Dutasterida

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DUTASTERID T (DUTASTERID T)

Composición:

Principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

1 cápsula dura contiene: dutasterida 0,5 mg, clorhidrato de tamsulosina 0,4 mg, equivalente a 0,367 mg de tamsulosina;

Excipientes:

Cápsula blanda de gelatina que contiene: propilenglicol monocaprilato tipo II, butilhidroxitolueno (E 321), gelatina (tipo gelificante B, 150 Bloom), glicerol, dióxido de titanio (E 171), triglicéridos de cadena media, lecitina de soja;

Gránulos de liberación modificada: ácido metacrílico – copolímero de etil acrilato (1:1), dispersión al 30 % (laurilsulfato de sodio 0,7 %, polisorbato 80 2,3 %), celulosa microcristalina, dibutilsebacato, polisorbato 80, sílice coloidal anhidra, estearato de calcio;

Cápsula dura de gelatina: óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina;

Composición de la tinta (para impresión) negro, que contiene: laca (E 904), óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol (E 1520), solución de amoníaco concentrada (E 527), hidróxido de potasio (E 525).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula dura de gelatina alargada tamaño aproximadamente 24,2 × 7,7 mm, cuerpo de la cápsula de color marrón, tapa de color beige con la inscripción C001 en tinta negra. Contenido de la cápsula: cápsula blanda de gelatina alargada (aproximadamente 16,5 × 6,5 mm) de color amarillo claro, rellena con un líquido transparente; gránulos de tamsulosina de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Antagonista de los receptores α1-adrenérgicos. Código ATC G04C A52.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Dutasterida T es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5α-reductasa, y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores adrenérgicos α1a y α1d. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario que permite una rápida mejoría en la micción, reduce el riesgo de retención urinaria aguda y disminuye la necesidad de cirugía por hiperplasia benigna de próstata.

Dutasterida

La dutasterida inhibe la actividad tanto del tipo 1 como del tipo 2 de las isoformas de la enzima 5α-reductasa, responsables de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que desempeña un papel fundamental en el crecimiento de la próstata y en el desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata.

Tamsulosina

La tamsulosina inhibe la actividad de los receptores adrenérgicos α1a y α1d en el músculo liso estromal de la próstata y en el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75 % de los receptores α1 en la próstata corresponden al subtipo α1a. La tamsulosina se une selectiva y competitivamente a los receptores α1 postsinápticos, especialmente a los subtipos α1a y α1d, provocando la relajación del músculo liso prostático y de la uretra.

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima del flujo urinario al reducir el tono del músculo liso de la uretra y la próstata, aliviando así la obstrucción. Asimismo, reduce la intensidad de los síntomas irritativos y obstructivos, en cuyo desarrollo juegan un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción del músculo liso de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra con tratamiento prolongado. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

Los antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos pueden disminuir la presión arterial al reducir la resistencia periférica total. Sin embargo, en estudios con tamsulosina no se observó una reducción clínicamente significativa de la presión arterial.

Dutasterida en combinación con tamsulosina

Estudios clínicos demuestran que la terapia combinada con el inhibidor de la 5α-reductasa dutasterida y el bloqueador α1-adrenérgico tamsulosina es más eficaz que el uso de cada fármaco por separado.

Farmacocinética.

La administración de la combinación dutasterida-tamsulosina y la administración simultánea de dutasterida y tamsulosina en cápsulas separadas a las dosis correspondientes demostraron bioequivalencia.

Se realizó un estudio de bioequivalencia con dosis únicas, tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. En comparación con la administración en ayunas, la ingesta después de comer redujo en un 30 % la concentración máxima (Cmax) de tamsulosina como componente de la combinación dutasterida-tamsulosina. Los alimentos no afectaron el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de la tamsulosina.

Absorción

Dutasterida

Tras la administración oral única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas en suero fue de 1–3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue aproximadamente del 60 %. La ingestión de alimentos no influyó en la bioequivalencia de la dutasterida.

Tamsulosina

La tamsulosina se absorbe en el intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina disminuyen si se toma dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. La uniformidad de la absorción se asegura tomando el medicamento a la misma hora del día y tras ingerir un tipo similar de comida. La concentración plasmática de tamsulosina es proporcional a la dosis.

Tras la administración única de tamsulosina después de comer, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al quinto día de administración múltiple. La concentración media en estado de equilibrio en pacientes es aproximadamente dos tercios más alta que tras una dosis única. Aunque este fenómeno se observó en pacientes de edad avanzada, se puede esperar un resultado similar en pacientes más jóvenes.

Reparto

Dutasterida

La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300–500 l) y una elevada unión a las proteínas plasmáticas (> 99,5 %). Tras la administración diaria, las concentraciones de dutasterida en suero alcanzan el 65 % de la concentración en estado de equilibrio tras 1 mes y aproximadamente el 90 % tras 3 meses.

Las concentraciones en estado de equilibrio en suero, que alcanzan aproximadamente 40 ng/ml, se logran tras 6 meses de administración de 0,5 mg/día. El valor medio de la transferencia de dutasterida del suero al líquido seminal es del 11,5 %.

Tamsulosina

En hombres, la tamsulosina se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 99 %. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasterida

La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. In vitro, la dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5, formando tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Tras la administración oral de dutasterida a una dosis de 0,5 mg/día hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio, entre el 1,0 y el 15,4 % (valor medio: 5,4 %) de la dosis administrada se excreta en heces sin cambios. El resto se excreta en heces como cuatro metabolitos principales que contienen 39 %, 21 %, 7 % y 7 % de cada sustancia relacionada con el fármaco, y seis metabolitos secundarios (menos del 5 % cada uno). En la orina humana se detectan solo cantidades insignificantes de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis).

Tamsulosina

No se produce bioconversión enantiomérica del clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] al isómero S(+) en humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10 % de la dosis se excreta en orina sin cambios. No se ha establecido el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos. Los estudios in vitro indican que los enzimas CYP3A4 y CYP2D6 participan en el metabolismo de la tamsulosina, con una participación menor de otras isoformas CYP.

La inhibición de las enzimas implicadas en el metabolismo hepático puede provocar un efecto potenciado de la tamsulosina. Antes de su excreción urinaria, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina sufren una amplia conjugación con glucurónido o sulfato.

Eliminación

Dutasterida

La eliminación de la dutasterida depende de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una saturable a concentraciones clínicamente relevantes y otra no saturable. A concentraciones bajas en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente por vías dependientes e independientes de la concentración. Tras la administración de dosis únicas de 5 mg o menores, se observaron signos de aclaramiento rápido y se determinó un periodo de semieliminación de entre 3 y 9 días.

A concentraciones terapéuticas, tras la administración repetida de 0,5 mg/día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, con un periodo de semieliminación de aproximadamente 3–5 semanas.

Tamsulosina

La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, donde aproximadamente el 9 % de la dosis se encuentra como sustancia activa sin cambios.

Tras la administración intravenosa o oral de la forma farmacéutica de liberación inmediata, el periodo de semieliminación de la tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética regulada por la velocidad de absorción, al administrar tamsulosina en cápsulas de liberación modificada, el verdadero periodo de semieliminación de la tamsulosina tomada después de comer es de aproximadamente 10 horas, y en estado de equilibrio en pacientes es de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada

Dutasterida

La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos de 24 a 87 años tras una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida respecto a la edad, aunque el periodo de semieliminación fue más corto en hombres menores de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el periodo de semieliminación al comparar el grupo de 50–69 años con el grupo de más de 70 años.

Tamsulosina

Estudios comparativos cruzados sobre el efecto total de la tamsulosina (AUC) y el periodo de semieliminación indican que la acción farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina puede ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes y sanos. El aclaramiento intrínseco no depende de la unión del clorhidrato de tamsulosina al glicoproteína ácida α1, pero disminuye con la edad, resultando en un efecto total un 40 % mayor (AUC) en pacientes de 55 a 75 años en comparación con pacientes de 20–32 años.

Insuficiencia renal

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1 % de la dosis de 0,5 mg de dutasterida se excreta en orina en estado de equilibrio, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de las concentraciones plasmáticas de dutasterida en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 6 pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (30 ≤ aclaramiento de creatinina (AC) < 70 ml/min/1,73 m²) o moderada a grave (10 ≤ AC < 30 ml/min/1,73 m²) y en 6 sujetos con aclaramiento normal (AC < 90 ml/min/1,73 m²). Aunque la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma varió debido a la unión variable con la glicoproteína ácida α1, la concentración de tamsulosina libre (activa) y el aclaramiento intrínseco permanecieron relativamente estables. Por tanto, no se requiere ajuste de la dosis de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se han estudiado pacientes con insuficiencia renal en fase terminal (AC < 10 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida (véase la sección «Contraindicaciones»). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que los niveles plasmáticos de dutasterida en estos pacientes estén elevados y que el periodo de semieliminación sea más prolongado (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 8 pacientes con alteración hepática moderada (clasificación de Child-Pugh: grados A y B) y en 8 sujetos con función hepática normal. Aunque la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma varió debido a la unión variable con la glicoproteína ácida α1, la concentración de tamsulosina libre (activa) no mostró cambios significativos, observándose solo un cambio moderado (32 %) en el aclaramiento intrínseco de la tamsulosina libre. Por tanto, los pacientes con alteración hepática moderada no requieren ajuste de la dosis de clorhidrato de tamsulosina. No se ha estudiado el efecto del clorhidrato de tamsulosina en pacientes con alteración hepática grave.

Seguridad y estudios clínicos.

Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico de 4 años sobre el uso de dutasterida en combinación con tamsulosina para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata en 4844 hombres (estudio de combinación Avodart (CombAT)), la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término agrupado) en el grupo de terapia combinada (14/1610, 0,9 %) fue mayor que en cualquier grupo de monoterapia con dutasterida (4/1623, 0,2 %) o con tamsulosina (10/1611, 0,6 %).

En un estudio clínico comparativo independiente de 4 años con placebo y profilaxis química con dutasterida, que incluyó a 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres mayores de 60 años (estudio REDUCE), se encontró que la frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida 0,5 mg una vez al día (30/4105, 0,7 %) fue mayor que en los que tomaron placebo (16/4126, 0,4 %). En un análisis retrospectivo de este estudio, se observó una mayor frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida y un bloqueador alfa simultáneamente (12/1152, 1,0 %) en comparación con aquellos que tomaron dutasterida sin bloqueador alfa (18/2953, 0,6 %), placebo con bloqueador alfa (1/1399, < 0,1 %) o placebo sin bloqueador alfa (15/2727, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (solo o en combinación con bloqueadores alfa) y la aparición de insuficiencia cardíaca (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cáncer de próstata y tumores de bajo grado de diferenciación

En un estudio de 4 años que evaluó el efecto de dutasterida frente a placebo en 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres mayores de 60 años (estudio REDUCE), se realizó biopsia prostática con aguja en 6706 sujetos (obligatoria según el protocolo inicial), cuyos datos se utilizaron para el análisis de diferenciación según la escala de Gleason. En el estudio se diagnosticaron 1517 pacientes con cáncer de próstata. La mayoría de los tumores prostáticos (70 %) detectados por biopsia en ambos grupos de tratamiento tenían alto grado de diferenciación (puntuación 5–6 en la escala de Gleason).

En el grupo de dutasterida se registró una frecuencia más alta (n=29, 0,9 %) de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (puntuación 8–10 en la escala de Gleason) en comparación con el grupo placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). Durante los primeros 2 años del estudio, el número de pacientes con cáncer de próstata con puntuación 8–10 fue similar en el grupo de dutasterida (n=17, 0,5 %) y en el grupo placebo (n=18, 0,5 %). Entre los años 3 y 4, se diagnosticaron más casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en el grupo de dutasterida (n=12, 0,5 %) en comparación con el grupo placebo (n=1, < 0,1 %) (p=0,0035). No hay datos sobre el efecto en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en hombres que toman dutasterida por más de 4 años. El porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason permaneció constante en diferentes periodos del estudio (años 1–2, años 3–4) en el grupo de dutasterida (0,5 % en cada periodo), mientras que en el grupo placebo, el porcentaje de pacientes con cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (puntuación 8–10) fue menor en los años 3–4 que en los años 1–2 (< 0,1 % y 0,5 %, respectivamente) (véase la sección «Precauciones de uso»). No hubo diferencias en la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 7–10 en la escala de Gleason (p=0,81).

En un estudio clínico de 4 años sobre el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (Combat), en el que el protocolo inicial no incluía biopsia obligatoria y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se realizaron por biopsia indicada, la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue del 0,5 % (n=8) en el grupo de dutasterida, del 0,7 % (n=11) en el grupo de tamsulosina y del 0,3 % (n=5) en el grupo de terapia combinada.

La relación entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación sigue sin aclararse.

Cáncer de mama en hombres

Dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno realizado en EE. UU. (n=339 casos de cáncer de mama y n=6780 en el grupo control) y otro en el Reino Unido (n=398 casos de cáncer de mama y n=3930 en el grupo control) utilizando bases de datos de salud, no mostraron un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los resultados del primer estudio no mostraron asociación positiva con cáncer de mama (riesgo relativo para ≥ 1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama en comparación con < 1 año: 0,70; IC del 95 %: 0,34, 1,45). En el segundo estudio, el riesgo relativo de cáncer de mama asociado al uso de inhibidores de la 5α-reductasa en comparación con la ausencia de uso fue de 1,08; IC del 95 %: 0,62, 1,87).

No se ha establecido una relación causal entre el desarrollo de cáncer de mama en hombres y el uso prolongado de dutasterida.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado en pacientes en los que la administración por separado de sus componentes activos —tamsulosina y dutasterida— en las dosis correspondientes ha sido eficaz para el tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia benigna de próstata.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado:

• en el tratamiento de mujeres y niños (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• en pacientes con hipersensibilidad conocida a la dutasterida, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, a la tamsulosina (incluyendo angioedema inducido por tamsulosina), a cualquiera de los excipientes del medicamento o a la soja y al cacahuete;
• en pacientes con antecedentes de hipotensión arterial ortostática;
• en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se presenta la información disponible sobre las interacciones de los principios activos del medicamento por separado.

Dutasterida

Para información sobre la reducción de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en suero durante el tratamiento con dutasterida y las recomendaciones respecto al diagnóstico del cáncer de próstata, véase la sección «Precauciones de uso».

Influencia de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dutasterida

Uso concomitante con inhibidores de CYP3A4 y/o de la glucoproteína P

La dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Estudios in vitro indican que los catalizadores del metabolismo son CYP3A4 y CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales de interacción con inhibidores potentes de CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones séricas de dutasterida fueron, en promedio, 1,6 a 1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron simultáneamente verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados de CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) que en otros pacientes.

Con la administración prolongada de dutasterida en combinación con medicamentos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (como ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral), las concentraciones séricas de dutasterida podrían aumentar. Es poco probable un mayor inhibición adicional de la 5α-reductasa por el efecto potenciado de la dutasterida. No obstante, podría considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación si se observan efectos adversos. Debe tenerse en cuenta que, en caso de inhibición prolongada de la enzima, el largo periodo de semivida podría hacerse aún más prolongado, y la terapia concomitante podría necesitar continuar durante más de 6 meses hasta alcanzar una nueva concentración de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó la farmacocinética de la dutasterida.

Influencia de la dutasterida sobre la farmacocinética de otros medicamentos

En un pequeño estudio (N=24) de dos semanas de duración realizado con hombres sanos, la dutasterida (0,5 mg al día) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina ni de la terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

La dutasterida no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que la dutasterida no inhibe ni induce la actividad de la enzima CYP2C9 ni del transportador glucoproteína P. Los datos de estudios in vitro indican que la dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

Tamsulosina

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden disminuir la presión arterial, incluyendo analgésicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y otros alfa-1-bloqueantes, podría teóricamente provocar un efecto hipotensor potenciado. Dutasterida T no debe administrarse en combinación con otros alfa-1-bloqueantes.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente de CYP2D6) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Se espera un aumento similar en pacientes con metabolismo lento de CYP2D6 en comparación con pacientes con metabolismo extensivo, cuando se administra junto con inhibidores potentes de CYP3A4.

El efecto clínico de la administración conjunta de inhibidores de CYP3A4 y de CYP2D6 con tamsulosina no ha sido estudiado clínicamente, pero potencialmente podría aumentar significativamente la concentración de tamsulosina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) e hidroxicina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) provocó una reducción del aclaramiento (26 %) y un aumento del AUC (área bajo la curva farmacocinética) (44 %) del clorhidrato de tamsulosina. Dutasterida T debe administrarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo de la interacción entre clorhidrato de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios in vitro e in vivo limitados son insuficientes. Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se observó ninguna interacción cuando se administró clorhidrato de tamsulosina simultáneamente con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. La administración concomitante de furosemida provoca una disminución de los niveles séricos de tamsulosina, pero como estos niveles permanecen dentro del rango normal, no se requiere ajuste de la dosis.

In vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni el triclorometiazida, ni el clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenaco, ni la glibenclamida, ni la simvastatina modifican la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina tampoco altera las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclorometiazida y clormadinona.

No se observó ninguna interacción a nivel del metabolismo hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales hepáticas (sistema de enzimas ligado al citocromo P450 que metaboliza medicamentos) utilizando amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco podría aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Características de uso.

La terapia combinada debe prescribirse tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo, debido al posible aumento del riesgo de reacciones adversas (incluida la insuficiencia cardíaca) y tras considerar las alternativas terapéuticas disponibles, incluida la monoterapia.

Reacciones adversas del sistema cardiovascular

Según datos de dos estudios clínicos de 4 años de duración, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor en los sujetos tratados con la combinación de dutasterida y un alfa-bloqueante, principalmente tamsulosina, en comparación con los sujetos que no recibieron esta combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤ 1 %) y variable en estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de eventos adversos cardiovasculares en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (sola o en combinación con alfa-bloqueantes) y el desarrollo de insuficiencia cardíaca (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Se realizó un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo o comparadores (n=18802), en el que se evaluó el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con dutasterida (en comparación con el grupo control). No se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente en el riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95 % 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95 % 0,88, 1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de Gleason (bajo grado de diferenciación)

En un estudio clínico de 4 años con más de 8000 hombres de 50 a 75 años de edad con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una frecuencia más alta de cáncer de próstata con puntuación de Gleason entre 8 y 10 en el grupo de dutasterida (n=29, 0,9 %) en comparación con el grupo placebo (n=19, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y el desarrollo de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. No se ha determinado el significado clínico de este desequilibrio numérico.

Los hombres que toman este medicamento deben someterse regularmente a exámenes para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, incluida la prueba del antígeno prostático específico (PSA).

En un seguimiento adicional de 2 años con pacientes del estudio original que recibieron dutasterida como profilaxis química (estudio REDUCE), se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo dutasterida [n=14, 1,2 %] y grupo placebo [n=7, 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación de Gleason entre 8 y 10.

El seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes del estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) como profilaxis química no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo respecto a la supervivencia general (HR 1,02, IC 95 % 0,97-1,08) ni a la supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01, IC 95 % 0,85-1,20).

Efecto sobre el antígeno prostático específico

Antes de iniciar el tratamiento con Dutasterida T, el paciente debe ser examinado para descartar otros posibles trastornos que puedan causar síntomas similares a los de la hiperplasia benigna de próstata. Antes de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, debe realizarse un examen rectal digital y, si es necesario, una prueba del antígeno prostático específico (PSA).

La concentración sérica del antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante en el proceso de cribado para detectar cáncer de próstata. Dutasterida T puede reducir aproximadamente un 50 % el nivel sérico de PSA en los pacientes tras 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman Dutasterida T deben tener un nuevo nivel basal de PSA establecido tras 6 meses de tratamiento con este medicamento. Posteriormente, se recomienda revisar este nivel regularmente. Cualquier aumento confirmado del nivel de PSA desde el valor más bajo durante el tratamiento con Dutasterida T podría indicar la presencia de cáncer de próstata o falta de adherencia al tratamiento y requiere una evaluación cuidadosa, incluso si los valores de PSA están dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Al interpretar los valores de PSA en pacientes tratados con Dutasterida T, se deben considerar los valores previos de PSA para su comparación.

El uso de Dutasterida T no afecta el uso del nivel de PSA para el diagnóstico de cáncer de próstata una vez establecido un nuevo nivel basal del antígeno (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

El nivel total sérico de PSA vuelve a su valor basal en un plazo de 6 meses tras la interrupción del tratamiento. La relación entre PSA libre y PSA total permanece constante incluso durante el tratamiento con Dutasterida T. Si el médico decide utilizar el porcentaje de PSA libre para detectar cáncer de próstata en un paciente tratado con Dutasterida T, no es necesario ajustar el valor del PSA libre.

Insuficiencia cardíaca

Según datos de dos estudios clínicos de 4 años de duración, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor en los sujetos tratados con la combinación de dutasterida y un alfa-bloqueante, principalmente tamsulosina, en comparación con los sujetos que no recibieron esta combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue menor en el grupo que recibió el medicamento en comparación con el grupo placebo. Otros datos disponibles sobre el uso de dutasterida no demuestran su influencia en el riesgo de enfermedades cardiovasculares (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia renal

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que la farmacocinética de dutasterida en estos pacientes no ha sido estudiada.

Hipotensión arterial

Al igual que con otros alfa1-adrenobloqueantes, puede presentarse hipotensión ortostática en pacientes tratados con tamsulosina, y en casos raros puede provocar síncope.

Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), los pacientes que han comenzado el tratamiento deben sentarse en una silla o acostarse hasta que los síntomas desaparezcan.

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente alfa-adrenobloqueantes, incluida la tamsulosina, e inhibidores de la fosfodiesterasa-5. Los alfa-adrenobloqueantes y los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 son vasodilatadores y pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de medicamentos de estas dos clases puede provocar hipotensión arterial sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome intraoperatorio de iris flácido

Durante cirugía por cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido tamsulosina se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIF, una variante del síndrome de pupila pequeña). El SIF puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante o después de la cirugía. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con este medicamento en pacientes programados para cirugía de cataratas.

Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar si el paciente ha recibido tamsulosina previamente o actualmente, con el fin de predecir la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con tamsulosina en pacientes programados para cirugía de cataratas. Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar si el paciente ha recibido tamsulosina previamente o actualmente. Esto permitirá predecir la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Se han recibido informes aislados sobre el efecto positivo de suspender la tamsulosina 1-2 semanas antes de la cirugía por cataratas o glaucoma, aunque los beneficios y el momento óptimo de suspensión antes de la cirugía no han sido establecidos.

Cápsulas dañadas

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas dañadas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina) puede aumentar la concentración de tamsulosina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, no se recomienda el uso de tamsulosina en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 y se recomienda precaución al usar tamsulosina en pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A4 (como eritromicina), inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, combinaciones de inhibidores (CYP3A4 y CYP2D6) o en pacientes con metabolismo lento de CYP2D6.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida. Debido al metabolismo activo de dutasterida y a su período de semivida de 3 a 5 semanas, el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Cáncer de mama en hombres

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en el período poscomercialización. Sin embargo, los estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los médicos deben informar a sus pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier cambio en el tejido mamario, como secreciones del pezón o hinchazón.

Se han notificado casos de reacciones alérgicas a la tamsulosina en pacientes con antecedentes de alergia a sulfonamidas. Debe tenerse precaución al administrar clorhidrato de tamsulosina a pacientes con antecedentes de alergia a sulfonamidas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en el embarazo, la lactancia o la fertilidad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Fertilidad.

Durante estudios clínicos a corto y largo plazo con tamsulosina, se observaron alteraciones en la eyaculación. En el período poscomercialización se han notificado casos de alteración de la eyaculación, eyaculación retrógrada e insuficiencia eyaculatoria. La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad de los espermatozoides). No puede descartarse el riesgo de disminución de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina sobre el recuento de espermatozoides ni sobre la función espermática.

Embarazo.

Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere en la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, lo que puede inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una pequeña cantidad de dutasterida en el semen en estudios realizados. No se sabe si la dutasterida que pasa al organismo de una mujer a través del semen de un hombre tratado con el medicamento afecta al feto masculino (este riesgo es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo).

Como ocurre con otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativo durante las relaciones sexuales si la mujer está embarazada y el hombre está siendo tratado con el medicamento, con el fin de prevenir la exposición del semen al organismo femenino.

No hay evidencia de que la administración de clorhidrato de tamsulosina a animales preñados en dosis superiores a las terapéuticas tenga efectos adversos sobre el feto.

Lactancia.

No se sabe si la dutasterida y la tamsulosina pasan a la leche materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o utilizar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o utilizar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de presentar síntomas relacionados con la hipotensión arterial ortostática, como mareo, durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada del medicamento es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) al día. El medicamento se administra por vía oral, 30 minutos después de la ingestión de alimentos, a la misma hora todos los días. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con el contenido de la cápsula podría provocar irritación de la mucosa oral y faríngea.

Dutasterida T debe utilizarse como sustitución de la terapia combinada con dutasterida y clorhidrato de tamsulosina con el fin de facilitar el tratamiento.

La sustitución con dutasterida o clorhidrato de tamsulosina en monoterapia es posible si existe justificación clínica.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de dutasterida-tamsulosina en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada. No es necesario ajustar la dosis del medicamento para el tratamiento de estos pacientes (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de dutasterida-tamsulosina en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada; por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en casos de insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Niños.

La administración en niños está contraindicada.

Sobredosis.

No existen datos sobre casos de sobredosis con este medicamento. A continuación se proporciona información sobre la administración de cada componente por separado.

Dutasterida

Según datos de estudios clínicos, en voluntarios sanos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces superiores a las dosis terapéuticas) durante 7 días no generaron preocupaciones respecto a su seguridad. En estudios clínicos se han administrado dosis de dutasterida de 5 mg/día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con las dosis de 0,5 mg/día.

No existe antídoto específico; por lo tanto, en caso de sobredosis potencial, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte.

Tamsulosina

Se han notificado casos de sobredosis aguda con clorhidrato de tamsulosina en una dosis de 5 mg, que provocó hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mm/Hg), vómitos y diarrea. El paciente mejoró el mismo día tras recibir una infusión de líquidos. En caso de hipotensión arterial aguda tras una sobredosis de clorhidrato de tamsulosina, debe proporcionarse soporte cardiovascular. El paciente debe colocarse en posición horizontal para ayudar a restablecer la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esto no resulta eficaz, se deben administrar sustitutos del plasma y, si es necesario, agentes vasoconstrictores. Debe vigilarse la función renal y aplicarse un tratamiento de soporte general. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el clorhidrato de tamsulosina se une casi por completo a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, debe provocarse el vómito en el paciente. Si se han ingerido dosis elevadas del medicamento, debe realizarse lavado gástrico, administrar carbón activado y un laxante, como por ejemplo sulfato de sodio.

Reacciones adversas.

No se han realizado estudios clínicos con el medicamento en sí, sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia entre el medicamento y la administración conjunta de dutasterida y tamsulosina. La información sobre la administración concomitante se obtuvo del estudio CombAT, en el cual se compararon combinaciones de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg una vez al día durante 4 años, o monoterapias con estos medicamentos.

A continuación también se proporciona información sobre reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina). No todas las reacciones adversas observadas con el uso de cada componente por separado se notificaron con el uso del medicamento combinado; por ello, la información sobre reacciones adversas con el uso de los componentes individuales también se incluye en este prospecto.

Según los datos del estudio CombAT de 4 años (comparación del uso de dutasterida 0,5 mg (n=1623) y tamsulosina 0,4 mg (n=1611) una vez al día, así como la combinación de ambos medicamentos (n=1610)), el porcentaje de reacciones adversas identificadas por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento varió respectivamente en: 22 %, 6 %, 4 % y 2 % con la terapia combinada dutasterida + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % y 2 % con la monoterapia de dutasterida; 13 %, 5 %, 2 % y 2 % con la monoterapia de tamsulosina. El mayor porcentaje de reacciones adversas en el grupo que recibió terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente alteraciones de la eyaculación, observadas en este grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥1 % durante el primer año de tratamiento, según los análisis de los estudios CombAT, REDUCE y estudios clínicos de monoterapia con los componentes de Dutasterida T, se presentan en la tabla.

• Combinación = dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg una vez al día.
  • El término general «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiógeno, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiopatía congestiva.
    • Las reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual están asociadas al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. El impacto de la dutasterida sobre su duración es desconocido.
      • Incluyendo hipersensibilidad y aumento de las glándulas mamarias. Así como reacciones adversas a componentes individuales indicadas en los recursos médicos correspondientes. La frecuencia de reacciones adversas puede ser mayor con el uso de terapia combinada.

Además, en los recursos médicos correspondientes se indica información sobre reacciones adversas a componentes individuales. La frecuencia de reacciones adversas puede ser mayor con el uso de terapia combinada.

La información sobre reacciones adversas a la tamsulosina se basa en datos disponibles en recursos médicos correspondientes. La frecuencia de su aparición puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas identificadas en estudios clínicos: frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10 000). Las reacciones adversas clasificadas por sistemas orgánicos se presentan en orden decreciente de gravedad.

a Dutasterida + Tamsulosina: en el estudio CombAT, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuye año tras año desde el primero hasta el cuarto.

b De estudios de monoterapia con dutasterida en hiperplasia benigna de próstata.

c De la información principal de seguridad de tamsulosina para países de la UE.

d Estudio REDUCE.

1 Término agrupado «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiógeno, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiopatía congestiva.

2 Incluyendo hiperestesia e hipertrofia de las glándulas mamarias.

3 Reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual asociadas al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. El papel de la dutasterida en su duración es desconocido.

^ Incluyendo disminución del volumen del semen.

Datos de estudios poscomercialización

Durante la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas se han notificado mediante informes espontáneos, por lo que la frecuencia exacta de tales reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Trastornos psiquiátricos: frecuencia desconocida – depresión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: raro – alopecia (principalmente pérdida de vello corporal), hipertricosis.

Trastornos del sistema reproductivo: frecuencia desconocida – dolor e hinchazón testicular.

Monoterapia con tamsulosina

Según datos de vigilancia poscomercialización, durante cirugías por cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido bloqueantes α1-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, se ha observado el síndrome intraoperatorio de la iris flácida (SIAF, variante del síndrome de la pupila pequeña) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Durante el uso poscomercialización, se han notificado además casos de fibrilación auricular, arritmias, taquicardia, disnea, hemorragias nasales, trastornos visuales, incluyendo disminución de la agudeza visual, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y sequedad de boca, asociados al uso de tamsulosina.

Otros datos

En un estudio clínico (estudio REDUCE), en hombres tratados con dutasterida se observó una mayor frecuencia de aparición de cáncer de próstata (según la escala de Gleason 8-10) en comparación con el grupo placebo (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado según Gleason.

Según datos de estudios clínicos y de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

Es muy importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento. Esto permite una evaluación continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Si se presentan efectos adversos, reacciones adversas o si no se observa el efecto terapéutico, debe informarse a: S.A. «Zentiva Ukraine», 02660, Kiev, avenida Brovarsky, 5 «I», tel./fax +38 044 517-75-00, dirección de correo electrónico [email protected], así como a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Utilizar dentro de los 90 días posteriores a la apertura del frasco.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 ó 90 cápsulas en frasco. Un frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Laboratorios Leon Farma S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

C/ La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacilambre, 24193 León, España.