Дутастерид

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДУТАСТЕРИД Т (DUTASTERID T)

Состав:

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 капсула твердая содержит дутастерида 0,5 мг, тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг, что эквивалентно 0,367 мг тамсулозина;

вспомогательные вещества:

мягкая желатиновая капсула, содержащая: пропиленгликоль монокаприлат тип II, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин (желатинирующий тип В, 150 Bloom), глицерол, диоксид титана (Е 171), триглицериды средней цепи, соевый лецитин;

гранулы с модифицированным высвобождением: кислота метакриловая – сополимер этилакрилата (1:1), дисперсия 30 % (натрия лаурилсульфат 0,7 %, полисорбат 80 2,3 %), целлюлоза микрокристаллическая, дибутилсебацинат, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный водный, стеарат кальция;

твердая желатиновая капсула: оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), желатин;

состав чернил (для надписи) черный, содержащий: шеллак (Е 904), оксид железа черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), раствор аммиака концентрированный (Е 527), гидроксид калия (Е 525).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: продолговатая твердая желатиновая капсула № 0EL размером приблизительно 24,2 × 7,7 мм, тело капсулы коричневого цвета, крышечка бежевого цвета с надписью С001 черными чернилами. Содержимое капсулы: продолговатая мягкая желатиновая капсула (приблизительно 16,5×6,5 мм) светло-желтого цвета, заполненная прозрачной жидкостью; гранулы тамсулозина от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C A52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дутастерид Т — представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы, и тамсулозина гидрохлорида, антагониста α1а- и α1d-адренорецепторов. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому быстро уменьшается нарушение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи и уменьшается необходимость хирургического вмешательства при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го изоферментов 5α-редуктазы, ответственных за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин

Тамсулозин подавляет активность α1а- и α1d-адренорецепторов в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75 % α1-рецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а. Тамсулозин избирательно и конкурентно связывается с постсинаптическими α1-рецепторами, в частности с подтипами α1а и α1d. Это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры предстательной железы и уретры.

Тамсулозин повышает максимальную скорость потока мочи за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследований влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Дутастерид в комбинации с тамсулозином

Клинические исследования свидетельствуют о более высокой эффективности комбинированной терапии, включающей ингибитор 5α-редуктазы дутастерид и α1-адреноблокатор тамсулозин, по сравнению с применением каждого препарата по отдельности.

Фармакокинетика.

Применение комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременный приём соответствующих доз дутастерида и тамсулозина в капсулах по отдельности продемонстрировали их биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности однократных доз проводилось как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с приёмом натощак, при приёме после еды наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина как компонента комбинации дутастерид-тамсулозин на 30 %. Пища не оказывала влияния на площадь под фармакокинетической кривой (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После однократного перорального приёма 0,5 мг дутастерида время достижения пиковых концентраций дутастерида в сыворотке крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла около 60 %. Приём пищи не влиял на биоэквивалентность дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. И скорость, и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимать в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом препарата в одно и то же время суток после приёма одинаковой пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После однократного приёма тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов примерно на две трети выше, чем концентрация после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пожилых пациентов, аналогичный результат можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 99,5 %). При ежедневном введении доз концентрации дутастерида в сыворотке крови достигают 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и около 90 % — через 3 месяца.

Равновесные концентрации в сыворотке крови, составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев при введении дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99 %. Объём распределения небольшой (примерно 0,2 л/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастерида выводится с калом в неизменённом виде. Остальная часть выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастерида (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомера] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщается при клинически значимых концентрациях, а другой — не насыщается. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и независимым путём. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, составляющий от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут преобладает более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет приблизительно 3–5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9 % дозы присутствует в виде неизменённого активного вещества.

После внутривенного или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью всасывания, при применении тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет приблизительно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов — около 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после однократного введения дозы 5 мг. Значимой зависимости действия дутастерида от возраста не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Статистически значимых различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы пациентов в возрасте 50–69 лет с группой пациентов старше 70 лет.

Тамсулозин

Перекрёстное сравнительное исследование общей фармакокинетики тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом, в результате чего общее действие у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет на 40 % сильнее (AUC), чем у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы 0,5 мг дутастерида в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентраций дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с лёгкой и умеренной (30 ≤ клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин/1,73 м²) или умеренной и тяжёлой (10 ≤ КК < 30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (КК < 90 мл/мин/1,73 м²). Хотя общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме крови изменялась вследствие изменяющегося связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах не требуется. Однако пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин/1,73 м²) не изучались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови у этих пациентов будут повышены, а период полувыведения дутастерида будет более продолжительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду–Пью: стадии A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. Хотя общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме изменялась вследствие изменяющегося связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось лишь умеренное (на 32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование комбинации Аводарта (CombAT)) частота возникновения сердечной недостаточности (обобщающее понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9 %) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в сутки (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). В ретроспективном анализе этого исследования показана более высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без α-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и α-блокатор (1/1399, < 0,1 %) или плацебо без α-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинной связи между применением дутастерида (в отдельности или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучалось действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) 6706 субъектам была проведена трепанобиопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных при биопсии, в обеих группах лечения имели высокую степень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n=29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %) (р=0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n=17, 0,5 %) и в группе плацебо (n=18, 0,5 %). В течение 3–4-го годов исследования большее количество случаев рака предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n=12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n=1, < 0,1 %) (р=0,0035). Отсутствуют данные о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рак предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона оставался постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было различий в частоте случаев рака предстательной железы со значением 7–10 баллов по шкале Глисона (р=0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где по первичному протоколу не предусматривалась обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты устанавливались при биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n=8) в группе дутастерида, 0,7 % (n=11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n=5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остаётся неясной.

Рак молочной железы у мужчин

Два случай-контрольных эпидемиологических исследования, одно проведённое в США (n=339 случаев рака молочной железы и n=6780 в контрольной группе), другое — в Великобритании (n=398 случаев рака молочной железы и n=3930 в контрольной группе) на базах данных здравоохранения, не показали увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной связи с раком молочной железы (относительный риск при применении ≥ 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 года применения: 0,70; 95 % ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценённый относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с отсутствием применения составил 1,08; 95 % ДИ 0,62, 1,87).

Причинная связь между развитием рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат назначают пациентам, у которых прием отдельных компонентов препарата — тамсулозина и дутастериде в соответствующих дозах был эффективным для лечения умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Препарат противопоказан:

• для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
• пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису;
• пациентам, у которых в анамнезе имеется ортостатическая артериальная гипотензия;
• пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Приведена имеющаяся информация о взаимодействиях действующих веществ препарата по отдельности.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастериде

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастериде в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении комбинации дутастериде с лекарственными средствами, являющимися сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрации дутастериде могут повышаться в сыворотке крови. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастериде маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастериде в случае появления побочных эффектов. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента длительный период полувыведения может стать еще более продолжительным, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до достижения новой равновесной концентрации.

Применение 12 г колестирамина через один час после однократной дозы 5 мг дутастериде не влияло на фармакокинетику дутастериде.

Влияние дутастериде на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или транспортера Р-гликопротеина. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, включая обезболивающие средства, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и другие альфа-1-адреноблокаторы, теоретически может приводить к усиленному гипотензивному эффекту. Дутастерид Т не следует применять в комбинации с другими альфа-1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не изучался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (на 26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (на 44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дутастерид Т следует применять с осторожностью в комбинации с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. Одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом следует проводить с осторожностью.

Взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяли свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменял свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось при исследованиях in vitro с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромом Р450, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (в т.ч. сердечной недостаточности) и изучения альтернативных вариантов лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (объединённый термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида с альфа-блокатором, преимущественно тамсулозином, по сравнению с пациентами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Несоответствия в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не было выявлено ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастерида (в отдельности или в комбинации с α-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Проведён мета-анализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено статистически значимого постоянного увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88; 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные)

В ходе 4-летнего клинического исследования более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. В группе дутастерида (n=29, 0,9 %) отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы со степенью дифференцировки 8–10 баллов по шкале Глисона по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %). Причинной связи между применением дутастерида и развитием низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие препарат, должны регулярно проходить обследование на предмет выявления риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении исходных пациентов при применении дутастерида в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была зафиксирована низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n=14, 1,2 %] и группа плацебо [n=7, 0,7 %]) без новых выявленных случаев рака предстательной железы со степенью дифференцировки 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не выявило статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по частоте общей выживаемости (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген

Перед началом применения Дутастерида Т пациента следует обследовать с целью исключения других возможных состояний, которые могут вызывать симптомы, схожие с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Перед началом курса лечения и периодически во время терапии следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также при необходимости — исследование на простат-специфический антиген (ПСА).

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы в сыворотке является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид Т способен снижать уровень сывороточного ПСА у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дутастерид Т, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от минимального значения во время применения Дутастерида Т может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или о несоблюдении режима лечения препаратом и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих Дутастерид Т, следует учитывать предыдущие значения ПСА для сравнения.

Общий уровень сывороточного ПСА возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Соотношение свободного ПСА к общему остаётся постоянным даже во время применения препарата Дутастерид Т. Если врач решит использовать процентное содержание свободного ПСА для выявления рака предстательной железы у пациента, получающего Дутастерид Т, корректировка показателя свободного ПСА не требуется.

Сердечная недостаточность

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (объединённый термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерида с альфа-блокатором, преимущественно тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была ниже в группе, принимавшей лекарственное средство, по сравнению с плацебо. Другие имеющиеся данные по применению дутастерида не подтверждают его влияние на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно другим α1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникать у пациентов, получавших тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение препаратом, следует посадить на стул или уложить на кровать, пока симптомы не исчезнут.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение лекарственных средств этих двух классов может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, наблюдался интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка). ИСАР может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение препаратом не рекомендуется пациентам, которым планируется операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его команда должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время тамсулозин, что позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Поэтому лечение тамсулозином не рекомендуется пациентам, которым планируется операция по поводу катаракты. Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его команда должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время тамсулозин. Это позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или в меньшей степени — с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию обоих (CYP3A4 и CYP2D6) ингибиторов или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. В связи с активным метаболизмом дутастерида и периодом полувыведения 3–5 недель лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или средней степенью печеночной недостаточности следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Рак молочной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, выделениях из соска или припухлости.

Сообщалось о случаях аллергических реакций на тамсулозин у пациентов с анамнезом аллергии на сульфаниламиды. Следует соблюдать осторожность при применении тамсулозина гидрохлорида пациентам, у которых ранее наблюдалась аллергия на сульфаниламиды.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат противопоказан для лечения женщин. Исследования влияния препарата на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация об использовании каждого компонента по отдельности.

Фертильность.

Во время клинических исследований тамсулозина в течение короткого и длительного времени отмечались нарушения эякуляции. В пострегистрационный период отмечались случаи нарушения эякуляции, ретроградной эякуляции и недостаточной эякуляции. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность.

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, получающего препарат, на плод мужского пола (этот риск является наибольшим в течение первых 16 недель беременности).

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового контакта, если женщина беременна, а мужчина получает препарат, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным животным в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении препарата.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза препарата — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дутастерид Т следует применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена монотерапии дутастеридом или тамсулозином гидрохлоридом на комбинированный препарат возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика дутастерид-тамсулозина у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Коррекция дозы препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика дутастерид-тамсулозина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение у детей противопоказано.

Передозировка.

Сведений о случаях передозировки препаратом нет. Ниже приведена информация об использовании каждого компонента по отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у здоровых добровольцев однократные дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений с точки зрения безопасности применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозах 0,5 мг/сутки.

Специфического антидота нет, поэтому при возможной передозировке проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Имеются сообщения о случаях острой передозировки тамсулозином гидрохлоридом в дозе 5 мг, при которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего состояние пациента улучшилось в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозином гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует придать горизонтальное положение для восстановления артериального давления и нормализации частоты сердечных сокращений. Если это не помогает, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента следует вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Побочные реакции.

Клинические исследования применения препарата не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность препарата и комбинированного применения дутастеридa и тамсулозина. Информация о совместном применении получена из исследования CombAT, в котором сравнивали комбинацию дутастеридa в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет, а также монотерапию этими препаратами.

Ниже также приведена информация о побочных реакциях на каждый компонент в отдельности (дудастерид и тамсулозин). Не обо всех побочных реакциях, отмеченных при применении каждого компонента по отдельности, сообщалось при применении препарата, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов препарата также включена в настоящую инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT (сравнение применения дутастеридa 0,5 мг (n=1623) и тамсулозина 0,4 мг (n=1611) один раз в сутки, а также комбинации препаратов (n=1610)) процент побочных реакций, установленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого годов лечения, составлял соответственно: 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дутастерид Т, приведены в таблице.

• Комбинация = дутастерид 0,5 мг и тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки.
  • Обобщающее понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острый сердечный приступ, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиомиопатию.
    • Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастеридa на продолжительность этих реакций неизвестно.
      • Включая гиперестезию и увеличение молочных желез. А также побочные реакции на отдельные компоненты, указанные на соответствующих медицинских ресурсах. Частота побочных реакций может быть выше при применении комбинированной терапии.

Кроме того, на соответствующих медицинских ресурсах указана информация о побочных реакциях на отдельные компоненты. Частота побочных реакций может быть выше при применении комбинированной терапии.

Информация о побочных реакциях на тамсулозин основана на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастеридa и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести.

a Дутастерид+тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Из основной информации о безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сводное понятие «сердечная недостаточность» включает в себя застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острый сердечный приступ, кардиогенный шок, острый дефицит левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острая недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез.

3 Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастеридa в их продолжительности неизвестна.

^ Включая уменьшение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетингового наблюдения побочные реакции фиксировались по спонтанным сообщениям, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — алопеция (в основном потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна — боли в яичках и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонии радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка) (см. раздел «Особенности применения»).

Во время после регистрации применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в том числе в виде снижения его остроты, многоформной эритемы, экссудативного дерматита и сухости во рту, ассоциированных с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинной связи между применением дутастеридa и возникновением рака предстательной железы высокой степени по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетингового наблюдения были сообщения о случаях рака молочных желез у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях.

Очень важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет непрерывно наблюдать за соотношением польза/риск применения лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected] и через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 2 года.

Использовать в течение 90 дней после открытия бутылки.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или 90 капсул в бутылке. По 1 бутылке в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лабораториос Леон Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С/Ла Валлина с/н, Полигонo Индастриал Наватеджера, Виллакиламбре, 24193 Леон, Испания.