosis. Tras la administración diaria del medicamento Jazz, la concentración en estado de equilibrio de drospirenona se alcanza en 8 días. Se observó un incremento de 2 a 3 veces aproximadamente en los valores de Cmax y AUC (0-24 horas) en suero de drospirenona tras la administración múltiple del medicamento Jazz (ver Tabla 1).

Para el etinilestradiol, las condiciones de equilibrio se observaron durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento. Tras la administración diaria del medicamento «Jazz», los valores séricos de Cmax y AUC (0-24 horas) del etinilestradiol aumentaron casi 1,5 a 2 veces (ver Tabla 1).

El levo-folato de calcio es estructuralmente idéntico al L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF), metabolito de la vitamina B9. La concentración plasmática inicial media en personas que no consumen alimentos enriquecidos con ácido fólico, pero con dieta normal, es de 15 nmol/l. Tras la administración oral, el levo-folato de calcio se absorbe y se acumula en el organismo. La concentración máxima en plasma es de aproximadamente 50 nmol/l y se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración única de 0,451 mg de levo-folato de calcio.

Las condiciones de equilibrio para el nivel total de folatos en plasma tras la administración de 0,451 mg de levo-folato de calcio se alcanzan aproximadamente entre las 8 y 16 semanas, dependiendo del nivel basal inicial. La concentración en equilibrio de levo-folato de calcio en eritrocitos se alcanza algo más tarde, debido al ciclo vital más prolongado de los eritrocitos —aproximadamente 120 días.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos del medicamento «Jazz» (3 mg de drospirenona y 0,02 mg de etinilestradiol)

a) media geométrica (coeficiente geométrico de variación)

b) mediana (rango).

Efecto de los alimentos

La velocidad de absorción de la drospirenona y del etinilestradiol tras la administración única de medicamentos similares a Jazz Plus fue menor cuando se administraron después de una comida rica en grasas, reduciéndose la concentración plasmática media (Cmáx) en aproximadamente un 40 % para ambas sustancias activas. Sin embargo, el grado de absorción de la drospirenona permaneció inalterado. Por el contrario, el grado de absorción del etinilestradiol disminuyó casi un 20 % cuando se administró después de la comida.

No se ha estudiado el efecto de los alimentos sobre la absorción del levomefolato cálcico al administrar el medicamento Jazz Plus.

Distribución

La disminución de las concentraciones plasmáticas de drospirenona y etinilestradiol ocurre en dos fases. El volumen aparente de distribución de la drospirenona es de aproximadamente 4 l/kg, y el del etinilestradiol es de aproximadamente 4-5 l/kg.

La drospirenona no se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales (GTHS) ni a la globulina que une corticosteroides (GBC), pero su unión a otras proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 97 %. Tras la administración repetida durante más de 3 ciclos, no se observaron cambios en la fracción libre (según los niveles de concentración mínima).

El etinilestradiol se une fuertemente, aunque de forma no específica, a las albúminas plasmáticas (aproximadamente el 98,5 %) e induce un aumento en la concentración plasmática de GTHS y GBC. Este efecto sobre la GTHS y la GBC es debido a la acción del etinilestradiol y no cambia al modificar las dosis de drospirenona en el rango de 2-3 mg.

La cinética de los folatos es bifásica, con una fase rápida y otra lenta. La fase rápida probablemente corresponde al folato recién absorbido tras la administración oral única de levomefolato cálcico a una dosis de 0,451 mg, y se caracteriza por un período terminal de semivida de eliminación de aproximadamente 4-5 horas. En la fase lenta, que refleja el metabolismo de la forma poliglutamato del ácido fólico, el tiempo medio de retención es de 100 días o más.

Metabolismo

Los dos metabolitos principales de la drospirenona detectados en el plasma humano son la forma ácida de la drospirenona, que se forma por apertura del anillo lactónico, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, resultado de la reducción y posterior sulfatación. Se ha demostrado que estos metabolitos son farmacológicamente inactivos. La drospirenona también sufre un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4.

Se ha informado que el etinilestradiol experimenta un metabolismo presistémico significativo en el intestino y el hígado. El metabolismo del etinilestradiol y sus metabolitos oxidativos ocurre principalmente mediante conjugación con glucurónido o sulfato. La CYP3A4 hepática es responsable de la hidroxilación en posición 2, que es la principal reacción de oxidación. El metabolito 2-hidroxi experimenta transformaciones posteriores mediante metilación y glucuronidación antes de ser excretado en orina y heces.

L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF) es el compuesto predominante del ácido fólico en el sistema circulatorio, transportado bajo condiciones fisiológicas y durante la administración de ácido fólico y levomefolato cálcico.

Eliminación

La concentración plasmática de drospirenona presenta un período terminal de semivida en la fase de distribución de aproximadamente 30 horas, tanto tras la administración única como tras la administración repetida. La eliminación de la drospirenona fue casi completa al cabo de diez días, y las cantidades excretadas fueron ligeramente superiores en heces que en orina. La drospirenona sufre un metabolismo activo, y solo se excretan cantidades insignificantes de drospirenona sin cambios en orina y heces. Se han identificado al menos 20 metabolitos diferentes en orina y heces. Aproximadamente el 38-47 % de los metabolitos en orina son conjugados con glucurónido y sulfato. Casi el 17-20 % de los metabolitos encontrados en heces se excretan como glucurónidos y sulfatos.

El período terminal de semivida en la fase de distribución del etinilestradiol es de aproximadamente 24 horas. El etinilestradiol no se excreta sin cambios. Se elimina en orina y heces en forma de conjugados con glucurónido y sulfato, y realiza una circulación enterohepática.

L-5-metil-THF se elimina del organismo de forma bifásica mediante excreción urinaria de folatos sin cambios y de productos catabólicos, así como en heces.

Grupos especiales de pacientes

Uso en niños. La seguridad y eficacia del medicamento Jazz Plus se han establecido en mujeres en edad reproductiva. Se espera que el medicamento tenga una eficacia similar en adolescentes postpuberales hasta los 18 años y en mujeres adultas. Este medicamento no debe administrarse antes del inicio de la menstruación.

Uso en personas mayores. No se ha estudiado el uso del medicamento Jazz Plus en mujeres posmenopáusicas; el medicamento no debe administrarse a pacientes de este grupo de edad.

Diferencias raciales. No se han identificado diferencias clínicamente relevantes en las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona o del etinilestradiol entre mujeres japonesas y mujeres de raza caucásica (de 25-35 años de edad) tras la administración diaria de un medicamento que contiene 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol durante 21 días. No se han realizado estudios específicos en otros grupos étnicos.

Alteración de la función renal. El medicamento Jazz Plus está contraindicado en pacientes con alteración de la función renal.

El efecto de la alteración de la función renal sobre las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona (3 mg/día durante 14 días) y el efecto de la drospirenona sobre la concentración de potasio en plasma se estudiaron en tres grupos separados de mujeres (n = 28, edad de 30-65 años). Todas las participantes siguieron una dieta con bajo consumo de potasio. Durante el estudio, siete mujeres continuaron tomando medicamentos ahorradores de potasio para tratar su enfermedad de base. Al día 14 del tratamiento con drospirenona (estado de equilibrio), las concentraciones plasmáticas de drospirenona en el grupo con aclaramiento de creatinina de 50-79 ml/min fueron similares a las del grupo con aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min. En mujeres con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min, las concentraciones plasmáticas de drospirenona fueron en promedio un 37 % más altas que en las pacientes del grupo control. No se observó ningún efecto clínicamente relevante del tratamiento con drospirenona sobre los niveles de potasio en plasma. A pesar de que no se observó hiperpotasemia en el estudio, en 5 de las 7 mujeres que continuaron tomando medicamentos ahorradores de potasio durante el estudio, la concentración media de potasio en plasma aumentó hasta 0,33 mEq/l (ver sección «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Alteración de la función hepática. El medicamento Jazz Plus está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática. La exposición media a la drospirenona en mujeres con alteración hepática moderada es casi tres veces mayor que en mujeres con función hepática normal. No se ha estudiado el medicamento Jazz Plus en mujeres con alteraciones hepáticas graves (ver sección «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacción medicamentosa

Para obtener información más detallada sobre la interacción con anticonceptivos orales o posibles cambios enzimáticos, se debe consultar el prospecto de todos los medicamentos que se administren simultáneamente con este producto.

Efecto de otros medicamentos sobre los ACO

Sustancias que reducen la eficacia de los ACO. Medicamentos o fitoterapéuticos que inducen ciertas enzimas, incluyendo CYP3A4, pueden reducir la eficacia de los ACO o aumentar los sangrados intermenstruales.

Sustancias que aumentan la concentración plasmática de los ACO. La administración concomitante de atorvastatina y ciertos ACO que contienen etinilestradiol se asocia con un aumento de aproximadamente el 20 % en el AUC del etinilestradiol. El ácido ascórbico y el paracetamol pueden aumentar la concentración plasmática de etinilestradiol, probablemente mediante la inhibición de la conjugación. En un estudio clínico de interacción medicamentosa con 20 mujeres premenopáusicas, la administración diaria de 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol junto con el potente inhibidor de CYP3A4, ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 10 días), provocó un aumento del AUC (0-24) de drospirenona y etinilestradiol en 2,68 veces (IC del 90 %: 2,44; 2,95) y 1,4 veces (IC del 90 %: 1,31; 1,49), respectivamente. El Cmáx de drospirenona y etinilestradiol aumentó 1,97 veces (IC del 90 %: 1,79; 2,17) y 1,39 veces (IC del 90 %: 1,28; 1,52), respectivamente. A pesar de que no se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la seguridad ni sobre los parámetros de laboratorio, incluyendo el nivel de potasio en plasma, debe tenerse en cuenta que las mujeres fueron observadas solo durante 10 días. Las consecuencias clínicas del uso concomitante de ACO que contienen drospirenona con inhibidores continuos de CYP3A4/5 son desconocidas (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la proteasa del VIH/virus de la hepatitis C (VHC) e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. En algunos casos, la administración concomitante de ACO con inhibidores de la proteasa del VIH/VHC o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ha provocado cambios significativos (aumento o disminución) en la concentración plasmática de estrógeno y progestina.

Antibióticos. Se han notificado casos de embarazo durante el uso de anticonceptivos hormonales y antibióticos, aunque estudios clínicos farmacocinéticos no han demostrado un efecto consistente de los antibióticos sobre la concentración de esteroides sintéticos en plasma.

Efecto de los ACO sobre otros medicamentos

Los ACO que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de otros medicamentos. Se ha demostrado que los ACO reducen significativamente la concentración plasmática de lamotrigina, probablemente mediante la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Como consecuencia, puede disminuir el control sobre la actividad epiléptica, por lo que puede ser necesaria una ajuste de la dosis de lamotrigina. Para obtener información más detallada sobre la interacción con ACO o posibles cambios enzimáticos, se debe consultar el prospecto de todos los medicamentos que se administren simultáneamente con este producto.

In vitro, el etinilestradiol es un inhibidor reversible de los isoenzimas CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2, y un inhibidor no reversible de los isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2J2. El metabolismo de la drospirenona y su posible efecto sobre las enzimas hepáticas CYP se estudiaron en ensayos in vitro e in vivo. En estudios in vitro, la drospirenona no afectó el metabolismo de los sustratos modelo de CYP1A2 y CYP2D6, pero inhibió el metabolismo de los sustratos modelo de CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, siendo CYP2C19 la enzima más sensible. El posible efecto de la drospirenona sobre la actividad del isoenzima CYP2C19 se estudió en un ensayo de farmacocinética clínica utilizando omeprazol como sustrato marcador. En un estudio con 24 mujeres posmenopáusicas (incluyendo 12 mujeres con genotipo homocigoto (tipo silvestre) de CYP2C19 y 12 con genotipo heterocigoto), la administración oral diaria de drospirenona a una dosis de 3 mg durante 14 días no tuvo efecto sobre el aclaramiento de omeprazol (40 mg, dosis oral única) ni sobre el 5-hidroxioomeprazol, metabolito formado por CYP2C19. Además, no se observó ningún efecto significativo de la drospirenona sobre el aclaramiento sistémico del sulfóxido de omeprazol, metabolito formado por CYP3A4. Estos resultados indican que la drospirenona no inhibe CYP2C19 ni CYP3A4 in vivo.

Se realizaron dos estudios clínicos adicionales de interacción medicamentosa utilizando simvastatina y midazolam como sustratos marcadores de CYP3A4, cada uno con 24 mujeres posmenopáusicas sanas. Los resultados mostraron que la drospirenona, a la concentración de equilibrio alcanzada tras su administración a una dosis de 3 mg/día, no afecta las propiedades farmacocinéticas de los sustratos de CYP3A4.

Las mujeres que reciben terapia sustitutiva con hormonas tiroideas pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea, ya que durante el uso de ACO aumenta la concentración plasmática de la globulina que une hormonas tiroideas.

Interacción con medicamentos que pueden aumentar el nivel sérico de potasio. Existe la posibilidad de que aumente la concentración sérica de potasio en mujeres que toman Jazz Plus junto con otros medicamentos que pueden elevar los niveles de potasio en plasma (ver sección «Precauciones de uso»).

Se realizó un estudio de interacción medicamentosa que comparó el uso de drospirenona 3 mg/estradiol 1 mg y placebo en 24 mujeres posmenopáusicas con hipertensión arterial moderada que recibían maleato de enalapril a una dosis de 10 mg dos veces al día. El nivel de potasio se controló en todos los sujetos cada dos días durante 2 semanas. La concentración media de potasio en plasma en el grupo que recibió drospirenona/estradiol fue 0,22 mEq/l más alta respecto al nivel basal que en el grupo placebo. Además, se midió el nivel de potasio en plasma en diferentes momentos durante 24 horas al inicio y al día 14 del estudio. Al día 14, la relación entre Cmáx y AUC del nivel de potasio en plasma en el grupo drospirenona/estradiol frente al grupo placebo fue de 0,955 (IC del 90 %: 0,914; 0,999) y 1,010 (IC del 90 %: 0,944; 1,08), respectivamente. En ninguna paciente de ambos grupos se observó hiperpotasemia (nivel de potasio en plasma > 5,5 mEq/l).

Efecto de los folatos sobre otros medicamentos.

Los folatos, como el ácido fólico y el levomefolato cálcico, pueden afectar la farmacocinética o farmacodinamia de ciertos antifolatos (por ejemplo, medicamentos antiepilépticos, metotrexato).

Efecto de otros medicamentos sobre los folatos.

Varios medicamentos (por ejemplo, metotrexato, sulfasalazina, colestiramina, medicamentos antiepilépticos) reducen la concentración de folatos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción oral

Jazz Plus está indicado para su uso en mujeres con el fin de prevenir el embarazo.

Trastorno disfórico premenstrual (TDPM)

Jazz Plus está indicado para el tratamiento de los síntomas del trastorno disfórico premenstrual en mujeres que han elegido la anticoncepción oral como método para prevenir el embarazo. La eficacia de Jazz Plus en el TDPM no ha sido estudiada con un uso superior a tres ciclos menstruales.

Acné

Jazz Plus está indicado para el tratamiento del acné moderado en mujeres a partir de los 14 años de edad (siempre que ya hayan comenzado ciclos menstruales regulares), que no tengan contraindicaciones para la terapia con anticonceptivos orales. Jazz Plus debe utilizarse para el tratamiento del acné solo si la paciente desea utilizar la anticoncepción oral como método anticonceptivo.

Mejora del estado de folatos

Jazz Plus está indicado en mujeres que han elegido la anticoncepción oral como método para prevenir el embarazo, con el fin de aumentar los niveles de folatos y reducir así el riesgo de defectos del tubo neural.

Contraindicaciones.

• Jazz Plus está contraindicado en mujeres con presencia o desarrollo de cualquiera de las siguientes afecciones o enfermedades.

• Trastornos renales.

• Insuficiencia de la corteza suprarrenal.

• Alto riesgo de trombosis arterial o venosa. Esta categoría incluye especialmente a mujeres que:

• fumen y tengan más de 35 años de edad (ver sección «Precauciones de uso»);

• tengan trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (EP), incluyendo antecedentes (ver sección «Precauciones de uso»);

• tengan enfermedad cerebrovascular (ver sección «Precauciones de uso»);

• padezcan enfermedad coronaria (ver sección «Precauciones de uso»);

• tengan anomalías valvulares cardíacas trombogénicas o alteraciones del ritmo cardíaco trombogénicas (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con afectación valvular o fibrilación auricular) (ver sección «Precauciones de uso»);

• padezcan hipercoagulopatía hereditaria o adquirida (ver sección «Precauciones de uso»);

• padezcan hipertensión arterial no controlada (ver sección «Precauciones de uso»);

• padezcan diabetes mellitus con complicaciones vasculares (ver sección «Precauciones de uso»);

• sufran cefaleas con síntomas neurológicos focales o migrañas con aura o sin aura y tengan más de 35 años de edad (ver sección «Precauciones de uso»).

• Hemorragia uterina anormal de etiología desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

• Cáncer de mama actual o previo, que pueda ser sensible a hormonas (ver sección «Precauciones de uso»).

• Tumores hepáticos, benignos o malignos, o enfermedad hepática (ver sección «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).

• Uso concomitante de medicamentos combinados para el tratamiento de la hepatitis C que contengan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, debido al posible aumento de los niveles de ALT; uso con medicamentos que contengan glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Para obtener información más detallada sobre la interacción con anticonceptivos hormonales o posibles cambios enzimáticos, se debe consultar el prospecto de todos los medicamentos que se administren simultáneamente con este producto.

Efecto de otros medicamentos sobre los ACO

Sustancias que pueden reducir la eficacia de los ACO

Los medicamentos y productos a base de plantas que inducen ciertos enzimas, incluyendo el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), pueden disminuir la eficacia de los ACO o aumentar el riesgo de hemorragias de escape. Los medicamentos que pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales incluyen: fenitoína, barbitúricos, carbamazepina, bosentán, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, rifampicina, topiramato y productos que contengan hipérico. La interacción entre anticonceptivos orales y otros medicamentos puede provocar hemorragias de escape y/o pérdida de eficacia anticonceptiva. Durante el tratamiento con medicamentos inductores enzimáticos, se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo o adicional durante todo el período de tratamiento con el medicamento y durante 28 días adicionales tras la suspensión del mismo, con el fin de garantizar una anticoncepción adecuada.

Sustancias que pueden aumentar la concentración plasmática de los ACO

La administración concomitante de atorvastatina y ciertos ACO que contienen etinilestradiol puede aumentar el AUC del etinilestradiol en casi un 20 %. El ácido ascórbico y el paracetamol pueden aumentar la concentración plasmática de etinilestradiol, probablemente mediante la inhibición de la conjugación.

La administración concomitante de inhibidores moderados o potentes del CYP3A4, como los antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y zumo de pomelo, puede provocar un aumento en la concentración plasmática de estrógeno, progestágeno o ambos. En un estudio clínico sobre interacciones medicamentosas realizado en mujeres perimenopáusicas, la administración diaria de un medicamento que contenía 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol junto con ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) a una dosis de 200 mg dos veces al día durante 10 días provocó un aumento moderado de la exposición sistémica a la drospirenona. La exposición al etinilestradiol aumentó ligeramente (ver sección «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Inhibidores de la proteasa del VIH/virus de la hepatitis C (VHC) y no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa

En algunos casos, la administración concomitante de ACO con inhibidores de la proteasa del VIH/VHC o con no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa ha provocado cambios significativos (aumento o disminución) en la concentración plasmática de estrógeno y progestágeno.

Antibióticos

Existen informes de embarazos durante el uso simultáneo de anticonceptivos hormonales y antibióticos, sin embargo, estudios clínicos sobre farmacocinética no han demostrado un efecto constante de los antibióticos sobre la concentración de esteroides sintéticos en plasma.

Efecto de los ACO sobre otros medicamentos

Los ACO que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de otros medicamentos. Se ha demostrado que los ACO reducen significativamente la concentración plasmática de lamotrigina, probablemente mediante la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Como consecuencia, puede disminuir el control sobre la actividad convulsiva, por lo que puede ser necesaria una ajuste de la dosis de lamotrigina. Para obtener información más detallada sobre la interacción con ACO o posibles cambios enzimáticos, se debe consultar el prospecto de todos los medicamentos que se administren simultáneamente con este producto.

ACO que aumentan la concentración plasmática de sustratos del citocromo CYP450

En estudios clínicos, con el uso de anticonceptivos hormonales que contienen etinilestradiol, el aumento de la concentración plasmática de sustratos del CYP3A4 (por ejemplo, midazolam) ha sido inexistente o leve, mientras que las concentraciones plasmáticas de sustratos del CYP2C19 (por ejemplo, omeprazol y voriconazol) y de sustratos del CYP1A2 (por ejemplo, teofilina y tizanidina) pueden aumentar desde leve a moderado.

Los estudios clínicos no indican un potencial inhibitorio de la drospirenona sobre las enzimas CYP humanas cuando se usa en concentraciones clínicamente relevantes (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Las mujeres que reciben terapia sustitutiva con hormonas tiroideas pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea, ya que durante el uso de ACO aumenta la concentración sérica del globulina que une hormonas tiroideas.

Interacción con medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de potasio

Existe la posibilidad de un aumento en la concentración sérica de potasio en mujeres que toman Jazz Plus junto con otros medicamentos que pueden elevar los niveles séricos de potasio (ver secciones «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Efecto de los folatos sobre otros medicamentos

Los folatos pueden alterar las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de ciertos medicamentos antifolatos, como los antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína), metotrexato o pirimetamina, lo que puede provocar una disminución del efecto farmacológico de los medicamentos antifolatos.

Efecto de otros medicamentos sobre los folatos

Se ha informado que ciertos medicamentos reducen los niveles de folatos al inhibir la enzima dihidrofolato reductasa (por ejemplo, metotrexato y sulfasalazina), al disminuir la absorción de folatos (por ejemplo, colestiramina) o mediante mecanismos desconocidos (por ejemplo, antiepilépticos como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona y ácido valproico).

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertos análisis de laboratorio, especialmente factores de coagulación, niveles de lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas transportadoras. La drospirenona aumenta la actividad plasmática de renina y aldosterona, inducida por su actividad anti-mineralocorticoide moderada. Los folatos pueden enmascarar una deficiencia de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso» y subsección «Efecto de los ACO sobre otros medicamentos» en la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Durante estudios clínicos con pacientes que recibieron medicamentos para el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis C (VHC) que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó un aumento de las transaminasas (ALT) superior a 5 veces el límite superior normal (LSN). Este efecto ocurrió con mayor frecuencia en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, incluyendo anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, durante el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también se observó un aumento de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como los AHC (ver sección «Contraindicaciones»).

Características de uso.

Los signos importantes del trastorno disfórico premenstrual (TDPM), según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), incluyen un estado de ánimo depresivo marcado, irritabilidad o tensión, labilidad afectiva y enojo o irritabilidad persistentes. Otros síntomas incluyen disminución del interés por las actividades habituales, dificultad de concentración, falta de energía, cambios en el apetito o en el sueño y sensación de pérdida de control sobre la situación. Los síntomas físicos asociados con el TDPM incluyen sensibilidad mamaria, cefalea, dolores articulares y musculares, meteorismo y aumento de peso. Cuando está presente este trastorno, los síntomas indicados aparecen regularmente durante la fase lútea y desaparecen dentro de unos pocos días tras el inicio de la menstruación. El trastorno afecta notablemente la calidad del trabajo, los estudios escolares, la actividad social habitual y las relaciones con otras personas. El diagnóstico lo establece un médico de acuerdo con los criterios del DSM-IV, basándose en la evaluación prospectiva de los síntomas observados durante al menos dos ciclos menstruales. En el momento del diagnóstico, deben descartarse otros trastornos del estado de ánimo de carácter cíclico.

No se ha evaluado la eficacia del uso del medicamento Jazz Plus para el tratamiento del síndrome premenstrual (SPM).

Tabaquismo y complicaciones cardiovasculares graves

El tabaquismo aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares graves durante el uso de COPC. Este riesgo aumenta con la edad, especialmente en mujeres mayores de 35 años, y con el número de cigarrillos fumados. Por esta razón, los COPC no deben usarse en mujeres de 35 años o más que fumen (ver sección «Contraindicaciones»).

Trastornos tromboembólicos y otras enfermedades vasculares

El uso del medicamento Jazz Plus debe suspenderse ante la aparición de complicaciones tromboembólicas venosas o arteriales (TEV).

Según la información disponible sobre COPC que contienen drospirenona y 0,03 mg de etinilestradiol (medicamento «Yaz®»), los COPC que contienen drospirenona se asocian con un mayor riesgo de desarrollar TEV en comparación con los COPC que contienen levonorgestrel u otras progestinas. Según datos de estudios epidemiológicos sobre la comparación de riesgos de TEV, es posible que no haya ningún aumento del riesgo o que este se triplique. Antes de iniciar el uso de Jazz Plus en mujeres que previamente no han usado COPC, o en mujeres que cambian desde otro anticonceptivo que no contiene drospirenona, se deben evaluar todos los riesgos y beneficios del uso de COPC con drospirenona, considerando la posibilidad de desarrollar TEV. Además de otros factores que contraindican el uso de COPC, los factores de riesgo conocidos de TEV incluyen el tabaquismo, la obesidad y antecedentes familiares de TEV (ver sección «Contraindicaciones»).

Varios estudios han comparado el riesgo de TEV en mujeres que toman el medicamento Yaz® (que contiene 0,03 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona) con mujeres que usan otros COPC, incluyendo aquellos con levonorgestrel. Los resultados de estudios realizados a solicitud o con el apoyo de autoridades reguladoras se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Datos estimados (riesgo relativo) de desarrollo de tromboembolismo venoso en mujeres que reciben el medicamento «Yaz®», en comparación con mujeres que toman anticonceptivos orales que contienen otras progestinas

a) Incluyendo mujeres que no han utilizado anticonceptivos hormonales combinados durante al menos los últimos 6 meses.

b) Incluyendo COC de baja dosis que contienen los siguientes progestágenos: norgestimato, noretindrona, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel, acetato de medroxiprogesterona o diacetato de etinodiol.

c) Incluyendo COC de baja dosis que contienen los siguientes progestágenos: levonorgestrel, desogestrel, dienogest, acetato de clormadinona, gestodeno, acetato de ciproterona, norgestimato o noretindrona.

d) Incluyendo COC de baja dosis que contienen los siguientes progestágenos: norgestimato, noretindrona o levonorgestrel.

Además de los estudios regulatorios mencionados anteriormente, se han realizado otros estudios con diferentes objetivos. En total, se llevaron a cabo dos estudios de cohorte prospectivos (ver Tabla 2): el estudio postcomercialización sobre seguridad (EE. UU.) Ingenix (Seeger 2007) y el estudio europeo postcomercialización sobre seguridad EURAS (Estudio europeo de monitorización activa) (Dinger 2007). En el seguimiento del estudio EURAS, el Estudio de Monitorización Activa a Largo Plazo (LASS), no se reclutaron nuevos participantes y se realizó una evaluación adicional del riesgo de TEV. También se realizaron tres estudios de cohorte retrospectivos: uno en EE. UU. financiado por la FDA (ver Tabla 2) y dos en Dinamarca (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Además, se llevaron a cabo dos estudios de casos y controles: uno en Dinamarca, el estudio analítico MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), y otro en Alemania (Dinger 2010). Adicionalmente, se realizaron dos estudios de casos y controles para evaluar el riesgo de TEV no letal: el estudio PharMetrics (Jick 2011) y el estudio GPRD (Parkin 2011). Los resultados de todos estos estudios se muestran en la Fig. 1.

Figura 1. Riesgo de TEV con el uso de «Yarina®» y con el uso de COC que contienen levonorgestrel (riesgo# ajustado)

Las razones de riesgo se muestran en escala logarítmica; razones de riesgo <1 indican un riesgo menor de TEV con el uso de drospirenona, y >1 indican un riesgo mayor de TEV con el uso de drospirenona.

*Producto de comparación «otros COC», incluyendo aquellos que contienen levonorgestrel.

†LASS – seguimiento del estudio EURAS.

#Algunos parámetros adicionales están indicados con letras superíndices: a) tabaquismo intenso; b) hipertensión arterial; c) obesidad; d) antecedentes familiares; e) edad; f) IMC; g) duración del uso; h) antecedentes de TEV; i) período de inclusión; j) año calendario; k) educación; l) duración del uso; m) capacidad reproductiva; n) enfermedad crónica; o) medicamentos concomitantes; p) tabaquismo; q) duración de exposición; r) ubicación.

(Referencias: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Estudio europeo de monitorización activa) (Dinger 2007), LASS (Estudio de monitorización activa a largo plazo) (Dinger, documento no publicado), Estudio financiado por la FDA (Sidney 2011), Estudio danés (Lidegaard 2009), Reanálisis danés (Lidegaard 2011), estudio MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Estudio alemán de casos y controles (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), estudio GPRD (Parkin 2011)).

A pesar del aumento en los valores absolutos del riesgo de TEV en mujeres que toman anticonceptivos hormonales en comparación con aquellas que no los usan, la frecuencia de TEV durante el embarazo es aún mayor, especialmente en el período posparto (ver Fig. 2). Se estima que el riesgo de TEV en mujeres que usan COC oscila entre 3 y 9 casos por 10.000 mujeres-año. El riesgo más alto de TEV se observa durante el primer año de uso de COC. Los datos de un gran estudio de cohorte prospectivo sobre la seguridad de diferentes COC sugieren que este aumento del riesgo, en comparación con mujeres que no toman COC, es mayor durante los primeros 6 meses de uso de COC. Los resultados de este estudio indican que el mayor riesgo de TEV ocurre al inicio del uso de COC o tras la reanudación del tratamiento (tras una interrupción de 4 semanas o más) de COC (igual o diferente).

Tras la suspensión del uso de COC, el riesgo de complicaciones tromboembólicas asociado al consumo de anticonceptivos orales disminuye progresivamente.

La Fig. 2 muestra el riesgo de TEV en mujeres no embarazadas y que no usan anticonceptivos orales; en mujeres que toman anticonceptivos orales; en mujeres embarazadas y en mujeres durante el período posparto. La probabilidad de TEV en perspectiva es la siguiente: si se sigue la salud de 10.000 mujeres no embarazadas y que no toman anticonceptivos orales durante 1 año, se observará que ocurren entre 1 y 5 casos de TEV.

Fig. 2. Probabilidad de TEV

*Los datos sobre embarazadas se calcularon según la duración real del embarazo basado en resultados de estudios de control. Según estos datos, el embarazo dura nueve meses calendario, la frecuencia es de 7 a 27 casos por 10.000 mujeres-año.

Siempre que sea posible, se debe suspender el uso del medicamento Jazz Plus al menos 4 semanas antes de cirugías mayores u otros procedimientos quirúrgicos que aumenten el riesgo de tromboembolismo, y no reanudar su uso durante 2 semanas tras dichas cirugías.

Las mujeres que no amamantan pueden comenzar a tomar Jazz Plus no antes de 4 semanas tras el parto. El riesgo de tromboembolismo posparto disminuye tras 3 semanas del parto, mientras que en ese momento el riesgo de ovulación aumenta.

El uso de COC también incrementa el riesgo de trombosis arterial, incluyendo accidente cerebrovascular e infarto de miocardio, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo para estas afecciones.

Se ha demostrado que los COC aumentan tanto el riesgo relativo como el riesgo poblacional de eventos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico), aunque en general el riesgo es mayor en mujeres mayores (˃35 años), con hipertensión arterial y que fuman. El uso de COC también incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres con otros factores de riesgo principales.

El uso de anticonceptivos orales en mujeres con factores de riesgo de enfermedades cerebrovasculares debe hacerse con precaución.

El uso del medicamento Jazz Plus debe suspenderse ante pérdida de visión de etiología desconocida, proptosis, diplopía, edema del disco óptico o lesiones vasculares de la retina. Se debe realizar inmediatamente una evaluación para descartar posible trombosis de venas retinianas (ver sección «Reacciones adversas»).

Hiperkalemia

El medicamento Jazz Plus contiene 3 mg del progestágeno drospirenona, que tiene propiedades anti-mineralocorticoides y puede provocar hiperkalemia en pacientes que pertenecen a grupos de riesgo elevado. Esta propiedad de la drospirenona es comparable al efecto de la espironolactona en dosis de 25 mg. El medicamento Jazz Plus está contraindicado en pacientes con enfermedades que predisponen a hiperkalemia (por ejemplo, disfunción renal, disfunción hepática o insuficiencia de la corteza suprarrenal). En mujeres que reciben tratamiento diario prolongado para enfermedades crónicas con medicamentos que pueden elevar los niveles séricos de potasio, se debe controlar la concentración sérica de potasio durante el tratamiento. Entre los medicamentos que pueden elevar el potasio sérico se incluyen inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, heparina, antagonistas de la aldosterona y AINE. Se debe considerar la posibilidad de realizar monitoreo de las concentraciones séricas de potasio en pacientes con riesgo elevado que reciben tratamiento concomitante prolongado con un potente inhibidor del citocromo CYP3A4. Los inhibidores potentes del CYP3A4 incluyen antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa del VIH/VHC (por ejemplo, indinavir, boceprevir) y claritromicina (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Cáncer de mama

El medicamento Jazz Plus está contraindicado en mujeres con cáncer de mama actual o en antecedentes, ya que el cáncer de mama puede ser sensible a las hormonas.

Los estudios epidemiológicos no han encontrado una asociación consistente entre el uso de anticonceptivos orales combinados (COC) y el riesgo de cáncer de mama. Los estudios no muestran asociación entre el uso pasado o presente de COC y el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, algunos estudios indican un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que actualmente usan o recientemente han usado COC (< 6 meses desde la última toma) y en mujeres que han usado COC durante períodos prolongados (ver sección «Reacciones adversas»).

Cáncer de cuello uterino

Los resultados de algunos estudios indican que el uso de COC se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino o neoplasia intraepitelial. Sin embargo, no existe consenso sobre hasta qué punto estos resultados pueden deberse a diferencias en el comportamiento sexual u otros factores.

El factor de riesgo más importante para el cáncer de cuello uterino es la infección por el virus del papiloma humano.

Enfermedad hepática

El uso del medicamento Jazz Plus debe suspenderse ante la aparición de ictericia. En pacientes con disfunción hepática puede ocurrir alteración del metabolismo de las hormonas esteroides. En casos de alteraciones hepáticas agudas o crónicas puede ser necesario suspender el uso de COC hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad y se descarte una relación causal con el uso de COC.

La aparición de adenoma hepático se ha asociado con el uso de COC. Se estima que este riesgo es de 3,3 casos por 100.000 mujeres que usan COC. La ruptura del adenoma hepático puede ser fatal debido a hemorragia intraabdominal.

Los estudios han mostrado un aumento del riesgo de carcinoma hepatocelular en personas que han usado COC durante períodos prolongados (˃8 años). Sin embargo, el riesgo de cáncer de hígado en mujeres que usan COC es menor de 1 caso por millón de personas.

En casos aislados, en mujeres que usan COC se han observado tumores hepáticos benignos y, más raramente, malignos, que en algunos casos han provocado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. En caso de presentar quejas de dolor intenso en la región epigástrica, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático asociado al uso de COC en el diagnóstico diferencial.

En mujeres con antecedentes de colestasis asociada al embarazo, puede desarrollarse colestasis relacionada con el uso de anticonceptivos orales. En mujeres con colestasis inducida por COC, pueden presentarse recurrencias con el uso repetido de COC.

Riesgo de aumento de enzimas hepáticas con el uso concomitante de medicamentos para la hepatitis viral C

Se debe suspender el uso del medicamento Jazz Plus antes de iniciar la terapia con la combinación ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir. El uso de Jazz Plus puede reanudarse aproximadamente 2 semanas después de finalizar el tratamiento para la hepatitis C.

Aumento de la presión arterial

En mujeres con hipertensión arterial bien controlada se debe monitorear la presión arterial y suspender el uso de Jazz Plus ante un aumento significativo. Las mujeres con hipertensión arterial no controlada o hipertensión con enfermedades vasculares concomitantes no deben tomar COC.

En mujeres que toman COC se ha observado un aumento de la presión arterial, que ocurre más frecuentemente en mujeres de mayor edad y con uso prolongado del medicamento. La frecuencia de hipertensión arterial aumenta con la concentración de progestágeno.

Enfermedad de la vesícula biliar

Los resultados de estudios indican un ligero aumento del riesgo relativo de enfermedad de la vesícula biliar en mujeres que usan COC.

Efecto sobre el metabolismo de carbohidratos y lípidos

Las mujeres con predisposición a diabetes y pacientes con diabetes deben estar bajo estrecha vigilancia durante el uso de Jazz Plus. Los COC pueden provocar una disminución dependiente de la dosis en la tolerancia a la glucosa.

Para mujeres con dislipidemia no controlada, se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos alternativos. En una pequeña proporción de mujeres, el uso de COC puede provocar cambios desfavorables en el metabolismo lipídico.

En mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de esta alteración, el uso de COC aumenta el riesgo de pancreatitis.

Cefalea

Si una mujer que toma Jazz Plus presenta cefalea recurrente, persistente o intensa, se debe evaluar cuidadosamente el caso y, si es necesario, suspender el uso de Jazz Plus.

El aumento en la frecuencia o severidad de las migrañas durante el uso de COC (que puede ser un precursor de un trastorno cerebrovascular) puede ser motivo para suspender inmediatamente el COC.

Hemorragias irregulares

Durante el uso de COC, algunas pacientes pueden presentar hemorragias irregulares (de escape o intermenstruales) y manchado, especialmente durante los primeros tres meses de tratamiento. Si las hemorragias son persistentes o aparecen tras un ciclo previamente regular, se debe evaluar a la mujer para descartar embarazo y tumores malignos. Si se descartan patologías y embarazo, las hemorragias irregulares pueden desaparecer con el tiempo o tras cambiar a otro COC.

Según datos del estudio del medicamento Jazz Plus, el número promedio de episodios de hemorragia durante el período estudiado (90 días) fue de 3,2 casos durante 4-6 ciclos. El número promedio de días con hemorragia y/o manchado con Jazz Plus fue de 15,1 días. La intensidad de las hemorragias durante el uso de Jazz Plus, calculada como la relación entre días de solo manchado y el total de días con manchado y/o hemorragia, fue de 5,2/15,1 días.

El análisis de los registros en diarios de pacientes realizado durante dos estudios clínicos con «Jazz» mostró que hemorragias irregulares durante un ciclo de 28 días se observaron en el 8-25 % de las mujeres. En total, 12 sujetos de 1056 (1,1 %) interrumpieron el uso de «Jazz» debido a trastornos menstruales, incluyendo hemorragias intermenstruales, menorragia y metrorragia.

En mujeres que toman Jazz Plus, pueden no ocurrir las hemorragias de privación, incluso si no están embarazadas. Según registros en diarios de pacientes analizados durante estudios con «Jazz» que incluyeron hasta 13 ciclos, entre el 6 y el 10 % tuvieron ciclos sin hemorragia de privación. Algunas mujeres pueden presentar amenorrea u oligomenorrea inducida por el uso de anticonceptivos orales, especialmente si estos trastornos se han presentado previamente.

Ante la ausencia de hemorragia de privación, se debe considerar la posibilidad de embarazo. Si la paciente no ha seguido el régimen prescrito (olvidó tomar una o más tabletas hormonales o comenzó a tomarlas un día después de lo indicado), ante la primera ausencia de hemorragia de privación se debe considerar la posibilidad de embarazo y tomar las medidas diagnósticas necesarias. Si la paciente ha seguido el régimen prescrito y no ha tenido dos hemorragias de privación consecutivas, se debe descartar embarazo.

Depresión

Las mujeres con antecedentes de depresión deben estar bajo estrecha vigilancia; ante recurrencias graves de depresión, se debe suspender Jazz Plus.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, especialmente factores de coagulación, niveles de lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas ligadoras. Las mujeres que reciben terapia sustitutiva con hormonas tiroideas pueden requerir dosis más altas, ya que el uso de COC aumenta la concentración sérica de globulina que une hormonas tiroideas. La drospirenona aumenta la actividad del renina y de la aldosterona en plasma, inducida por su actividad anti-mineralocorticoide moderada. Los folatos pueden enmascarar la deficiencia de vitamina B12.

Monitorización

Las mujeres que toman COC deben visitar anualmente a su médico para controlar la presión arterial y realizar otros exámenes necesarios.

Otras afecciones

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar síntomas de edema angioneurótico hereditario o adquirido.

En casos aislados puede desarrollarse melasma, especialmente en mujeres con antecedentes previos de melasma del embarazo. Las mujeres con predisposición al melasma deben evitar la exposición solar o a radiación ultravioleta durante el uso de COC.

También se han observado casos de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa durante el uso de COC.

Cada tableta rosa del medicamento contiene 45 mg de lactosa, cada tableta naranja claro contiene 48 mg de lactosa. En caso de trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, o si se sigue una dieta sin lactosa, se debe considerar esta cantidad de lactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. No se utiliza para anticoncepción durante el embarazo; por lo tanto, se debe suspender el uso de Jazz Plus si ocurre embarazo. Estudios epidemiológicos y resultados de metaanálisis no han mostrado un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas en órganos sexuales u otros (incluyendo defectos cardíacos y defectos de reducción de extremidades) tras el uso de AHC antes de la concepción o en las primeras etapas del embarazo. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente confirmados es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.

Datos

Datos de estudios en humanos. Un estudio retrospectivo de base de datos de mujeres en Noruega, que incluyó 44.734 embarazos, de los cuales 368 fueron en mujeres que tomaron accidentalmente drospirenona/etinilestradiol durante el primer trimestre del embarazo, no mostró efectos negativos como partos prematuros, bajo peso fetal para la edad gestacional o bajo peso al nacer (z-score).

Los datos poscomercialización sobre efectos adversos con el uso del medicamento Jazz Plus en mujeres embarazadas indican que la frecuencia de abortos espontáneos y anomalías congénitas no fue mayor que el riesgo basal estimado en la población general.

Lactancia

La drospirenona pasa a la leche materna. Tras una dosis oral única de tabletas de 3 mg de drospirenona / 0,03 mg de etinilestradiol, la concentración de drospirenona en la leche materna durante 24 horas osciló entre 1,4 y 7,0 ng/ml, con un valor medio ± desviación estándar de 3,7 ± 1,9 ng/ml. La dosis media diaria estimada para lactantes fue de 0,003 mg/día, lo que equivale aproximadamente al 0,1 % de la dosis materna (ver más abajo «Datos»). La información sobre el efecto del medicamento Jazz Plus en lactantes amamantados es limitada. Los AHC pueden reducir la producción de leche en mujeres que amamantan. Esta reducción puede ocurrir en cualquier momento, aunque es menos probable después de que el patrón de lactancia esté bien establecido. Siempre que sea posible, se debe recomendar a las mujeres que amamantan el uso de otros métodos anticonceptivos hasta finalizar el período de lactancia (ver también sección «Instrucciones de uso y dosis»). No se espera un aumento en la concentración de folatos en la leche (ver más abajo «Datos»).

Se debe considerar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y salud del niño junto con la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento Jazz Plus y cualquier posible efecto adverso potencial sobre el niño amamantado debido al uso del medicamento Jazz Plus o a la enfermedad materna subyacente.

Datos

Datos de estudios en humanos. En un estudio abierto se evaluó el grado de penetración de drospirenona en la leche materna durante 72 horas tras una dosis oral única de tabletas de 3 mg de drospirenona / 0,03 mg de etinilestradiol en 6 mujeres sanas que amamantaban y que habían tenido el parto entre 1 semana y 3 meses antes. Se detectó drospirenona en la leche materna, con un valor medio de Cmax de 13,5 ng/ml, mientras que el valor medio de Cmax en suero de las mujeres lactantes fue de 30,8 ng/ml. La concentración de drospirenona en la leche materna durante un período de 24 horas tras la dosis de 3 mg de drospirenona / 0,03 mg de etinilestradiol osciló entre 1,4 y 7,0 ng/ml, con un valor medio ± desviación estándar de 3,7 ± 1,9 ng/ml. Basado en datos de una dosis única de 3 mg de drospirenona / 0,03 mg de etinilestradiol, se calculó la dosis diaria máxima de drospirenona en lactantes, que fue de 0,003 mg/día, equivalente en promedio al 0,1 % de la dosis materna.

Un estudio con aproximadamente 60 mujeres lactantes no mostró diferencias significativas en las concentraciones de folato en la leche entre mujeres que recibieron 416 µg/día de [6S]-5-metiltetrahidrofolato, 400 µg/día de ácido fólico o placebo durante 16 semanas. Los resultados disponibles indican ausencia de efecto adverso del folato en lactantes amamantados.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

No se ha observado efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

¿Cómo tomar el medicamento Jazz Plus

Se administra 1 tableta por vía oral, todos los días a la misma hora. Si se omite la toma de las tabletas o se utiliza incorrectamente, la eficacia puede disminuir.

Para lograr el máximo efecto anticonceptivo y el efecto sobre el TEP (trastorno emocional premenstrual), el medicamento Jazz Plus debe utilizarse según lo indicado y siguiendo las instrucciones impresas en el envase blíster. Si se omite la toma de 1 tableta, esta debe tomarse tan pronto como sea posible.

¿Cómo comenzar a tomar Jazz Plus

El inicio del tratamiento con Jazz Plus puede hacerse el primer día del ciclo menstrual (inicio en el día 1 del ciclo) o el primer día de la semana siguiente al inicio del ciclo menstrual (inicio en domingo).

• Inicio en el día 1 del ciclo

Durante el primer ciclo de tratamiento con Jazz Plus, la mujer debe tomar 1 tableta rosa diariamente, comenzando el primer día del ciclo menstrual (el primer día de la menstruación es el día 1 del ciclo). La paciente debe tomar 1 tableta rosa de Jazz Plus cada día durante 24 días consecutivos, seguido de 1 tableta de color naranja claro al día durante los días 25 al 28 del ciclo. El medicamento Jazz Plus debe tomarse según las indicaciones del envase, todos los días a la misma hora, preferiblemente después de la cena o antes de acostarse, con una pequeña cantidad de líquido si es necesario. La toma de Jazz Plus no depende de la ingestión de alimentos. Si la primera toma de Jazz Plus no se realiza el día 1 del ciclo menstrual, sino más tarde, la eficacia anticonceptiva del medicamento solo se alcanzará tras 7 días consecutivos de uso ininterrumpido. En este caso, es necesario utilizar un método anticonceptivo no hormonal adicional durante los primeros 7 días de toma de Jazz Plus. Debe considerarse la posibilidad de ovulación y fecundación antes del inicio del tratamiento.

• Inicio en domingo

Durante el primer ciclo de tratamiento con Jazz Plus, la mujer debe tomar 1 tableta rosa diariamente durante 24 días consecutivos, seguido de 1 tableta de color naranja claro al día durante los días 25 al 28 del ciclo. El medicamento Jazz Plus debe tomarse según las indicaciones del envase, todos los días a la misma hora, preferiblemente después de la cena o antes de acostarse, con una pequeña cantidad de líquido si es necesario. La toma de Jazz Plus no depende de la ingestión de alimentos. La eficacia anticonceptiva de Jazz Plus no se alcanza antes de los 7 días consecutivos de uso ininterrumpido. Es necesario utilizar un método anticonceptio no hormonal adicional durante los primeros 7 días de toma de Jazz Plus. Debe considerarse la posibilidad de ovulación y fecundación antes del inicio del tratamiento.

La paciente debe comenzar el segundo y todos los ciclos posteriores de 28 días con Jazz Plus el mismo día de la semana que el primer ciclo, siguiendo el mismo esquema de administración. La toma de las tabletas rosas comenzará al día siguiente de haber tomado la última tableta naranja claro que contiene folato, independientemente de si ha comenzado la menstruación o aún se espera. Cada vez que el siguiente ciclo de Jazz Plus no comience al día siguiente de la última tableta naranja claro, sino más tarde, la paciente debe utilizar otro método anticonceptivo hasta que haya tomado tabletas rosas durante 7 días consecutivos.

Cambio desde otras píldoras anticonceptivas

Al cambiar desde otras píldoras anticonceptivas, el tratamiento con Jazz Plus debe comenzar el día en que debería haberse iniciado la toma de una nueva caja del anticonceptivo oral previo.

Cambio desde otro método anticonceptivo, distinto de las píldoras anticonceptivas

Al cambiar desde un parche transdérmico o anillo vaginal, el tratamiento con Jazz Plus debe comenzar el día en que debería haberse aplicado el siguiente parche o anillo. Al cambiar desde métodos anticonceptivos inyectables, el tratamiento con Jazz Plus debe comenzar el día en que debería haberse administrado la siguiente inyección. Al cambiar desde un dispositivo intrauterino o implante, el tratamiento con Jazz Plus debe comenzar el día de su extracción.

La hemorragia de privación suele aparecer dentro de los 3 días posteriores a la toma de la última tableta rosa. Si aparece sangrado intermenstrual o hemorragia de escape durante el tratamiento con Jazz Plus, debe continuar la toma según el esquema indicado anteriormente. Estos sangrados suelen ser temporales y carecen de significado clínico, aunque en caso de sangrado persistente o prolongado, la mujer debe ser examinada por un médico.

A pesar de que la frecuencia de embarazo durante el uso correcto de Jazz Plus es baja, ante la ausencia de hemorragia de privación debe considerarse la posibilidad de embarazo. En caso de incumplimiento del esquema prescrito (omisión de 1 o más tabletas activas o inicio del tratamiento en un día incorrecto o más tarde), ante la primera ausencia de hemorragia de privación debe considerarse la posibilidad de embarazo y deben adoptarse las medidas diagnósticas adecuadas. Si la paciente ha seguido correctamente el esquema prescrito y no presenta dos hemorragias de privación consecutivas, debe descartarse la presencia de embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con Jazz Plus debe interrumpirse inmediatamente.

El riesgo de embarazo aumenta con cada tableta activa rosa omitida.

Si aparece hemorragia de escape tras omitir la toma de tabletas, esto generalmente es un fenómeno temporal y sin consecuencias. Si la paciente omite la toma de una o más tabletas naranja claro, la protección anticonceptiva se mantiene siempre que comience el nuevo ciclo de tabletas rosas en el día indicado.

Debido al mayor riesgo de tromboembolismo, las mujeres en el período posparto que no amamantan, así como las mujeres después de un aborto en el segundo trimestre de gestación, deben comenzar el tratamiento con Jazz Plus no antes de 4 semanas después del parto. Si una mujer comienza el tratamiento con Jazz Plus tras el parto y aún no ha tenido menstruación, debe realizarse una prueba de embarazo y debe informársele sobre la necesidad de utilizar un método anticonceptivo adicional hasta que haya tomado tabletas de Jazz Plus de forma ininterrumpida durante 7 días.

Qué hacer si se olvida tomar una tableta

Tabla 3. Normas de uso en caso de olvido de la toma de una tableta de Jazz Plus

Recomendaciones en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de vómitos graves o diarrea, es posible una absorción incompleta del medicamento. En tal situación, se deben utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Si los vómitos comienzan dentro de las 3-4 horas posteriores a la ingestión de la tableta de Jazz Plus, esta situación es similar a una omisión en la toma del medicamento, por lo que se deben seguir las recomendaciones para el caso de olvido de la toma de las tabletas.

Ácidos fólicos

El Grupo de Trabajo estadounidense sobre Servicios Preventivos recomienda que las mujeres en edad reproductiva complementen diariamente su dieta con al menos 0,4 mg (400 mcg) de ácido fólico. Antes de prescribir el medicamento Jazz Plus, se debe averiguar si la mujer está tomando ácidos fólicos y tenerlo en cuenta. Si el uso de Jazz Plus se interrumpe debido al inicio del embarazo, se debe asegurar la continuación de la ingesta de ácidos fólicos por parte de la mujer.

Uso en personas de edad avanzada

No se ha estudiado el uso del medicamento Jazz Plus en mujeres en período posmenopáusico; el medicamento no debe administrarse a pacientes de este grupo de edad.

Pacientes con alteración de la función renal

El medicamento Jazz Plus está contraindicado en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

En personas con aclaramiento de creatinina de 50-79 ml/min, los niveles séricos de drospirenona fueron similares a los observados en el grupo control, cuyo aclaramiento de creatinina era ≥ 80 ml/min. En mujeres con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min, la concentración sérica de drospirenona fue en promedio un 37 % más alta que en las pacientes del grupo control. Además, en pacientes con alteración de la función renal cuyos niveles séricos de potasio se encuentran en el límite superior del rango normal y que toman simultáneamente medicamentos ahorradores de potasio, existe el riesgo de desarrollar hiperpotasemia (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteración de la función hepática

El medicamento Jazz Plus está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La exposición media a la drospirenona en mujeres con alteración hepática de grado moderado es casi tres veces mayor que en mujeres con función hepática normal. No se ha estudiado el uso del medicamento Jazz Plus en mujeres con alteraciones hepáticas graves.

Diferencias raciales

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona o del etinilestradiol entre mujeres japonesas y mujeres de raza caucásica (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pediatría

El medicamento está indicado únicamente después del establecimiento de ciclos menstruales regulares.

La seguridad y eficacia del uso del medicamento Jazz Plus han sido establecidas en mujeres en edad reproductiva. Se espera que el medicamento tenga una eficacia similar en adolescentes pospuberales hasta los 18 años y en mujeres adultas.

Sobredosis

No se han notificado consecuencias adversas graves de sobredosis, incluso con ingestión del medicamento por niños. La sobredosis puede provocar en mujeres sangrado por privación y náuseas.

La drospirenona es un análogo de la espironolactona con propiedades anti-mineralocorticoides. En caso de sobredosis, se debe realizar un monitoreo de las concentraciones séricas de potasio y sodio y vigilar signos de acidosis metabólica.

El levomefolato cálcico en una dosis de 17 mg por día (37 veces mayor que la dosis de levomefolato cálcico en el medicamento Jazz Plus) fue bien tolerado durante tratamientos prolongados de hasta 12 semanas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves observadas con el uso de anticonceptivos orales combinados (AOC) se describen en otras secciones de este prospecto:

• trastornos cardiovasculares graves e ictus (ver sección «Precauciones de uso»);
• eventos vasculares (ver sección «Precauciones de uso»);
• enfermedades hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas frecuentemente observadas en mujeres que toman AOC:

• hemorragias uterinas irregulares;
• náuseas;
• sensibilidad en las mamas;
• cefalea.

Datos procedentes de estudios clínicos

Dado que las condiciones de los estudios clínicos varían considerablemente, la frecuencia de reacciones adversas observadas en un estudio no puede compararse directamente con la frecuencia registrada en otros estudios clínicos y puede no reflejar la frecuencia real observada en la práctica clínica.

Estudios clínicos sobre eficacia anticonceptiva, tratamiento del acné y mantenimiento del estado de folatos

Los datos presentados reflejan los resultados del uso del medicamento «Daisy» (3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol) en estudios adecuadamente controlados, en los que se evaluó la eficacia anticonceptiva (N = 1 056), el tratamiento del acné moderado (N = 536) y el mantenimiento del estado de folatos (N = 379).

La eficacia anticonceptiva se estudió en un ensayo clínico internacional, multicéntrico, abierto, de Fase III, para evaluar la seguridad y eficacia del medicamento durante un periodo de hasta un año, en 1027 mujeres de 17 a 36 años de edad que tomaron al menos una dosis del medicamento «Daisy». Un segundo estudio de Fase III fue un ensayo clínico abierto, unicéntrico, con control activo, en el que se evaluó el efecto del medicamento «Daisy» durante siete ciclos de 28 días sobre el metabolismo de carbohidratos, lípidos y hemostasia en 29 mujeres de 18 a 35 años. La eficacia en el tratamiento del acné se evaluó en dos estudios clínicos multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, con la participación de 536 mujeres de 14 a 45 años con acné moderado que tomaron al menos una dosis del medicamento «Daisy». En estos estudios se evaluó la seguridad y eficacia del medicamento durante un periodo de hasta 6 ciclos. En cuanto al mantenimiento del estado de folatos, el estudio principal para evaluar la eficacia del medicamento «Daisy Plus» fue un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y con control activo, realizado en Estados Unidos con 379 mujeres sanas de 18 a 40 años que recibieron «Daisy Plus» o «Daisy» durante un periodo de hasta 24 semanas.

Las reacciones adversas observadas durante el uso del medicamento para las tres indicaciones mencionadas son similares y se presentan indicando la frecuencia según conjuntos combinados de datos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 % de los usuarios) fueron: cefalea/migraña (5,9 %), trastornos del ciclo menstrual (incluyendo hemorragias vaginales [principalmente manchado], metrorragia y menorragia) (4,1 %), náuseas/vómitos (3,5 %) y sensibilidad/dolor en las mamas (3,2 %).

Estudios clínicos sobre uso en el TRACPM

Los datos de seguridad recopilados en estudios sobre el uso del medicamento para el tratamiento del TRACPM (trastorno disfórico premenstrual) se presentan por separado debido a las diferencias en el diseño y condiciones de los estudios comparados con los estudios sobre eficacia anticonceptiva, efecto sobre el acné y mantenimiento del estado de folatos.

Se realizaron dos estudios clínicos multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo (uno con grupos paralelos y otro cruzado) para evaluar el uso del medicamento como segunda indicación: tratamiento de los síntomas del TRACPM. En ellos se evaluó la seguridad y eficacia del medicamento «Daisy» durante un periodo de hasta 3 ciclos en 285 mujeres de 18 a 42 años con diagnóstico de TRACPM que tomaron al menos una dosis del medicamento «Daisy».

Las reacciones adversas frecuentes (≥ 2 % de los usuarios) fueron: trastornos del ciclo menstrual (incluyendo hemorragias vaginales [principalmente manchado] y metrorragia) (24,9 %), náuseas (15,8 %), cefalea (13,0 %), dolor en las mamas (10,5 %), fatiga (4,2 %), irritabilidad (2,8 %), disminución del deseo sexual (2,8 %), aumento de peso (2,5 %) y labilidad afectiva (2,1 %).

Reacciones adversas (≥ 1 %) que requirieron la interrupción de la participación en los estudios

Estudios clínicos sobre eficacia anticonceptiva

De 1056 mujeres, el 6,6 % interrumpió la participación en los estudios por reacciones adversas, siendo las más frecuentes cefalea/migraña (1,6 %) y náuseas/vómitos (1,0 %).

Estudios clínicos sobre tratamiento del acné

De 536 mujeres, el 5,4 % interrumpió la participación en los estudios por reacciones adversas, siendo las más frecuentes los trastornos del ciclo menstrual (incluyendo menometrorragia, menorragia y hemorragias vaginales) (2,2 %).

Estudio clínico sobre mantenimiento del estado de folatos

De 285 mujeres que tomaron «Daisy Plus» o «Daisy», el 4,6 % abandonó los estudios clínicos por reacciones adversas. En ≥ 1 % de las mujeres no se observaron reacciones que requirieran la interrupción del estudio.

Estudios clínicos sobre uso en el TRACPM

De 285 mujeres, el 11,6 % interrumpió la participación en los estudios por reacciones adversas, siendo las más frecuentes náuseas/vómitos (4,6 %), trastornos del ciclo menstrual (incluyendo hemorragias vaginales, menorragia, trastornos menstruales, menstruaciones irregulares y metrorragia) (4,2 %), fatiga (1,8 %), dolor en las mamas (1,4 %), depresión (1,4 %), cefalea (1,1 %) e irritabilidad (1,1 %).

Reacciones adversas graves

Estudios clínicos sobre eficacia anticonceptiva: migraña y displasia de cuello uterino.

Estudios clínicos sobre tratamiento del acné: no se observaron reacciones adversas graves.

Estudio clínico sobre mantenimiento del estado de folatos: carcinoma de cuello uterino en estadio 0.

Estudios clínicos sobre uso en el TRACPM: displasia de cuello uterino.

Datos obtenidos en el periodo poscomercialización

En cinco estudios que compararon el riesgo de cáncer de mama en mujeres que alguna vez han usado AOC (actuales o ex-usuarias) frente a mujeres que nunca los han usado, no se encontró asociación entre el uso de AOC y el riesgo de cáncer de mama, con una estimación del efecto en el rango de 0,9 a 1,12 (fig. 3).

En tres estudios se comparó el riesgo de cáncer de mama en mujeres que actualmente usan o recientemente han usado AOC (< 6 meses desde la última toma) frente a mujeres que nunca los han usado (fig. 3). Uno de estos estudios mostró ausencia de asociación entre el riesgo de cáncer de mama y el uso de AOC. Los otros dos estudios detectaron un riesgo relativo aumentado de 1,19–1,33 con el uso actual o reciente. Ambos estudios mostraron un riesgo aumentado de cáncer de mama con el uso prolongado actual, con un riesgo relativo que oscilaba entre 1,03 con un uso de menos de un año y aproximadamente 1,4 con un uso superior a 8–10 años.

Fig. 3. Estudios sobre el riesgo de cáncer de mama con el uso de anticonceptivos orales combinados.

VR – riesgo relativo; VRˊ – razón de riesgos; VSR – razón de odds; «uso previo o actual» – mujeres que usan actualmente anticonceptivos orales combinados (AOC) o que los han usado anteriormente.

Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante la experiencia poscomercialización del medicamento «Jazz». Dado que los informes sobre estas reacciones se han recibido de forma voluntaria y proceden de una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible evaluar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con la administración del medicamento.

Trastornos del sistema vascular: eventos tromboembólicos venosos y arteriales (incluyendo embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis de los senos venosos cerebrales, trombosis de las venas de la retina, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), hipertensión arterial (incluyendo crisis hipertensiva).

Trastornos del sistema hepatobiliar: enfermedad de la vesícula biliar, alteraciones de la función hepática, tumores hepáticos.

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperkalemia, hipertrigliceridemia, alteraciones de la tolerancia a la glucosa o efectos sobre la resistencia insulínica periférica (incluyendo diabetes mellitus).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: melasma, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme.

Trastornos gastrointestinales: enfermedades inflamatorias intestinales.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: lupus eritematoso sistémico.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

Período de validez.

36 meses.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Blíster con 28 comprimidos recubiertos con película y cinta adhesiva con los días de la semana impresa, en una caja de cartón. 1 o 3 cajas de cartón en un envase de polietileno.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Bayer Weimar GmbH & Co. KG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Müllerstrasse 178, 13353 Berlín, Alemania.

Doberner Strasse 20, 99427 Weimar, Alemania.