Доцетаксел амакса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Доцетаксел Амакса Docetaxel Amaxa

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол безводный, кислота лимонная (Е 330).

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

*Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от жёлтого до жёлто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел Амакса является противоопухолевым препаратом, механизм действия которого основан на способности препарата способствовать накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствовать их распаду, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротрубочковую сеть в клетках, которая играет важную роль в реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе. Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также в отношении клеток вновь удалённых опухолей человека. Доцетаксел Амакса достигает значительных концентраций во внеклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия Р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo было установлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и трансплантированных опухолей человека.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов с раком после назначения дозы препарата 20–115 мг/м². Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м², вводимой инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови — 3,7 мкг/мл — была достигнута с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние значения общего клиренса и объёма распределения в равновесном состоянии составляли соответственно 21 л/м²/час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95 %.

Выведение. У трёх пациентов с раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного остатка под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом — 75 % от введённого радиоизотопа. Приблизительно 80 % радиоизотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных метаболитов и очень небольшого количества препарата в неизменённом виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оценённые с помощью этой модели, были очень схожи с теми, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функции печени. У небольшого числа пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови имелись лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с повышением уровня щелочной фосфатазы в ≥2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у пациентов с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

Доксорубицин. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Совместное применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств.

Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина — 5’-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридина).

Цисплатин. Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был схож с тем, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого сразу после инфузии доцетаксела, аналогичен тому, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов со злокачественными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Преднизон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии пациентов с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Адъювантная терапия пациентам с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов должна проводиться, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию данного заболевания.

Доцетаксел Амакса в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства.

Доцетаксел Амакса в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел Амакса в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклины.

Немелкоклеточный рак легкого. Доцетаксел Амакса предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, если ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.

Рак предстательной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций препарата. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм³. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Также следует учитывать противопоказания к применению других лекарственных средств, назначаемых в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим веществом; как и при работе с другими потенциально токсичными соединениями, необходимо соблюдать осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетаксела. Рекомендуется использовать перчатки.

При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление раствора для инфузий

НЕ ПРИМЕНЯТЬ другие лекарственные средства, содержащие доцетаксел и состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством. Доцетаксел Амакса, концентрат для раствора для инфузий, НЕ ТРЕБУЕТ разведения растворителем и сразу готов к добавлению в инфузионный раствор. Каждый флакон предназначен для однократного использования и должен быть использован немедленно. Если флаконы хранились в холодильнике, перед использованием коробки с Доцетакселом Амакса, концентратом для раствора для инфузий, необходимо выдержать ее в течение 5 минут при температуре 20–25 °С.

Для получения дозы, необходимой для одного пациента, может быть использовано более одного флакона препарата Доцетаксел Амакса. Необходимое количество доцетаксела асептически отбирают с помощью калиброванного шприца с иглой 21 калибра. Необходимый объем доцетаксела должен быть введен с помощью одного впрыскивания (одно нажатие) в инфузионный пакет или флакон объемом 250 мл, содержащий 5 % раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9 %) раствор хлорида натрия для инфузий. Если требуемая доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем инфузионной жидкости, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл. Содержимое инфузионного пакета или флакона перемешивают круговыми движениями. Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8 часов при температуре ниже 25 °С, включая один час продолжительности инфузии. Хотя время контакта очень короткое, в качестве меры предосторожности рекомендуются исключительно ПВХ-трубки и устройства введения.

Как и все парентеральные препараты, Доцетаксел Амакса необходимо визуально осмотреть перед использованием. Растворы, содержащие загрязнения или осадок, следует утилизировать. Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может изменить действие других лекарственных средств.

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются под действием цитохрома Р450-3A (могут ингибировать фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В результате необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

При применении в комбинации с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься вследствие замедления метаболизма. При невозможности избежать применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) необходимо обеспечить тщательное клиническое наблюдение. При применении мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов одновременное введение доцетаксела и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола привело к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49 %.

Фармакокинетические свойства доцетаксела в присутствии преднизона изучались у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось никакого значимого влияния преднизона на фармакокинетические показатели доцетаксела.

Доцетаксел Амакса демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы крови (>95 %). Хотя потенциальное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми лекарственными средствами формально не изучалось, взаимодействие in vitro с препаратами, которые демонстрируют высокий степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не оказывало негативного влияния на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание с белками дигоксина.

Совместное применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был примерно на 50 % выше величин, о которых ранее сообщали при применении карбоплатина как монотерапии.

Особенности применения.

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого при отсутствии противопоказаний можно проводить премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероидов, таких как дексаметазон, в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, что может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематологические изменения при применении препарата. Нейтропения — наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Наименьший уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении может быть короче у пациентов, ранее многократно получавших курсы противоопухолевой терапии. Всем пациентам, принимающим доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм³ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм³ в течение 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациентам, получающим TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенических инфекций) следует получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). За состоянием пациентов, получающих ТАС, необходимо тщательно наблюдать (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Рекомендуется применять с осторожностью пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска осложнений со стороны ЖКТ. Хотя большинство таких случаев наблюдались в течение первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколиты могут развиться в любое время и могут привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами следует внимательно наблюдать в отношении ранних признаков серьезных случаев гастротоксичности (см. разделы «Особенности применения» (подраздел «Гематологические изменения при применении препарата»), «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развиваются такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в прекращении лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема или в очень редких случаях потенциально летальный анафилаксис, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Повторно применять доцетаксел пациентам, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат, не допускается. Пациенты, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к паклитакселу, имеют риск развития реакций гиперчувствительности к доцетакселу, включая более тяжелые проявления. Следует мониторировать состояние таких пациентов в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Также сообщалось о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловили необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о данных реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например в виде плеврального выпота, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усугублении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется приостановить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов, у которых при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНЧ и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНЧ, повышен риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м²; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВНЧ) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВНЧ, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВНЧ, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНЧ, ассоциированные с повышенными уровнями щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНЧ и билирубина — более ВНЧ; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, препарат вообще не следует применять этой категории пациентов, если нет острой необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек. Нет данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нервная система. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие. Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, включавшей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечно-сосудистой системы до начала терапии. Далее необходимо проводить мониторинг функций сердца (например, каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции к трастузумабу.

Сообщалось о желудочковых аритмиях, включая желудочковые тахикардии (иногда со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проводить базовую кардиологическую оценку до начала лечения.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностики КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное новообразование. Сообщалось о случаях возникновения второго первичного злокачественного новообразования при комбинированном применении доцетаксела с противоопухолевой терапией, для которой известна связь с возникновением второго первичного злокачественного новообразования. Второе первичное злокачественное новообразование (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. Следует проводить мониторинг состояния пациентов в отношении возможного развития второго первичного злокачественного новообразования (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения.

Другие предупреждения. Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и мужчинам после прекращения терапии еще в течение как минимум 6 месяцев (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предупреждения при применении в адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения. У пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижения дозы доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность. Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и раннего прекращения препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Предупреждения относительно применения во время адъювантной терапии рака молочной железы. Нет данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет.

Предупреждения относительно применения при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Предупреждения относительно применения при гормонально-чувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормонально-чувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере на 10 % чаще).

Предупреждения относительно применения при аденокарциноме желудка. Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций у пациентов пожилого возраста была выше, чем у пациентов молодого возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные реакции (всех степеней выраженности): слабость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ. Данный лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 мл лекарственного средства; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении его беременным женщинам или женщинам, которые кормят грудью, а также детям и взрослым пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Доцетаксел может нанести вред плоду при применении беременным женщинам, поэтому препарат не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует острая необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, получающим доцетаксел, рекомендуется предотвращать беременность, а в случае ее возникновения следует немедленно сообщить врачу.

Эффективные методы контрацепции необходимо использовать в течение всего периода лечения.

Фертильность. В процессе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность экспериментальных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, получающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения и рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у младенцев необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Количество спирта, содержащегося в доцетакселе, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Таким образом, пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии содержания спирта в лекарственном средстве и побочных эффектов этого лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, а также не рекомендовать им управлять автотранспортом или другими механизмами, если у них возникают данные побочные реакции во время лечения.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и проводиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии (см. раздел «Меры безопасности»).

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака желудка, рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первую дозу вводят за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака простаты, с учётом одновременного применения преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации включает пероральное применение дексаметазона 8 мг за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении метастатического гормонозависимого рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять Г-КСФ. Доцетаксел Амакса вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

Доцетаксел применяют каждые 3 недели в рекомендуемой дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом, который назначают еженедельно. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия начиналась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В случае, если пациент хорошо перенёс предыдущую дозу трастузумаба, последующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировке и введении трастузумаба см. «Общую характеристику лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 минут после приёма пищи) в течение 2 недель с последующей однонедельной паузой. Для определения дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела необходимо обратиться к «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², сразу после чего вводится цисплатин (75 мг/м²) в течение 30–60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендуемая монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты

Метастатический кастрационно-резистентный рак простаты. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывно назначают также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормонозависимый рак простаты. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится инфузионно в течение 1 часа, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата назначаются только в 1-й день), сразу после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м² в сутки), которую продолжают непрерывно в течение 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию (приём достаточного количества жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать Г-КСФ для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациентам необходимо проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать Г-КСФ. Всем пациентам, получавшим лечение доцетакселом, в ходе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323). Для индукционного лечения неоперабельной местнораспространённой плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится инфузионно в течение 1 часа с последующим введением в первый день цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1–3 часов, сразу после чего вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м² в сутки путём непрерывной инфузии в течение 5 дней. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнораспространённой ПККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится инфузионно в течение 1 часа; сразу после инфузии доцетаксела в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов с последующей непрерывной инфузией с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м² в сутки. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиолучевую терапию. Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо смотреть соответствующие инструкции.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы. Доцетаксел Амакса необходимо назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток/мм³. Пациентам, у которых на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм³ более 1 недели, или возникают острые тяжёлые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, или выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приёма дозы 60 мг/м², лечение необходимо прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует рассмотреть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развивается стоматит 3 или 4 степени тяжести, дозу необходимо снизить до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином. Пациентам, которые получали начальную дозу доцетаксела 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и у которых наименьший уровень количества тромбоцитов в предыдущих курсах терапии составлял <25000 клеток/мм³, а также пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения или тяжёлые проявления негематологической токсичности, дозу доцетаксела в последующих курсах химиотерапии необходимо уменьшить до 65 мг/м². Для коррекции доз цисплатина необходимо смотреть инструкцию цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Для коррекции доз капецитабина необходимо смотреть инструкцию капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые развилась токсичность II степени, сохраняющаяся до следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.
• Пациентам с проявлениями токсичности II степени во второй раз или с первым выявлением токсичности III степени в любой момент в течение цикла лечения необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0–I степени, затем возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м².
• При любых дальнейших проявлениях токсичности или при токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетаксела.

Для коррекции дозы трастузумаба необходимо смотреть инструкцию трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Если, несмотря на применение Г-КСФ, наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связанная с нейтропенией инфекция, дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 до 60 мг/м². При дальнейшем возникновении случаев осложнённой нейтропении дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 60 до 45 мг/м². При тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 до 60 мг/м². Пациентам не следует назначать последующие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не восстановится до >1500 клеток/мм³, а количество тромбоцитов достигнет уровня >100000 клеток/мм³. Если симптомы токсичности сохраняются, лечение необходимо прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Коррекция рекомендуемых доз при проявлениях токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ)

Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо смотреть соответствующие инструкции.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (включая длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекционные заболевания), рекомендовалось применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела при монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНГ, а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНГ, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациентам, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВНГ) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВНГ, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВНГ, снижение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНГ, сопровождающиеся повышенными уровнями щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНГ и билирубина — более ВНГ; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости.

Отсутствуют данные о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста. С учетом данных фармакокинетических исследований можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний по применению препарата. В комбинации с капецитабином для лечения пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Дети.

Доцетаксел Амакса не рекомендуется для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности применения препарата для этой категории больных. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность применения доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до настоящего времени не установлены. Соответствующее применение доцетаксела для терапии рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака простаты, рака желудка, рака головы и шеи, не включая недифференцированную карциному носоглотки II и III типов, у пациентов детского возраста отсутствует.

Передозировка.

Имеется несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение и тщательно контролировать показатели жизнедеятельности. При передозировке можно ожидать усиления побочных реакций. Прежде всего предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки необходимо как можно скорее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции.

Краткая информация о профиле безопасности для всех показаний

Побочные реакции, связь которых с доцетакселом является возможной или вероятной, наблюдались у:

• 1312 и 121 пациента, получавших 100 мг/м² и 75 мг/м² доцетаксела соответственно в качестве монотерапии;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациентов (ТАХ 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования III фазы и 79 пациентов из части исследования II фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациента с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 545 пациентов (исследование STAMPEDE), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.

Данные реакции описаны с использованием общих критериев токсичности NCI (National Cancer Institute) (степень выраженности 3 = G3; степень выраженности 3–4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), кодирующих символов словаря терминов побочных реакций COSTART и терминов Медицинского словаря регуляторной деятельности MedDRA. Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие при монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных реакций, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались у ≥10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, данная комбинация увеличивала частоту серьезных побочных реакций (40 % против 31 %) и частоту побочных реакций IV степени (34 % против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в инструкции к капецитабину.

Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные реакции, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые не менее чем на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций).

При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Поражения иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от легких до умеренных. Наиболее часто сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Поражения нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Поражения кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый пальмарно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которая часто сопровождалась зудом. Наиболее часто сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например, сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.

Нарушения общего характера и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие реакции, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая увеличение общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте развития данной побочной реакции, так и по степени ее выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м²

Поражения крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Поражения нервной системы. Известны данные о обратимости поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезали в течение 3 месяцев.

Поражения кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: один случай развития необратимого облысения к концу исследования. 73 % реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до прекращения терапии составляла более 1000 мг/м2, а средний срок до обратимого развития задержки жидкости составлял 16,4 недели (в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м2) у пациентов, получавших премедикацию, по сравнению с пациентами, не получавшими премедикацию (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м2); однако сообщалось о случаях задержки жидкости у некоторых пациентов на ранних этапах терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии немелкоклеточного рака легкого лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии немелкоклеточного рака легкого лекарственным средством Доксетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Поражение крови и лимфатической системы. Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 % при использовании критериев NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (согласно пиковому снижению уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Поражение сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В исследуемой группе, которой назначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, получавшей монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с местнораспространённым (или метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при терапии лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АГТ (исследование STAMPEDE)

и из исследования GETUG AFU15

Таблица 10

Побочные реакции, зарегистрированные при адъювантной терапии рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (TAX 316) и без них (GEICAM 9805) лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом — объединённые данные

Поражения нервной системы. В исследовании ТАХ 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациентов в группе применения схемы ТАС (11,3 %) и у 15 пациентов в группе применения схемы FAC (комбинация 5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфамида) (2 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3 %) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,3 %).

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,9 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %).

Поражения сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась ХСН. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ХСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC скончались от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 в период последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась ХСН. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) ХСН не наблюдалась у пациентов в группе применения схемы ТАС и наблюдалась у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %). Одна пациентка в группе применения схемы TAC скончалась от дилатационной кардиомиопатии.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании ТАХ 316 алопеция, сохранявшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов (92,3 %) в группе применения схемы ТАС и у 645 из 736 пациентов (87,6 %) в группе применения схемы FAC.

В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 8 лет) алопеция наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся во время химиотерапии и сохранявшаяся после её завершения, была зарегистрирована у 49 пациентов (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациентов (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациентов (5,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании ТАХ 316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся после завершения химиотерапии, наблюдалась у 202 пациентов из 744 в группе применения схемы ТАС (27,2 %) и у 125 пациентов из 736 в группе применения схемы FAC (17,0 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 8 лет) аменорея наблюдалась у 121 пациента из 744 в группе применения схемы ТАС (16,3 %) и у 86 пациентов в группе применения схемы FAC (11,7 %).

В исследовании GEICAM 9805 аменорея наблюдалась во время и после лечения у 18 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,4 %) и у 5 пациентов в группе применения схемы FAC (1,0 %). В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея наблюдалась у 7 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8 %).

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата. В исследовании ТАХ 316 сообщалось о периферическом отеке, сохранявшемся после завершения химиотерапии, у 119 из 744 пациентов в группе применения ТАС (16,0 %) и у 23 из 736 пациентов в группе применения FAC (3,1 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 8 лет) периферический отек наблюдался у 19 пациентов в группе применения схемы ТАС (2,6 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,5 %).

В исследовании TAX 316 сообщалось о лимфедеме, начавшейся во время лечения и сохранявшейся в течение периода последующего наблюдения, у 11 из 744 пациентов в группе применения ТАС (1,5 %) и у 1 из 736 пациентов в группе применения FAC (0,1 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 8 лет) лимфедема наблюдалась у 6 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,1 %).

В исследовании ТАХ 316 сообщалось об астении, начавшейся во время лечения и сохранявшейся в течение периода последующего наблюдения, у 236 из 744 пациентов в группе применения ТАС (31,7 %) и у 180 из 736 пациентов в группе применения FAC (24,5 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 8 лет) астения наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о периферическом отеке, начавшемся во время лечения и сохранявшемся в течение периода последующего наблюдения, у 4 пациентов в группе применения ТАС (0,8 %) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 10 лет и 5 месяцев) периферический отек наблюдался у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %) и не был выявлен у пациентов в группе применения схемы ТАС (0 %).

Лимфедема, начавшаяся во время лечения и сохранявшаяся в течение периода последующего наблюдения, была выявлена у 5 пациентов в группе применения ТАС (0,9 %) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4 %). В конце последующего наблюдения лимфедема наблюдалась у 4 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %).

Астения, начавшаяся во время лечения и сохранявшаяся в течение периода последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациентов в группе применения ТАС (2,3 %) и у 4 пациентов в группе применения FAC (0,8 %). В конце последующего наблюдения лимфедема наблюдалась у 2 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,4 %) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,4 %).

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 (0,4 %) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1 %) пациентов в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе применения схемы TAC (0,1 %) и 1 пациент в группе применения схемы FAC (0,1 %) скончались от острого миелобластного лейкоза (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 8 лет). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 (0,3 %) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1 %) пациентов в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения у 1 из 532 (0,2 %) пациентов в группе ТАС в ходе исследования GEICAM 9805 развился острый лейкоз. Случаев острого лейкоза в группе FAC не сообщалось. Ни у одного пациента из всех групп лечения не был диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 11 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, получавших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC (исследование GEICAM).

Таблица 11

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших ТАС с или без обязательной профилактики Г-КСФ (исследование GEICAM 9805)

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Поражения крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведённых циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 13

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323)

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Послепродажный опыт

Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, обладающими известным потенциалом вызывать другие одновременные злокачественные новообразования, ассоциировался со случаями таких одновременных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинскую лимфому.

Сообщалось о случаях развития острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (нечасто) в контролируемом клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение по схеме ТАС.

Поражения крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Также поступали сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто связанных с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражения иммунной системы. Зарегистрированы сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального. Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности с неизвестной частотой у пациентов при лечении доцетакселом, имеющих в анамнезе проявления гиперчувствительности к паклитакселу.

Поражения нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда возникают во время инфузии препарата.

Поражения органов зрения. Сообщалось о очень редких случаях временных нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшихся как следствие обструкции слезного протока и обусловливавших усиленное слезотечение. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КОМ).

Поражения органов слуха и равновесия. Зарегистрированы редкие случаи ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Поражения сердца. Наблюдались отдельные случаи инфаркта миокарда. Сообщалось о случаях желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом.

Поражения сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражения респираторной системы, грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражения желудочно-кишечного тракта. Сообщалось о редких случаях энтероколитов, включая колиты, ишемические колиты и нейтропенические энтероколиты с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна). Зарегистрированы отдельные случаи обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколиты и желудочно-кишечные перфорации. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Поражения гепатобилиарной системы. Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, преимущественно у пациентов с нарушениями функции печени.

Поражения кожи и подкожной ткани. Очень редко во время лечения доцетакселом регистрировались системная красная волчанка и случаи тяжелых кожных побочных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Иногда развитие этих побочных реакций могло быть обусловлено сопутствующими факторами. Также сообщалось о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Зафиксированы случаи стойкой алопеции (частота неизвестна).

Поражения почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражения почек. Примерно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции. Наблюдались повторные реакции (рецидив кожных реакций на месте предыдущей гематомы после введения доцетаксела в другом месте) на месте предыдущего введения (частота неизвестна). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и питательные расстройства. Поступали сообщения о нарушениях электролитного баланса. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна).

Поражения опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

Запечатанный флакон хранится 2 года.

После вскрытия флакона. Флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 4 недель при температуре от 2 до 8 °С.

После добавления препарата в раствор для инфузий. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведение не проводилось в контролируемых проверенных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность сохранялась при использовании полиолефиновых пакетов в течение 72 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 8 часов при температуре 25 °С. Раствор для инфузий является высоконасыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае кристаллизации раствор использовать нельзя, его следует утилизировать.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка.

По 1 мл, 4 мл или 8 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.