Dzhas Plus

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Dzhas Plus (YAZ® PLUS)

Skład:

Substancje czynne: etynyl estradiolu, drospirenon, lewomefolian wapnia;

1 opakowanie zawiera 28 tabletek (24 tabletki różowego koloru i 4 tabletki jasnopomarańczowego koloru);

1 tabletka różowego koloru zawiera 0,02 mg etynylu estradiolu (w postaci klatratu z betadekstryną) oraz 3 mg drospirenonu, 0,451 mg lewomefolianu wapnia;

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształyczna, sodowa karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, hipromeloza, makrogol 6000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172);

1 tabletka jasnopomarańczowego koloru zawiera 0,451 mg lewomefolianu wapnia;

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształyczna, sodowa karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, hipromeloza, makrogol 6000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• tabletki powlekane zawierające hormony, o kształcie okrągłym, podwójnie wypukłe, różowego koloru, z jednej strony oznaczone tłoczonym napisem „Z+” wewnątrz regularnego sześciokąta;
• tabletki powlekane zawierające wyłącznie lewomefolian, o kształcie okrągłym, podwójnie wypukłe, jasnopomarańczowego koloru, z jednej strony oznaczone tłoczonym napisem „M+” wewnątrz regularnego sześciokąta.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormonalne środki antykoncepcyjne do stosowania ogólnoustrojowego.

Kod ATX G03A A12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Połączone doustne środki antykoncepcyjne (COC) zmniejszają ryzyko zajścia w ciążę głównie poprzez hamowanie owulacji. Inne możliwe mechanizmy obejmują zmiany charakteru śluzu szyjkowego, co utrudnia przenikanie plemników, oraz zmiany w endometrium, które zmniejszają prawdopodobieństwo implantacji.

Właściwości farmakodynamiczne

Drospirenon – analog spironolaktonu, który wykazuje działanie antymineralokortykoidowe i antyandrogenne. Składnikiem estrogenowym leku Dzhas Plus jest etyniloestradiol.

Działanie antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących właściwości farmakodynamicznych leku Dzhas Plus.

W ramach dwóch badań oceniano wpływ kombinacji 3 mg drospirenonu/0,02 mg etyniloestradiolu na hamowanie aktywności jajników, które określano na podstawie wielkości pęcherzyków przy użyciu USG przezcewnikowego oraz analizy stężenia hormonów w surowicy krwi (progesteronu i estradiolu) w trakcie dwóch cykli leczenia (21-dniowy okres przyjmowania aktywnych tabletek plus 7-dniowa przerwa w przyjmowaniu tabletek). Hamowanie owulacji zaobserwowano u ponad 90% uczestniczek badań. W jednym z badań porównywano hamowanie aktywności jajników przy stosowaniu kombinacji 3 mg drospirenonu/0,02 mg etyniloestradiolu w dwóch różnych schematach (24-dniowy okres przyjmowania aktywnych tabletek plus 4-dniowa przerwa oraz 21-dniowy okres przyjmowania aktywnych tabletek plus 7-dniowa przerwa) w trakcie dwóch cykli leczenia. W pierwszym cyklu leczenia owulacja nie została zaobserwowana u żadnej z kobiet (0/49, 0%), które otrzymywały lek w schemacie 24-dniowym, natomiast zaobserwowano ją u jednej kobiety (1/50, 2%), która przyjmowała lek w schemacie 21-dniowym. Po celowym nieprzestrzeganiu dawkowania (trzy pominięte aktywne tabletki w pierwszych trzech dniach cyklu) w trakcie drugiego cyklu leczenia owulacja wystąpiła u 1 pacjentki (1/49, 2%) w grupie stosującej schemat 24-dniowy oraz u 4 pacjentek (4/50, 8%) w grupie stosującej schemat 21-dniowy.

Trądzik

Trądzik to choroba skóry, która powstaje z wielu przyczyn, w tym z powodu androgennej stymulacji produkcji sebum. Pomimo że kombinacja drospirenonu i etyniloestradiolu zwiększa stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i obniża poziom wolnego testosteronu, nie wykazano związku między tymi zmianami a zmniejszeniem nasilenia trądziku u praktycznie zdrowych kobiet, które cierpią na to schorzenie skóry. Wpływ antyandrogennej aktywności drospirenonu na trądzik jest nieznany.

Kwasy foliowe. W ramach dwóch badań badano wpływ leku Dzhas Plus na poziom kwasów foliowych w osoczu krwi i erytrocytach. W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego badania z aktywnym kontrolowaniem w grupach równoległych porównywano poziomy kwasów foliowych w osoczu krwi i erytrocytach u kobiet (pacjentek) z USA w trakcie 24-tygodniowego leczenia lekiem Dzhas Plus zawierającym 0,451 mg wapnia lewomefolianu oraz w trakcie leczenia tylko lekiem „Dzhas”. Wpływ farmakodynamiczny na poziom kwasów foliowych w osoczu krwi, w erytrocytach oraz na profil krążących metabolitów kwasów foliowych oceniano w trakcie 24 tygodni leczenia 0,451 mg wapnia lewomefolianu lub 0,4 mg kwasu foliowego (dawka ekwiwariantna do 0,451 mg wapnia lewomefolianu) w połączeniu z 3 mg drospirenonu/0,03 mg etyniloestradiolu (lek „Yarina®”) z kolejnym otwartym stosowaniem tylko leku „Yarina®” przez 20 tygodni (faza eliminacji).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniu kancerogennym prowadzonym przez 24 miesiące u zwierząt, po doustnym podawaniu 10 mg/kg/dobę drospirenonu lub 1+0,01; 3+0,03 oraz 10+0,1 mg/kg/dobę drospirenonu i etyniloestradiolu, co odpowiadało 0,1–2-krotnej ekspozycji (AUC drospirenonu) u kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne, stwierdzono zwiększoną liczbę przypadków raka gruczołu Gardera w grupie otrzymującej monoterapię wysokimi dawkami drospirenonu. W podobnym badaniu u innego gatunku zwierząt po doustnym podawaniu 10 mg/kg/dobę drospirenonu lub 0,3+0,003; 3+0,03 oraz 10+0,1 mg/kg/dobę drospirenonu i etyniloestradiolu, co odpowiadało 0,8–10-krotnej ekspozycji u kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne, zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków łagodnych oraz ogólnej liczby (łagodnych i złośliwych) fiochromocytomów nadnerczy w grupie otrzymującej monoterapię wysokimi dawkami drospirenonu. Badania mutagennego działania drospirenonu przeprowadzone in vivo i in vitro nie wykazały dowodów na działanie mutagenne.

Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu określenia potencjału kancerogennego lewomefolianu. Badania mutagennego działania lewomefolianu przeprowadzone in vivo i in vitro nie wykazały dowodów na działanie mutagenne.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Leki Dzhas Plus i „Dzhas” są bioekwiwalentne pod względem drospirenonu i etyniloestradiolu.

Absolutna biodostępność drospirenonu po jednorazowym przyjęciu tabletki wynosi około 76%. Absolutna biodostępność etyniloestradiolu wynosi około 40%, co jest wynikiem koniugacji presystemowej oraz efektu pierwszego przejścia. Absolutną biodostępność leku Dzhas Plus, zawierającego kombinację drospirenonu i etyniloestradiolu stabilizowanego betadekskem w postaci klatratu (kompleks molekularny), nie badano. Etyniloestradiol ma taką samą biodostępność po podaniu w postaci klatratu z betadekskiem i po przyjęciu jako wolny steroid. Stężenia surowicze drospirenonu i etyniloestradiolu osiągają poziom maksymalny w ciągu 1–2 godzin po przyjęciu leku Dzhas Plus.

Farmakokinetyka drospirenonu po przyjęciu pojedynczych dawek w zakresie od 1 do 10 mg ma charakter zależny od dawki. Po codziennym stosowaniu leku Dzhas stężenie równowagowe drospirenonu osiągane jest po 8 dniach. Obserwowano prawie 2–3-krotne zwiększenie parametrów Cmax i AUC (0–24 godziny) w surowicy krwi drospirenonu po wielokrotnym przyjmowaniu leku Dzhas (patrz Tabela 1).

Dla etyniloestradiolu stany równowagi obserwowane były w drugiej połowie cyklu leczenia. Po codziennym stosowaniu leku „Dzhas” parametry surowiczego stężenia Cmax i AUC (0–24 godziny) dla etyniloestradiolu wzrosły o około 1,5–2 razy (patrz Tabela 1).

Wapń lewomefolianu strukturalnie jest identyczny z L-5-metylotetrahydrofolonianem (L-5-metylo-THF), metabolitem witaminy B9. Średnie początkowe stężenie u osób nie spożywających produktów wzbogacanych kwasem foliowym, ale mających normalną dietę, wynosi 15 nmol/l. Po doustnym podaniu wapń lewomefolianu wchłania się i gromadzi w organizmie. Szczytowe stężenie w osoczu krwi wynosi około 50 nmol/l i osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po jednorazowym przyjęciu wapnia lewomefolianu w dawce 0,451 mg.

Stany równowagi dla ogólnego poziomu kwasów foliowych w osoczu krwi po przyjęciu 0,451 mg wapnia lewomefolianu osiągane są po około 8–16 tygodniach, w zależności od wyjściowego poziomu. Stężenie równowagowe wapnia lewomefolianu w erytrocytach osiągane jest nieco później, co wynika z dłuższego cyklu życia erytrocytów – około 120 dni.

Tabela 1. Parametry farmakokinetyczne leku „Dzhas” (3 mg drospirenonu i 0,02 mg etyniloestradiolu)

a) średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności)

b) mediana (zakres).

Wpływ pokarmu

Szybkość absorpcji drosperynonu i etynylestradiolu po jednorazowym podaniu leków podobnych do Dzhas Plus była niższa po podaniu po posiłku (bogatym w tłuszcze), przy czym przeciętna stężenie surowicy (Cmax) obniżało się o około 40 % dla obu substancji czynnych. Jednak stopień absorpcji drosperynonu pozostał niezmieniony. Z kolei stopień absorpcji etynylestradiolu zmniejszał się o około 20 % po podaniu po posiłku.

Wpływ pokarmu na absorpcję wapnia lewomefolianu przy stosowaniu leku Dzhas Plus nie był badany.

Rozkład

Spadek stężenia surowicy drosperynonu i etynylestradiolu zachodzi w dwóch etapach. Ustalony objętość rozkładu drosperynonu wynosi około 4 l/kg, a etynylestradiolu – około 4–5 l/kg.

Drosperynon nie wiąże się z GSH lub globuliną wiążącą kortykosteroidy (GKC), natomiast wiązanie z innymi białkami surowicy krwi wynosi około 97 %. Po wielokrotnym podawaniu przez ponad 3 cykle nie zaobserwowano żadnych zmian we frakcji wolnej (według wskaźników minimalnego stężenia).

Etynylestradiol silnie, ale niespecyficznie wiąże się z albuminami surowicy krwi (około 98,5 %) i indukuje zwiększenie stężenia GSH i GKC w surowicy krwi. Taki wpływ na GSH i GKC wynika z działania etynylestradiolu i nie zmienia się przy zmianie dawek drosperynonu w zakresie 2–3 mg.

Kinetyka folianów przebiega dwufazowo, z fazą szybką i powolną. Szybka faza, prawdopodobnie dotycząca folianu, który został właśnie wchłonięty po jednorazowym doustnym przyjęciu wapnia lewomefolianu w dawce 0,451 mg, charakteryzuje się końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 4–5 godzin. W powolnej fazie, która odzwierciedla metabolizm formy poliglutaminianowej kwasu foliowego, średni czas utrzymywania wynosi 100 dni lub więcej.

Metabolizm

Dwa główne metabolity drosperynonu wykryte we krwi ludzkiej to kwasowa forma drosperynonu, powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dihydro-drosperynon-3-siarczan, będący wynikiem redukcji i kolejnego siarczanowania. Ustalono, że te metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Drosperynon podlega również oksydacyjnemu metabolizmowi pod wpływem CYP3A4.

Donoszono, że etynylestradiol podlega znacznemu presystemowemu metabolizmowi w jelitach i wątrobie. Metabolizm etynylestradiolu i jego oksydacyjnych metabolitów odbywa się głównie poprzez koniugację z glukuronidem lub siarczanem. CYP3A4 w wątrobie odpowiada za 2-hydroksylację, która jest główną reakcją utleniania. Metabolit 2-hydroksylowy podlega dalszej transformacji w wyniku metylowania i glukuronidacji przed wydaleniem z moczem i kałem.

L-5-metylotetrahydrofolian (L-5-metylo-THF) – dominująca forma kwasu foliowego w układzie krążenia, transportowana w warunkach fizjologicznych oraz podczas przyjmowania kwasu foliowego i wapnia lewomefolianu.

Wydalanie

Stężenie surowicy drosperynonu charakteryzuje się końcowym okresem półtrwania w fazie rozkładu wynoszącym około 30 godzin zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu. Wydalanie drosperynonu było niemal całkowite po dziesięciu dniach, a ilości wydalane były nieco wyższe w kale niż w moczu. Drosperynon podlega aktywnemu metabolizmowi, z moczem i kałem wydzielane są jedynie nieznaczne ilości niezmienionego drosperynonu. W moczu i kale wykryto co najmniej 20 różnych metabolitów. Około 38–47 % metabolitów w moczu stanowiły koniugaty z glukuronidami i siarczanami. Prawie 17–20 % metabolitów wykrytych w kale wydzielano w formie glukuronidów i siarczanów.

Końcowy okres półtrwania w fazie rozkładu etynylestradiolu wynosił około 24 godziny. Etynylestradiol nie jest wydawany w niezmienionej formie. Etynylestradiol wydzielany jest z moczem i kałem w formie koniugatów z glukuronidami i siarczanami i podlega obiegu enterohepatalnemu.

L-5-metylo-THF wydzielany jest z organizmu dwufazowo poprzez wydalanie z moczem folianów w niezmienionej formie i w formie produktów katabolicznych, a także z kałem.

Osobne grupy pacjentek

Stosowanie u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Dzhas Plus ustalono u kobiet w wieku rozrodczym. Oczekuje się, że lek będzie wykazywał podobną skuteczność u nastolatek po opubertycznych do 18 roku życia i u dorosłych kobiet. Ten lek nie jest wskazany przed rozpoczęciem miesiączkowania.

Stosowanie u osób starszych. Stosowanie leku Dzhas Plus u kobiet po menopauzie nie było badane; lek nie jest wskazany pacjentkom tej grupy wiekowej.

Różnice rasowe. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych drosperynonu lub etynylestradiolu u Japonek i przedstawicielek rasy europejskiej (w wieku 25–35 lat) przy codziennym stosowaniu leku zawierającego 3 mg drosperynonu/0,02 mg etynylestradiolu przez 21 dni. Specjalnych badań dotyczących różnic u innych grup etnicznych nie przeprowadzono.

Upośledzenie funkcji nerek. Lek Dzhas Plus jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentek z upośledzeniem funkcji nerek.

Wpływ upośledzenia funkcji nerek na właściwości farmakokinetyczne drosperynonu (w dawce 3 mg dziennie przez 14 dni) oraz wpływ drosperynonu na stężenie potasu w surowicy krwi badano w trzech oddzielnych grupach kobiet (n = 28, wiek 30–65). Wszystkie osoby były na diecie o niskim spożyciu potasu. Podczas badania 7 osób kontynuowało przyjmowanie leków oszczędzających potas w celu leczenia choroby podstawowej. Na 14. dzień terapii drosperynonem (stan równowagi) stężenia surowicy drosperynonu w grupie z klirem kreatyniny ≥ 50–79 ml/min były podobne do stężeń w grupie z klirem kreatyniny ≥ 80 ml/min. U osób z klirem kreatyniny 30–49 ml/min stężenia surowicy drosperynonu były średnio o 37 % wyższe niż u pacjentek z grupy kontrolnej. Podczas leczenia drosperynonem nie zaobserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu na poziom potasu w surowicy krwi. Mimo że w badaniu nie zaobserwowano hiperkaliemii, u 5 z 7 kobiet kontynuujących stosowanie leków oszczędzających potas podczas badania średnie stężenie potasu w surowicy krwi wzrosło do 0,33 mEq/l (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Lek Dzhas Plus jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentek z chorobą wątroby. Średnie narażenie na drosperynon u kobiet z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby jest prawie trzykrotnie wyższe niż u kobiet z normalną funkcją wątroby. Lek Dzhas Plus nie był badany u kobiet z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje lekowe

Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub możliwymi zmianami enzymatycznymi, należy zapoznać się z instrukcjami do wszystkich leków stosowanych jednocześnie z tym lekiem.

Wpływ innych leków na COC

Substancje obniżające skuteczność COC. Leki lub fitopreparaty indukujące określone enzymy, w tym CYP3A4, mogą obniżać skuteczność COC lub nasilać krwawienia przebijające.

Substancje zwiększające stężenie COC w osoczu. W połączeniu z atorwastatyną i niektórymi COC zawierającymi etynylestradiol zaobserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o około 20 %. Kwas askorbinowy i acetaminofen mogą prowadzić do zwiększenia stężenia etynylestradiolu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie koniugacji. W badaniu klinicznym oceniającym interakcje leków, przeprowadzonym wśród 20 kobiet przedmenopauzalnych, przy jednoczesnym stosowaniu 1 raz dziennie 3 mg drosperynonu/0,02 mg etynylestradiolu i silnego inhibitora CYP3A4 ketokonazolu w dawce 200 mg 2 razy dziennie przez 10 dni zaobserwowano wzrost AUC (0–24) drosperynonu i etynylestradiolu odpowiednio o 2,68 raza (90 % CI: 2,44; 2,95) i 1,4 raza (90 % CI: 1,31; 1,49). Wskaźnik Cmax drosperynonu i etynylestradiolu wzrósł odpowiednio 1,97-krotnie (90 % CI: 1,79; 2,17) i 1,39-krotnie (90 % CI: 1,28; 1,52). Pomimo że nie zaobserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania ani na parametry laboratoryjne, w tym poziom potasu w surowicy krwi, należy pamiętać, że obserwacja kobiet w tym badaniu trwała tylko 10 dni. Kliniczne konsekwencje stosowania COC zawierających drosperynon razem z ciągłym stosowaniem inhibitora CYP3A4/5 są nieznane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory proteazy HIV/wirusa zapalenia wątroby C (HCV) oraz nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W niektórych przypadkach przy jednoczesnym stosowaniu COC z inhibitorami proteazy HIV/HCV lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy zaobserwowano istotne zmiany (zwiększenie lub zmniejszenie) stężenia estrógenu i progestynu w osoczu.

Antybiotyki. Istnieją doniesienia o przypadkach zajścia w ciążę podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i antybiotyków, jednak badania kliniczne oceniające właściwości farmakokinetyczne nie wykazały trwałego wpływu antybiotyk游戏副本

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Antykoncepcja doustna

Dzhas Plus wskazany jest do stosowania u kobiet w celu zapobiegania ciążom.

Zespół dysforii przedmiesiączkowej (PMDD)

Dzhas Plus stosuje się w leczeniu objawów zespołu dysforii przedmiesiączkowej u kobiet, które wybrały doustną antykoncepcję jako metodę zapobiegania ciąży. Skuteczność leku Dzhas Plus w leczeniu PMDD po stosowaniu przez więcej niż trzy cykle menstruacyjne nie była badana.

Trądzik

Dzhas Plus stosuje się w leczeniu łagodnej postaci trądziku u kobiet w wieku od 14 lat (pod warunkiem ustalenia regularnych menstruacji), które nie mają przeciwwskazań do terapii doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dzhas Plus należy stosować w leczeniu trądziku tylko wtedy, gdy pacjentka życzy sobie stosowania antykoncepcji doustnej jako środka zapobiegania ciążom.

Zapewnienie statusu folianowego

Dzhas Plus stosuje się u kobiet, które wybrały antykoncepcję doustną jako metodę zapobiegania ciąży, w celu podniesienia poziomu folianów w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej.

Przeciwwskazania.

• Lek Dzhas Plus jest przeciwwskazany u kobiet z obecnością lub rozwojem stanów lub chorób wymienionych poniżej.

• Zaburzenia funkcji nerek.

• Niewydolność kory nadnerczy.

• Wysokie ryzyko rozwoju zakrzepicy tętniczej lub żyłowej. Do tej kategorii należą w szczególności kobiety, które:

• palą tytoń i mają więcej niż 35 lat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

• mają zakrzepicę żył głębokich lub zakrzembowe zapalenie płuc (ZTP), w tym w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

• mają chorobę naczyniowo-mózgową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

• chorują na chorobę niedokrwienną serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

• mają trombogenne wady zastawkowe serca lub trombogenne zaburzenia rytmu serca (np. podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia z uszkodzeniem zastawki lub migotanie przedsionków) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

• chorują na wrodzoną lub nabytą hiperkoagulopatię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

• chorują na niekontrolowaną nadciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

• chorują na cukrzycę z powikłaniami naczyniowymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

• cierpią na bóle głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi lub migrenę z aurą lub bez aury i mają więcej niż 35 lat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

• Nieprawidłowe krwawienie macicy o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

• Raka piersi obecnego lub w wywiadzie, który może być wrażliwy na hormony (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

• Obrączki wątroby, łagodne lub złośliwe, lub choroby wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

• Stosowanie kombinacji leków do leczenia zapalenia wątroby typu C zawierających ombitasvir/paritaprevir/ritonawir z lub bez dasabuviru, ze względu na potencjalne zwiększenie stężenia ALT; stosowanie z lekami zawierającymi glekaprevir/pibrentasvir oraz sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub możliwych zmian enzymatycznych, należy zapoznać się z instrukcjami medycznymi wszystkich leków stosowanych równolegle z tym preparatem.

Wpływ innych leków na COC

Substancje powodujące zmniejszenie skuteczności COC

Leki i leki roślinne indukujące określone enzymy, w tym cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), mogą obniżać skuteczność COC lub nasilać krwawienia przebijające. Leki, które mogą zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych, obejmują: fenytoinę, barbiturany, karbamazepinę, bозентan, felbamid, gryzeofulwinę, okskarbazepinę, ryfampicynę, topiramat oraz leki zawierające ziele św. Jana. Interakcja doustnych środków antykoncepcyjnych z innymi lekami może prowadzić do krwawień przebijających i/lub utraty skuteczności środka antykoncepcyjnego. Podczas terapii lekami indukującymi enzymy, równolegle z COC, należy stosować metodę antykoncepcji alternatywną lub dodatkową przez cały okres leczenia danym lekiem oraz przez kolejne 28 dni po jego odstawieniu, aby zapewnić pełną ochronę antykoncepcyjną.

Substancje powodujące zwiększenie stężenia COC w osoczu krwi

Podczas równoległego stosowania atorwastatyny i niektórych COC zawierających etyniloestradiol, stwierdzono wzrost wskaźników AUC etyniloestradiolu o około 20%. Kwas askorbinowy i paracetamol mogą prowadzić do zwiększenia stężenia etyniloestradiolu w osoczu krwi, najprawdopodobniej poprzez hamowanie koniugacji.

Równoległe stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, do których należą azolowe leki przeciwgrzybicze (ketoconazol, itrakonazol, worykonazol, fluconazol), werapamil, makrolidy (np. klaritromycyna, erytromycyna), dyltiazem oraz sok grejpfrutowy, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu krwi estrogenów lub progestyn lub obu tych substancji. W trakcie badania klinicznego interakcji leków przeprowadzonego u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, przy jednoczesnym stosowaniu raz dziennie leku zawierającego 3 mg drosperenonu/0,02 mg etyniloestradiolu i mocnego inhibitora CYP3A4 – ketoconazolu w dawce 200 mg dwa razy dziennie przez 10 dni, zaobserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji systemowej drosperenonu. Ekspozycja etyniloestradiolu wzrosła nieznacznie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Inhibitory proteazy wirusa HIV/wirusa zapalenia wątroby C (HCV) oraz nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

W niektórych przypadkach przy jednoczesnym stosowaniu COC z inhibitorami proteazy HIV/HCV lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy obserwowano istotne zmiany (zwiększenie lub zmniejszenie) stężenia estrogenów i progestyn w osoczu krwi.

Leki przeciwbakteryjne

Istnieją doniesienia o przypadkach zajścia w ciążę podczas stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych i antybiotyków, jednak badania kliniczne dotyczące właściwości farmakokinetycznych nie wykazały trwałego wpływu antybiotyków na stężenie syntetycznych steroidów w osoczu krwi.

Wpływ COC na inne leki

COC zawierające etyniloestradiol mogą hamować metabolizm innych leków. Stwierdzono, że COC istotnie obniżają stężenie lamotryginy w osoczu krwi, najprawdopodobniej poprzez indukcję glukuronidacji lamotryginy. W związku z tym możliwe jest zmniejszenie kontroli nad aktywnością padaczkową, dlatego może być konieczna korekta dawki lamotryginy. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat interakcji z COC lub możliwych zmian enzymatycznych, należy zapoznać się z instrukcjami medycznymi wszystkich leków stosowanych równolegle z tym preparatem.

COC zwiększające stężenie enzymów cytochromu CYP450 w osoczu krwi

W trakcie badań klinicznych podczas stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych zawierających etyniloestradiol, wzrost stężenia substratów CYP3A4 (np. midazolam) w osoczu krwi był nieobecny lub niewielki, natomiast stężenia substratów CYP2C19 (np. omeprazol i worykonazol) oraz substratów CYP1A2 (np. teofilina i tizanidyna) mogły wzrastać w stopniu od nieznacznego do umiarkowanego.

Badania kliniczne nie wskazują na obecność potencjału hamującego drosperenonu wobec enzymów CYP u człowieka przy zastosowaniu w klinicznie istotnych stężeniach (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Kobiety otrzymujące zastępczą terapię hormonami tarczycy mogą wymagać wyższych dawek hormonu tarczycy, ponieważ podczas stosowania COC wzrasta stężenie w surowicy globuliny wiążącej hormony tarczycy.

Interakcje z lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy

U kobiet przyjmujących lek Dzhas Plus równolegle z innymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy krwi, istnieje możliwość wzrostu stężenia potasu w surowicy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ folianów na inne leki

Foliany mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne niektórych leków antyfolianowych, w tym leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoina), metotreksatu lub pirymetaminy, co może prowadzić do zmniejszenia farmakologicznego działania leków antyfolianowych.

Wpływ innych leków na foliany

Zgłaszano, że niektóre leki powodują obniżenie poziomu folianów poprzez hamowanie enzymu dihydrofolianoreduktazy (np. metotreksat i sulfasalazyna), poprzez zmniejszenie wchłaniania folianów (np. cholestyramina) lub za pomocą nieznanych mechanizmów (np. leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenylobarbital, primidon i kwas walproinowy).

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Stosowanie środków antykoncepcyjnych steroidowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w szczególności na czynniki krzepnięcia, poziom lipidów, tolerancję glukozy i białka wiążące. Drosperenon zwiększa aktywność reniny i aldosteronu w osoczu krwi, co jest indukowane przez jego umiarkowaną aktywność antymineralokortykoidową. Foliany mogą maskować niedobór witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz podsekcja „Wpływ COC na inne leki” sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących leki do leczenia infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) zawierające ombitasvir/paritaprevir/ritonawir i dasabuvir z rybawiryną lub bez niej, stwierdzono wzrost transaminaz (ALT) ponad 5-krotnie przekraczający górny limit normy (GLN). Zjawisko to występowało znacznie częściej u kobiet stosujących leki zawierające etyniloestradiol, w tym kombinowane hormonalne środki antykoncepcyjne (COH). Ponadto podczas leczenia glekaprevirem/pibrentaswirem lub sofosbuvirem/velpataswirem/voxilaprevirem obserwowano również wzrost ALT u kobiet przyjmujących leki zawierające etyniloestradiol, takie jak COH (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Istotnymi objawami zaburzenia dysforycznego przedmenses (PMDD), zgodnie z czwartym wydaniem Podręcznika diagnozy i statystyki (DSM-IV), są wyraźny nastrój depresyjny, pobudzenie lub napięcie, niestabilność afektywna oraz trwała złość lub drażliwość. Do innych objawów należą zmniejszone zainteresowanie zwykłymi czynnościami, zaburzenia koncentracji, brak energii, zmiany apetytu lub snu oraz uczucie utraty kontroli nad sytuacją. Objawy fizyczne związane z PMDD obejmują wrażliwość gruczołów mlekowych, ból głowy, bóle stawów i mięśni, wzdęcia oraz przyrost masy ciała. W przypadku występowania tego zaburzenia wymienione objawy pojawiają się regularnie w fazie lutealnej cyklu i ustępują w ciągu kilku dni po rozpoczęciu miesiączki. Zaburzenie znacząco wpływa na jakość pracy, nauki w szkole, na zwykłą działalność społeczną oraz na relacje z innymi ludźmi. Diagnozę stawia lekarz zgodnie z kryteriami DSM-IV na podstawie prospektywnej oceny objawów odnotowanych przez co najmniej dwa cykle menstruacyjne. Przy stawianiu diagnozy należy wykluczyć inne cykliczne zaburzenia nastroju.

Nie przeprowadzono oceny skuteczności stosowania leku Dzhas Plus w leczeniu zespołu przedmenses (PMS).

Palenie tytoniu i poważne powikłania sercowo-naczyniowe

Palenie tytoniu zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych powikłań sercowo-naczyniowych podczas stosowania COC. To ryzyko rośnie z wiekiem, szczególnie u kobiet powyżej 35 roku życia, oraz wraz z liczbą wypalanych papierosów. Z tego powodu nie należy stosować COC u kobiet w wieku 35 lat i starszych, które palą (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i inne choroby naczyń

Stosowanie leku Dzhas Plus należy przerwać w przypadku wystąpienia zakrzepowo-zatorowych powikłań tętniczych lub żylnych (VTE).

Na podstawie dostępnych informacji dotyczących COC zawierających drosperynon i 0,03 mg etyniloestradiolu (lek „Yarina®”), COC zawierające drosperynon są związane z wyższym ryzykiem wystąpienia VTE niż COC zawierające lewonorgestrel lub inne progestyny. Według danych badań epidemiologicznych porównujących ryzyko VTE możliwe jest zarówno całkowite brak zwiększenia ryzyka, jak i jego trzykrotne zwiększenie. Przed rozpoczęciem stosowania leku Dzhas Plus u kobiety, która wcześniej nie stosowała COC, lub u kobiety zmieniającej inny środek antykoncepcyjny, który nie zawiera drosperynonu, należy ocenić wszystkie ryzyka i korzyści stosowania COC zawierających drosperynon, biorąc pod uwagę możliwy rozwój VTE. Oprócz innych czynników, z powodu których stosowanie COC jest przeciwwskazane, do znanych czynników ryzyka VTE należą palenie tytoniu, otyłość oraz przypadki VTE w wywiadzie rodzinnym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W kilku badaniach porównywano ryzyko VTE u kobiet przyjmujących lek Yarina® (zawierający 0,03 mg etyniloestradiolu i 3 mg drosperynonu) oraz u kobiet korzystających z innych COC, w tym z lewonorgestrelem. Wyniki badań przeprowadzonych na żądanie lub przy wsparciu organów regulacyjnych podsumowano w Tabeli 2.

Tabela 2. Dane szacunkowe (względne ryzyko) wystąpienia żylnej tromboembolii u kobiet przyjmujących lek „Yarina®” w porównaniu z kobietami przyjmującymi doustne środki antykoncepcyjne zawierające inne progestyny

a) W tym przypadku kobiety, które nie stosowały hormonalnych środków antykoncepcyjnych przynajmniej przez poprzednie 6 miesięcy.

b) W tym przypadku niskodawkowe COC zawierające progestyny: norgestymat, noretynodron, lewonorgestrel, desogestrel, norgestrel, medroksyprogesteron lub etynodiolo diasetat.

c) W tym przypadku niskodawkowe COC zawierające progestyny: lewonorgestrel, desogestrel, dienogest, azetan chloromadinonu, gestoden, cyproteronu azetan, norgestymat lub noretynodron.

d) w tym przypadku niskodawkowe COC zawierające progestyny: norgestymat, noretynodron lub lewonorgestrel.

Oprócz powyższych „badań regulacyjnych” przeprowadzono również inne badania o różnym celu. Ogółem przeprowadzono dwa prospektywne badania kohortowe (patrz Tabela 2): badanie postmarketingowe dotyczące bezpieczeństwa (USA) Ingenix (Seeger 2007) oraz Europejskie Badanie Postmarketingowe dotyczące Bezpieczeństwa EURAS (Europejskie Aktywne Monitorowanie) (Dinger 2007). W ramach kontynuacji badania EURAS, w Długoterminowym Aktywnym Monitorowaniu (LASS), nie rekrutowano dodatkowych osób, a prowadzono dalszą ocenę ryzyka wystąpienia ZT. Przeprowadzono również trzy retrospektywne badania kohortowe: jedno w USA finansowane przez FDA (patrz Tabela 2) oraz dwa w Danii (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Ponadto przeprowadzono dwa badania typu „przypadek-kontrola”: jedno w Danii – analityczne badanie MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) oraz jedno w Niemczech (Dinger 2010). Dodatkowo przeprowadzono dwa badania kohortowe typu „przypadek-kontrola”, w których oceniano ryzyko wystąpienia nieśmiertelnej idiopatycznej ZT: badanie PharMetrics (Jick 2011) oraz badanie GPRD (Parkin 2011). Wyniki wszystkich tych badań przedstawiono na Ryc. 1.

Ryc. 1. Ryzyko wystąpienia ZT podczas stosowania preparatu „Yarina®” oraz podczas stosowania COC zawierających lewonorgestrel (skorygowane ryzyko#)

Stosunki ryzyka przedstawione na skali logarytmicznej; stosunki ryzyka <1 oznaczają niższe ryzyko ZT przy stosowaniu drosperenonu, a >1 oznaczają wyższe ryzyko ZT przy stosowaniu drosperenonu.

*Preparat porównawczy „inne COC”, w tym zawierające lewonorgestrel

†LASS – kontynuacja badania EURAS.

#Niektóre dodatkowe parametry oznaczone są literami nadpisu: a) intensywne palenie; b) nadciśnienie tętnicze; c) otyłość; d) wywiad rodzinny; e) wiek; f) BMI; g) czas stosowania; h) ZT w wywiadzie; i) okres włączenia; j) rok kalendarzowy; k) wykształcenie; l) czas trwania stosowania; m) płodność; n) choroba przewlekła; o) leki współistniejące; p) palenie; q) czas ekspozycji; r) miejsce.

(Odwołania: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Europejskie Aktywne Monitorowanie) (Dinger 2007), LASS (Długoterminowe Aktywne Monitorowanie) (Dinger, nieopublikowany dokument), Badanie finansowane przez FDA (Sidney 2011), Badanie duńskie (Lidegaard 2009), Duński ponowny analizy (Lidegaard 2011), badanie MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Niemieckie badanie „przypadek-kontrola” (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), badanie GPRD (Parkin 2011)).

Mimo wzrostu bezwzględnego ryzyka ZT u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne w porównaniu z osobami, które ich nie stosują, częstość wystąpienia ZT w czasie ciąży jest jeszcze większa, szczególnie w okresie poporodowym (patrz Ryc. 2). Szacuje się, że ryzyko ZT u kobiet stosujących COC wynosi od 3 do 9 przypadków na 10 000 kobiet-roku. Najwyższe ryzyko ZT występuje w pierwszym roku stosowania COC. Dane z dużego prospektywnego badania kohortowego oceniającego bezpieczeństwo różnych COC sugerują, że takie zwiększone ryzyko w porównaniu z osobami nie stosującymi COC jest najwyższe w pierwszych 6 miesiącach stosowania COC. Wyniki tego badania wskazują, że największe ryzyko ZT występuje na początku stosowania COC lub po wznowieniu ich przyjmowania (po przerwie trwającej 4 tygodnie lub dłużej) COC (tego samego lub innego).

Po zaprzestaniu stosowania COC ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolii spowodowane przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych stopniowo znika.

Na Ryc. 2 przedstawiono ryzyko ZT u kobiet, które nie są w ciąży i nie stosują doustnych środków antykoncepcyjnych; u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne; u kobiet w ciąży oraz u kobiet w okresie poporodowym. Ryzyko wystąpienia ZT w perspektywie wygląda następująco: jeśli obserwuje się stan zdrowia 10 000 kobiet, które nie są w ciąży i nie przyjmują doustnych środków antykoncepcyjnych przez 1 rok, okaże się, że ZT występuje u 1-5 z tych kobiet.

Ryc. 2. Prawdopodobieństwo wystąpienia ZT

*Dane dotyczące ciężarnych obliczono zgodnie z rzeczywistym okresem ciąży na podstawie wyników badań kontrolnych. Biorąc pod uwagę dane, że ciąża trwa dziewięć miesięcy kalendarzowych, częstość wynosi 7–27 przypadków na 10 000 kobiet-roku.

Należy, jeśli to możliwe, zaprzestać stosowania preparatu Dzhas Plus przynajmniej 4 tygodnie przed dużymi zabiegami operacyjnymi lub innymi zabiegami chirurgicznymi, w których zwiększone jest ryzyko zakrzepicy, oraz nie stosować preparatu przez 2 tygodnie po takich zabiegach.

Kobiety nie karmiące piersią mogą rozpocząć przyjmowanie preparatu Dzhas Plus nie wcześniej niż 4 tygodnie po porodzie. Ryzyko zakrzepicy poporodowej zmniejsza się po 3 tygodniach od porodu, natomiast ryzyko owulacji w tym czasie wzrasta.

Stosowanie COC zwiększa również ryzyko zakrzepów tętniczych, w tym udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego, szczególnie u kobiet z innymi czynnikami ryzyka tych zaburzeń.

Stwierdzono, że COC zwiększają zarówno względne, jak i populacyjne ryzyko wystąpienia zdarzeń mózgowo-naczyniowych (udar niedokrwienny i krwotoczny), choć ogólnie ryzyko jest wyższe u starszych kobiet (powyżej 35 roku życia), z nadciśnieniem tętniczym i palących. Stosowanie COC zwiększa również ryzyko udaru mózgu u kobiet z innymi głównymi czynnikami ryzyka.

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych u kobiet z czynnikami ryzyka chorób mózgowo-naczyniowych wymaga ostrożności.

Stosowanie preparatu Dzhas Plus należy przerwać w przypadku utraty wzroku o nieustalonej etiologii, proptozu, podwójnego widzenia, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego oraz uszkodzeń naczyń siatkówki. Należy natychmiast przeprowadzić badanie w celu wykrycia możliwego zakrzepu żył siatkówki (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hyperkaliemia

Preparat Dzhas Plus zawiera 3 mg progestyny drosperenonu, która ma właściwości antymineralokortykoidowe, w tym może powodować hiperkaliemię u pacjentek należących do grupy podwyższonego ryzyka. Ta właściwość drosperenonu jest podobna do działania spironolaktonu w dawce 25 mg. Preparat Dzhas Plus jest przeciwwskazany u pacjentek z chorobami, które mogą wywoływać hiperkaliemię (np. zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia funkcji wątroby i niewydolność kory nadnerczy). U kobiet otrzymujących codzienną długotrwałą terapię przewlekłych stanów lub chorób lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu należy kontrolować stężenie potasu w osoczu w trakcie leczenia. Do leków, które mogą zwiększać stężenie potasu w osoczu, należą inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, moczopędne zatrzymujące potas, suplementy potasu, heparyna, antagoniści aldosteronu oraz NLPZ. Należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia potasu w osoczu u pacjentek z grupy podwyższonego ryzyka, które otrzymują współistniejącą długotrwałą terapię silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 obejmują leki przeciwgrzybicze azolowe (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitory proteazy HIV/HCV (np. indynawir, boceprevir) oraz klaritromycynę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Rak piersi

Lek Dzhas Plus jest przeciwwskazany u kobiet z obecnym lub w wywiadzie rakiem piersi, ponieważ rak piersi może być wrażliwy na hormony.

Badania epidemiologiczne nie wykazały trwałej zależności między stosowaniem hormonalnych doustnych środków antykoncepcyjnych (COH) a ryzykiem rozwoju raka piersi. Badania nie wykazały związku między stosowaniem COC (obecnie lub w przeszłości) a ryzykiem rozwoju raka piersi. Jednak niektóre badania wskazują na niewielki wzrost ryzyka rozwoju raka piersi u kobiet aktualnie stosujących lub niedawno stosujących COC (< 6 miesięcy od ostatniego przyjęcia) oraz u kobiet stosujących COC przez dłuższy czas (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Rak szyjki macicy

Wyniki niektórych badań wskazują, że stosowanie COC wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju raka szyjki macicy lub nieoplazji wewnątrz nabłonkowej. Jednak nie osiągnięto zgody co do tego, w jakim stopniu te wyniki mogą wynikać z różnic w zachowaniu seksualnym i innych czynnikach.

Najważniejszym czynnikiem ryzyka raka szyjki macicy jest infekcja ludzkim wirusem brodawczaka.

Choroby wątroby

W przypadku wystąpienia żółtaczki należy przerwać stosowanie preparatu Dzhas Plus. U pacjentek z zaburzeniem funkcji wątroby może dochodzić do zaburzeń metabolizmu hormonów steroidowych. W przypadku ostrych lub przewlekłych zaburzeń funkcji wątroby może być konieczne zaprzestanie przyjmowania COC, aż do powrotu wskaźników funkcji wątroby do normy i wykluczenia związku przyczynowego ze stosowaniem COC.

Wystąpienie adenomy wątroby wiąże się ze stosowaniem COC. Szacuje się, że ryzyko to wynosi 3,3 przypadki na 100 000 kobiet stosujących COC. Pęknięcie adenomy wątroby może mieć śmiertelny skutek z powodu krwawienia wewnętrzno-brzusznego.

Badania wykazały zwiększone ryzyko rozwoju raka komórkowego wątroby u osób stosujących COC przez długi czas (>8 lat). Jednak ryzyko wystąpienia raka wątroby u kobiet stosujących COC wynosi mniej niż 1 przypadek na milion osób.

W pojedynczych przypadkach u kobiet stosujących COC obserwowano guzy wątroby, dobrej jakości, a jeszcze rzadziej – złej jakości, które w niektórych przypadkach prowadziły do zagrażającego życiu krwawienia wewnętrzno-brzusznego. W przypadku wystąpienia skarg na silny ból w okolicy nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia wewnętrzno-brzusznego w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę możliwość obecności guza wątroby przy stosowaniu COC.

U kobiet z wywiadem cholestazy związanej z ciążą może rozwinąć się cholestaza związana ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych. U kobiet z cholestazą spowodowaną COC w wywiadzie mogą wystąpić nawroty przy ponownym stosowaniu COC.

Ryzyko podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych przy jednoczesnym stosowaniu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C

Należy przerwać stosowanie preparatu Dzhas Plus przed rozpoczęciem terapii kombinacją ombitasvir/paritaprevir/rytonawir z lub bez dodania dasabuwiru. Można wznowić stosowanie preparatu Dzhas Plus około 2 tygodnie po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Zwiększenie ciśnienia tętniczego

U kobiet z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym należy monitorować ciśnienie tętnicze i przerwać stosowanie preparatu Dzhas Plus w przypadku jego istotnego wzrostu. Kobiety z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem tętniczym z współistniejącymi chorobami naczyniowymi nie powinny przyjmować COC.

U kobiet przyjmujących COC obserwowano wzrost ciśnienia tętniczego, które występuje częściej u starszych kobiet i przy długotrwałym stosowaniu preparatu. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego wzrasta wraz ze wzrostem stężenia progestyny.

Choroby pęcherzyka żółciowego

Wyniki badań wskazują na niewielki wzrost względnego ryzyka rozwoju chorób pęcherzyka żółciowego u kobiet stosujących COC.

Wpływ na metabolizm węglowodanów i lipidów

Kobiety z predyspozycją do rozwoju cukrzycy oraz pacjentki z cukrzycą powinny być pod ścisłą kontrolą podczas stosowania preparatu Dzhas Plus. COC mogą powodować zależne od dawki zmniejszenie tolerancji glukozy.

U kobiet z niekontrolowaną dyslipidemią należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków antykoncepcji. U niewielkiej części kobiet podczas stosowania COC występują niekorzystne zmiany w metabolizmie lipidów.

U kobiet z hipertriglicerydemią lub z wywiadem tej choroby w rodzinie przy stosowaniu COC zwiększa się ryzyko rozwoju zapalenia trzustki.

Ból głowy

Jeśli u kobiety przyjmującej preparat Dzhas Plus wystąpi ból głowy nawracający, trwały lub intensywny, należy dokładnie przeanalizować przypadek i, w razie potrzeby, odstawić preparat Dzhas Plus.

Zwiększenie częstości lub nasilenia migreny podczas stosowania COC (co może być zapowiedzią zaburzenia mózgowo-naczyniowego) może stanowić podstawę do natychmiastowego odstawienia COC.

Nieregularne krwawienia

Podczas stosowania COC u pacjentek czasem występują nieregularne (przerwowe lub wewnątrzcykliczne) krwawienia i plamienia, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach przyjmowania. W przypadku trwających krwawień lub pojawienia się krwawień po poprzednim regularnym cyklu należy przebadać kobietę pod kątem ciąży i nowotworów złośliwych. Jeśli patologia i ciąża zostaną wykluczone, nieregularne krwawienia mogą z czasem ustąpić lub po przejściu na inny COC.

Zgodnie z danymi z badań preparatu Dzhas Plus, średnia liczba epizodów krwawień w badanym okresie (90 dni) wynosiła 3,2 przypadki w ciągu 4–6 cykli. Średnia liczba dni krwawień i/lub plamienia podczas stosowania preparatu Dzhas Plus wynosiła 15,1 dnia. Intensywność krwawień zanotowana podczas przyjmowania preparatu Dzhas Plus, obliczona na podstawie stosunku dni tylko plamienia do całkowitej liczby dni plamienia i/lub krwawień, wynosiła 5,2/15,1 dnia.

Analiza dzienników pacjentek przeprowadzona w trakcie dwóch badań klinicznych preparatu „Dzhas” wykazała, że nieregularne krwawienia w ciągu 28-dniowego cyklu występowały u 8–25% kobiet. Ogółem 12 z 1056 podmiotów (1,1%) przerwało stosowanie preparatu „Dzhas” z powodu zaburzeń menstruacyjnych, w tym krwawień międzymiesiącznych, menorygii i metroragii.

U kobiet przyjmujących preparat Dzhas Plus mogą nie występować krwawienia odstawowe, nawet jeśli nie są w ciąży. Zgodnie z zapisami z dzienników pacjentek przeanalizowanymi w trakcie badań preparatu „Dzhas”, które obejmowały do 13 cykli, od 6 do 10% miało cykle bez krwawień odstawowych. U niektórych kobiet może występować amenorrea lub oligomenorrea spowodowana przyjmowaniem tabletek antykoncepcyjnych, szczególnie jeśli takie zaburzenia występowały wcześniej.

W przypadku braku krwawień odstawowych należy rozważyć możliwość ciąży. Jeśli pacjentka nie przestrzegała zaleconego trybu stosowania preparatu (pominęła przyjęcie jednej lub więcej tabletek zawierających hormony lub zaczęła je przyjmować dzień później niż powinna), przy pierwszym braku krwawień odstawowych należy wziąć pod uwagę możliwość ciąży i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. Jeśli pacjentka przestrzegała zaleconego trybu stosowania preparatu i brakuje dwóch krwawień odstawowych z rzędu, należy wykluczyć ciążę.

Depresja

Kobiety z wywiadem depresji powinny być pod ścisłą kontrolą; w przypadku nawrotów depresji ciężkiego stopnia należy odstawić preparat Dzhas Plus.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Stosowanie sterydów antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w szczególności czynników krzepnięcia, poziomu lipidów, tolerancji glukozy i białek wiążących. Kobiety otrzymujące zastępczą terapię hormonami tarczycy mogą wymagać wyższych dawek hormonu tarczycy, ponieważ podczas stosowania COC wzrasta stężenie w osoczu globuliny wiążącej hormony tarczycy. Drosperenon zwiększa aktywność reniny i aldosteronu w osoczu krwi, co jest indukowane przez jego umiarkowaną aktywność antymineralokortykoidową. Kwasy foliowe mogą maskować niedobór witaminy B12.

Monitorowanie

Kobiety przyjmujące COC powinny corocznie odwiedzać lekarza w celu kontroli ciśnienia tętniczego i przeprowadzenia innych niezbędnych badań.

Inne stany

Estrogeny egzogenne mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabywczego obrzęku naczynioruchowego.

W pojedynczych przypadkach może rozwijać się chloaza, szczególnie u kobiet, które wcześniej miały chloazę ciężarnych. Kobiety z predyspozycją do wystąpienia chloazy powinny unikać oddziaływania promieniowania słonecznego lub ultrafioletowego podczas przyjmowania COC.

Przypadki choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy również obserwowano podczas stosowania COC.

Każda różowa tabletka preparatu zawiera 45 mg laktozy, każda jasno-pomarańczowa tabletka zawiera 48 mg laktozy. W przypadku rzadkich dziedzicznych stanów nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy Lapp lub małopochłaniania glukozy-galaktozy, w przypadku stosowania diety bez laktozy należy uwzględnić podaną ilość laktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Nie stosuje się do antykoncepcji w czasie ciąży, dlatego należy przerwać stosowanie preparatu Dzhas Plus w przypadku zajścia w ciążę. Badania epidemiologiczne i wyniki meta-analiz nie wykazały zwiększonego ryzyka wrodzonych wad rozwoju narządów płciowych i innych narządów (w tym wad serca i wad kończyn) po przyjęciu COC przed zapłodnieniem lub we wczesnych stadiach ciąży. W ogólnej populacji w USA szacowane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień w przypadku potwierdzonej klinicznie ciąży wynosi odpowiednio od 2 do 4% i od 15 do 20%.

Dane

Dane badań z udziałem ludzi. Retrospektywne badanie bazy danych kobiet w Norwegii, które obejmowało 44 734 ciąże, z których 368 dotyczyło kobiet przypadkowo przyjmujących drosperenon/etynylestradiol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazało brak negatywnego wpływu, takiego jak porody przedwczesne, mała masa płodu dla wieku ciążowego lub niska masa ciała przy urodzeniu (z-score).

Dane po rejestracji dotyczące działań niepożądanych przy stosowaniu leku Dzhas Plus przez ciężarne kobiety wskazują, że częstość poronień i wad wrodzonych nie była wyższa niż szacowane tło ryzyka w ogólnej populacji.

Karmienie piersią

Drosperenon przenika do mleka matki. Po jednorazowym doustnym przyjęciu tabletek 3 mg drosperenonu / 0,03 mg etynylestradiolu stężenie drosperenonu w mleku matki w ciągu 24 godzin wynosiło od 1,4 do 7,0 ng/ml ze średnią wartością ± odchylenie standardowe 3,7 ± 1,9 ng/ml. Szacowana średnia dawka dla niemowląt wynosiła 0,003 mg/dobę, co odpowiada około 0,1% dawki dla matki (patrz poniżej „Dane”). Informacje o wpływie leku Dzhas Plus na niemowlęta karmione piersią są ograniczone. COC mogą zmniejszać produkcję mleka u kobiet karmiących piersią. Takie zmniejszenie może wystąpić w dowolnym czasie, ale mniej prawdopodobne jest po ustaleniu dobrego trybu karmienia piersią. Jeśli to możliwe, kobietom karmiącym piersią należy zalecić stosowanie innych metod antykoncepcji do zakończenia okresu karmienia piersią (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie oczekuje się zwiększenia stężenia kwasu foliowego w mleku (patrz poniżej „Dane”).

Należy wziąć pod uwagę korzyści karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka oraz kliniczną potrzebę matki w stosowaniu leku Dzhas Plus oraz wszelkie potencjalne niekorzystne skutki dla dziecka karmionego piersią wynikające ze stosowania leku Dzhas Plus lub z podstawowej choroby matki.

Dane

Dane badań z udziałem ludzi. W otwartym badaniu oceniano stopień przenikania drosperenonu do mleka matki w ciągu 72 godzin po jednorazowym doustnym podaniu tabletek 3 mg drosperenonu / 0,03 mg etynylestradiolu u 6 zdrowych kobiet karmiących piersią, u których od porodu upłynął okres od 1 tygodnia do 3 miesięcy. Drosperenon wykryto w mleku matki, średnia wartość Cmax wynosiła 13,5 ng/ml, podczas gdy średnia wartość Cmax w osoczu krwi kobiet karmiących piersią wynosiła 30,8 ng/ml. Stężenie drosperenonu w mleku matki w ciągu 24-godzinnego okresu po podaniu 3 mg drosperenonu / 0,03 mg etynylestradiolu wynosiło od 1,4 do 7,0 ng/ml, a średnia wartość ± odchylenie standardowe wynosiła 3,7 ± 1,9 ng/ml. Na podstawie danych dotyczących jednorazowego podania 3 mg drosperenonu / 0,03 mg etynylestradiolu obliczono maksymalną dobową dawkę drosperenonu u niemowląt, która wynosi 0,003 mg/dobę, co średnio odpowiada 0,1% dawki dla matki.

Badanie z udziałem około 60 kobiet karmiących piersią nie wykazało istotnych różnic w stężeniach kwasu foliowego w mleku kobiet otrzymujących 416 µg/dobę [6S]-5-metylotetrahydrofolianu lub 400 µg/dobę kwasu foliowego oraz kobiet otrzymujących placebo w ciągu 16-tygodniowego okresu. Dostępne wyniki badań wskazują na brak niekorzystnego wpływu kwasu foliowego na niemowlęta karmione piersią.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie odnotowano wpływu preparatu na zdolność kierowania pojazdami lub pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Jak przyjmować lek Dzhas Plus

Lek przyjmuje się po 1 tabletce doustnie o tym samym czasie każdego dnia. W przypadku pominięcia przyjęcia tabletek lub niewłaściwego stosowania leku skuteczność może się zmniejszyć.

W celu osiągnięcia maksymalnego efektu antykoncepcyjnego i wpływu na ZPMMP lek Dzhas Plus należy stosować zgodnie z zaleceniem i wskazówkami umieszczonymi na opakowaniu blisterowym. W przypadku pominięcia przyjęcia 1 tabletki należy przyjąć ją jak najszybciej.

Jak zacząć stosowanie leku Dzhas Plus

Rozpoczęcie stosowania leku Dzhas Plus należy rozpocząć w pierwszym dniu cyklu menstruacyjnego (rozpoczęcie w dzień 1 cyklu) lub w pierwszą niedzielę po rozpoczęciu cyklu menstruacyjnego (rozpoczęcie w niedzielę).

• Rozpoczęcie w dzień 1 cyklu

W pierwszym cyklu stosowania leku Dzhas Plus kobieta powinna przyjmować codziennie po
1 różowej tabletce, począwszy od 1. dnia cyklu menstruacyjnego (pierwszy dzień menstruacji to 1. dzień cyklu). Pacjentka powinna przyjmować po 1 różowej tabletce leku Dzhas Plus dziennie przez 24 kolejne dni, a następnie w dniach 25–28 cyklu przyjmować po 1 jasnopomarańczowej tabletce dziennie. Lek Dzhas Plus należy przyjmować zgodnie z wskazówkami umieszczonymi na opakowaniu, o tej samej porze każdego dnia, najlepiej po kolacji lub przed snem, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu. Przyjmowanie leku Dzhas Plus nie zależy od spożycia pokarmu. W przypadku pierwszego przyjęcia tabletek Dzhas Plus nie w 1. dniu cyklu menstruacyjnego, lecz później, skuteczność antykoncepcyjna leku występuje dopiero po pierwszych 7 dniach jego ciągłego stosowania. W takim przypadku konieczne jest dodatkowe stosowanie niehormonalnych środków antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania leku Dzhas Plus. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia owulacji i zapłodnienia przed rozpoczęciem stosowania leku.

• Rozpoczęcie w niedzielę

W pierwszym cyklu stosowania leku Dzhas Plus kobieta powinna przyjmować codziennie po
1 różowej tabletce Dzhas Plus przez 24 dni z rzędu, a następnie w dniach 25–28 cyklu przyjmować po 1 jasnopomarańczowej tabletce dziennie. Lek Dzhas Plus należy przyjmować zgodnie z wskazówkami umieszczonymi na opakowaniu, o tej samej porze każdego dnia, najlepiej po kolacji lub przed snem, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu. Przyjmowanie leku Dzhas Plus nie zależy od spożycia pokarmu. Skuteczność antykoncepcyjna leku Dzhas Plus występuje nie wcześniej niż po 7 dniach jego ciągłego stosowania. Konieczne jest dodatkowe stosowanie niehormonalnych środków antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania leku Dzhas Plus. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia owulacji i zapłodnienia przed rozpoczęciem stosowania leku.

Pacjentka powinna rozpoczynać drugi i wszystkie kolejne 28-dniowe cykle przyjmowania leku Dzhas Plus w ten sam dzień tygodnia, co pierwszy cykl, przestrzegając tej samej schematu stosowania. Przyjmowanie różowych tabletek rozpoczyna się następnego dnia po przyjęciu ostatniej jasnopomarańczowej tabletki zawierającej folian, niezależnie od tego, czy wystąpiła menstruacja, czy jeszcze się oczekuje. Każdego razu, gdy następny cykl leku Dzhas Plus rozpoczyna się później niż następnego dnia po przyjęciu ostatniej jasnopomarańczowej tabletki, pacjentka powinna korzystać z innej metody antykoncepcji, dopóki okres przyjmowania różowych tabletek leku Dzhas Plus nie będzie wynosił 7 dni z rzędu.

Przejście z innych tabletek antykoncepcyjnych

W przypadku przejścia z innych tabletek antykoncepcyjnych stosowanie leku Dzhas Plus rozpoczyna się w dniu, w którym należałoby rozpocząć przyjmowanie tabletek z nowej paczki poprzedniego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Przejście z innej metody antykoncepcji, poza tabletkami antykoncepcyjnymi

W przypadku przejścia z plastra przeciwnawrotowego lub pierścienia dopochwowego lek Dzhas Plus zaczyna się przyjmować w dniu, w którym miałoby nastąpić kolejne zastosowanie tych środków antykoncepcji. W przypadku przejścia z doustnych środków antykoncepcyjnych lek Dzhas Plus zaczyna się stosować w dniu, w którym miałaby być wykonana kolejna iniekcja. W przypadku przejścia z wkładki domacicznej lub implantu lek Dzhas Plus zaczyna się przyjmować w dniu ich usunięcia.

Krótkotrwałe krwawienie odstawkowe zwykle pojawia się w ciągu 3 dni po przyjęciu ostatniej różowej tabletki. W przypadku wystąpienia plamienia lub krwawienia przebijającego się w czasie przyjmowania leku Dzhas Plus należy kontynuować jego stosowanie zgodnie z powyższym schematem. Takie krwawienia są zazwyczaj tymczasowe i nie mają znaczenia klinicznego, jednak w przypadku trwałego lub długotrwałego krwawienia kobieta powinna zostać przebadana przez lekarza.

Mimo że częstość zajścia w ciążę przy stosowaniu leku Dzhas Plus zgodnie z instrukcją jest niska, w przypadku braku krwawienia odstawkowego należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. W przypadku nieprzestrzegania przez pacjentkę zaleconego schematu stosowania (pominięcie przyjęcia 1 lub więcej aktywnych tabletek lub rozpoczęcie ich stosowania nie w odpowiednim dniu, lecz później), przy pierwszym braku krwawienia odstawkowego należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę i podjąć odpowiednie działania diagnostyczne. Jeśli pacjentka przestrzegała zaleconego schematu i brak u niej dwóch krwawień odstawkowych z rzędu, należy wykluczyć obecność ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy przerwać stosowanie leku Dzhas Plus.

Ryzyko zajścia w ciążę wzrasta z każdą pominiętą aktywną różową tabletką.

Jeśli krwawienie przebijające się pojawia się po pominięciu przyjęcia tabletek, zazwyczaj jest to zjawisko tymczasowe i nie ma konsekwencji. W przypadku pominięcia przez pacjentkę przyjęcia jednej lub więcej jasnopomarańczowych tabletek ochrona antykoncepcyjna pozostaje zachowana pod warunkiem, że w odpowiednim dniu rozpocznie ona nowy cykl przyjmowania różowych tabletek.

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zakrzepicy żony w okresie poporodowym, które nie karmią piersią, oraz żony po poronieniu w II trymestrze ciąży powinny zaczynać przyjmowanie leku Dzhas Plus nie wcześniej niż 4 tygodnie po porodzie. Jeśli kobieta zaczyna stosowanie leku Dzhas Plus po porodzie i nie miała jeszcze krwawienia menstruacyjnego, należy sprawdzić obecność ciąży oraz poinformować ją o konieczności stosowania dodatkowej metody antykoncepcji, dopóki okres ciągłego przyjmowania tabletek leku Dzhas Plus nie wyniesie 7 dni.

Co robić w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki

Tabela 3. Zasady stosowania w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki Dzhas Plus

Zalecenia w przypadku zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego

W przypadku ciężkiego wymiotowania lub biegunki możliwe jest niepełne wchłanianie leku. W takiej sytuacji należy stosować dodatkowe środki antykoncepcyjne.

Jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 3–4 godzin po zażyciu tabletki Dzhas Plus, należy potraktować tę sytuację jak pominięcie dawki leku i postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pominięcia przyjęcia tabletek.

Folany

Amerykańska Grupa Robocza ds. Zaleceń Profilaktycznych zaleca kobietom w wieku rozrodczym uzupełnianie diety co najmniej 0,4 mg (400 μg) kwasu foliowego na dobę. Przed przepisaniem leku Dzhas Plus należy ustalić, czy kobieta przyjmuje folany, i wziąć to pod uwagę. Jeśli stosowanie leku Dzhas Plus zostanie przerwane z powodu zajścia w ciążę, należy zapewnić kontynuację przyjmowania folanów przez kobietę.

Stosowanie u osób starszych

Stosowania leku Dzhas Plus u kobiet w okresie postmenopauzalnym nie badano; lek ten nie jest wskazany dla pacjentek z tej grupy wiekowej.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji nerek

Lek Dzhas Plus jest przeciwwskazany u pacjentek z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

U osób z klirensem kreatyniny wynoszącym 50–79 ml/min stężenie osoczowe drosperynonu było podobne do stężenia obserwowanego w grupie kontrolnej, gdzie klirensem kreatyniny wynosił ≥ 80 ml/min. U kobiet z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min stężenie osoczowe drosperynonu było średnio o 37% wyższe niż u pacjentek z grupy kontrolnej. Ponadto u pacjentek z zaburzeniami funkcji nerek, u których stężenie potasu w osoczu znajduje się na górnym poziomie normy i które jednocześnie przyjmują leki oszczędzające potas, istnieje ryzyko rozwoju hiperkaliemii (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne”).

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby

Lek Dzhas Plus jest przeciwwskazany u pacjentek z chorobami wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Średnie stężenie drosperynonu u kobiet z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest prawie trzykrotnie wyższe niż u kobiet z prawidłową funkcją wątroby. Stosowania leku Dzhas Plus u kobiet z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie badano.

Różnice rasowe

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce drosperynonu lub etynylowejstrydiolu u Japoniek w porównaniu z kobietami rasy europejskiej (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne”).

Dzieci

Lek wskazany jest do stosowania wyłącznie po ustaleniu się regularnych menstruacji.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Dzhas Plus została potwierdzona u kobiet w wieku rozrodczym. Oczekuje się, że lek będzie wykazywał podobną skuteczność u nastolatek po okresie dojrzewania w wieku do 18 lat i u dorosłych kobiet.

Przedawkowanie

Nie ma doniesień o poważnych niekorzystnych skutkach przedawkowania, w tym przy przypadkowym zażyciu leku przez dzieci. Przedawkowanie może prowadzić do wystąpienia u kobiet krwawienia odstawowego i nudności.

Drosperyron jest analogiem spironolaktonu i wykazuje działanie antymineralokortykosteroidowe. W przypadku przedawkowania należy monitorować stężenie potasu i sodu w osoczu oraz obserwować objawy kwasicy metabolicznej.

Levomefolat wapnia w dawce 17 mg na dobę (co jest 37 razy wyższe niż dawka levomefolatu wapnia w leku Dzhas Plus) dobrze tolerowano podczas długotrwałego leczenia trwającego do 12 tygodni.

Efekty uboczne.

Poważne efekty uboczne obserwowane podczas stosowania COC opisano w innych sekcjach niniejszej instrukcji do lekarza:

• poważne zaburzenia układu sercowo-naczyniowego oraz udar (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• zdarzenia naczyniowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”);
• choroby wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

Efekty uboczne często obserwowane u kobiet stosujących COC:

• nieregularne krwawienia maciczne;
• nudności;
• bolesność gruczołów piersiowych;
• ból głowy.

Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych

Ponieważ warunki prowadzenia badań klinicznych znacznie się różnią, częstość efektów ubocznych odnotowanych w jednych badaniach nie może być bezpośrednio porównywana z częstością zarejestrowaną w innych badaniach klinicznych i może nie odzwierciedlać rzeczywistej częstości występującej w praktyce klinicznej.

Badania kliniczne oceniające działanie antykoncepcyjne, leczenie trądziku oraz zapewnienie statusu folianowego

Przedstawione dane odzwierciedlają wyniki stosowania leku „Dzhas” (3 mg drosperinonu/0,02 mg etyniloestradolu) w ramach odpowiednio zaprojektowanych badań kontrolowanych, w których oceniano działanie antykoncepcyjne (N = 1056), leczenie łagodnego trądziku (N = 536) oraz zapewnienie statusu folianowego (N = 379).

Działanie antykoncepcyjne oceniano w wieloośrodkowym międzynarodowym otwartym badaniu klinicznym fazy III oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku przez okres do jednego roku u 1027 kobiet w wieku 17–36 lat, które przyjęły co najmniej jedną dawkę leku „Dzhas”. Drugie badanie fazy III to jednoośrodkowe otwarte badanie kliniczne z aktywnym kontrolowaniem, w którym oceniano wpływ stosowania leku „Dzhas” przez siedem 28-dniowych cykli na metabolizm węglowodanów, lipidów i hemostazę u 29 kobiet w wieku 18–35 lat. Skuteczność w leczeniu trądziku oceniano w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo-kontrolowanych badaniach z udziałem 536 kobiet w wieku 14–45 lat z łagodnym trądzikiem, które przyjęły co najmniej jedną dawkę leku Dzhas. W tych badaniach oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leku przez okres do 6 cykli. W odniesieniu do zapewnienia statusu folianowego głównym badaniem oceniającym skuteczność stosowania leku Dzhas Plus było wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie z aktywnym kontrolowaniem przeprowadzone w USA z udziałem 379 zdrowych kobiet w wieku 18–40 lat, które otrzymywały Dzhas Plus lub „Dzhas” przez okres do 24 tygodni.

Efekty uboczne obserwowane podczas stosowania we wszystkich trzech wskazaniach są zgodne i podane z uwzględnieniem częstości według połączonych zestawów danych. Najczęstsze efekty uboczne (≥ 2 % użytkowniczek) to: ból głowy/migrena (5,9 %), zaburzenia cyklu menstruacyjnego (w tym krwawienia pochwy (głównie plamienie), metroragia i menorygia) (4,1 %), nudności/wymioty (3,5 %) oraz bolesność/wrażliwość gruczołów piersiowych (3,2 %).

Badania kliniczne dotyczące stosowania w PMS

Dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane w badaniach klinicznych stosowania leku w leczeniu PMS są raportowane oddzielnie ze względu na różnice w projektach i warunkach prowadzenia badań w porównaniu do badań oceniających działanie antykoncepcyjne, wpływ na trądzik oraz zapewnienie statusu folianowego, w ramach programu klinicznego oceniającego PMS.

Przeprowadzono dwa (jedno z równoległymi grupami, jedno krzyżowe) wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, placebo-kontrolowane badania kliniczne oceniające stosowanie leku w drugim wskazaniu – leczenie objawów PMS, w których oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leku „Dzhas” przez okres do 3 cykli u 285 kobiet w wieku 18–42 lat z rozpoznanym PMS, które przyjęły co najmniej jedną dawkę leku „Dzhas”.

Częste efekty uboczne (≥ 2 % użytkowniczek) to: zaburzenia cyklu menstruacyjnego (w tym krwawienia pochwy (głównie plamienie) i metroragia) (24,9 %), nudności (15,8 %), ból głowy (13,0 %), bolesność gruczołów piersiowych (10,5 %), zwiększona zmęczalność (4,2 %), drażliwość (2,8 %), obniżenie libidum (2,8 %), przyrost masy ciała (2,5 %) oraz niestabilność afektywna (2,1 %).

Efekty uboczne (≥ 1 %), które wymagały przerwania uczestnictwa w badaniach

Badania kliniczne oceniające działanie antykoncepcyjne

Spośród 1056 kobiet 6,6 % zakończyło udział w badaniach z powodu efektów ubocznych, najczęściej były to bóle głowy/migrena (1,6 %) oraz nudności/wymioty (1,0 %).

Badania kliniczne dotyczące leczenia trądziku

Spośród 536 kobiet 5,4 % zakończyło udział w badaniach z powodu efektów ubocznych, najczęściej były to zaburzenia cyklu menstruacyjnego (w tym menometroragia, menorygia i krwawienia pochwy) (2,2 %).

Badanie kliniczne oceniające zapewnienie statusu folianowego

Spośród 285 kobiet 4,6 % osób stosujących lek Dzhas Plus lub „Dzhas” wycofało się z uczestnictwa w badaniach klinicznych z powodu efektów ubocznych. U ≥ 1 % kobiet nie zaobserwowano efektów ubocznych wymagających przerwania uczestnictwa w badaniach.

Badania kliniczne oceniające stosowanie w PMS

Spośród 285 kobiet 11,6 % zakończyło udział w badaniach z powodu efektów ubocznych, najczęściej były to nudności/wymioty (4,6 %), zaburzenia cyklu menstruacyjnego (w tym krwawienia pochwy, menorygia, zaburzenia menstruacyjne, nieregularne miesiączkowanie i metroragia) (4,2 %), zwiększona zmęczalność (1,8 %), bolesność gruczołów piersiowych (1,4 %), depresja (1,4 %), ból głowy (1,1 %) oraz drażliwość (1,1 %).

Poważne efekty uboczne

Badania kliniczne oceniające działanie antykoncepcyjne: migrena i dysplazja szyjki macicy.

Badania kliniczne dotyczące leczenia trądziku: nie odnotowano poważnych efektów ubocznych.

Badanie kliniczne oceniające zapewnienie statusu folianowego: raka szyjki macicy stadium 0.

Badania kliniczne oceniające stosowanie w PMS: dysplazja szyjki macicy.

Dane uzyskane w okresie po wprowadzeniu na rynek

W pięciu badaniach porównujących ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet, które kiedykolwiek stosowały COC (obecnie lub w przeszłości), z kobietami, które nigdy nie stosowały COC, nie wykazano związku między jakimkolwiek stosowaniem COC a ryzykiem rozwoju raka piersi, z oszacowaniem efektu w zakresie od 0,9 do 1,12 (ryc. 3).

W trzech badaniach porównywano ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet aktualnie stosujących lub niedawno stosujących COC (< 6 miesięcy od ostatniego przyjęcia) z kobietami, które nigdy nie stosowały COC (ryc. 3). Jedno z tych badań wykazało brak związku między ryzykiem rozwoju raka piersi a stosowaniem COC. Dwa inne badania wykazały zwiększone ryzyko względne w zakresie 1,19–1,33 przy aktualnym lub niedawnym stosowaniu. Oba badania wykazały zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi przy aktualnym długotrwałym stosowaniu z ryzykiem względnym w zakresie od 1,03 przy stosowaniu COC krócej niż rok do około 1,4 przy stosowaniu COC ponad 8–10 lat.

Ryc. 3. Badania ryzyka rozwoju raka piersi przy stosowaniu kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych

WZ – względne ryzyko; WS – stosunek szans; WRˊ – stosunek ryzyka; „kiedykolwiek stosowane” – kobiety aktualnie stosujące COC lub stosujące je w przeszłości.

Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas stosowania po rejestracji leku Dzhas Plus. Ze względu na dobrowolny charakter tych zgłoszeń oraz nieokreślony rozmiar populacji, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego ze stosowaniem leku.

Zaburzenia naczyniowe: zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne i tętnicze (w tym ZTTP, zakrzepica żył głębokich, zatorowość tętnic mózgu, zakrzepica żył siatkówki, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu), nadciśnienie tętnicze (w tym stan nadciśnieniowy).

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego: choroby pęcherza żółciowego, zaburzenia funkcji wątroby, nowotwory wątroby.

Zaburzenia układu odpornościowego: podwyższona wrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna).

Zaburzenia odżywiania i zaburzenia przemiany materii: hiperkaliemia, hipertriglicerydemia, zmiany tolerancji glukozy lub wpływ na oporność insulinową obwodową (w tym cukrzyca).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: chloasma, obrzęk naczynioruchowy, rumień węzdkowy, rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: zapalne choroby jelit.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: toczeń układowy.

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznej i nabytej opuchlizny naczynioruchowej.

Okres ważności.

36 miesięcy.

Nie stosować po upływie daty ważności podanej na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Blistery zawierające 28 tabletek powlekanych oraz samoprzylepna taśma z naniesionymi dniami tygodnia w tece z tektury. Po 1 lub 3 tece w opakowaniu z polietylenu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Bayer Weimar GmbH & Co. KG.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Müllerstraße 178, 13353 Berlin, Niemcy.

Dobernerstraße 20, 99427 Weimar, Niemcy.