Dutasteride

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE DUTASTERIDE T (DUTASTERID T)

Composizione:

Principi attivi: dutasteride, cloridrato di tamsulosina;

1 capsula rigida contiene dutasteride 0,5 mg, cloridrato di tamsulosina 0,4 mg, equivalente a 0,367 mg di tamsulosina;

Eccipienti:

Capsula molle in gelatina: propilenglicole monocaprilato tipo II, butilidrossitoluolo (E 321), gelatina (tipo gelificante B, 150 Bloom), glicerolo, biossido di titanio (E 171), trigliceridi a catena media, lecitina di soia;

Granuli a rilascio modificato: acido metacrilico – copolimero con etil acrilato (1:1), dispersione al 30% (lauroilsolfato sodico 0,7%, polisorbato 80 2,3%), cellulosa microcristallina, dibutilsebacato, polisorbato 80, biossido di silicio colloidale idratato, stearato di calcio;

Cappasule rigida in gelatina: ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina;

Composizione dell'inchiostro (per la stampa) nero, contenente: lacca (E 904), ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole (E 1520), soluzione concentrata di ammonio (E 527), idrossido di potassio (E 525).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsula rigida in gelatina allungata di dimensioni approssimative di 24,2 × 7,7 mm, corpo della capsula di colore marrone, cappuccio di colore beige con la stampa C001 a inchiostro nero. Contenuto della capsula: capsula molle in gelatina allungata (circa 16,5×6,5 mm) di colore giallo chiaro, contenente un liquido trasparente; granuli di tamsulosina di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nella iperplasia prostatica benigna. Antagonisti dei recettori α1-adrenergici. Codice ATC G04C A52.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Dutasteride è una combinazione di due principi attivi: dutasteride, un inibitore doppio della 5α-reduttasi, e cloridrato di tamsulosina, un antagonista dei recettori α1a e α1d. Questi farmaci hanno un meccanismo d'azione complementare che determina un rapido sollievo dei sintomi urinari, riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta e diminuisce la necessità di interventi chirurgici per iperplasia prostatica benigna.

Dutasteride

Il dutasteride inibisce l'attività sia dell'isoenzima di tipo 1 che di tipo 2 della 5α-reduttasi, enzimi responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Il DHT è un androgeno principalmente responsabile della crescita della prostata e dello sviluppo dell'iperplasia prostatica benigna.

Tamsulosina

La tamsulosina inibisce l'attività dei recettori α1a e α1d nella muscolatura liscia dello stroma prostatico e del collo della vescica urinaria. Circa il 75% dei recettori α1 nella prostata sono del sottotipo α1a. La tamsulosina si lega in modo selettivo e competitivo ai recettori α1 postsinaptici, in particolare ai sottotipi α1a e α1d, determinando il rilassamento della muscolatura liscia della prostata e dell'uretra.

La tamsulosina aumenta la velocità massima del flusso urinario riducendo il tono della muscolatura liscia dell'uretra e della prostata, eliminando così l'ostacolo. Il farmaco riduce anche l'intensità dei sintomi irritativi e ostruttivi, nei quali rivestono un ruolo importante l'incontinenza urinaria e la contrazione della muscolatura liscia delle basse vie urinarie. Questo effetto si ottiene con un trattamento prolungato. La necessità di interventi chirurgici o di cateterizzazione si riduce in modo significativo.

Gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici possono ridurre la pressione sanguigna riducendo la resistenza periferica totale. Tuttavia, negli studi con tamsulosina non è stato osservato un abbassamento clinicamente significativo della pressione arteriosa.

Dutasteride in combinazione con tamsulosina

Studi clinici hanno dimostrato che la terapia combinata con un inibitore della 5α-reduttasi (dutasteride) e un bloccante α1-adrenergico (tamsulosina) è più efficace rispetto all'uso di ciascun farmaco singolarmente.

Farmacocinetica

L'assunzione della combinazione dutasteride-tamsulosina e il trattamento contemporaneo con dutasteride e tamsulosina in capsule assunti separatamente nelle dosi appropriate hanno dimostrato la loro bioequivalenza.

Gli studi di bioequivalenza con dosi singole sono stati condotti sia a digiuno che dopo il pasto. Rispetto all'assunzione a digiuno, l'assunzione dopo il pasto ha determinato una riduzione del 30% della concentrazione massima (Cmax) della tamsulosina come componente della combinazione dutasteride-tamsulosina. L'alimentazione non ha influenzato l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) della tamsulosina.

Assorbimento

Dutasteride

Dopo somministrazione orale singola di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel siero sanguigno è stato di 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta è stata di circa il 60%. L'assunzione di cibo non ha influenzato la bioequivalenza del dutasteride.

Tamsulosina

La tamsulosina viene assorbita dall'intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Sia la velocità che il grado di assorbimento della tamsulosina diminuiscono se assunta entro 30 minuti dal pasto. L'uniformità dell'assorbimento è garantita assumendo il farmaco allo stesso orario giornaliero dopo un pasto simile. La concentrazione plasmatica di tamsulosina è proporzionale alla dose.

Dopo l'assunzione di una dose singola di tamsulosina dopo il pasto, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo circa 6 ore. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro il 5° giorno di somministrazione ripetuta. La concentrazione media di equilibrio nei pazienti è di circa due terzi superiore rispetto alla concentrazione dopo somministrazione singola di tamsulosina. Sebbene questo fenomeno sia stato osservato nei pazienti anziani, lo stesso risultato può essere previsto nei pazienti più giovani.

Distribuzione

Dutasteride

Il dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300-500 l) e un'elevata legame alle proteine plasmatiche (> 99,5%). Dopo somministrazione giornaliera, le concentrazioni di dutasteride nel siero raggiungono il 65% della concentrazione di equilibrio dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi.

Le concentrazioni di equilibrio nel siero, pari a circa 40 ng/ml, vengono raggiunte dopo 6 mesi di somministrazione di 0,5 mg al giorno. Il valore medio di passaggio del dutasteride dal siero al liquido seminale è del 11,5%.

Tamsulosina

Negli uomini, la tamsulosina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 99%. Il volume di distribuzione è ridotto (circa 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasteride

Il dutasteride viene attivamente metabolizzato in vivo. In vitro, il dutasteride viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 e 3A5, formando tre metaboliti monoidrossilati e un metabolita diidrossilato.

Dopo somministrazione orale di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio, dall'1,0 al 15,4% (valore medio: 5,4%) della dose somministrata viene escreta nelle feci in forma invariata. Il resto viene escreto nelle feci sotto forma di quattro metaboliti principali, contenenti rispettivamente il 39%, 21%, 7% e 7% di ciascuna sostanza legata al farmaco, e sei metaboliti minori (meno del 5% ciascuno). Nell'urina umana sono state riscontrate solo quantità trascurabili di dutasteride invariato (meno dello 0,1% della dose).

Tamsulosina

La conversione enantiomerica del cloridrato di tamsulosina [isomero R(-)] all'isomero S(+) nell'uomo non avviene. Il cloridrato di tamsulosina viene attivamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 nel fegato, e meno del 10% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. Tuttavia, il profilo farmacocinetico dei metaboliti nell'uomo non è stato definito. Studi in vitro indicano che il metabolismo della tamsulosina coinvolge gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con un contributo minore di altri isoenzimi CYP.

L'inibizione dell'attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico può portare a un effetto potenziato della tamsulosina. Prima dell'escrezione urinaria, i metaboliti del cloridrato di tamsulosina subiscono un ampio legame con glucuronide o solfato.

Eliminazione

Dutasteride

L'eliminazione del dutasteride è dose-dipendente e questo processo deve essere descritto come avente luogo attraverso due percorsi paralleli, uno dei quali è saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti, l'altro non saturabile. A basse concentrazioni nel siero (inferiori a 3 ng/ml), il dutasteride viene eliminato rapidamente sia attraverso un percorso dipendente dalla concentrazione che indipendente. Dopo somministrazione di dosi singole di 5 mg o inferiori, sono state osservate evidenze di un rapido clearance e un'emivita compresa tra 3 e 9 giorni.

A concentrazioni terapeutiche, dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg/giorno, prevale il percorso di eliminazione più lento e lineare, con un'emivita di circa 3-5 settimane.

Tamsulosina

La tamsulosina e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso l'urina, dove circa il 9% della dose è presente come principio attivo invariato.

Dopo somministrazione endovenosa o orale di una formulazione a rilascio immediato, l'emivita plasmatica della tamsulosina varia tra 5 e 7 ore. A causa della farmacocinetica regolata dalla velocità di assorbimento, quando si utilizza tamsulosina in capsule a rilascio modificato, l'emivita reale della tamsulosina assunta dopo il pasto è di circa 10 ore, mentre alla concentrazione di equilibrio nei pazienti è di circa 13 ore.

Pazienti anziani

Dutasteride

La farmacocinetica del dutasteride è stata valutata in 36 uomini sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo somministrazione di una dose singola di 5 mg. Non è stata osservata una significativa dipendenza dall'età dell'effetto del dutasteride, ma l'emivita era più breve negli uomini di età inferiore ai 50 anni. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell'emivita confrontando il gruppo di soggetti di età compresa tra 50 e 69 anni con quello di età superiore ai 70 anni.

Tamsulosina

Uno studio comparativo incrociato sull'effetto totale della tamsulosina cloridrato (AUC) e sull'emivita indica che l'effetto farmacocinetico della tamsulosina cloridrato può essere leggermente più prolungato nei pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile. Il clearance intrinseco non dipende dal legame della tamsulosina cloridrato con la glicoproteina acida α1, ma diminuisce con l'età, determinando un effetto complessivo del 40% maggiore (AUC) nei pazienti di età compresa tra 55 e 75 anni rispetto a quelli di età compresa tra 20 e 32 anni.

Insufficienza renale

Dutasteride

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% della dose di 0,5 mg di dutasteride viene escreto nelle urine alla concentrazione di equilibrio, quindi non ci si aspetta un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche di dutasteride nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tamsulosina

La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 6 pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ clearance della creatinina (CC) < 70 ml/min/1,73 m²) o da moderata a grave (10 ≤ CC < 30 ml/min/1,73 m²) e in 6 soggetti con clearance normale (CC < 90 ml/min/1,73 m²). Mentre la concentrazione totale di cloridrato di tamsulosina nel plasma variava a causa del legame variabile con la glicoproteina acida α1, la concentrazione di tamsulosina cloridrato non legata (attiva) e il clearance intrinseco rimanevano relativamente stabili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di cloridrato di tamsulosina in capsule nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CC < 10 ml/min/1,73 m²) non sono stati studiati.

Insufficienza epatica

Dutasteride

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, ci si aspetta che i livelli plasmatici di dutasteride in questi pazienti siano aumentati e che l'emivita del dutasteride sia più lunga (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tamsulosina

La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 8 pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione di Child-Pugh: gradi A e B) e in 8 soggetti con funzione epatica normale. Mentre la concentrazione totale di cloridrato di tamsulosina nel plasma variava a causa del legame variabile con la glicoproteina acida α1, la concentrazione di tamsulosina cloridrato non legata (attiva) non ha mostrato variazioni significative, con solo una variazione moderata (32%) nel clearance intrinseco della tamsulosina cloridrato non legata. Pertanto, i pazienti con compromissione epatica moderata non richiedono correzione della dose di cloridrato di tamsulosina. L'effetto del cloridrato di tamsulosina non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica.

Sicurezza e studi clinici

Insufficienza cardiaca

In uno studio clinico di 4 anni sulla dutasteride in combinazione con tamsulosina per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna in 4844 uomini (studio CombAT), l'incidenza di insufficienza cardiaca (categoria aggregata) nel gruppo di terapia combinata (14/1610, 0,9%) è risultata più alta rispetto a qualsiasi gruppo di monoterapia con dutasteride (4/1623, 0,2%) o tamsulosina (10/1611, 0,6%).

In uno studio clinico comparativo randomizzato di 4 anni con placebo e prevenzione chimica con dutasteride, coinvolgente 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con precedenti biopsie negative per cancro alla prostata e livelli iniziali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3,0 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), è stato osservato che l'incidenza di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride 0,5 mg una volta al giorno (30/4105, 0,7%) era più alta rispetto ai pazienti che assumevano placebo (16/4126, 0,4%). In un'analisi retrospettiva di questo studio, è stata osservata una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride e un bloccante alfa contemporaneamente (12/1152, 1,0%) rispetto ai soggetti che assumevano dutasteride senza bloccante alfa (18/2953, 0,6%), placebo e bloccante alfa (1/1399, < 0,1%) o placebo senza bloccante alfa (15/2727, 0,6%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (da solo o in combinazione con bloccanti alfa) e lo sviluppo di insufficienza cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Cancro alla prostata e tumori a bassa differenziazione

In uno studio di 4 anni che valutava l'effetto del dutasteride rispetto al placebo in 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con precedenti biopsie negative per cancro alla prostata e livelli iniziali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3,0 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), a 6706 soggetti è stata eseguita una biopsia prostatica a scopo diagnostico (obbligatoria secondo il protocollo primario), i cui dati sono stati utilizzati per l'analisi della differenziazione secondo il punteggio di Gleason. Nello studio sono stati identificati 1517 pazienti con diagnosi di cancro alla prostata. La maggior parte dei tumori prostatici (70%) rilevati mediante biopsia in entrambi i gruppi di trattamento aveva un alto grado di differenziazione (punteggio di Gleason 5-6).

Nel gruppo dutasteride è stata osservata una frequenza maggiore (n=29, 0,9%) di cancro alla prostata a bassa differenziazione (punteggio di Gleason 8-10) rispetto al gruppo placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). Nei primi 2 anni dello studio, il numero di pazienti con cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 è stato simile nel gruppo dutasteride (n=17, 0,5%) e nel gruppo placebo (n=18, 0,5%). Durante il 3° e il 4° anno dello studio, un numero maggiore di casi di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 è stato diagnosticato nel gruppo dutasteride (n=12, 0,5%) rispetto al gruppo placebo (n=1, < 0,1%) (p=0,0035). Non sono disponibili dati sull'effetto sul rischio di sviluppare cancro alla prostata negli uomini che assumono dutasteride per oltre 4 anni. La percentuale di pazienti con diagnosi di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 è rimasta costante nei diversi periodi dello studio (anni 1-2, anni 3-4) nel gruppo dutasteride (0,5% in ciascun periodo), mentre nel gruppo placebo la percentuale di pazienti con cancro alla prostata a bassa differenziazione (punteggio di Gleason 8-10) è risultata inferiore negli anni 3-4 rispetto agli anni 1-2 (< 0,1% e 0,5%, rispettivamente) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Non è stata osservata alcuna differenza nell'incidenza di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 7-10 (p=0,81).

In uno studio clinico di 4 anni sul trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (Combat), in cui la biopsia non era obbligatoria secondo il protocollo primario e tutte le diagnosi di cancro alla prostata sono state stabilite mediante biopsia su richiesta, l'incidenza di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 è stata dello 0,5% (n=8) nel gruppo dutasteride, dello 0,7% (n=11) nel gruppo tamsulosina e dello 0,3% (n=5) nel gruppo di terapia combinata.

Il rapporto tra l'uso di dutasteride e lo sviluppo di cancro alla prostata a bassa differenziazione rimane incerto.

Cancro al seno negli uomini

Due studi epidemiologici caso-controllo, uno condotto negli Stati Uniti (n=339 casi di cancro al seno e n=6780 nel gruppo di controllo) e uno nel Regno Unito (n=398 casi di cancro al seno e n=3930 nel gruppo di controllo) su basi dati sanitari, non hanno mostrato un aumento del rischio di sviluppare cancro al seno negli uomini con l'uso di inibitori della 5α-reduttasi. I risultati del primo studio non hanno evidenziato un rapporto positivo con il cancro al seno (rischio relativo per ≥ 1 anno di trattamento prima della diagnosi di cancro al seno rispetto a < 1 anno: 0,70; IC 95% 0,34, 1,45). Nel secondo studio, il rischio relativo di cancro al seno associato all'uso di inibitori della 5α-reduttasi rispetto all'assenza di uso è stato di 1,08; IC 95% 0,62, 1,87.

Non è stato stabilito un rapporto causale tra lo sviluppo di cancro al seno negli uomini e l'uso prolungato di dutasteride.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato nei pazienti per i quali l'assunzione separata dei suoi componenti – tamsulosina e dutasteride – in dosi appropriate, si è dimostrata efficace nel trattamento dei sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Trattamento dei sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e necessità di intervento chirurgico nei pazienti con sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato:

• nel trattamento di donne e bambini (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»);
• in pazienti con ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-reduttasi, alla tamsulosina (compreso l’angioedema indotto da tamsulosina), ad altri componenti del medicinale o alla soia e all’arachide;
• in pazienti con anamnesi di ipotensione arteriosa ortostatica;
• in pazienti con grave insufficienza epatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Di seguito sono riportate le informazioni disponibili sulle interazioni dei singoli principi attivi del medicinale.

Dutasteride

Per informazioni sulla riduzione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel siero durante il trattamento con dutasteride e raccomandazioni relative al rilevamento del cancro alla prostata, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride

Assunzione concomitante con inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P

Il dutasteride viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che i principali enzimi coinvolti nel metabolismo sono il CYP3A4 e il CYP3A5. Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione con inibitori forti del CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica popolazionale, le concentrazioni sieriche di dutasteride sono risultate mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevate in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P) rispetto ad altri pazienti.

Con l’uso a lungo termine della combinazione di dutasteride con medicinali che sono inibitori forti del CYP3A4 (come ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo somministrati per via orale), le concentrazioni sieriche di dutasteride possono aumentare. Un’ulteriore inibizione della 5α-reduttasi in seguito a un’azione potenziata del dutasteride è improbabile. Tuttavia, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della frequenza delle dosi di dutasteride se si manifestano effetti indesiderati. Si deve notare che, in caso di inibizione prolungata dell’attività enzimatica, il lungo emivita del dutasteride potrebbe ulteriormente allungarsi e la terapia concomitante potrebbe richiedere oltre 6 mesi prima di raggiungere una nuova concentrazione di equilibrio.

L’assunzione di 12 g di colestiramina un’ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Influenza del dutasteride sulla farmacocinetica di altri medicinali

In uno studio di breve durata (N=24) di due settimane su soggetti maschi sani, il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state osservate evidenze di interazione farmacodinamica.

Il dutasteride non influenza la farmacocinetica della warfarina o del digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce/né induce l’attività del CYP2C9 né del trasportatore della glicoproteina P. Dati di studi in vitro indicano che il dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina

L’assunzione concomitante di cloridrato di tamsulosina con medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa, inclusi analgesici, inibitori della fosfodiesterasi-5 e altri alfa-1-bloccanti, potrebbe teoricamente causare un potenziamento dell’effetto ipotensivo. Dutasteride T non deve essere somministrato in combinazione con altri alfa-1-bloccanti.

L’assunzione concomitante di cloridrato di tamsulosina e ketoconazolo (inibitore forte del CYP3A4) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte.

L’assunzione concomitante di cloridrato di tamsulosina e paroxetina (inibitore forte del CYP2D6) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Un aumento analogo è previsto nei pazienti con metabolismo debole del CYP2D6 rispetto a quelli con metabolismo intenso, quando si somministrano inibitori forti del CYP3A4.

L’effetto clinico dell’assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 con tamsulosina non è stato studiato clinicamente, ma potrebbe potenzialmente aumentare in modo significativo la concentrazione di tamsulosina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’assunzione concomitante di cloridrato di tamsulosina (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni 6 ore per 6 giorni) ha determinato una riduzione del 26% del clearance e un aumento del 44% dell’AUC (area sotto la curva farmacocinetica) del cloridrato di tamsulosina. Dutasteride T deve essere somministrato con cautela in combinazione con cimetidina.

Non è stato condotto uno studio esaustivo sull’interazione tra cloridrato di tamsulosina e warfarina. I risultati di studi limitati in vitro e in vivo non sono sufficienti. Il trattamento concomitante con warfarina e cloridrato di tamsulosina deve essere effettuato con cautela.

Nessuna interazione è stata osservata quando il cloridrato di tamsulosina è stato somministrato contemporaneamente ad atenololo, enalapril, nifedipino o teofillina. L’assunzione concomitante di furosemide determina una riduzione dei livelli sierici di tamsulosina, ma poiché questi livelli rimangono entro la norma, non è necessaria alcuna correzione della dose.

In vitro, né diazepam, né propranololo, né triclorometiazide, né clormadinone, né amitriptilina, né diclofenac, né glibenclamide, né simvastatina alterano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. La tamsulosina non altera inoltre le frazioni libere di diazepam, propranololo, triclorometiazide e clormadinone.

Nessuna interazione a livello di metabolismo epatico è stata osservata negli studi in vitro con frazioni microsomiali di fegato (sistema enzimatico del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo dei farmaci) utilizzando amitriptilina, salbutamolo e glibenclamide. Tuttavia, il diclofenac può aumentare la velocità di eliminazione della tamsulosina.

Caratteristiche d'uso.

La terapia combinata deve essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato le alternative terapeutiche disponibili, compresa la monoterapia.

Reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare

In due studi clinici di 4 anni di durata, l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine combinato per tutti i casi riportati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è risultata più elevata nei soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto ai soggetti non trattati con tale combinazione. L'incidenza di insufficienza cardiaca è stata comunque bassa (≤ 1%) e variabile tra gli studi. Nessuno studio ha mostrato un'incidenza sproporzionata di eventi avversi cardiovascolari. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (da solo o in combinazione con alfa-bloccanti) e lo sviluppo di insufficienza cardiaca (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

È stato condotto un meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o con confronto attivo (n=18802), per valutare il rischio di reazioni avverse cardiovascolari con dutasteride rispetto al gruppo di controllo. Non è stato osservato un aumento statisticamente significativo e coerente del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95% 0,71–1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95% 0,77–1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95% 0,88–1,64).

Carcinoma della prostata e tumori di alto grado secondo Gleason (bassa differenziazione)

In uno studio clinico di 4 anni su oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per carcinoma della prostata e livelli basali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), sono stati diagnosticati 1517 casi di carcinoma della prostata. È stata osservata una maggiore frequenza di carcinoma della prostata con punteggio di Gleason 8–10 nel gruppo dutasteride (n=29, 0,9%) rispetto al gruppo placebo (n=19, 0,6%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e lo sviluppo di carcinoma della prostata a bassa differenziazione. L'importanza clinica di questo squilibrio numerico non è stata definita.

Gli uomini che assumono il medicinale devono sottoporsi regolarmente a controlli per la valutazione del rischio di sviluppare un carcinoma della prostata, inclusa la determinazione dell'antigene specifico prostatico (PSA).

In un ulteriore periodo di osservazione post-trattamento di 2 anni nei pazienti dello studio REDUCE, l'incidenza di nuovi casi di carcinoma della prostata è risultata bassa (gruppo dutasteride [n=14, 1,2%] e gruppo placebo [n=7, 0,7%]), senza nuovi casi identificati di carcinoma della prostata con punteggio di Gleason 8–10.

Un'osservazione a lungo termine (fino a 18 anni) di pazienti da uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) come prevenzione chimica non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi finasteride e placebo riguardo alla sopravvivenza generale (HR 1,02; IC 95% 0,97–1,08) o alla sopravvivenza dopo diagnosi di carcinoma della prostata (HR 1,01; IC 95% 0,85–1,20).

Effetto sull'antigene specifico prostatico (PSA)

Prima di iniziare il trattamento con Dutasteride, il paziente deve essere sottoposto a esame per escludere altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili a quelli dell'iperplasia prostatica benigna. Prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante lo stesso, deve essere effettuato un esame rettale digitale e, se necessario, la determinazione del PSA.

La concentrazione sierica dell'antigene specifico prostatico (PSA) è un componente importante del processo di screening per il rilevamento del carcinoma della prostata. Dutasteride riduce i livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento.

I pazienti che assumono Dutasteride devono avere un nuovo valore basale di PSA stabilito dopo 6 mesi di terapia. Tale valore dovrebbe essere monitorato regolarmente. Qualsiasi aumento confermato del PSA rispetto al livello minimo raggiunto durante il trattamento con Dutasteride può indicare la presenza di carcinoma della prostata o una mancata aderenza alla terapia e richiede un'accurata valutazione, anche se i livelli di PSA rientrano nei limiti normali osservati negli uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Nell'interpretazione dei valori di PSA in pazienti in trattamento con Dutasteride, è necessario considerare i valori precedenti per il confronto.

I livelli sierici totali di PSA tornano ai livelli basali entro 6 mesi dal termine del trattamento. Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con Dutasteride. Se il medico decide di utilizzare la percentuale di PSA libero per la diagnosi di carcinoma della prostata in un paziente in trattamento con Dutasteride, non è necessaria alcuna correzione del valore di PSA libero.

Insufficienza cardiaca

Secondo i dati di due studi clinici di 4 anni, l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine combinato per tutti i casi riportati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è risultata più elevata nei soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto a quelli non trattati con tale combinazione. L'incidenza di insufficienza cardiaca è risultata inferiore nel gruppo trattato rispetto al gruppo placebo. Altri dati disponibili sull'uso di dutasteride non dimostrano un impatto sul rischio di malattie cardiovascolari (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

Il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) deve essere effettuato con cautela, poiché la farmacocinetica di dutasteride in questi pazienti non è stata studiata.

Ipotensione arteriosa

Come per altri alfa1-adrenobloccanti, nei pazienti trattati con tamsulosina può verificarsi ipotensione ortostatica, che in rari casi può portare a sincope.

In caso di sintomi di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza), i pazienti in trattamento devono essere fatti sedere su una sedia o distesi fino alla scomparsa dei sintomi.

È necessaria cautela nell'uso concomitante di alfa-adrenobloccanti, inclusa tamsulosina, e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. Entrambe le classi di farmaci sono vasodilatatori e possono ridurre la pressione arteriosa. L'associazione di questi due gruppi terapeutici può potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride

Durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride (IFIS, una variante della sindrome della pupilla stretta). L'IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante o dopo l'intervento. Pertanto, il trattamento con tamsulosina non è raccomandato nei pazienti in programma per interventi di cataratta.

Durante la valutazione preoperatoria, il chirurgo oculista e il suo team devono verificare se il paziente ha ricevuto o sta ricevendo tamsulosina, al fine di prevedere la possibile comparsa della sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride durante l'intervento.

Sono stati riportati singoli casi di effetto positivo della sospensione di tamsulosina 1-2 settimane prima dell'intervento per cataratta o glaucoma, ma i vantaggi e il momento ottimale della sospensione non sono stati definiti.

Capsule non integre

Dutasteride viene assorbito attraverso la cute; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule non integre. Se il liquido della capsula entra in contatto con la cute, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6

L'uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo) o, in misura minore, con forti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina) può aumentare la concentrazione di tamsulosina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, non è raccomandato l'uso di tamsulosina in pazienti trattati con forti inibitori del CYP3A4 e si raccomanda cautela nei pazienti in trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina), forti o moderati inibitori del CYP2D6, con una combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 o in pazienti con metabolismo debole del CYP2D6.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di dutasteride non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo di dutasteride e del suo lungo emivita (3-5 settimane), il trattamento con dutasteride in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni»).

Carcinoma mammario negli uomini

Sono stati riportati rari casi di carcinoma mammario negli uomini durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di carcinoma mammario negli uomini trattati con inibitori della 5α-reduttasi. I medici devono informare i pazienti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche a tamsulosina in pazienti con anamnesi di allergia ai sulfamidici. È necessaria cautela nell'uso di cloridrato di tamsulosina in pazienti con precedente allergia ai sulfamidici.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato nel trattamento delle donne. Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla gravidanza, l'allattamento o la fertilità. Di seguito sono riportate informazioni sull'uso di ciascun componente singolarmente.

Fertilità

Durante studi clinici a breve e lungo termine con tamsulosina, sono stati osservati disturbi dell'eiaculazione. Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di eiaculazione disturbata, eiaculazione retrograda e eiaculazione insufficiente. La dutasteride influenza le caratteristiche dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, volume dell'eiaculato e motilità degli spermatozoi). Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del cloridrato di tamsulosina sul numero o sulla funzione degli spermatozoi.

Gravidanza

Come altri inibitori della 5α-reduttasi, la dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone, il che potrebbe interferire con lo sviluppo degli organi sessuali esterni nel feto di sesso maschile. Una piccola quantità di dutasteride è stata rilevata nell'eiaculato in uno studio. Non è noto se la dutasteride, trasferita al feto attraverso il liquido seminale di un uomo in trattamento, possa influire sul feto maschile (il rischio è massimo durante le prime 16 settimane di gravidanza).

Come per altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo durante i rapporti sessuali se la partner è incinta, al fine di prevenire l'esposizione del feto alla dutasteride.

Non ci sono evidenze che l'amministrazione di cloridrato di tamsulosina ad animali gravidi a dosi superiori a quelle terapeutiche abbia effetti negativi sul feto.

Allattamento

Non è noto se dutasteride e tamsulosina siano escreti nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi legati all'ipotensione ortostatica, come vertigini, durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti (inclusi i pazienti anziani)

La dose raccomandata è di 1 capsula (0,5 mg/0,4 mg) al giorno. Il medicinale deve essere assunto per via orale 30 minuti dopo il pasto, sempre alla stessa ora. La capsula deve essere deglutita intera, senza aprirla né masticarla, poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare irritazione della mucosa orale e della faringe.

Dutasteride T deve essere utilizzato come sostituzione della terapia combinata con dutasteride e cloridrato di tamsulosina al fine di semplificare il trattamento.

La sostituzione con dutasteride o cloridrato di tamsulosina in monoterapia è possibile se clinicamente giustificata.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di dutasteride-tamsulosina nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. Non è necessario modificare la dose del medicinale per il trattamento di tali pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di dutasteride-tamsulosina nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacocinetiche»). Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pediatria.

L’uso nei bambini è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati relativi a casi di sovradosaggio con questo medicinale. Di seguito viene riportata l’informazione relativa all’uso di ciascun componente singolarmente.

Dutasteride

Secondo i dati degli studi clinici, dosi singole di dutasteride fino a 40 mg/giorno (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni a volontari sani non hanno sollevato preoccupazioni per quanto riguarda la sicurezza. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi di dutasteride di 5 mg/giorno per 6 mesi, senza osservare un aumento di reazioni avverse rispetto all’uso di dutasteride alle dosi di 0,5 mg/giorno.

Non esiste un antidoto specifico; in caso di possibile sovradosaggio, si deve attuare una terapia sintomatica e di supporto.

Tamsulosina

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con cloridrato di tamsulosina alla dose di 5 mg, con conseguente ipotensione arteriosa acuta (pressione arteriosa sistolica 70 mmHg), vomito e diarrea. Il trattamento è consistito in infusione di liquidi, dopo il quale il paziente ha mostrato miglioramento lo stesso giorno. In caso di ipotensione arteriosa acuta indotta da sovradosaggio di cloridrato di tamsulosina, è necessario garantire il supporto cardiovascolare. Il paziente deve essere posto in posizione orizzontale al fine di ripristinare la pressione arteriosa e normalizzare la frequenza cardiaca. Se ciò non dovesse risultare efficace, si devono somministrare plasmaespandenti e, se necessario, agenti vasopressori. È necessario monitorare la funzionalità renale e attuare una terapia di supporto generale. La dialisi potrebbe non essere efficace poiché il cloridrato di tamsulosina è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche.

In caso di sovradosaggio, per prevenire l’assorbimento, è necessario indurre il vomito nel paziente. Se sono state assunte dosi elevate del medicinale, è necessario praticare il lavaggio gastrico, somministrare carbone attivo e un lassativo, ad esempio solfato di sodio.

Effetti indesiderati

Non sono stati condotti studi clinici specifici con il medicinale in esame; tuttavia, è stata dimostrata la bioequivalenza del medicinale e della somministrazione concomitante di dutasteride e tamsulosina. Le informazioni relative all'uso concomitante derivano dallo studio CombAT, nel quale sono state confrontate la combinazione di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per 4 anni, e la monoterapia con ciascuno dei due farmaci.

Di seguito sono riportate anche le informazioni sugli effetti indesiderati associati a ciascun componente singolarmente (dutasteride e tamsulosina). Non tutti gli effetti indesiderati osservati con i singoli componenti sono stati riportati con l'assunzione del medicinale in esame; pertanto, le informazioni sugli effetti indesiderati osservati con i singoli componenti sono comunque incluse nel presente foglio illustrativo.

Secondo i dati dello studio di 4 anni CombAT (confronto tra dutasteride 0,5 mg (n=1623) e tamsulosina 0,4 mg (n=1611) somministrati una volta al giorno, e la combinazione dei due farmaci (n=1610)), la percentuale di effetti indesiderati rilevati dagli investigatori durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è risultata rispettivamente del: 22 %, 6 %, 4 % e 2 % con la terapia combinata dutasteride + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % e 2 % con la monoterapia a base di dutasteride; 13 %, 5 %, 2 % e 2 % con la monoterapia a base di tamsulosina. L'elevata percentuale di effetti indesiderati nel primo anno di trattamento nel gruppo sottoposto a terapia combinata è attribuibile principalmente a un maggior numero di disturbi riproduttivi, in particolare disturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Gli effetti indesiderati verificatisi con frequenza ≥1 % durante il primo anno di trattamento, secondo i dati degli studi CombAT, REDUCE e degli studi clinici di monoterapia con i componenti di Dutasteride T, sono riportati nella tabella.

• Combinazione = dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno.
  • Il termine collettivo «insufficienza cardiaca» comprende insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiopatia congestizia.
    • Le reazioni avverse correlate a disturbi della funzione sessuale sono associate al trattamento con dutasteride (compresa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Queste reazioni avverse possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. L’impatto della dutasteride sulla loro durata è sconosciuto.
      • Compresa iperestesia e aumento delle ghiandole mammarie. Inoltre, reazioni avverse ai singoli componenti riportate nelle pertinenti risorse mediche. La frequenza delle reazioni avverse può essere maggiore con l’uso di terapia combinata.

Inoltre, nelle pertinenti risorse mediche è riportata informazione sulle reazioni avverse ai singoli componenti. La frequenza delle reazioni avverse può essere maggiore con l’uso di terapia combinata.

Le informazioni sulle reazioni avverse alla tamsulosina si basano su dati disponibili nelle pertinenti risorse mediche. La frequenza della loro comparsa può aumentare con l’uso contemporaneo di dutasteride e tamsulosina.

La frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto rara (< 1/10 000). Le reazioni avverse, classificate per classi di sistemi organici, sono elencate in ordine decrescente di gravità.

a Dutasteride + tamsulosina: nello studio CombAT, la frequenza di queste reazioni avverse diminuisce con ogni anno successivo dal 1° al 4°.

b Dati dagli studi di monoterapia sulla iperplasia prostatica benigna con dutasteride.

c Dati principali sulla sicurezza di tamsulosina per i paesi dell'UE.

d Studio REDUCE.

1 Termine collettivo «insufficienza cardiaca» comprende insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiopatia congestizia.

2 Compresa iperestesia e aumento delle ghiandole mammarie.

3 Reazioni avverse correlate a disturbi della funzione sessuale associate al trattamento con dutasteride (inclusa monoterapia e combinazione con tamsulosina). Queste reazioni avverse possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. Il ruolo del dutasteride nella loro persistenza non è noto.

^ Compresa riduzione del volume dello sperma.

Dati dagli studi post-marketing

Nella sorveglianza post-marketing, le reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente, pertanto la frequenza esatta di tali reazioni non è nota.

Monoterapia con dutasteride

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni allergiche, comprese eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema.

Disturbi psichiatrici: frequenza non nota – depressione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: raro – alopecia (principalmente perdita di capelli sul corpo), ipertricosi.

Disturbi del sistema riproduttivo: frequenza non nota – dolore e gonfiore testicolare.

Monoterapia con tamsulosina

Dati di sorveglianza post-marketing indicano che durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con α1-bloccanti, inclusa la tamsulosina, è stato osservato il cosiddetto sindrome da iride flaccida intraoperatoria (IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Durante l’uso post-commercializzazione sono state segnalate ulteriori reazioni, tra cui fibrillazione atriale, aritmie, tachicardia, dispnea, epistassi, disturbi visivi (inclusa riduzione dell’acuità visiva), eritema multiforme, dermatite esfoliativa e secchezza orale, associate all’uso di tamsulosina.

Altri dati

In uno studio clinico (studio REDUCE), negli uomini trattati con dutasteride si è osservata una maggiore incidenza di carcinoma prostatico ad alto grado (punteggio di Gleason 8–10) rispetto al gruppo placebo (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l’uso di dutasteride e lo sviluppo di carcinoma prostatico ad alto grado secondo Gleason.

Dati da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing riportano casi di carcinoma mammario nell'uomo (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

È molto importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l’autorizzazione del medicinale. Tale pratica permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco.

In caso di insorgenza di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancata risposta terapeutica, si prega di segnalare all’indirizzo di Zentiva Ukraine LLC, 02660, Kiev, viale Brovarskyi, 5 "I", tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected] e attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Utilizzare entro 90 giorni dall’apertura della bottiglia.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 o 90 capsule in una bottiglia. Una bottiglia in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Laboratorios Leon Farma S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

C/ La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacilambre, 24193 León, Spagna.