Diferelin®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE DIFERELIN® (DIPHERELINE®)
Composizione:
principio attivo: triptorelina;
ogni flaconcino contiene pamoato di triptorelina corrispondente a 11,25 mg di triptorelina*;
eccipienti: polimero di D,L-lattide-co-glicolide, mannitolo (E 421), carmellosa sodica, polisorbato 80;
*in considerazione delle caratteristiche della forma farmaceutica, ogni flaconcino contiene pamoato di triptorelina in quantità corrispondente a 15 mg di triptorelina;
composizione del solvente:
ogni fiala contiene mannitolo (E 421), acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica.
Polvere e solvente per sospensione iniettabile (intramuscolare o sottocutanea) a rilascio prolungato.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
Polvere: massa friabile leggermente giallognola.
Caratteristiche generali della sospensione ricostituita: sospensione omogenea.
Solvente: soluzione incolore e limpida.
Gruppo farmacoterapeutico.
Analoghi del gonadotropin-releasing hormone (GnRH).
Codice ATC L02A E04.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Triptorelina – un decapeptide sintetico, analogo del GnRH (ormone liberatore di gonadotropina) naturale.
I risultati degli studi preclinici e clinici hanno dimostrato che, dopo una stimolazione iniziale, l'applicazione prolungata della triptorelina inibisce la secrezione di gonadotropine con conseguente soppressione della funzione testicolare e ovarica.
All'inizio del trattamento con Diferelin® (11,25 mg) possono aumentare i livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel sangue, con un corrispondente incremento (picco) dei livelli di testosterone negli uomini e di estradiolo nelle donne. Con la prosecuzione del trattamento, i livelli di LH e FSH diminuiscono, accompagnati da una riduzione dei livelli di testosterone ed estradiolo fino a valori post-castrazione, raggiunti circa 20 giorni dopo l'iniezione e mantenuti fintantoché avviene il rilascio della sostanza attiva.
Efficacia clinica e sicurezza
Cancro alla prostata
È stato condotto uno studio clinico in aperto, non controllato, multicentrico di fase III della durata di 6 mesi, coinvolgente 126 pazienti, per valutare l'efficacia dell'applicazione sottocutanea di Diferelin® (11,25 mg) (una iniezione ogni 3 mesi). Dopo 4 settimane, il livello castrante di testosterone (<50 ng/dl) è stato raggiunto nel 97,6% dei partecipanti (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 93,2 – 99,5), mantenuto per 6 mesi nel 96,6% dei pazienti (IC 95%: 91,6 – 99,1) (punti finali secondari). La probabilità di raggiungere il livello castrante entro il primo mese di trattamento e di mantenerlo in ogni momento di controllo durante i 6 mesi è stata del 96% (IC 95%: 0,92 – 0,99) (vedi figura 1).
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della probabilità di raggiungere un livello di testosterone < 50 ng/dl dal giorno 29 al giorno 183 dopo l'amministrazione sottocutanea del medicinale
Durante il trattamento con triptorelina, i livelli medi dell'antigene prostatico specifico (PSA) si sono ridotti del 64,2% al mese 1 e del 96% al mese 6 (punto finale secondario). I valori medi del PSA sono rimasti entro il range normale (0 – 4 ng/ml) dal mese 2 fino al termine dello studio. Diversi studi clinici randomizzati su pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato dimostrano l'utilità della terapia di deprivazione androgenica (ADT) in combinazione con la radioterapia (RT) rispetto alla sola RT come terapia monoterapica (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, studio di D’Amico e altri, «Journal of the American Medical Association [JAMA], 2008»).
In uno studio randomizzato di fase III (EORTC 22961) su 970 pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato (principalmente stadio T2c-T4, e in alcuni pazienti da T1C a T2B con coinvolgimento linfonodale regionale patologico), è stata confrontata l'efficacia della radioterapia in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica a breve termine (6 mesi, n = 483) e la radioterapia in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica a lungo termine (3 anni, n = 487). Sono stati utilizzati agonisti del GnRH, tra cui triptorelina (62,2%) o altri agonisti del GnRH (37,8%). Lo studio non ha previsto stratificazione per tipo di agonista.
La mortalità globale a 5 anni è stata del 19,0% nel gruppo con terapia ormonale a breve termine e del 15,2% nel gruppo con terapia ormonale a lungo termine, con un rischio relativo di 1,42 (intervallo di confidenza bilaterale [IC] 95,71% = 1,79; IC 95,71% = 1,09 – 1,85, p = 0,65 – per la valutazione di non inferiorità e p = 0,0082 – per la valutazione retrospettiva della differenza tra i gruppi rispetto ai parametri dello studio).
La mortalità correlata al cancro alla prostata entro 5 anni è stata rispettivamente del 4,78% e del 3,2% nei gruppi con trattamento ormonale a breve e a lungo termine, con un rischio relativo pari a 1,71 (IC 95% [1,14 – 2,57], p = 0,002). La qualità di vita generale, valutata mediante il questionario QLQ-C30, non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi (p = 0,37).
Un'analisi retrospettiva nel sottogruppo di pazienti trattati con triptorelina ha inoltre mostrato un vantaggio del trattamento prolungato rispetto a quello a breve termine in termini di mortalità globale (rischio relativo 1,28; IC 95,71% = 0,89 – 1,84, p = 0,38 e p = 0,08 rispettivamente per l'analisi retrospettiva di non inferiorità e per la differenza tra i gruppi terapeutici).
La base di evidenze per l'uso di questo medicinale nel trattamento del cancro alla prostata localizzato ad alto rischio si basa su studi pubblicati sull'uso della radioterapia in combinazione con analoghi del GnRH. Sono stati analizzati i dati clinici di cinque studi pubblicati (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 e D’Amico et al., JAMA, 2008). Tutti i dati hanno dimostrato il vantaggio della combinazione di terapia con analogo del GnRH e radioterapia. Gli studi pubblicati non consentono una chiara differenziazione delle popolazioni di studio rispetto alle indicazioni – cancro alla prostata localmente avanzato e cancro alla prostata localizzato ad alto rischio.
Nei pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione, studi clinici hanno dimostrato il beneficio derivante dall'aggiunta di acetato di abiraterone, come inibitore della biosintesi degli androgeni, o di enzalutamide, come inibitore del recettore degli androgeni, agli analoghi del GnRH, ad esempio triptorelina.
Endometriosi
Un trattamento prolungato con il medicinale Diferelin® (11,25 mg) inibisce la secrezione di estradiolo e, in tal modo, induce uno stato di "riposo" dell'endometrio ectopico nelle donne.
Sviluppo sessuale precoce centrale
L'inibizione dell'iperfunzione gonadotropa dell'ipofisi nei bambini di entrambi i sessi si manifesta con l'inibizione della secrezione di estradiolo e testosterone, la riduzione del picco massimo di LH e il miglioramento dei parametri "crescita-età" e dell'età ossea.
La stimolazione gonadica iniziale può causare un lieve sanguinamento, per il quale è necessario l'uso di medrossiprogesterone o acetato di ciproterone.
Farmacocinetica.
Dopo somministrazione intramuscolare di Diferelin® (11,25 mg) in pazienti (uomini e donne), la concentrazione plasmatica massima di triptorelina si osserva circa 3 ore dopo l'iniezione. Dopo una fase di riduzione che dura per il primo mese, il livello di triptorelina circolante nel sangue rimane costante fino alla fine del terzo mese dopo l'iniezione.
In uno studio condotto con somministrazione sottocutanea di questo medicinale in uomini, le concentrazioni plasmatiche di triptorelina raggiungono rapidamente il picco dopo l'iniezione (mediana Tmax = 4,5 ore), con un rilascio costante di triptorelina per 91 giorni. Dopo 3 mesi dalla somministrazione sottocutanea, le concentrazioni residue di triptorelina (Cmin) erano pari a 0,063 ng/ml.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Cancro della prostata
Trattamento del cancro della prostata localizzato avanzato o metastatico.
Trattamento del cancro della prostata localizzato ad alto rischio o localmente avanzato, in associazione con radioterapia (vedere sezione «Farmacodinamica»).
L'effetto terapeutico è più marcato e si verifica più frequentemente se il paziente non ha precedentemente ricevuto alcuna altra terapia ormonale.
Endometriosi genitale ed extragenitale (stadio I-IV).
La terapia non deve essere protratta oltre i 6 mesi. Non è raccomandato un trattamento ripetuto con triptorelina o con un altro analogo dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH).
Sviluppo sessuale precoce di origine centrale nei bambini (ragazze di età inferiore a 8 anni e ragazzi di età inferiore a 10 anni).
Controindicazioni.
Ipersensibilità al gonadotropin-releasing hormone (GnRH) o a qualunque componente del farmaco. Gravidanza o allattamento.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Quando si utilizza triptorelina insieme a farmaci che modificano la secrezione delle gonadotropine ipofisarie, è necessario adottare precauzioni e si raccomanda un accurato monitoraggio dei livelli ormonali.
Poiché la terapia di privazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, è necessario valutare attentamente l'opportunità di un trattamento concomitante di triptorelina con farmaci in grado di prolungare l'intervallo QT e con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) e di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, farmaci antipsicotici, ecc. (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Caratteristiche di impiego.
Nei pazienti adulti, l'uso di analoghi del GnRH può provocare una riduzione della densità minerale ossea, aumentando il rischio di sviluppare osteoporosi. Dati preliminari indicano che negli uomini l'associazione di un bisfosfonato al GnRH agonista può ridurre la perdita di densità minerale ossea. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con ulteriori fattori di rischio per l'osteoporosi (come abuso di alcol, fumo, trattamento prolungato con farmaci che riducono la densità minerale ossea, ad esempio farmaci anticonvulsivanti o corticosteroidi, predisposizione genetica all'osteoporosi, malnutrizione).
In rari casi, la terapia con agonisti del GnRH può rivelare un'adenoma gonadotropa ipofisaria precedentemente non diagnosticata. In tali pazienti può verificarsi un'apoplessia ipofisaria, caratterizzata da cefalea improvvisa, vomito, disturbi visivi e oftalmoplegia.
Esiste un aumentato rischio di sviluppare depressione (che può essere grave) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH, in particolare triptorelina. Per questo motivo, i pazienti devono essere informati e trattati adeguatamente in caso di comparsa di sintomi. I pazienti con depressione devono essere attentamente monitorati durante la terapia.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ovvero è generalmente considerato privo di sodio.
Questo medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con anticoagulanti, a causa del rischio di ematomi nel sito di iniezione.
Nei maschi
All'inizio del trattamento con triptorelina, come con altri agonisti del GnRH, si verifica un aumento transitorio dei livelli sierici di testosterone. Di conseguenza, durante le prime settimane di terapia possono manifestarsi singoli casi di peggioramento temporaneo dei sintomi del carcinoma della prostata. Nella fase iniziale del trattamento, si deve considerare la possibilità di associare un appropriato antiandrogeno per neutralizzare l'aumento iniziale del testosterone sierico e prevenire l'aggravamento dei sintomi clinici.
Un numero limitato di pazienti può sperimentare un peggioramento temporaneo dei sintomi del carcinoma prostatico e un aumento temporaneo del dolore correlato al tumore (dolore da metastasi), che deve essere trattato sintomaticamente.
Come con altri agonisti del GnRH, sono stati osservati singoli casi di compressione del midollo spinale o ostruzione dell'uretere. In caso di sviluppo di compressione del midollo spinale o alterazione della funzione renale, si devono applicare i metodi standard di trattamento di queste complicanze e, in casi estremi, si deve considerare la possibilità di eseguire un'orchiectomia immediata (castrazione chirurgica). Durante le prime settimane di trattamento è indicato un attento monitoraggio, specialmente nei pazienti con metastasi vertebrali, a rischio di sviluppare compressione del midollo spinale e/o nei pazienti con ostruzione delle vie urinarie. Per la stessa ragione, particolare cautela deve essere esercitata nella prescrizione del trattamento ai pazienti con segni prodromici di compressione del midollo spinale.
Dopo castrazione chirurgica, la triptorelina non determina ulteriori riduzioni del livello sierico di testosterone.
Una prolungata carenza di androgeni dovuta a orchiectomia bilaterale o all'uso di analoghi del GnRH aumenta il rischio di perdita di massa ossea e può portare all'osteoporosi, aumentando anche il rischio di fratture ossee.
La terapia di privazione androgenica può causare un allungamento dell'intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio correlati, nonché nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci che possono allungare l'intervallo QT (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio, in particolare la possibile insorgenza di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, prima di iniziare il trattamento con Diferelin® 11,25 mg.
Inoltre, dati epidemiologici hanno dimostrato che durante la terapia antiandrogenica possono verificarsi alterazioni del metabolismo (ad esempio alterazione della tolleranza al glucosio, steatosi epatica) o un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Sebbene dati prospettici non abbiano confermato un legame tra la terapia con analoghi del GnRH e un aumento della mortalità per malattie cardiovascolari, i pazienti con alto rischio di alterazioni metaboliche e di sviluppare malattie cardiovascolari devono essere attentamente valutati prima dell'inizio del trattamento e devono essere adeguatamente monitorati durante la terapia antiandrogenica.
A causa della prolungata carenza di androgeni, il trattamento con analoghi del GnRH può aumentare il rischio di anemia. Tale rischio deve essere valutato nei pazienti in trattamento e deve essere garantito un adeguato monitoraggio.
L'uso di triptorelina in dosi terapeutiche inibisce il funzionamento del sistema ipofiso-gonadico. Normalmente, la funzione si ripristina dopo l'interruzione della terapia. Pertanto, i risultati dei test diagnostici sulla funzione del sistema ipofiso-gonadico eseguiti durante e dopo la terapia con analoghi del GnRH possono essere fuorvianti.
Può verificarsi un aumento dell'attività della fosfatasi acida durante il periodo iniziale del trattamento.
È necessario monitorare regolarmente l'effetto terapeutico del trattamento mediante la valutazione dei livelli sierici di testosterone e dell'antigene prostatico specifico (PSA).
Nelle femmine
È necessario accertarsi che la paziente non sia in stato di gravidanza prima di prescrivere il medicinale Diferelin® (11,25 mg). L'uso di agonisti del GnRH comporta un significativo rischio di riduzione della densità minerale ossea, in media di circa l'1% al mese durante un ciclo terapeutico di sei mesi. Una riduzione della densità minerale ossea del 10% aumenta il rischio di fratture ossee da 2 a 3 volte.
Al momento non esistono dati specifici riguardo alle pazienti con osteoporosi diagnosticata o con fattori di rischio per l'osteoporosi (ad esempio abuso di alcol, fumo, trattamento prolungato con farmaci che riducono la densità minerale ossea, come farmaci anticonvulsivanti o corticosteroidi, predisposizione genetica all'osteoporosi, malnutrizione, ad esempio anoressia nervosa). Poiché la riduzione della densità minerale ossea può essere dannosa per queste pazienti, la decisione sull'uso di triptorelina deve essere presa individualmente, e la terapia deve essere iniziata solo se l'effetto positivo supera il rischio, sulla base di un'attenta valutazione. È necessario considerare misure aggiuntive per contrastare la perdita di densità minerale ossea.
Endometriosi
L'uso di un agonista del GnRH non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Particolare attenzione deve essere prestata alle adolescenti e alle giovani donne (soprattutto di età inferiore a 16 anni), che potrebbero non aver ancora raggiunto la massima densità ossea.
È stato dimostrato che nelle pazienti trattate con analoghi del GnRH per endometriosi, una terapia ormonale sostitutiva aggiuntiva (assunzione giornaliera di un estrogeno e di un progestinico) riduce la perdita di densità minerale ossea e l'intensità dei sintomi vasomotori (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
L'uso del medicinale Diferelin® (11,25 mg) determina un'amenorrea ipogonadotropa persistente.
In caso di sanguinamento genitale dopo il primo mese di trattamento, è necessario effettuare un'analisi del livello plasmatico di estradiolo; se il valore è inferiore a 50 pg/ml, si deve eseguire un esame per escludere una possibile lesione organica.
Poiché il ciclo mestruale deve cessare durante il trattamento con triptorelina, la paziente deve essere informata della necessità di avvertire il medico in caso di persistenza del ciclo mestruale abituale.
Dopo l'interruzione della terapia, la funzione ovarica si ripristina e l'ovulazione si verifica approssimativamente cinque mesi dopo l'ultima iniezione.
Durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima iniezione, devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali.
Popolazione pediatrica
Sviluppo sessuale precoce centrale
Prima di prescrivere triptorelina alle ragazze, è necessario accertarsi che la paziente non sia in stato di gravidanza.
Il trattamento di bambini con tumore cerebrale progressivo deve essere iniziato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
È necessario escludere la possibilità di pubertà precoce pseudoprecoci (tumore gonadico o surrenalico, nonché iperplasia) e di pubertà precoce indipendente dai gonadotropini (sindrome di Leydig, iperplasia ereditaria delle cellule di Leydig).
Nelle ragazze, la stimolazione gonadica iniziale può provocare, durante il primo mese, un'emorragia vaginale di intensità lieve o moderata.
Dopo il completamento della terapia, si verifica lo sviluppo delle caratteristiche della pubertà.
Le informazioni sulla fertilità futura sono ancora limitate. Nella maggior parte delle ragazze, l'inizio di un ciclo mestruale regolare si stabilisce mediamente un anno dopo l'interruzione della terapia.
Durante il trattamento della pubertà precoce di origine centrale con agonisti del GnRH, può verificarsi una riduzione della densità minerale ossea. Tuttavia, dopo l'interruzione del trattamento, si verifica un ulteriore accumulo di massa ossea e la massa ossea massima nel tardo periodo puberale non risulta compromessa.
Dopo l'interruzione del trattamento con agonisti del GnRH, può svilupparsi una epifisiolisi della testa del femore. Esiste una teoria secondo cui la bassa concentrazione di estrogeni durante il trattamento con agonisti del GnRH indebolisce la piastra epifisaria. L'accelerazione della crescita dopo la fine del trattamento porta a una riduzione della forza di taglio necessaria per lo spostamento dell'epifisi.
È stato riportato il verificarsi di ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumorcerebri) in pazienti pediatrici trattati con triptorelina. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, inclusi cefalea grave o ricorrente, disturbi visivi e acufene. In caso di comparsa di ipertensione intracranica idiopatica, si deve considerare l'interruzione della triptorelina.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
È necessario escludere la gravidanza prima di prescrivere il medicinale Diferelin® 11,25 mg.
La triptorelina non deve essere usata durante la gravidanza, poiché l'uso concomitante di agonisti del GnRH è associato a un rischio teorico di aborto o malformazioni nel feto. Prima dell'inizio del trattamento, alle donne potenzialmente fertili deve essere effettuato un accurato esame per escludere la gravidanza. Durante il trattamento e fino al ripristino delle mestruazioni, devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali.
Allattamento
La triptorelina è controindicata durante l’allattamento.
Fertilità
Non esistono evidenze cliniche di un rapporto causale tra l'uso di triptorelina e anomalie successive dello sviluppo degli ovociti, dell'andamento della gravidanza o dei suoi esiti.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Non sono stati effettuati studi sull'effetto della triptorelina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Tuttavia, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa a causa dell'insorgenza di capogiri, sonnolenza e disturbi visivi, che sono effetti indesiderati possibili del trattamento o conseguenze della malattia di base.
Modalità e dosaggio di somministrazione
Dosaggio
- Carcinoma della prostata
Un'iniezione intramuscolare o sottocutanea di Diferelin® (11,25 mg) ogni 3 mesi.
Durata del trattamento
Nel trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente localizzato o localmente avanzato ad alto rischio, quando il medicinale viene utilizzato come terapia concomitante e successivamente alla radioterapia, i dati clinici hanno dimostrato che la radioterapia seguita da una terapia antiandrogenica a lungo termine è più vantaggiosa rispetto alla radioterapia seguita da una terapia antiandrogenica a breve termine (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
La durata della terapia antiandrogenica raccomandata dai protocolli di trattamento per i pazienti con carcinoma della prostata localizzato o localmente avanzato ad alto rischio sottoposti a radioterapia è di 2-3 anni.
Nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, che non hanno subito castrazione chirurgica e che ricevono un agonista del GnRH, ad esempio triptorelina, e per i quali il trattamento con abiraterone acetato come inibitore della biosintesi degli androgeni o con enzalutamide come inibitore del recettore degli androgeni è appropriato, la terapia con agonista del GnRH deve essere continuata.
- Endometriosi
Un'iniezione intramuscolare di Diferelin® (11,25 mg) ogni 3 mesi.
La somministrazione sottocutanea del medicinale non è stata studiata nelle donne.
Il trattamento deve essere iniziato entro i primi cinque giorni del ciclo mestruale.
La durata del trattamento dipende dal grado iniziale di gravità dell'endometriosi e dalla riduzione dei sintomi clinici (funzionali e anatomici) durante il trattamento. Il trattamento non deve superare i 6 mesi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Non è raccomandato un secondo ciclo di trattamento con triptorelina o con un altro analogo del GnRH. È stato dimostrato che nelle pazienti trattate con analoghi del GnRH per endometriosi, una terapia ormonale sostitutiva aggiuntiva (THS), ovvero l'assunzione giornaliera di un farmaco estrogenico e progestinico, riduce la perdita di densità minerale ossea e l'intensità dei sintomi vasomotori. Pertanto, l'uso di una THS aggiuntiva in associazione con un analogo del GnRH deve essere attentamente valutato caso per caso e avviato solo se il beneficio supera il rischio, sulla base di una valutazione accurata.
- Pubertà precoce centrale
Il trattamento con triptorelina nei bambini deve essere effettuato sotto stretto controllo di un endocrinologo pediatrico, pediatra o endocrinologo esperto nel trattamento della pubertà precoce di origine centrale.
Bambini con peso corporeo superiore a 20 kg: un'iniezione intramuscolare di Diferelin® (11,25 mg) ogni 3 mesi.
Il trattamento deve essere interrotto al raggiungimento della maturità sessuale fisiologica in ragazzi e ragazze e non è raccomandato prolungarlo oltre i 12-13 anni di età nelle ragazze con maturazione ossea avanzata. Per quanto riguarda i ragazzi, i dati disponibili sono limitati. Per quanto concerne il momento ottimale di interruzione del trattamento in base all'età ossea, si raccomanda di interrompere il trattamento nei ragazzi con maturazione ossea corrispondente all'età di 13-14 anni.
Il medicinale Diferelin® (11,25 mg) non deve essere somministrato per via intravascolare. La somministrazione sottocutanea del medicinale nei bambini non è stata studiata.
Modalità di somministrazione
Vedere sopra nella sezione «Dosaggio».
Il prodotto in polvere deve essere sospeso nel solvente fornito, immediatamente prima dell'iniezione, agitando delicatamente il flaconcino da un lato all'altro fino ad ottenere una sospensione omogenea di colore bianco latteo. Per uso singolo.
Le istruzioni per la ricostituzione del medicinale Diferelin® (11,25 mg) prima dell'uso sono riportate nella sezione «Istruzioni per l'uso».
ATTENZIONE! È fondamentale che l'iniezione del medicinale a rilascio prolungato venga eseguita nel rispetto di tutte le raccomandazioni indicate nelle istruzioni per l'uso medico. Ogni iniezione non riuscita, dopo la quale nel siringa rimane una quantità di medicinale superiore a quanto previsto dalle istruzioni, deve essere registrata.
Le informazioni riportate di seguito sono destinate esclusivamente al personale sanitario
ISTRUZIONI PER L'USO
Leggere attentamente il foglietto illustrativo prima dell'uso del medicinale.
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| Considerato che il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo la ricostituzione, è necessario disinfettare preliminarmente la cute del paziente nel sito di iniezione. Sito di somministrazione:
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| Nella confezione sono contenuti tre aghi, dei quali NE VENGONO UTILIZZATI SOLO DUE: Ago 1: ago lungo (lunghezza 38 mm), senza sistema di protezione, utilizzato in tutti i casi per la ricostituzione del medicinale Ago 2: ago lungo (lunghezza 38 mm), con sistema di protezione, utilizzato per iniezioni intramuscolari (UOMINI, DONNE, BAMBINI). Ago 3: ago corto (lunghezza 25 mm), con sistema di protezione, utilizzato per iniezioni sottocutanee (SOLO UOMINI). |
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| Ago 1 – 38 mm, 20G |
Ago 2 – 38 mm, 20G |
Ago 3 – 25 mm, 20G |
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| La presenza di bolle sulla superficie del liofilizzato è normale |
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| 2a
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| 2b
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| 2b Estragga l'ago 1 in modo che si trovi al di sopra della superficie del liquido e agiti delicatamente la fiala in senso orizzontale fino a ottenere una sospensione.
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| 2d
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Uomini, donne, bambini (intramuscolare)
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Nota: il dito deve rimanere sempre dietro il cappuccio
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In entrambi i casi, prema con un movimento deciso e rapido finché non sente un chiaro clic di chiusura dell'ago con lo scudo. Verifichi visivamente che l'ago sia completamente coperto.
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Solo per uomini (sottocutaneo)
Metodo A
Bambini.
Il medicinale viene utilizzato per il trattamento della pubertà precoce di origine centrale nei bambini (nelle bambine di età inferiore agli 8 anni e nei ragazzi di età inferiore ai 10 anni).
Sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio, si somministra un trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati.
Tollerabilità generale negli uomini (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Poiché i pazienti con carcinoma prostatico ormono-dipendente localizzato o metastatico sono generalmente anziani e presentano altre patologie comuni in questa fascia d’età, negli studi clinici sono stati osservati eventi indesiderati in oltre il 90% dei pazienti, rendendo spesso difficile valutare un rapporto di causalità. Sulla base dei dati ottenuti con altri agonisti del GnRH o dopo castrazione chirurgica, le reazioni avverse più frequenti associate al trattamento con triptorelina sono dovute all’atteso effetto farmacologico. Tali effetti comprendono vampate di calore e riduzione del libido. A parte le reazioni immunologiche o allergiche (raramente) e le reazioni nel sito di iniezione (< 5%), tutti gli effetti indesiderati osservati sono noti come correlati ai cambiamenti nei livelli di testosterone.
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con triptorelina. L’insorgenza della maggior parte di questi eventi è associata alla castrazione biochimica o chirurgica.
La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000). Per gli effetti indesiderati osservati nel periodo post-commercializzazione, la frequenza non può essere determinata, pertanto sono elencati come «frequenza non nota».
| Classe di sistema e organo |
Molto frequente |
Frequente |
Non comune |
Raro |
Frequenza non nota |
| Malattie infettive e parassitarie |
Rinofaringite |
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| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Anemia |
Trombocitosi |
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| Patologie del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Reazione anafilattica |
Shock anafilattico |
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia, diabete mellito, gotta, iperlipidemia, aumento dell'appetito |
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| Patologie del sistema nervoso |
Diminuzione del libido |
Depressione*, perdita del libido, alterazioni dell'umore* |
Insonnia, irritabilità |
Confusione mentale, riduzione dell'attività, stato di euforia |
Ansia |
| Patologie del sistema nervoso |
Parestesia degli arti inferiori |
Vertigini, cefalea |
Parestesia |
Disturbi della memoria |
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| Patologie dell'occhio |
Peggioramento della vista |
Alterazione della sensibilità oculare, disturbi visivi |
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| Patologie del sistema endocrino |
Apoplessia ipofisaria** |
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| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
Acufene, vertigine |
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| Patologie cardiache |
Palpitazioni |
Allungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») |
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| Patologie vascolari |
Flush |
Ipertensione arteriosa |
Ipotensione arteriosa |
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| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea, epistassi |
Ortopnea |
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| Patologie gastrointestinali |
Secchezza orale, nausea |
Dolore addominale, costipazione, diarrea, vomito |
Distensione addominale, disgeusia, meteorismo |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Iperidrosi |
Acne, alopecia, eritema, prurito, eruzioni cutanee, orticaria |
Vesciche, porpora |
Edema angioneurotico |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore alla schiena |
Dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti |
Artralgia, dolore osseo, crampi muscolari, debolezza muscolare, mialgia |
Stiffness articolare, gonfiore articolare, rigidità muscoloscheletrica, osteoartrite |
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| Patologie renali e urinarie |
Nicturia, ritenzione urinaria |
Incontinenza urinaria |
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| Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
Disfunzione erettile (inclusi disturbi dell'eiaculazione, alterazioni dell'eiaculazione) |
Dolore pelvico |
Ginecomastia, dolore al seno, atrofia testicolare, dolore testicolare |
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| Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione |
Astenia |
Reazioni nel sito di iniezione (inclusi eritema, infiammazione e dolore), edema |
Torpidità, edema periferico, dolore, brividi, sonnolenza |
Dolore al torace, distasia, malattia di tipo influenzale, febbre |
Sensazione di malessere |
| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento del peso corporeo |
Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della creatinina nel sangue, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'urea nel sangue, aumento della gamma-glutamil transferasi, diminuzione del peso corporeo |
Aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue |
* Questa frequenza si basa sulla frequenza degli effetti di classe comuni a tutti gli agonisti del GnRH.
** È stato riportato un caso di apoplessia ipofisaria dopo la somministrazione iniziale del medicinale in pazienti con adenoma ipofisario.
Il triptorelina determina un aumento transitorio del testosterone circolante durante la prima settimana successiva all’iniezione iniziale del medicinale in forma farmaceutica a rilascio prolungato. Durante questo aumento iniziale del testosterone circolante, in alcuni pazienti (≤ 5%) può verificarsi un peggioramento dei sintomi del carcinoma prostatico preesistente (fenomeno di "flare"), che si manifesta solitamente con sintomi a carico dell’apparato urinario (< 2%) e dolore da metastasi (5%), trattabili in modo sintomatico. I sintomi sono transitori e in genere si risolvono entro 1-2 settimane.
Sono stati segnalati casi isolati di peggioramento dei sintomi della malattia, ostruzione uretrale o compressione del midollo spinale dovuta a metastasi. Pertanto, i pazienti con metastasi vertebrali e/o ostruzione delle vie urinarie superiori o inferiori devono essere attentamente monitorati durante le prime settimane di terapia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
L’uso di agonisti del GnRH nel trattamento del carcinoma prostatico aumenta il rischio di perdita di massa ossea e può portare all’osteoporosi, aumentando di conseguenza il rischio di fratture ossee.
È stato osservato un aumento del livello di linfociti in pazienti trattati con analoghi del GnRH. Questo linfocitosi secondaria sembra essere correlata alla castrazione indotta dal GnRH e suggerisce un coinvolgimento degli ormoni gonadici nell’involuzione del timo.
Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con un analogo del GnRH in associazione con radioterapia, possono manifestarsi un numero maggiore di effetti indesiderati, in particolare a carico del tratto gastrointestinale, correlati all’uso della radioterapia.
Tollerabilità generale nelle donne (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»)
Come conseguenza della riduzione dei livelli di estrogeni, gli effetti indesiderati più comuni (attesi in oltre il 10% delle donne) sono stati cefalea, riduzione del desiderio sessuale, disturbi del sonno, alterazioni dell’umore, dispareunia, dismenorrea, emorragia genitale, sindrome da iperstimolazione ovarica, ipertrofia ovarica, dolore pelvico, dolore addominale, secchezza vulvovaginale, iperidrosi, vampate di calore e astenia.
Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate e considerate almeno possibilmente correlate alla terapia con triptorelina. È noto che la maggior parte di esse sono associate alla castrazione biochimica o chirurgica. La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10). La frequenza degli eventi avversi osservati nel periodo post-marketing non può essere determinata e pertanto sono elencati come "frequenza non nota".
| Classe di sistema organo |
Molto frequente |
Frequente |
Non comune |
Frequenza non nota |
| Alterazioni del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Shock anafilattico |
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| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione dell'appetito, ritenzione idrica |
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| Alterazioni psichiatriche |
Disturbi del sonno (inclusa insonnia), alterazioni dell'umore, riduzione del libido |
Depressione*, agitazione |
Labilità affettiva, ansia, depressione**, disorientamento |
Confusione mentale |
| Alterazioni del sistema nervoso |
Cefalea |
Vertigini |
Dissgeusia, ipoestesia, sincope, disturbi della memoria, alterazioni dell'attenzione, pararestesia, tremore |
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| Alterazioni dell'organo della vista |
Secchezza oculare, peggioramento della vista |
Alterazioni visive |
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| Alterazioni del sistema endocrino |
Apoplessia ipofisaria*** |
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| Alterazioni dell'orecchio e del labirinto |
Vertigine |
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| Alterazioni cardiache |
Palpitazioni |
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| Alterazioni vascolari |
Flush |
Ipertensione arteriosa |
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| Alterazioni del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
Dispnea, epistassi |
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| Alterazioni gastrointestinali |
Nausea, dolore addominale, disagio addominale |
Distensione addominale, secchezza orale, meteorismo, stomatite ulcerativa, vomito |
Diarrea |
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| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
Acne, iperidrosi, seborrea |
Alopecia, secchezza cutanea, irsutismo, onicolisi, prurito, eruzione cutanea |
Angioedema, orticaria |
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| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti |
Dolore alla schiena, mialgia |
Debolezza muscolare |
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| Alterazioni degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Patologie delle ghiandole mammarie, dispareunia, emorragia genitale (inclusa emorragia vaginale, emorragia da sospensione), sindrome da iperstimolazione ovarica, ipertrofia ovarica, dolore pelvico, secchezza vulvovaginale |
Dolore al seno |
Emorragia durante il rapporto sessuale, cistocele, alterazioni del ciclo mestruale (inclusi dismenorrea, metrorragia e menorragia), cisti ovarica, secrezione vaginale |
Amenorrea |
| Alterazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Astenia |
Reazioni nel sito di iniezione (inclusi dolore, gonfiore, eritema e infiammazione), edema periferico |
Febbre, sensazione di malessere |
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| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento di peso |
Diminuzione di peso |
Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, aumento della pressione arteriosa |
* Uso prolungato: Questa frequenza si basa sull'incidenza di effetti di classe comuni a tutti gli agonisti del GnRH.
** Uso a breve termine: Questa frequenza si basa sull'incidenza di effetti di classe comuni a tutti gli agonisti del GnRH.
*** È stato riportato un caso di apoplessia pituitaria dopo la somministrazione iniziale del medicinale in pazienti con adenoma ipofisario.
All'inizio del trattamento, durante il transitorio aumento dei livelli ematici di estradiolo, possono verificarsi molto frequentemente (≥ 10%) esacerbazioni dei sintomi tipici dell'endometriosi, come dolore pelvico e dismenorrea. Tali sintomi sono di natura transitoria e di solito si risolvono entro 1-2 settimane.
Entro un mese dalla prima iniezione, è possibile l'insorgenza di emorragie genitali, comprese metrorragia e menorragia.
L'uso prolungato di analoghi del GnRH può portare a una perdita di massa ossea e rappresenta un fattore di rischio per il potenziale sviluppo di osteoporosi.
Tollerabilità generale nei bambini (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»)
La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100). La frequenza degli effetti indesiderati osservati nel periodo post-commercializzazione non può essere determinata e pertanto sono indicati come «frequenza non nota».
Entro un mese dalla prima iniezione, è possibile il verificarsi di sanguinamento vaginale.
| Classe di sistema e organo |
Molto frequente |
Frequente |
Non comune |
Frequenza non nota |
| Alterazioni del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Shock anafilattico |
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| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Obesità |
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| Alterazioni psichiche |
Instabilità dell'umore |
Labilità affettiva, depressione, nervosismo |
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| Alterazioni del sistema nervoso |
Cefalea |
Iperpressione intracranica idiopatica (pseudotumorcerebri) (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale») |
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| Alterazioni della vista |
Peggioramento della vista |
Disturbi visivi |
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| Alterazioni vascolari |
Pallore e vampate di calore |
Iperensione arteriosa |
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| Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Epistassi |
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| Alterazioni del sistema gastrointestinale |
Dolore addominale |
Vomito, stitichezza, nausea |
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| Alterazioni della cute e dei tessuti sottocutanei |
Acne |
Prurito, eruzione cutanea, orticaria |
Edema angioneurotico |
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| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore al collo |
Mialgia |
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| Alterazioni degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Sanguinamento vaginale (incluso sanguinamento spot), sanguinamento da sospensione, emorragia uterina, secrezione vaginale, sanguinamento vaginale, in particolare sotto forma di macchie |
Dolore al seno |
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| Alterazioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione |
Reazioni nel sito di iniezione (incluso dolore, irritazione e infiammazione nel sito di iniezione) |
Malessere |
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| Dati di laboratorio e strumentali |
Aumento del peso corporeo |
Incremento del livello ematico di prolattina, aumento della pressione arteriosa |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è molto importante. Permette di garantire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.
Periodo di validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo la ricostituzione.
Confezione.
1 flaconcino con polvere in associazione con 2 ml di solvente (mannitolo (E 421), acqua per preparazioni iniettabili) in una fiala, 1 siringa monouso e tre aghi (in confezione blister), il tutto contenuto in una scatola.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
IPSEN PHARMA BIOTECH / IPSEN PHARMA BIOTECH.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Parc d’activités du Plateau de Signes, chemin départemental n° 402, 83870 SIGNES, Francia /
Parc d’activites du Plateau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
IPSEN PHARMA / IPSEN PHARMA.
Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
65, quai Georges Gorse - 92100 Boulogne Billancourt, Francia /
65, naberezhna Zhordzha Gors-92100 Bulon B'yan Kur, Frantsiya.