Diferelin®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Diferelin® (DIPHERELINE®)

Skład:

substancja czynna: tryptorelin;

1 fiolka zawiera pamoian tryptoreliny odpowiadający 11,25 mg tryptoreliny*;

substancje pomocnicze: polimer D,L-laktydu z glikolidem, mannoz (E 421), karboksymetyloceluloza sodowa, polisorbat 80;

*z uwagi na charakterystykę postaci leczniczej, każda fiolka zawiera pamoian tryptoreliny w ilości odpowiadającej 15 mg tryptoreliny;

składnik rozpuszczalnika:

1 ampułka zawiera mannoz (E 421), wodę do wstrzykiwań.

Postać leku.

Proszek i rozpuszczalnik do zawiesiny do wstrzykiwań (do wstrzykiwań domięśniowych lub podskórnych) o przedłużonym uwalnianiu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Proszek: krucha, lekko żółtawa masa.

Ogólne cechy odtworzonej zawiesiny: jednolita zawiesina.

Rozpuszczalnik: bezbarwny, klarowny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Analogi hormonu uwalniającego gonadotropiny.

Kod ATC L02A E04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Triptorelin – syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego RH-GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropiny).

Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych wykazały, że po wstępnym pobudzeniu długotrwałe stosowanie triptorelinu hamuje wydzielanie gonadotropin, co prowadzi do supresji czynności jąder i jajników.

Na początku leczenia Diferelinem® (11,25 mg) może dojść do wzrostu stężenia hormonu люtwalizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) we krwi, co wiąże się ze wzrostem (tzw. „wzrostem szczytowym”) stężenia testosteronu u mężczyzn i estradiolu u kobiet. W trakcie kontynuacji leczenia stężenia LH i FSH obniżają się, co wiąże się ze spadkiem stężenia testosteronu i estradiolu do poziomów po kastracji, osiąganych w ciągu około 20 dni po wstrzyknięciu i utrzymujących się tak długo, jak długo uwalniana jest substancja czynna.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Rak gruczołu krokowego

Przeprowadzono otwarte, niekontrolowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III trwające 6 miesięcy, w którym wzięło udział 126 pacjentów, w celu oceny skuteczności podskórnej aplikacji Diferelinu® (11,25 mg) (jedna iniekcja co 3 miesiące). Po 4 tygodniach u 97,6% uczestników osiągnięto poziom testosteronu po kastracji (<50 ng/dl) (95% przedział ufności (PU) 93,2 – 99,5), który utrzymywał się przez 6 miesięcy u 96,6% uczestników (95% PU 91,6 – 99,1) (punkty końcowe wtórne). Prawdopodobieństwo osiągnięcia poziomu po kastracji w ciągu pierwszego miesiąca leczenia i utrzymania tego poziomu w każdym punkcie pomiarowym w ciągu 6 miesięcy wynosiło 96% (95% PU 0,92 – 0,99) (patrz rysunek 1).

Rysunek 1. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca prawdopodobieństwo osiągnięcia stężenia testosteronu < 50 ng/dl od dnia 29 do dnia 183 po podskórnej iniekcji leku

Podczas leczenia triptorelinem średnie stężenia antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) obniżyły się o 64,2% w miesiącu 1 i o 96% w miesiącu 6 (punkty końcowe wtórne). Średnie wartości PSA pozostawały w granicach normy (0 – 4 ng/ml) od miesiąca 2 do końca badania. Kilka randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wskazuje na korzyści z zastosowania terapii deprywacji androgenów (ADT) w połączeniu z radioterapią (RT) w porównaniu do samej RT jako monoterapii (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, badanie D’Amico oraz inne, „Journal of the American Medical Association [JAMA], 2008 r.).

W randomizowanym badaniu fazy III (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie w stadium T2c-T4, a u części pacjentów od T1C do T2B z patologicznym regionalnym zaangażowaniem węzłów chłonnych) porównywano skuteczność radioterapii w połączeniu z krótkotrwałym leczeniem deprywacji androgenów (6 miesięcy, n = 483) oraz radioterapii w połączeniu z długotrwałym leczeniem deprywacji androgenów (3 lata, n = 487). Jako agonisty RH-GnRH stosowano triptorelin (62,2%) lub inne agonisty RH-GnRH (37,8%). W badaniu nie przeprowadzono stratyfikacji według typu agonisty.

Ogólna śmiertelność po 5 latach wynosiła 19,0% w grupie krótkotrwałej terapii hormonalnej i 15,2% w grupie długotrwałej terapii hormonalnej, a względne ryzyko wynosiło 1,42 (dwustronny przedział ufności [PU] 95,71% = 1,79; 95,71% PU = 1,09 – 1,85, p = 0,65 – dla oceny nie mniejszej skuteczności oraz p = 0,0082 – dla retrospektywnej oceny różnicy między grupami pod względem wyników badania).

Śmiertelność z powodu raka gruczołu krokowego w ciągu 5 lat wynosiła odpowiednio 4,78% i 3,2% w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego, przy względnym ryzyku wynoszącym 1,71 (PU 95% [1,14 do 2,57], p = 0,002). Jakość życia ogółem, oceniana za pomocą kwestionariusza QLQ-C30, istotnie nie różniła się między tymi dwiema grupami (p = 0,37).

Retrospektywna analiza w podgrupie stosowania triptorelinu również wykazała korzyści długotrwałego leczenia w porównaniu z krótkotrwałym leczeniem pod względem śmiertelności ogólnej (względne ryzyko 1,28; 95,71% PU = 0,89 – 1,84, p = 0,38 oraz p = 0,08 odpowiednio dla retrospektywnej analizy nie mniejszej skuteczności i różnicy między grupami terapeutycznymi).

Podstawa dowodowa dla stosowania tego leku w leczeniu wysokozagrożonego lokalizowanego raka gruczołu krokowego opiera się na opublikowanych badaniach zastosowania radioterapii w połączeniu z analogami RH-GnRH. Przeanalizowano dane kliniczne pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 oraz D’Amico et al., JAMA, 2008). Wszystkie dane wykazały korzyści z połączenia terapii analogiem RH-GnRH i radioterapii. Opublikowane badania nie pozwalają na wyraźną różnicę w odpowiednich populacjach badawczych pod względem wskazań – lokalnie zaawansowany rak gruczołu krokowego i wysokozagrożony lokalizowany rak gruczołu krokowego.

U pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego badania kliniczne wykazały korzyści z dodania acetylanu abirateronu jako inhibitora biosyntezy androgenów lub enzalutamidu jako inhibitora działania receptorów androgenowych do analogów RH-GnRH, takich jak triptorelin.

Endometrioza

Długotrwałe leczenie lekiem Diferelin® (11,25 mg) hamuje wydzielanie estradiolu i w ten sposób zapewnia „spokój” ektopicznemu endometrium u kobiet.

Wczesne dojrzewanie płciowe centralne

Hamowanie nadczynności gonadotropowej przysadki u dzieci obu płci przejawia się hamowaniem wydzielania estradiolu i testosteronu, obniżeniem maksymalnej wartości LH oraz poprawą wskaźników „wzrost-wiek” i wieku kostnego.

Wstępne pobudzenie gonad może spowodować niewielkie krwawienie, w którym konieczne jest zastosowanie medroksyprogesteronu lub cyproteronu acetylanu.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu wewnętrznomięśniowym Diferelinu® (11,25 mg) u pacjentów (mężczyzn i kobiet) maksymalne stężenie triptorelinu w osoczu krwi obserwowano około 3 godziny po iniekcji. Po fazie obniżania stężenia, trwającej przez pierwszy miesiąc, poziom triptorelinu krążącego we krwi pozostaje stały do końca trzeciego miesiąca po iniekcji.

W badaniu przeprowadzonym z podskórnym stosowaniem tego leku u mężczyzn maksymalne stężenia triptorelinu w osoczu szybko osiągano po iniekcji (mediana Tmax = 4,5 godz.), przy czym uwalnianie triptorelinu było stałe przez 91 dni. Po 3 miesiącach od podania podskórnego pozostałe stężenia triptorelinu (Cmin) wynosiły 0,063 ng/ml.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak gruczołu krokowego

Leczenie raka gruczołu krokowego uogólnionego miejscowo lub przerzutowego.

Leczenie raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu ryzyka, lokalizowanego lub uogólnionego miejscowo, w połączeniu z radioterapią (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Korzyści terapeutyczne są bardziej wyraźne i częstsze, jeśli wcześniej pacjent nie otrzymywał żadnej innej terapii hormonalnej.

Endometrioza genitale i ekstragenitale (stopnie I–IV).

Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy. Powtarzanie leczenia triptorelinem lub innym analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) nie jest zalecane.

Wczesne dojrzewanie płciowe o pochodzeniu centralnym u dzieci (u dziewcząt do 8 roku życia i u chłopców do 10 roku życia).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres ciąży lub karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W przypadku stosowania triptorelinu w połączeniu z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin przysądkowych należy zachować ostrożność oraz zaleca się dokładne monitorowanie poziomu hormonów.

Ponieważ terapia deprywacji androgenów może wydłużać odcinek QT, należy dokładnie ocenić celowość jednoczesnego stosowania triptorelinu z lekami zdolnymi do wydłużania odcinka QT oraz z lekami, które mogą powodować tachyarytmie komorową typu „pistolet” (torsade de pointes), takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dysopyrymidyna) i klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpadaczkowe itp. (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

U dorosłych pacjentów stosowanie analogów RHn może prowadzić do obniżenia mineralnej gęstości tkanki kostnej, co zwiększa ryzyko rozwoju osteoporozy. Wstępne dane wskazują, że u mężczyzn stosowanie bisfosfonianu razem z agonistą RHn może zmniejszyć utratę mineralnej gęstości tkanki kostnej. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (takimi jak nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami powodującymi obniżenie mineralnej gęstości tkanki kostnej, np. lekami przeciwpadaczkowymi lub kortykosteroidami, genetyczna predyspozycja do osteoporozy, niedożywienie).

W rzadkich przypadkach terapia agonistami RHn może ujawnić wcześniej niezdiagnozowanego gruczolaka gonadotropowego przysadki mózgowej. U takich pacjentów może wystąpić apopleksja przysadki, charakteryzująca się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami wzroku oraz oftalmoplegią.

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia depresji (która może być ciężka) u pacjentów leczonych agonistami RHn, w szczególności tryptoreliną. Z tego względu pacjentów należy poinformować i zapewnić odpowiednie leczenie w przypadku pojawienia się objawów. Pacjenci w stanie depresji wymagają starannego monitorowania w trakcie terapii.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że ogólnie środek jest wolny od sodu.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tego środku leczniczego pacjentom leczonym lekami przeciwzakrzepowymi z powodu ryzyka wystąpienia hematomi w miejscu wstrzyknięcia.

U mężczyzn

Na początku leczenia tryptoreliną, podobnie jak przy innych agonistach RHn, dochodzi do tymczasowego wzrostu stężenia testosteronu we krwi. W rezultacie w pierwszych tygodniach leczenia mogą pojawić się pojedyncze przypadki tymczasowego pogorszenia objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć możliwość dodatkowego przepisania odpowiedniego antyandrogenu w celu zneutralizowania początkowego wzrostu stężenia testosteronu we krwi oraz zapobieżenia nasileniu się objawów klinicznych.

Niewielka liczba pacjentów może doświadczyć tymczasowego nasilenia objawów raka gruczołu krokowego oraz tymczasowego nasilenia bólu związanego z rakiem (bólu spowodowanego przerzutami), które należy leczyć objawowo.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych agonistów RHn, obserwowano pojedyncze przypadki ucisku na rdzeń kręgowy lub obturacji moczowodów. W przypadku rozwoju ucisku na rdzeń kręgowy lub zaburzeń funkcji nerek stosuje się standardowe metody leczenia tych powikłań, a w nagłych przypadkach rozważa się możliwość natychmiastowego przeprowadzenia orchiectomii (kastracji chirurgicznej). W pierwszych tygodniach leczenia konieczne jest staranne monitorowanie, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgów, z ryzykiem rozwoju ucisku na rdzeń kręgowy i/lub u pacjentów z obturacją dróg moczowych. Z tego samego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leczenia pacjentom z objawami prodromalnymi ucisku na rdzeń kręgowy.

Po przeprowadzeniu chirurgicznej kastracji tryptorelina nie powoduje dalszego obniżenia stężenia testosteronu we krwi.

Długotrwałe niedobory androgenów spowodowane dwustronną orchiectomią lub podawaniem analogów RHn zwiększają ryzyko utraty masy kostnej i mogą prowadzić do osteoporozy, a także zwiększają ryzyko złamania kości.

Terapia depresją androgenową może powodować wydłużenie interwału QT. U pacjentów z wydłużeniem interwału QT w wywiadzie lub odpowiednimi czynnikami ryzyka, a także u pacjentów leczonych równocześnie lekami, które mogą wydłużać interwał QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarze powinni ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym potencjalne ryzyko wystąpienia tachykardii komorowej typu „pistolet”, zanim rozpocznie się leczenie lekiem Diferelin® 11,25 mg.

Ponadto, zgodnie z danymi epidemiologicznymi stwierdzono, że podczas terapii antyandrogenowej u pacjentów mogą występować zmiany w gospodarce (np. zaburzenia tolerancji glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego. Chociaż dane prospektywne nie potwierdziły związku między terapią analogami RHn a zwiększoną śmiertelnością z powodu chorób sercowo-naczyniowych, pacjenci z wysokim ryzykiem zaburzeń gospodarki i rozwoju chorób sercowo-naczyniowych powinni być starannie przebadani przed rozpoczęciem leczenia i powinni być poddawani odpowiedniemu nadzorowi w trakcie terapii antyandrogenowej.

Z powodu długotrwałego niedoboru androgenów leczenie analogami RHn może zwiększyć ryzyko anemii. To ryzyko wymaga oceny u pacjentów poddawanych leczeniu oraz odpowiedniego monitorowania.

Stosowanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych zakłóca działanie układu przysadkowo-płciowego. Zazwyczaj jego normalne funkcjonowanie przywraca się po zakończeniu terapii. W związku z tym wyniki badań diagnostycznych oceniających funkcję układu przysadkowo-płciowego przeprowadzanych podczas i po zakończeniu terapii analogami RHn mogą być mylące.

Może występować wzrost aktywności fosfatazy kwasowej w początkowym okresie terapii.

Należy regularnie monitorować efekt terapeutyczny leczenia poprzez badanie stężenia testosteronu i specyficznego antygenu prostatycznego (PSA) we krwi.

U kobiet

Należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, przed przepisaniem leku Diferelin® (11,25 mg). Przy stosowaniu agonistów RHn istnieje znaczne ryzyko obniżenia mineralnej gęstości tkanki kostnej, średnio o 1% na miesiąc w trakcie sześciomiesięcznego cyklu terapii. Obniżenie mineralnej gęstości tkanki kostnej o 10% zwiększa ryzyko złamania kości 2–3-krotnie.

Obecnie nie ma konkretnych informacji dotyczących pacjentek z rozpoznaną osteoporozą lub czynnikami ryzyka osteoporozy (np. nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami powodującymi obniżenie mineralnej gęstości tkanki kostnej, np. lekami przeciwpadaczkowymi lub kortykosteroidami, genetyczna predyspozycja do osteoporozy, niedożywienie, np. anoreksja psychiczna). Ponieważ obniżenie mineralnej gęstości tkanki kostnej może być szkodliwe dla takich pacjentek, decyzję o stosowaniu tryptoreliny należy podejmować indywidualnie, a terapię należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy pozytywny efekt przewyższa ryzyko zgodnie z staranną oceną. Należy zwrócić uwagę na dodatkowe środki zapobiegające utracie mineralnej gęstości tkanki kostnej.

Endometrioza

Stosowanie agonisty RHn nie jest zalecane pacjentom poniżej 18. roku życia. Szczególną uwagę należy zwrócić na nastolatków i młode kobiety (szczególnie poniżej 16. roku życia), które mogą nie osiągnąć maksymalnej gęstości tkanki kostnej.

Wykazano, że u pacjentek otrzymujących analogi RHn z powodu endometriozu dodatkowa terapia hormonalna zastępcza (codzienna dawka estrogenów i progestagenów) zmniejszała utratę mineralnej gęstości tkanki kostnej i nasilenie objawów wazomotorycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie leku Diferelin® (11,25 mg) powoduje trwałą hipogonadotropową amenoreę.

W przypadku wystąpienia krwawienia po pierwszym miesiącu należy przeanalizować poziom estradiolu we krwi, a jeśli wartość jest niższa niż 50 pg/ml, należy przeprowadzić badania w celu wykluczenia organicznego uszkodzenia.

Ponieważ menstruacja powinna ustąpić w czasie leczenia tryptoreliną, pacjentkę należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza w przypadku kontynuacji regularnego cyklu menstruacyjnego.

Po zakończeniu terapii funkcja jajników wraca do normy, a owulacja następuje około 5 miesięcy po ostatniej iniekcji.

W trakcie terapii i przez 3 miesiące po ostatniej iniekcji należy stosować niesterydowe metody antykoncepcji.

Populacja pediatryczna

Wczesne dojrzewanie płciowe centralne

Przed przepisaniem tryptoreliny dziewczynkom należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Leczenie dzieci z postępującym guzem mózgu należy rozpoczynać po starannym ocenieniu ryzyka i korzyści terapii.

Należy wykluczyć możliwość fałszywego przedwczesnego dojrzewania płciowego (nowotwór gonad, nowotwór nadnerczy oraz hiperplazja) oraz niezależnego od gonadotropin przedwczesnego dojrzewania płciowego (toksyczność testosteronowa, dziedziczna hiperplazja komórek Leydiga).

U dziewcząt wstępna stymulacja gonad może spowodować w pierwszym miesiącu pojawienie się pochwyty o niewielkim lub średnim nasileniu.

Po zakończeniu terapii następuje rozwój cech dojrzewania płciowego.

Informacje dotyczące przyszłej płodności są nadal ograniczone. U większości dziewcząt regularny cykl menstruacyjny ustanawia się średnio rok po zakończeniu terapii.

Podczas leczenia wczesnego dojrzewania płciowego centralnego agonistami RHn może dochodzić do obniżenia mineralnej gęstości tkanki kostnej. Jednak po zakończeniu leczenia następuje dalsze gromadzenie masy kostnej, a maksymalna masa kostna w późnym okresie dojrzewania nie jest wpływowana przez leczenie.

Po zakończeniu leczenia agonistami RHn może rozwijać się epifyzoliza głowy kości udowej. Istnieje teoria, że niskie stężenie estrogenów podczas leczenia agonistami RHn osłabia płytę wzrostową. Przyspieszenie wzrostu po zakończeniu leczenia prowadzi do zmniejszenia siły ścinającej niezbędnego do przesunięcia epifyzu.

Zgłaszano idiopatyczną nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (pseudotumor cerebri) u pacjentów z populacji pediatrycznej, którzy otrzymywali tryptorelinę. Pacjentów należy uprzedzić o objawach i sygnalizacji idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym o silnym lub nawracającym bólu głowy, zaburzeniach wzroku i szumie w uszach. W przypadku wystąpienia idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania tryptoreliny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Należy wykluczyć ciążę przed przepisaniem leku Diferelin® 11,25 mg.

Tryptoreliny nie można stosować w czasie ciąży, ponieważ współczesne stosowanie agonistów RHn wiąże się z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wad rozwojowych u dziecka. Przed rozpoczęciem leczenia potencjalnie płodne kobiety powinny zostać dokładnie przebadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia i do czasu powrotu menstruacji należy stosować niesterydowe metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Tryptorelina jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie ma klinicznych dowodów na związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem tryptoreliny a późniejszymi nieprawidłowościami rozwoju oocytów, przebiegiem ciąży lub jej wynikami.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Jednak zdolność do prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami może być utrudniona z powodu wystąpienia u pacjenta zawrotów głowy, senności i zaburzeń wzroku, które są możliwymi niepożądanymi skutkami leczenia lub wynikają z podstawowej choroby.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

• Rak gruczołu krokowego

Jedna wewnętrznomięśniowa lub podskórna iniekcja Diferelin® (11,25 mg) co 3 miesiące.

Czas trwania leczenia

W leczeniu wysokiego ryzyka lokalizowanego lub miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego zależnego od hormonów, gdy lek stosuje się jako terapię wspomagającą oraz po radioterapii, dane kliniczne wykazały, że radioterapia w połączeniu z długotrwałą terapią antyandrogenną jest korzystniejsza niż radioterapia w połączeniu z krótkotrwałą terapią antyandrogenną (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zalecany czas trwania terapii antyandrogenowej, zgodnie z protokołami leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem lokalizowanego lub miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego poddawanych radioterapii, wynosi 2–3 lata.

U pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, którzy nie byli poddawani kastracji chirurgicznej i otrzymują agonistę RH-GnRH, np. tryptorelinę, oraz u których leczenie acetatem abirateronu jako inhibitorem biosyntezy androgenów lub enzalutamidem jako inhibitorem działania receptorów androgenowych jest odpowiednie, terapię agonistą RH-GnRH należy kontynuować.

• Endometrioza

Jedna wewnętrznomięśniowa iniekcja leku Diferelin® (11,25 mg) co 3 miesiące.

Podskórne podawanie leku u kobiet nie było badane.

Leczenie należy rozpocząć w pierwszych pięciu dniach cyklu menstruacyjnego.

Czas trwania leczenia zależy od początkowego stopnia nasilenia endometriozы oraz stopnia zmniejszenia się objawów klinicznych (funkcjonalnych i anatomicznych) podczas terapii. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Nie zaleca się przeprowadzania drugiego cyklu leczenia tryptoreliną ani innym analogiem RH-GnRH. Wykazano, że u pacjentek leczonych analogami RH-GnRH z powodu endometriozы dodatkowa terapia hormonalna zastępcza (THZ), tj. codzienne przyjmowanie leków estrogenowych i progestagenowych, zmniejszała utratę gęstości mineralnej kości oraz nasilenie objawów wazomotorycznych. Dlatego stosowanie dodatkowej THZ równolegle z analogiem RH-GnRH należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i rozpoczynać terapię tylko wtedy, gdy efekt korzystny przewyższa ryzyko, zgodnie z dokładną oceną.

• Wczesne dojrzewanie płciowe o podłożu centralnym:

Leczenie dzieci tryptoreliną powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem pediatrycznego endokrynologa, pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu wczesnego dojrzewania płciowego o podłożu centralnym.

Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg: jedna wewnętrznomięśniowa iniekcja leku Diferelin® (11,25 mg) co 3 miesiące.

Leczenie należy przerwać w momencie osiągnięcia fizjologicznej dojrzałości płciowej u chłopców i dziewcząt i nie zaleca się jego przedłużania u dziewcząt w wieku powyżej 12–13 lat z dojrzałością kostną. Dane dotyczące chłopców są ograniczone. Co do optymalnego czasu przerwania leczenia w odniesieniu do wieku kostnego, donosi się, że leczenie u chłopców należy przerwać przy dojrzałości kostnej odpowiadającej wiekowi 13–14 lat.

Leku Diferelin® (11,25 mg) nie wolno podawać dożylnie. Podskórne podawanie leku dzieciom nie było badane.

Sposób stosowania

Zobacz powyżej w sekcji „Dawki”.

Proszek należy zawiesić w rozpuszczalniku dołączonym do opakowania bezpośrednio przed wykonaniem iniekcji, delikatnie kołysząc fiolką z boku na bok, aż do uzyskania jednolitej zawiesiny o barwie mlecznej. Do jednorazowego użytku.

Instrukcje przygotowania leku Diferelin® (11,25 mg) przed zastosowaniem zawarte są w sekcji „Instrukcja stosowania”.

UWAGA! Ważne jest, aby iniekcja leku o przedłużonym uwalnianiu była wykonana zgodnie ze wszystkimi zaleceniami zawartymi w instrukcji dla personelu medycznego. Każdą nieudaną iniekcję, po której w strzykawce pozostaje więcej leku niż przewidziano w instrukcji, należy zarejestrować.

Poniższa informacja przeznaczona jest wyłącznie dla personelu medycznego

INSTRUKCJA STOSOWANIA

Przed zastosowaniem leku należy uważnie przeczytać instrukcję.

Dzieci.

Lek stosuje się w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego o pochodzeniu centralnym u dzieci (u dziewcząt w wieku do 8 lat oraz u chłopców w wieku do 10 lat).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.

Działania niepożądane.

Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”)

Ponieważ pacjenci z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, uzależnionym od hormonów, są zazwyczaj osobami starszymi i mają inne choroby, które często występują u pacjentów tej grupy wiekowej, w ponad 90% chorych uczestniczących w badaniach klinicznych obserwowano działania niepożądane, a często było trudno ocenić związek przyczynowo-skutkowy. Zgodnie z danymi dotyczącymi leczenia innymi agonistami GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej występujące działania niepożądane związane z terapią tryptoreliną pojawiły się w wyniku oczekiwanej aktywności farmakologicznej. Do takich efektów należą napady gorąca i obniżenie libidum. Z wyłączeniem reakcji immunologicznych i alergicznych (rzadko) oraz reakcji w miejscu wstrzyknięcia (< 5%), wszystkie działania niepożądane są znane jako związane ze zmianami poziomu testosteronu.

Zgłaszano poniżej wymienione działania niepożądane, które oceniano jako przynajmniej możliwe, że są związane z terapią tryptoreliną. Pojawienie się większości z tych zjawisk wiąże się z kastracją biochemiczną lub chirurgiczną.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000). Częstość działań niepożądanych zarejestrowanych w okresie poskrewnym nie może być określona, dlatego są one wymienione jako „częstość nieznana”.

* Ta częstotliwość oparta jest na częstotliwości efektów klasowych wspólnych dla wszystkich agonistów GnRH.

** Zgłaszano przypady apopleksji przysadki po początkowym podaniu leku u pacjentów z guzem przysadki.

Tryptorelin powoduje tymczasowy wzrost stężenia testosteronu krążącego we krwi w ciągu pierwszego tygodnia po podaniu pierwszej dawki leku w postaci o przedłużonym uwalnianiu. W czasie początkowego wzrostu stężenia krążącego testosteronu u niektórych pacjentów (≤ 5%) może dojść do nasilenia objawów istniejącego raka gruczołu krokowego („wypływ”), co zazwyczaj objawia się dolegliwościami ze strony dróg moczowych (< 2%) oraz bólem spowodowanym przerzutami (5%), leczonymi objawowo. Objawy te mają charakter tymczasowy i zazwyczaj ustępują po 1–2 tygodniach.

Zanotowano pojedyncze przypadki nasilenia objawów choroby, obturacji cewnika moczowego lub kompresji rdzenia kręgowego w wyniku przerzutów. Dlatego pacjenci z przerzutami do kręgosłupa i/lub obturacją górnych lub dolnych dróg moczowych powinni być poddawani ścisłej obserwacji w pierwszych kilku tygodniach terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Stosowanie agonistów GnRH w leczeniu raka gruczołu krokowego zwiększa ryzyko utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy, a także zwiększa ryzyko złamania kości.

Zanotowano wzrost liczby limfocytów u pacjentów leczonych analogami GnRH. Ten wtórny limfocytoza wydaje się być związana z kastracją wywołaną przez GnRH i wskazuje na udział hormonów gonadalnych w inwolucji grasicy.

U pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię analogiem GnRH w połączeniu z radioterapią może występować większa liczba działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego, związanych z zastosowaniem radioterapii.

Ogólna tolerancja u kobiet (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

W wyniku obniżenia poziomu estrogenów najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (oczekiwanymi u ponad 10% kobiet) były: ból głowy, obniżone libido, zaburzenia snu, zaburzenia nastroju, dyspareunia, algomenorrhea, krwawienie z narządów rodnych, zespół hiperstymulacji jajników, hipertrofia jajników, ból miednicy, ból brzucha, suchość pochwy i warg sromowych, nadpotliwość, uderzenia gorąca i osłabienie.

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały zaobserwowane i uznane za przynajmniej możliwe następstwo terapii tryptorelinem. Większość z nich wiąże się z kastracją biochemiczną lub chirurgiczną. Częstotliwość występowania niepożądanych reakcji klasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10). Częstotliwość działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie posprzedażowym nie może być określona, dlatego są one wymienione jako „częstotliwość nieznana”.

* Długotrwałe stosowanie: Częstość ta opiera się na częstości efektów klasowych wspólnych dla wszystkich agonistów GnRH.

** Krótkotrwałe stosowanie: Częstość ta opiera się na częstości efektów klasowych wspólnych dla wszystkich agonistów GnRH.

*** Zgłoszono przypadki udaru przysadki po wstępnym podaniu leku u pacjentów z adenoma przysadki.

Na początku leczenia, w czasie tymczasowego wzrostu stężenia estradiolu we krwi, bardzo często (≥ 10%) mogą nasilić się objawy charakterystyczne dla endometriozy, w szczególności ból miednicy oraz dysmenorea. Objawy te mają charakter przejściowy i zazwyczaj ustępują po 1–2 tygodniach.

W ciągu miesiąca po wykonaniu pierwszego wstrzyknięcia możliwe jest wystąpienie krwawienia z narządów płciowych, w tym metroragii i menorygii.

Długotrwałe stosowanie analogów GnRH może prowadzić do utraty masy kostnej i stanowi czynnik ryzyka potencjalnego rozwoju osteoporozy.

Ogólna tolerancja u dzieci (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”)

Częstość występowania niepożądanych reakcji klasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100). Częstości wystąpienia niepożądanych reakcji zarejestrowanych w okresie pozarejestracyjnym nie można określić, dlatego są one wymienione jako „częstość nieznana”.

W ciągu miesiąca po wykonaniu pierwszego wstrzyknięcia możliwe jest wystąpienie krwawienia pochwy.

Powiadomienie o podejrzanych odczynach niepożądanych

Zgłaszanie możliwych odczynów niepożądanych po rejestracji leku ma bardzo duże znaczenie. Umożliwia ono kontrolowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzane odczyny niepożądane poprzez krajowy system farmakonadzoru.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Zastosować lek natychmiast po jego odtworzeniu.

Opakowanie.

1 fiolka z proszkiem w zestawie z rozcieńczycielem 2 ml (manitol (E 421), woda do wstrzykiwań) w ampułce, 1 strzykawka jednorazowa oraz trzy igły (w opakowaniu blisterowym) w pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

IPSEN PHARMA BIOTECH / IPSEN PHARMA BIOTECH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Parc d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, Francja / Parc d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

Wnioskodawca.

IPSEN PHARMA / IPSEN PHARMA.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, Francja / 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.