Диферелин

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДИФЕРЕЛИН® (DIPHERELINE®)

Состав:

действующее вещество: трипторелин;

1 флакон содержит памоат трипторелина, соответствующий 11,25 мг трипторелина*;

вспомогательные вещества: D,L-лактид-гликолид-сополимер, маннит (Е 421), кармеллоза натрия, полисорбат 80;

*с учетом характеристик лекарственной формы, каждый флакон содержит памоат трипторелина в количестве, соответствующем 15 мг трипторелина.

Состав растворителя:

1 ампула содержит маннит (Е 421), воду для инъекций.

Лекарственная форма.

Порошок и растворитель для суспензии для инъекций (внутримышечных или подкожных) с пролонгированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

Порошок: представляет собой хрупкую слегка желтоватую массу.

Общие характеристики восстановленной суспензии: гомогенная суспензия.

Растворитель: бесцветный, прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона.

Код АТХ L02A Е04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Трипторелин — синтетический декапептид, аналогичный естественному ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормону).

Результаты доклинических и клинических исследований показали, что после первоначальной стимуляции длительное применение трипторелина подавляет секрецию гонадотропинов с последующим угнетением функции яичек и яичников.

В начале лечения Диферелином® (11,25 мг) могут повышаться уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови с соответствующим повышением уровня (всплеском) тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. При продолжении лечения уровни ЛГ и ФСГ снижаются, что сопровождается снижением уровней тестостерона и эстрадиола до посткастрационных значений, достигаемых примерно через 20 дней после инъекции и сохраняющихся до тех пор, пока происходит высвобождение действующего вещества.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак предстательной железы

Было проведено открытое, неконтролируемое, многоцентровое клиническое исследование фазы III продолжительностью 6 месяцев с участием 126 пациентов с целью оценки эффективности подкожного применения Диферелина® (11,25 мг) (одна инъекция каждые 3 месяца). Через 4 недели у 97,6% участников был достигнут кастрационный уровень тестостерона (<50 нг/дл) (95% доверительный интервал (ДИ) 93,2 – 99,5), который сохранялся в течение 6 месяцев у 96,6% участников (95% ДИ 91,6 – 99,1) (первичные конечные точки). Вероятность достижения кастрационного уровня в течение первого месяца лечения и сохранения этого уровня на каждом контрольном временном этапе в течение 6 месяцев составила 96% (95% ДИ 0,92 – 0,99) (см. рисунок 1).

Рисунок 1. График Каплана – Мейера по вероятности достижения уровня тестостерона < 50 нг/дл с 29-го по 183-й день после подкожного введения лекарственного средства

Во время лечения трипторелином средние уровни простат-специфического антигена (ПСА) снизились на 64,2% в 1-м месяце и на 96% — в 6-м месяце (вторичная конечная точка). Средние значения ПСА оставались в пределах нормального диапазона (0 – 4 нг/мл) со 2-го месяца до окончания исследования. Несколько рандомизированных клинических исследований с участием пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы свидетельствуют в пользу применения андроген-депривацонной терапии (АДТ) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) по сравнению с одной лишь ЛТ как монотерапией (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, исследование Д’Амико [D’Amico] и др., «Журнал Американской медицинской ассоциации [JAMA], 2008 г.).

В рандомизированном исследовании фазы III (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы (в основном, стадия T2c-T4, а у некоторых пациентов — от T1C до T2B с патологическим регионарным узловым поражением) сравнивали эффективность лучевой терапии в комбинации с краткосрочной андроген-депривацонной терапией (6 месяцев, n = 483) и лучевой терапии в комбинации с длительной андроген-депривацонной терапией (3 года, n = 487). В качестве агонистов ГнРГ применяли трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ (37,8%). В исследовании не проводилась стратификация по типу агониста.

Общая летальность через 5 лет составила 19,0% в группе краткосрочной гормональной терапии и 15,2% — в группе длительной гормональной терапии, относительный риск составил 1,42 (двусторонний доверительный интервал [ДИ] 95,71% = 1,79; 95,71% ДИ = 1,09 – 1,85, p = 0,65 — для оценки не меньшей эффективности и p = 0,0082 — для ретроспективной оценки различий между группами по показателям исследования).

Смертность, связанная с раком предстательной железы в течение 5 лет, составила 4,78% и 3,2% соответственно в группах краткосрочного и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,71 (ДИ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, оцениваемое с помощью опросника QLQ-C30, существенно не различалось между этими двумя группами (Р = 0,37).

Ретроспективный анализ в подгруппе применения трипторелина также показал преимущество длительного лечения по сравнению с краткосрочным по показателю общей смертности (относительный риск 1,28; 95,71% ДИ = 0,89 – 1,84, p = 0,38 и p = 0,08 соответственно, относительно ретроспективного анализа не меньшей эффективности и различий между терапевтическими группами).

Доказательная база для применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы основывается на опубликованных исследованиях применения лучевой терапии в сочетании с аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти опубликованных исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D’Amico et al., JAMA, 2008). Все данные продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и лучевой терапии. Опубликованные исследования не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих популяций исследования по показаниям — местно-распространенный рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелину.

Эндометриоз

Длительное лечение препаратом Диферелин® (11,25 мг) подавляет секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «покой» эктопического эндометрия у женщин.

Центральное преждевременное половое созревание

Подавление гонадотропной гиперфункции гипофиза у детей обоих полов проявляется подавлением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей «рост-возраст» и костного возраста.

Первоначальная гонадная стимуляция может вызвать небольшое кровотечение, при котором необходимо применение медроксипрогестерона или ацетата ципротерона.

Фармакокинетика.

При внутримышечном введении Диферелина® (11,25 мг) у пациентов (мужчин и женщин) пиковая концентрация трипторелина в плазме крови наблюдается примерно через 3 часа после инъекции. После фазы снижения концентрации, продолжающейся в течение первого месяца, уровень циркулирующего в крови трипторелина остается постоянным до конца третьего месяца после инъекции.

В исследовании, проведенном с подкожным применением этого лекарственного средства у мужчин, пиковые концентрации трипторелина в плазме быстро достигались после инъекции (медиана Tmax = 4,5 ч), при этом высвобождение трипторелина было постоянным в течение 91 дня. Через 3 месяца после подкожного введения остаточные концентрации трипторелина (Cmin) составляли 0,063 нг/мл.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак предстательной железы

Лечение местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы.

Лечение высокорискового локализованного или местнораспространенного рака предстательной железы в комбинации с лучевой терапией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Благоприятный результат лечения проявляется в более выраженной степени и наблюдается чаще, если ранее пациент не получал никакой другой гормональной терапии.

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (I–IV стадии).

Терапию не проводить дольше 6 месяцев. Повторный курс лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не рекомендуется.

Центральное преждевременное половое созревание центрального генеза у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) или к любой из вспомогательных веществ. Период беременности или грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении трипторелина вместе с лекарственными средствами, которые модифицируют секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать осторожность, а также рекомендуется тщательный контроль гормонального уровня.

Поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, необходимо тщательно оценивать целесообразность одновременного применения трипторелина с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, и с лекарственными средствами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

У взрослых пациентов применение аналогов ГнРГ может привести к снижению минеральной плотности костной ткани, что повышает риск развития остеопороза. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфонатов вместе с агонистом ГнРГ может уменьшить потерю минеральной плотности костной ткани. Особое внимание необходимо уделять пациентам с дополнительными факторами риска заболевания остеопорозом (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными препаратами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к остеопорозу, недостаточность питания).

В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не диагностированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может развиться апоплексия гипофиза, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.

Существует повышенный риск развития депрессии (в том числе тяжелой) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелином. С учётом этого пациентов необходимо информировать и обеспечить соответствующим лечением при появлении симптомов. Пациенты, страдающие депрессией, требуют тщательного наблюдения в ходе терапии.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в целом препарат является натрий-свободным.

Следует с осторожностью назначать данный лекарственный препарат пациентам, получающим антикоагулянты, из-за риска развития гематом в месте инъекции.

У мужчин

В начале лечения трипторелином, как и при применении других агонистов ГнРГ, происходит временное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови. В результате в течение первых недель лечения могут развиться отдельные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы. На начальном этапе лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации начального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови и предотвращения усиления клинических симптомов.

У незначительного числа пациентов может наблюдаться временное усиление симптомов рака предстательной железы и временное усиление связанной с раком боли (боли при метастатическом поражении), что требует симптоматического лечения.

Как и при применении других агонистов ГнРГ, отмечались отдельные случаи развития компрессии спинного мозга или обструкции мочеточника. При развитии компрессии спинного мозга или нарушения функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в экстренных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В течение первых недель лечения показан тщательный мониторинг, особенно у пациентов с метастазами в позвоночнике, с риском развития компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. По этой же причине особую осторожность следует проявлять при назначении лечения пациентам с продромальными признаками компрессии спинного мозга.

После проведения хирургической кастрации трипторелин далее не приводит к снижению уровня тестостерона в сыворотке крови.

Длительная недостаточность андрогенов вследствие двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ повышает риск потери костной массы и может привести к развитию остеопороза, а также повышает риск переломов костей.

Андроген-депривающая терапия может вызывать удлинение интервала QT. У пациентов с анамнезом удлинения интервала QT или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, одновременно получающих терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачи должны оценить соотношение пользы и риска, включая потенциальную возможность развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», прежде чем начинать лечение препаратом Диферелин® 11,25 мг.

Кроме того, согласно эпидемиологическим данным, во время антиандрогенной терапии у пациентов могут происходить изменения в обмене веществ (например, нарушение толерантности к глюкозе, жировая инфильтрация печени) или повышаться риск заболеваний сердечно-сосудистой системы. Хотя проспективные данные не подтвердили связи между терапией аналогами ГнРГ и повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с высоким риском нарушений обмена веществ и развития сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения и должны находиться под надлежащим наблюдением в ходе антиандрогенной терапии.

В связи с длительной недостаточностью андрогенов лечение аналогами ГнРГ может повысить риск анемии. Данный риск требует оценки у пациентов, получающих лечение, и надлежащего наблюдения.

Применение трипторелина в терапевтических дозах препятствует функционированию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Как правило, её нормальное функционирование восстанавливается после прекращения терапии. Поэтому результаты диагностических тестов на функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, проводимых во время и после терапии аналогами ГнРГ, могут быть ложными.

Может наблюдаться повышение активности кислой фосфатазы в начальный период терапии.

Необходимо регулярно контролировать терапевтический эффект лечения с помощью исследования уровней сывороточного тестостерона и простатического специфического антигена (ПСА).

У женщин

Необходимо убедиться, что пациентка не беременна, перед назначением препарата Диферелин® (11,25 мг). При применении агонистов ГнРГ существует значительный риск снижения минеральной плотности костной ткани, в среднем, на 1% в месяц в течение шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10% повышает риск переломов костей в 2–3 раза.

На данный момент отсутствует конкретная информация о пациентках с выявленным остеопорозом или факторами риска заболевания остеопорозом (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными средствами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к остеопорозу, недостаточность питания, например, нервно-психическая анорексия). Поскольку снижение минеральной плотности костной ткани может быть вредным для таких пациенток, решение о применении трипторелина следует принимать индивидуально, и терапию необходимо начинать только в том случае, если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведённой оценке. Необходимо обратить внимание на дополнительные меры по профилактике снижения минеральной плотности костной ткани.

Эндометриоз

Применение агониста ГнРГ не рекомендуется пациентам в возрасте до 18 лет. Особое внимание следует уделять подросткам и молодым женщинам (особенно в возрасте до 16 лет), которые, возможно, ещё не достигли максимальной плотности костной ткани.

Было показано, что у пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормональная терапия (ежедневный приём эстрогенных и прогестагенных препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение лекарственного средства Диферелин® (11,25 мг) вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.

При возникновении генитального кровотечения после первого месяца необходимо провести анализ уровня эстрадиола в плазме крови, и если показатель составляет менее 50 пг/мл, необходимо провести обследование на возможное органическое поражение.

Поскольку менструация должна прекратиться в период лечения трипторелином, пациентку следует проинформировать о необходимости сообщить своему врачу в случае продолжения обычного менструального цикла.

После прекращения терапии функция яичников восстанавливается, и овуляция происходит примерно через 5 месяцев после введения последней инъекции.

Во время курса терапии и в течение 3 месяцев после введения последней инъекции необходимо применять негормональные методы контрацепции.

Педиатрическая популяция

Центральное преждевременное половое созревание

Перед назначением трипторелина девочкам необходимо убедиться, что пациентка не беременна.

Лечение детей с прогрессирующей опухолью головного мозга следует начинать после тщательной оценки риска и пользы от терапии.

Необходимо исключить возможность псевдопременопаузального полового созревания (гонадная опухоль и опухоль надпочечников, а также гиперплазия) и гонадотропин-независимого преждевременного полового созревания (тестикулярный токсикоз, наследственная гиперплазия клеток Лейдига).

У девочек начальная гонадная стимуляция может вызвать в течение первого месяца вагинальное кровотечение слабой или средней интенсивности.

После завершения терапии происходит развитие характеристик полового созревания.

Информация о фертильности в будущем пока ограничена. У большинства девочек начало регулярного менструального цикла устанавливается в среднем через год после прекращения терапии.

Во время лечения преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, и на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет.

После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться эпифизеолиз головки бедренной кости. Существует теория, что низкая концентрация эстрогенов во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к снижению силы среза, необходимой для смещения эпифиза.

Сообщалось об идиопатической внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri) у пациентов педиатрической популяции, получавших трипторелин. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах идиопатической внутричерепной гипертензии, включая тяжелую или рецидивирующую головную боль, нарушения зрения и шум в ушах. При развитии идиопатической внутричерепной гипертензии следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма трипторелина.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Необходимо исключить беременность перед назначением препарата Диферелин® 11,25 мг.

Трипторелин нельзя применять во время беременности, поскольку сопутствующее применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском выкидыша или врождённых пороков у ребёнка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование для исключения вероятности беременности. Во время лечения и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции.

Лактация

Трипторелин противопоказан к применению в период лактации.

Фертильность

Не существует клинических доказательств причинно-следственной связи между применением трипторелина и какими-либо последующими аномалиями развития ооцитов, течением беременности или её исходами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть затруднена вследствие возникновения у пациента головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые являются возможными нежелательными эффектами лечения или результатом основного заболевания.

Способ применения и дозы.

Дозировка

• Рак предстательной железы

Одна внутримышечная или подкожная инъекция Диферелина® (11,25 мг) каждые 3 месяца.

Продолжительность лечения

При лечении высокорискованного локализованного или местнораспространённого гормонозависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют в качестве сопутствующей терапии и после лучевой терапии, клинические данные продемонстрировали, что лучевая терапия с последующей длительной антиандрогенной терапией является более предпочтительной, чем лучевая терапия с последующей краткосрочной антиандрогенной терапией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендованная протоколами лечения пациентов с высокорискованным локализованным или местнораспространённым раком предстательной железы, проходящих лучевую терапию, составляет 2–3 года.

Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ, например трипторелин, и для которых лечение абиратерона ацетатом как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором функции рецепторов андрогенов является приемлемым, терапию агонистом ГнРГ следует продолжать.

• Эндометриоз

Одна внутримышечная инъекция лекарственного средства Диферелин® (11,25 мг) каждые 3 месяца.

Подкожное введение препарата женщинам не изучалось.

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла.

Продолжительность лечения зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и уменьшения клинических проявлений (функциональных и анатомических) в ходе терапии. Курс лечения не должен превышать 6 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Проведение второго курса лечения трипторелином или другим аналогом ГнРГ не рекомендуется. Было показано, что у пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормональная терапия (ЗГТ), то есть ежедневный приём эстрогенового и прогестагенного препаратов, уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов. Следовательно, применение дополнительной ЗГТ одновременно с аналогом ГнРГ следует рассматривать в каждом отдельном случае и начинать терапию только в том случае, если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведённой оценке.

• Центральное преждевременное половое созревание:

Лечение детей трипторелином должно проводиться под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения центрального преждевременного полового созревания.

Дети с массой тела более 20 кг: одна внутримышечная инъекция лекарственного средства Диферелин® (11,25 мг) каждые 3 месяца.

Лечение следует прекратить при достижении физиологической половой зрелости у мальчиков и девочек и не рекомендуется продолжать у девочек в возрасте старше 12–13 лет при наличии признаков окостенения. Что касается мальчиков, такие данные ограничены. Что касается оптимального времени прекращения лечения в соответствии с костным возрастом, сообщалось, что лечение следует прекращать у мальчиков при костном созревании в возрасте 13–14 лет.

Лекарственное средство Диферелин® (11,25 мг) нельзя вводить внутривенно. Подкожное введение препарата детям не изучалось.

Способ применения

См. выше в разделе «Дозировка».

Порошок следует суспендировать в растворителе, прилагаемом к препарату, непосредственно перед инъекцией, осторожно покачивая флакон из стороны в сторону до получения гомогенной суспензии молочного цвета. Для однократного применения.

Инструкции по восстановлению лекарственного средства Диферелин® (11,25 мг) перед применением приведены в разделе «Инструкция по применению».

ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция лекарственного средства с пролонгированным высвобождением была выполнена с соблюдением всех рекомендаций, указанных в инструкциях для медицинского применения. Каждая неудачная инъекция, после которой в шприце остаётся больше препарата, чем предусмотрено инструкцией, должна быть зарегистрирована.

Ниже приведённая информация предназначена только для медицинских работников

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

Перед применением лекарственного средства внимательно прочитайте инструкцию.

Дети.

Лекарственное средство применяют для лечения преждевременного полового созревания центрального генеза у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).

Передозировка.

В случае передозировки назначают симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Общая переносимость у мужчин (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку пациенты с локализованно-распространенным или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы, как правило, являются пожилыми людьми и имеют сопутствующие заболевания, часто встречающиеся у пациентов этой возрастной группы, более чем у 90 % больных, участвовавших в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления, и зачастую было сложно оценить причинно-следственную связь. Согласно данным о лечении другими агонистами ГнРГ или после хирургической кастрации, побочные реакции, возникающие наиболее часто и связанные с терапией трипторелином, были обусловлены ожидаемым фармакологическим действием. К этим эффектам относятся приливы жара и снижение либидо. За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (< 5 %), все побочные явления известны как связанные с изменениями уровней тестостерона.

Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые рассматривались как, по меньшей мере, вероятно связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства из этих явлений связано с биохимической или хирургической кастрацией.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационный период, определить невозможно, поэтому они указаны как «частота неизвестна».

* Данная частота основана на частоте классовых эффектов, общих для всех агонистов ГнРГ.

** Сообщалось о случаях апоплексии гипофиза после начального введения препарата у пациентов с аденомой гипофиза.

Трипторелин вызывает временное повышение уровня циркулирующего тестостерона в течение первой недели после введения первой инъекции препарата в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением. В период начального повышения уровня циркулирующего тестостерона у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно усиление симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), что, как правило, проявляется симптомами со стороны мочевых путей (< 2%) и болями при метастатическом поражении (5%), которые поддаются симптоматическому лечению. Симптомы носят временный характер и обычно исчезают через 1–2 недели.

Зарегистрированы единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастазов. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также увеличивает риск переломов костей.

У пациентов, получавших лечение аналогами ГнРГ, отмечалось повышение уровня лимфоцитов. Такой вторичный лимфоцитоз, по-видимому, связан с кастрацией, вызванной ГнРГ, и указывает на участие гонадных гормонов в инволюции тимуса.

У пациентов, получающих длительную терапию аналогом ГнРГ в сочетании с лучевой терапией, может наблюдаться большее количество побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением лучевой терапии.

Общая переносимость у женщин (см. раздел «Особенности применения»)

Как следствие снижения уровня эстрогенов, наиболее распространенными побочными эффектами (ожидаемыми более чем у 10 % женщин) были головная боль, снижение либидо, нарушения сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, боль в животе, вульвовагинальная сухость, гипергидроз, приливы и астения.

Ниже перечислены побочные реакции, которые были зарегистрированы и считаются по меньшей мере возможным следствием терапии трипторелином. Известно, что большинство из них связаны с биохимической или хирургической кастрацией. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10). Частоту нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационный период, определить невозможно, поэтому они указаны как «частота неизвестна».

* Длительное применение: Эта частота основана на частоте классовых эффектов, общих для всех агонистов ГнРГ.

** Кратковременное применение: Эта частота основана на частоте классовых эффектов, общих для всех агонистов ГнРГ.

*** Сообщалось о случаях апоплексии гипофиза после начального введения препарата у пациентов с аденомой гипофиза.

В начале лечения, во время временного повышения уровня эстрадиола в крови, очень часто (≥ 10%) могут обостряться симптомы, характерные для эндометриоза, в частности тазовая боль, дисменорея. Такие симптомы носят временный характер и обычно исчезают через 1–2 недели.

В течение одного месяца после первой инъекции возможно возникновение генитального кровотечения, включая метроррагию и меноррагию.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы и является фактором риска потенциального развития остеопороза.

Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения»)

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100). Частоту нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационный период, определить невозможно, поэтому они указаны как «частота неизвестна».

В течение месяца после первой инъекции возможны вагинальные кровотечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет очень важное значение. Это позволяет контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Вводить лекарственное средство сразу после его восстановления.

Упаковка.

1 флакон с порошком в комплекте с растворителем по 2 мл (маннит (Е 421), вода для инъекций) в ампуле, 1 шприц одноразового использования и три иглы (в блистерной упаковке) в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК / IPSEN PHARMA BIOTECH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Парк д’активите дю Плато де Синь, департаментская дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция /
Parc d’activites du Plateau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

Заявитель.

ИПСЕН ФАРМА / IPSEN PHARMA.

Местонахождение заявителя.

65, набережная Жорж Горс, 92100 Булонь-Бийанкур, Франция /
65, quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt, France.