Doxetaksel Amaksa

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOZYTEKSEL AMAXA DOXETAXEL AMAXA

Skład:

substancja czynna: doxetaxel;

1 ml koncentratu zawiera 20 mg doxetaxelu;

substancje pomocnicze: polisorbat 80, etanol bezwodny, kwas cytrynowy (E 330).

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, oleista ciecz o barwie od żółtej do żółtobrunatnej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01C D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doxetaksel Amaksa jest lekiem przeciwnowotworowym, którego mechanizm działania polega na wspomaganiu akumulacji tubuliny w mikrorurkach komórkowych i zapobieganiu ich rozkładowi, co prowadzi do istotnego obniżenia poziomu wolnej tubuliny. Wiązanie doksetakselu z mikrorurkami nie zmienia liczby protofilamentów.

Badania in vitro wykazały, że doksetaksel zaburza sieć mikrorurek w komórkach, która odgrywa ważną rolę w realizacji istotnych funkcji komórkowych zarówno podczas mitozy, jak i w interfazie. Analiza klonogenna in vitro wykazała cytotoksyczność doksetakselu wobec różnych mysich i ludzkich linii komórek nowotworowych, a także wobec komórek świeżo usuniętych guzów człowieka. Doxetaksel Amaksa osiąga istotne stężenia w płynie międzykomórkowym i zapewnia wysoką przeżywalność komórek. Ponadto doksetaksel wykazuje aktywność wobec niektórych (choć nie wszystkich) linii komórkowych, w których występuje ekspresja białka P-glikoproteiny kodowanego przez gen odporności wielolekowej. Badania in vivo wykazały, że działanie doksetakselu nie zależy od schematu podania i objawia się szerokim zakresem aktywności przeciwnowotworowej wobec rozpowszechnionych nowotworów: zarówno eksperymentalnych guzów u myszy, jak i przeszczepionych guzów ludzkich.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Farmakokinetykę doksetakselu badano w badaniach fazy I u pacjentów z nowotworem po podaniu dawki 20–115 mg/m² leku. Profil farmakokinetyczny doksetakselu nie zależy od dawki i odpowiada trójkomorowemu modelowi farmakokinetycznemu z okresem półtrwania faz α-, β- i γ- wynoszącym odpowiednio 4 min, 36 min i 11,1 godziny. Tak długi okres półtrwania w ostatniej fazie jest częściowo spowodowany stosunkowo powolnym odpływem z komory obwodowej.

Rozkład. Po podaniu dawki 100 mg/m² w formie infuzji przez 1 godzinę, średnie maksymalne stężenie leku w osoczu wyniosło 3,7 μg/ml przy odpowiednim AUC wynoszącym 4,6 μg/ml/godzinę. Średnie wartości całkowitego klirensu i objętości rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 21 l/m²/godzinę i 113 l. Indywidualne różnice w całkowitym klirensie doksetakselu osiągały około 50%. Doksetaksel wiąże się z białkami osocza krwi w ponad 95%.

Wydalanie. Badanie z zastosowaniem izotopu radioaktywnego 14C-doksetakselu przeprowadzono u trzech pacjentów z nowotworem. Po utleniającym metabolizmie grupy tert-butylowej pod wpływem cytochromu P450 doksetaksel był wydalany zarówno z moczem, jak i kałem w ciągu 7 dni; wydalanie z moczem wyniosło 6%, z kałem – 75% podanej ilości izotopu radioaktywnego. Około 80% radioizotopu obecnego w kale było wydalane w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech metabolitów wtórnych oraz bardzo małej ilości leku w niezmienionej postaci.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki doksetakselu u 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą tego modelu były bardzo podobne do tych, które uzyskano w badaniach fazy I. Wiek ani płeć pacjentów nie wpływały na farmakokinetykę leku.

Naruszenie funkcji wątroby. U niewielkiej grupy pacjentów (n=23), u których na podstawie badań biochemicznych stwierdzono łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (stężenia alaninotransaminazy (ALT) i asparginianotransaminazy (AST) ≥1,5 razy wyższe od górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia fosfatazy alkalicznej ≥2,5 razy wyższym od GGN), całkowity klirens leku był średnio o 27% niższy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zatrzymanie płynu w organizmie. Klirens doksetakselu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynu w organizmie; brak danych dotyczących klirensu doksetakselu u pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynu w organizmie.

Leczenie skojarzone

Doksorubicyna. W połączeniu z innymi lekami doksetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny ani na stężenie doksorubicyny (i jej metabolitów) w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie doksetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływało na farmakokinetykę tych leków.

Kapcytabina. Badanie kliniczne fazy I, w którym oceniano wpływ kapcytabiny na farmakokinetykę doksetakselu i odwrotnie, nie wykazało żadnego wpływu kapcytabiny na farmakokinetykę doksetakselu (Cmax i AUC), ani wpływu doksetakselu na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapcytabiny – 5’-DFUR (5’-deoksy-5-fluorourydyny).

Cysplatyna. Klirens doksetakselu stosowanego w połączeniu z cysplatiną był podobny do obserwowanego przy monoterapii doksetakselem. Profil farmakokinetyczny cysplatyny podanej bezpośrednio po infuzji doksetakselu jest podobny do obserwowanego przy monoterapii cysplatiną.

Cysplatyna i 5-fluorouracyl. Skojarzone stosowanie doksetakselu, cysplatyny i 5-fluorouracylu u 12 pacjentów z nowotworami litymi nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z tych leków.

Prednizolon i dexametazon. Wpływ prednizolonu na farmakokinetykę doksetakselu po standardowej premedykacji dexametazonem badano u 42 pacjentów. Nie zaobserwowano żadnego wpływu prednizolonu na farmakokinetykę doksetakselu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi. Doxetaksel Amaksa w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu adiuwantowym pacjentów z:

• operacyjnym rakiem piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych;
• operacyjnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych.

Pacjentom z operacyjnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych leczenie adiuwantowe należy przeprowadzać, jeśli pacjenci kwalifikują się do chemioterapii zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi pierwotnego leczenia wczesnych stadiów raka piersi.

Doxetaksel Amaksa w połączeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej w związku z tą chorobą.

Doxetaksel Amaksa w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej obejmującej antybiotyk antracyklinowy lub środek alkilujący.

Doxetaksel Amaksa w połączeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z podwyższoną ekspresją HER-2 przez komórki nowotworowe, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii z powodu przerzutów.

Doxetaksel Amaksa w połączeniu z kapacytabinem jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej chemioterapii cytotoksycznej obejmującej antybiotyk antracyklinowy.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. Doxetaksel Amaksa jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca po nieskutecznej chemioterapii.

Doxetaksel Amaksa w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, jeśli wcześniej nie prowadzono chemioterapii z powodu tego stanu.

Rak gruczołu krokowego. Doxetaksel Amaksa w połączeniu z prednizonom lub prednizolonem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego.

Doxetaksel Amaksa w połączeniu z terapią deprywacji androgenów (ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez nich, jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym, wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego.

Adenokarcynoma żołądka. Doxetaksel Amaksa w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym adenokarcynomem żołądka, w tym adenokarcynomem odcinka żołądkowo-pochwytowego, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii z powodu przerzutów.

Rak głowy i szyi. Doxetaksel Amaksa w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w terapii indukcyjnej pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu. Początkowy poziom neutrofili <1500 komórek/mm³. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”). Należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z doxetaxelem.

Szczególne środki ostrożności.

Doxetaksel Amaksa jest substancją przeciwnowotworową; podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność przy obchodzeniu się z preparatem i przygotowywaniu roztworu doxetaxelu. Zaleca się stosowanie rękawiczek.

W przypadku dostania się stężonego roztworu doxetaxelu, roztworu po rekonstytucji lub roztworu do infuzji na skórę należy niezwłocznie i dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą z mydłem. W przypadku dostania się stężonego roztworu doxetaxelu, roztworu po rekonstytucji lub roztworu do infuzji na błony śluzowe należy niezwłocznie i dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą.

Przygotowanie do wstrzykiwania dożylnego

Przygotowanie roztworu do infuzji

NIE stosować innych leków zawierających doxetaxel, składających się z 2 fiol (stężenie i rozpuszczalnik), z tym lekiem. Doxetaksel Amaksa, stężenie do roztworu do infuzji, NIE wymaga rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest od razu gotowy do dodania do roztworu do infuzji. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i powinna być użyta natychmiast. Jeśli fiolki są przechowywane w lodówce, pudełko z Doxetaxelem Amaksa, stężeniem do roztworu do infuzji, powinno odstać przez 5 minut w temperaturze 20–25 °C przed użyciem.

Do uzyskania dawki wymaganej dla jednego pacjenta może być użyto więcej niż jednej fiolki preparatu Doxetaksel Amaksa. Potrzebną ilość doxetaxelu pobiera się w sposób jałowy za pomocą kalibrowanej strzykawki z igłą kalibru 21. Wymaganą objętość doxetaxelu należy wprowadzić za pomocą jednego wstrzyknięcia (jedno naciśnięcie) do worka lub butelki z roztworem do infuzji o pojemności 250 ml zawierającej 5 % roztwór glukozy lub 9 mg/ml (0,9 %) roztwór chlorku sodu do infuzji. Jeśli wymagana dawka przekracza 190 mg doxetaxelu, należy użyć większej objętości płynu do infuzji, aby stężenie doxetaxelu nie przekraczało 0,74 mg/ml. Zawartość worka lub butelki do infuzji należy wymieszać delikatnymi ruchami. Przygotowany roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 8 godzin w temperaturze poniżej 25 °C, wliczając w to 1 godzinę trwania infuzji. Mimo że czas kontaktu jest bardzo krótki, w celu zapobiegania zaleca się stosowanie wyłącznie rurek i urządzeń do wstrzykiwania z PVC.

Tak jak wszystkie leki dożylne, Doxetaksel Amaksa należy wizualnie sprawdzić przed użyciem. Roztwory zawierające zanieczyszczenia lub osad należy zutylizować. Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z wymogami lokalnego prawa.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ilość alkoholu zawartego w tym leku może zmieniać działanie innych leków.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm doxetaxelu może ulec zmianie przy jednoczesnym podawaniu leków indukujących, hamujących lub metabolizowanych przez cytochrom P450-3A (mogą konkurencyjnie hamować enzym), takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna. W rezultacie jednoczesne leczenie tymi lekami należy przeprowadzać z ostrożnością, ponieważ istnieje potencjalna możliwość istotnej interakcji.

Przy stosowaniu w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 częstość działań niepożądanych po doxetaxelu może wzrosnąć w wyniku spowolnienia metabolizmu. Gdy nie można uniknąć stosowania w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, klaritromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol), należy zapewnić staranne obserwowanie kliniczne. Podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 zaleca się dostosowanie dawki doxetaxelu (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”). W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 7 pacjentów jednoczesne podawanie doxetaxelu i silnego inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu – doprowadziło do istotnego zmniejszenia klirensu doxetaxelu o 49 %.

Właściwości farmakokinetyczne doxetaxelu w obecności prednizolu badano u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego. Doxetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4, a prednizolon, jak wiadomo, indukuje CYP3A4. Nie zaobserwowano żadnego istotnego wpływu prednizolu na parametry farmakokinetyczne doxetaxelu.

Doxetaksel Amaksa wykazuje wysoki poziom wiązania z białkami osocza krwi (>95 %). Chociaż potencjalna interakcja doxetaxelu in vivo z jednoczesnie przepisywanymi lekami nie była formalnie badana, interakcje in vitro z lekami wykazującymi wysoki stopień wiązania z białkami, takimi jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i walepinian sodu, nie wpływały negatywnie na wiązanie doxetaxelu z białkami. Ponadto deksametazon nie wpływał na wiązanie doxetaxelu z białkami. Doxetaksel nie wpływał na wiązanie z białkami digoksyny.

Stosowanie współbieżne doxetaxelu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływało na farmakokinetykę tych leków. Ograniczone dane uzyskane w badaniu niekontrolowanym sugerowały interakcję między doxetaxelem a karboplatyną. W połączeniu z doxetaxelem klirens karboplatyny był o około 50 % wyższy niż wartości wcześniej zgłaszane przy stosowaniu karboplatyny jako monoterapii.

Szczególności stosowania.

Pacjentom z rakiem piersi, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w przypadku braku przeciwwskazań, można stosować premedykację polegającą na doustnym przyjmowaniu kortykosteroidów, takich jak dexametazon, w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doxetakselu Amaksa, co może zmniejszyć częstość występowania oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego premedykację wykonuje się doustnie dexametazonem w dawce 8 mg 12, 3 oraz 1 godzinę przed infuzją doxetakselu Amaksa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku. Neutropenia to najczęściej występująca reakcja niepożądana podczas leczenia doxetakselem Amaksa. Najniższy poziom neutrofili obserwuje się średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii może być krótszy u pacjentów, którzy wcześniej wielokrotnie otrzymywali cykle chemioterapii. Wszystkim pacjentom przyjmującym doxetaksel Amaksa należy dokładnie monitorować obraz krwi obwodowej. Leczenie doxetakselem Amaksa w ramach nowego cyklu chemioterapii można wznowić dopiero po przywróceniu liczby neutrofili do ≥1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli podczas leczenia doxetakselem Amaksa rozwija się ciężka neutropenia (<500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej), zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym cyklu chemioterapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów, którzy otrzymywali terapię skojarzoną doxetakselem Amaksa, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne występowały rzadziej, gdy stosowano czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF). Pacjenci leczeni schematem TCF powinni otrzymywać G-CSF profilaktycznie w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanych przypadków neutropenii (gorączkowej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropenicznych). Pacjenci leczeni schematem TCF powinni być pod ścisłą kontrolą (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie doxetakselem Amaksa w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali profilaktykę pierwotną za pomocą G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących terapię adiuwantną schematem TAC, należy rozważyć możliwość zastosowania profilaktyki pierwotnej G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenicznej). Stan pacjentów otrzymujących schemat TAC należy dokładnie monitorować (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego (GI). Zaleca się ostrożność u pacjentów z neutropenią, szczególnie w przypadku zwiększonego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Choć większość takich przypadków obserwowano w pierwszym lub drugim cyklu chemioterapii z doxetakselem Amaksa, zapalenia jelit mogą się rozwinąć w dowolnym czasie i mogą prowadzić do śmiertelnego skutku już w pierwszym dniu po wystąpieniu. Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem wczesnych objawów poważnej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz sekcje „Szczególności stosowania” (podsekcja „Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku”), „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem rozwoju reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w pierwszych minutach infuzji doxetakselu Amaksa, dlatego powinny być dostępne środki niezbędne do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią takie łagodne objawy reakcji nadwrażliwości, jak zaczerwienienie lub lokalne reakcje skórne, nie ma potrzeby odstawiania leczenia. Jednakże ciężkie reakcje, takie jak nasilona hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli lub uogólnione wysypki/erytema, a w bardzo rzadkich przypadkach potencjalnie śmiertelna reakcja anafilaktyczna, wymagają natychmiastowego przerwania podania doxetakselu Amaksa i podania odpowiedniego leczenia. Nie wolno ponownie stosować doxetakselu Amaksa pacjentom, u których wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości na ten lek. Pacjenci, u których wcześniej obserwowano reakcje nadwrażliwości na paklitaksel, są narażeni na rozwój reakcji nadwrażliwości na doxetaksel Amaksa, w tym cięższe objawy. Należy monitorować stan takich pacjentów na początku terapii doxetakselem Amaksa.

Reakcje skórne. Obserwowano przypadki lokalizowanego rumienia skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach), towarzyszonego obrzękiem i późniejszą deskwamacją nabłonka. Zgłaszano również przypadki ciężkich objawów, takich jak uogólnione wysypki skórne z późniejszą deskwamacją nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doxetakselem Amaksa lub całkowitego odstawienia leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia doxetakselem Amaksa zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i ostrze uogólnione pustularne egzantematy. Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach poważnych reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na te reakcje, należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania doxetakselu Amaksa.

Zatrzymanie płynów w organizmie. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów w organizmie, np. w postaci wycieku do opłucnej, wycieku do osierdzia lub wodobrzusza.

Zaburzenia oddechowe. Zgłaszano przypadki ostrego zespołu napięcia oddechowego (ARDS), zapalenia interpaczkowego/pneumonitu, choroby interpaczkowej płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które mogą mieć śmiertelny skutek. U pacjentów otrzymujących terapię promienioterapeutyczną obserwowano przypadki promieniowego zapalenia płuc.

W przypadku pojawienia się nowych objawów płucnych lub nasilenia istniejących objawów należy zapewnić ścisłą kontrolę stanu pacjenta, niezwłoczne badanie i odpowiednie leczenie. Do ustalenia diagnozy zaleca się przerwanie terapii doxetakselem Amaksa. Wczesne zastosowanie środków wspomagających może pomóc w poprawie stanu pacjenta. Należy dokładnie ocenić korzyści wynikające z ponownego rozpoczęcia terapii doxetakselem Amaksa.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjenci, u których podczas monoterapii doxetakselem Amaksa w dawce 100 mg/m² stwierdza się podwyższone poziomy transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy w porównaniu z wartościami normy górnej (WNG) oraz fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 razy w porównaniu z WNG, są narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak śmiertelny skutek w wyniku toksycznego działania leku, w tym sepsa i krwawienie z przewodu pokarmowego, a także gorączkowa neutropenia, infekcje, trombocytopenia, stomatyt i osłabienie. Z tego powodu zalecana dawka doxetakselu Amaksa dla pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych wynosi 75 mg/m²; poziomy enzymów wątrobowych należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym nowym cyklem chemioterapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, u których stwierdza się podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy (>WNG) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy w porównaniu z WNG, towarzyszone podwyższeniem poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy w porównaniu z WNG, zmniejszenie dawki nie jest zalecane, ale doxetaksel Amaksa nie powinien być stosowany, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W badaniu klinicznym z użyciem doxetakselu Amaksa w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u pacjentów z rakiem gruczołowym żołądka jednym z kryteriów wykluczenia pacjentów były podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy w porównaniu z WNG, związane z podwyższonymi poziomami fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 razy w porównaniu z WNG oraz bilirubiny – powyżej WNG; odpowiednio, u takich pacjentów zmniejszenie dawki doxetakselu Amaksa nie może być zalecane, lek nie powinien być stosowany tej grupie pacjentów, chyba że istnieje pilna potrzeba. Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu Amaksa w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Brak danych dotyczących leczenia doxetakselem Amaksa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Układ nerwowy. Rozwój ciężkiej toksyczności obwodowego układu nerwowego wymaga zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Działanie kardiotoksyczne. Niewydolność serca obserwowano u pacjentów otrzymujących doxetaksel Amaksa w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin (doksorubicyna lub epirubicyna). Niewydolność serca może być umiarkowana lub ciężka i wiązać się z wysokim ryzykiem śmiertelności (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli istnieje potrzeba stosowania doxetakselu Amaksa w połączeniu z trastuzumabem, pacjenci powinni przejść badanie układu sercowo-naczyniowego przed rozpoczęciem terapii. Następnie należy monitorować funkcje serca (np. co 3 miesiące), aby wykryć pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca. Szczegółowe informacje zawiera instrukcja trastuzumabu.

Zgłaszano arytmie komorowe, w tym tachykardie komorowe (czasem ze śmiertelnymi skutkami) u pacjentów leczonych skojarzoną terapią doxetakselu Amaksa z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia narządu wzroku. U pacjentów otrzymujących doxetaksel Amaksa obserwowano przypadki cystoidalnego obrzęku plamki (CME). Pacjenci z zaburzeniami wzroku powinni przejść niezwłoczne i pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania CME należy odstawić doxetaksel Amaksa i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe. Zgłaszano przypadki wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego podczas stosowania doxetakselu Amaksa w połączeniu z terapią przeciwnowotworową, której działanie wiązane jest z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Drugi pierwotny nowotwór złośliwy (w tym ostry białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) może pojawić się kilka miesięcy lub lat po leczeniu doxetakselem Amaksa. Należy monitorować pacjentów pod kątem możliwego rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół lizy nowotworu. Zgłaszano zespół lizy nowotworu podczas stosowania doxetakselu Amaksa po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjentów zagrożonych zespołem lizy nowotworu (np. pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, hiperurykemią, dużymi guzami, szybkim postępem choroby) należy dokładnie kontrolować. Zaleca się korekcję odwodnienia i leczenie podwyższonego poziomu kwasu moczowego przed rozpoczęciem terapii.

Inne ostrzeżenia. Środki antykoncepcyjne należy stosować zarówno przez mężczyzn, jak i kobiety przez cały okres leczenia, a u mężczyzn – co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania doxetakselu Amaksa z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, klaritromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w terapii adiuwantnej raka piersi

Złożona neutropenia. U pacjentów, u których rozwija się złożona neutropenia (długotrwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), należy rozważyć stosowność zastosowania G-CSF i zmniejszenia dawki doxetakselu Amaksa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Objawy takie jak ból brzucha, wrażliwość i bolesność brzucha przy palpacji, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej) mogą być wczesnymi objawami poważnej toksyczności gastrointestynalnej i wymagają niezwłocznego badania i leczenia.

Niewydolność serca zastoinowa. Należy obserwować stan pacjentów pod kątem możliwych objawów niewydolności serca zastoinowej (CHF) podczas leczenia i w trakcie dalszej obserwacji. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących terapię schematem TAC z powodu raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, ryzyko rozwoju CHF wzrasta w ciągu pierwszego roku po leczeniu (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci z przerzutami do ≥4 węzłów chłonnych. Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 lub więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne pod względem przeżycia bez nawrotu (DFS) i przeżycia całkowitego (OS), w analizie ostatecznej nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka terapii schematem TAC u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci starsi. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 60 lat i starszych, którzy otrzymywali kombinację doxetakselu Amaksa + kapacytabinę, wykazała zwiększoną liczbę zdarzeń niepożądanych stopnia 3–4, poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem oraz wcześniejsze odstawienie leku z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w terapii adiuwantnej raka piersi. Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu Amaksa w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u osób w wieku 70 lat i starszych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w kastracyjnie opornym raku gruczołu krokowego. Spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaksel Amaksa co trzy tygodnie w badaniu nad rakiem gruczołu krokowego, 209 pacjentów miało 65 lat i więcej, a 68 pacjentów miało 75 lat i więcej. Spośród pacjentów otrzymujących doxetaksel Amaksa co trzy tygodnie, zmiany związane z leczeniem w paznokciach u pacjentów w wieku 65 lat i więcej odnotowano o ≥10% częściej niż u młodszych pacjentów. Związane z leczeniem przypadki podwyższonej temperatury ciała, biegunki, braku apetytu i obrzęków obwodowych występowały u pacjentów w wieku 75 lat i więcej o ≥10% częściej niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w hormonozależnym raku gruczołu krokowego. Spośród 545 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaksel Amaksa co 3 tygodnie w badaniu nad hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego (STAMPEDE [Systemic Therapy in Prostate Cancer: Evaluating Drug Efficacy]), 296 pacjentów miało ponad 65 lat, a 48 pacjentów miało 75 lat i więcej. U większości pacjentów w wieku ponad 65 lat w grupie leczonej doxetakselem Amaksa zarejestrowano reakcje nadwrażliwości, neutropenię, anemię, zatrzymanie płynów w organizmie, duszność i zmiany paznokci w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Żadna z tych różnic w częstości nie osiągnęła 10% różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów w wieku 75 lat i więcej w porównaniu z młodszymi pacjentami częściej (co najmniej o 10% częściej) odnotowano neutropenię, anemię, biegunkę, duszność i infekcje dróg oddechowych górnych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w raku gruczołowym żołądka. Spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania III fazy i 79 pacjentów w części badania II fazy badania klinicznego leku), którzy otrzymywali doxetaksel Amaksa w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w badaniu nad rakiem żołądka, 74 pacjentów miało 65 lat i więcej, a 4 pacjentów miało 75 lat i więcej. Częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych u starszych pacjentów była wyższa niż u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku 65 lat i więcej częściej (co najmniej o 10% częściej) niż u młodszych pacjentów wystąpiły następujące reakcje niepożądane (wszystkich stopni nasilenia): osłabienie, stomatyt, infekcja neutropeniczna. Podczas stosowania kombinacji TCF należy zapewnić ścisłą kontrolę nad pacjentami starszymi.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych. Ten lek zawiera alkohol etylowy w ilości 50% całkowitej objętości koncentratu, tj. do 0,395 g (0,5 ml) na 1 ml leku; ilościowo alkohol odpowiada 10 ml piwa lub 4 ml wina. Lek jest szkodliwy dla pacjentów cierpiących na alkoholizm.

Należy wziąć pod uwagę zawartość alkoholu w leku przy przepisywaniu go kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, a także dzieciom i dorosłym pacjentom z grup wysokiego ryzyka, np. pacjentom z chorobami wątroby lub padaczką. Należy uwzględnić możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy.

Ilość alkoholu zawartego w tym leku może wpływać na skuteczność innych leków oraz na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu Amaksa u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doxetaksel wykazywał działanie embrionotoksyczne i fetotoksyczne; ponadto u szczurów zastosowanie leku prowadziło do obniżenia płodności. Doxetaksel Amaksa może szkodzić płodowi podczas stosowania u kobiet w ciąży, dlatego lek nie powinien być przepisywany kobietom w ciąży, chyba że istnieje pilna potrzeba. Kobietom w wieku rozrodczym otrzymującym doxetaksel Amaksa zaleca się zapobieganie ciąży, a w przypadku jego zajścia należy natychmiast powiadomić lekarza.

Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres leczenia.

Płodność. W trakcie badań przedklinicznych doxetaksel Amaksa wykazywał działanie genotoksyczne i wpływał na płodność samców zwierząt badawczych. W związku z tym mężczyznom otrzymującym doxetaksel Amaksa zaleca się stosowanie odpowiednich środków antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu oraz rozważenie możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Karmienie piersią. Doxetaksel Amaksa jest substancją lipofilową, jednak nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowląt należy przerwać karmienie piersią podczas terapii doxetakselem Amaksa.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i korzystania z innych mechanizmów. Ilość alkoholu zawartego w doxetakselu Amaksa może zaburzać zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcje „Szczególności stosowania” i „Reakcje niepożądane”). W związku z tym pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym wpływie zawartości alkoholu w leku i o działaniach niepożądanych tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami oraz nie zalecać im prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te działania niepożądane.

Sposób stosowania i dawki

Stosowanie doksetakselu powinno być ograniczone do oddziałów specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej i prowadzone wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz sekcja „Środki ostrożności”).

Zalecane dawki. W leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka żołądka, raka głowy i szyi można stosować (jeśli nie ma przeciwwskazań) premedykację kortykosteroidami doustnymi, takimi jak deksametazon 16 mg na dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni; pierwszą dawkę podaje się dzień przed pierwszym podaniem doksetakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację, biorąc pod uwagę jednoczesne stosowanie prednizolu lub prednizolonu, zalecany schemat premedykacji obejmuje doustne podanie deksametazonu 8 mg 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji doksetakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W leczeniu przerzutowego raka prostaty wrażliwego na hormony, zalecany schemat premedykacji doustnym deksametazonem, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, powinien obejmować podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed infuzją doksetakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doksetakselu można stosować G-CSF profilaktycznie. Doxetaksel Amaksa podaje się dożylnie przez 1 godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi. W terapii adiuwantnej operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez nich zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawana przez 1 godzinę po zastosowaniu doksorubicyny (50 mg/m²) i cyklofosfamidu (500 mg/m²) co 3 tygodnie przez 6 cykli (schemat TAC) (patrz podsekcja „Korekta dawki w trakcie leczenia”).

W leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka doksetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m². Jako terapię pierwszej linii doksetaksel w dawce 75 mg/m² stosuje się w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m²).

Doksetaksel podaje się co 3 tygodnie w zalecanej dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem, który podaje się co tydzień. W badaniu klinicznym oparciowym pierwsza infuzja doksetakselu rozpoczynała się następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował poprzednią dawkę trastuzumabu, kolejne dawki doksetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu. Aby uzyskać informacje dotyczące dawkowania i podawania trastuzumabu, należy zapoznać się z „Ogólną charakterystyką leku” trastuzumabu.

W połączeniu z kapacytabinem doksetaksel stosuje się w zalecanej dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie; kapacytabin podaje się w dawce 1250 mg/m² 2 razy dziennie (nie później niż 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, po których następuje jednotygodniowa przerwa. Aby ustalić dawkę kapacytabinu odpowiednio do powierzchni ciała, należy zapoznać się z „Ogólną charakterystyką leku” kapacytabinu.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², po której natychmiast podaje się cisplatynę (75 mg/m²) przez 30–60 minut. W leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowana chemioterapia oparta na platynie okazała się nieskuteczna, zalecana jest monoterapia doksetakselem w dawce 75 mg/m².

Rak prostaty

Przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację. Zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m². Jednocześnie stosuje się ciągłą terapię prednizolonem lub prednizolonem 5 mg 2 razy dziennie doustnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerzutowy rak prostaty wrażliwy na hormony. Zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizolon lub prednizolon mogą być stosowane ciągle w dawce 5 mg doustnie 2 razy dziennie.

Adenokarcynoma żołądka. Zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie przez 1 godzinę, po czym podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² dożylnie przez 1–3 godziny (oba leki podaje się tylko w 1. dniu), a następnie bez opóźnienia rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m² na dobę), która trwa nieprzerwanie przez 5 dni. Leczenie powtarza się co 3 tygodnie. Pacjentom należy przepisać premedykację lekami przeciwokrzemnymi oraz odpowiednie nawodnienie (pobranie odpowiedniej ilości płynów) w kontekście podania cisplatyny. Profilaktycznie należy podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hematologicznych objawów toksyczności (patrz podsekcja „Korekta dawki w trakcie leczenia”).

Rak głowy i szyi. Pacjentom należy przepisać premedykację lekami przeciwokrzemnymi oraz odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii można profilaktycznie stosować G-CSF. Wszystkim pacjentom, którzy otrzymywali leczenie doksetakselem, w trakcie badań klinicznych w ramach grup TAX 323 i TAX 324, podawano profilaktycznie antybiotyki.

• Leczenie indukcyjne z kolejną radioterapią (TAX 323). W leczeniu indukcyjnym nierezekcyjnego lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie przez 1 godzinę, po czym w 1. dniu podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² przez 1–3 godziny, a następnie bez opóźnienia 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² na dobę w postaci ciągłej infuzji przez 5 dni. Schemat ten powtarza się co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjentom należy przepisać radioterapię.
• Leczenie indukcyjne z kolejną chemioradioterapią (TAX 324). W leczeniu indukcyjnym lokalnie zaawansowanego SCCHN (technicznie nieresekcyjnego, z niskim prawdopodobieństwem wykonania leczenia chirurgicznego lub koniecznością zastosowania podejścia organozachowującego) zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie przez 1 godzinę; bezpośrednio po infuzji doksetakselu w 1. dniu podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² dożylnie przez 0,5–3 godziny, a następnie ciągłą infuzję 5-fluorouracylu w dawce 1000 mg/m² na dobę od 1. do 4. dnia. Schemat ten powtarza się co 3 tygodnie przez 3 cykle. Po chemioterapii pacjentom należy przepisać chemioradioterapię. W celu korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami.

Korekta dawki w trakcie leczenia

Ogólne zasady. Doxetaksel Amaksa należy podawać tylko przy stężeniu neutrofili ≥1500 komórek/mm³. U pacjentów, u których w trakcie terapii doksetakselem wystąpią gorączkowa neutropenia, liczba neutrofili spadnie poniżej 500 komórek/mm³ przez więcej niż 1 tydzień, lub pojawią się ostre ciężkie lub stopniowo nasilające się kumulacyjne reakcje skórne, lub znacznie nasilona neuropatia obwodowa, dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 100 do 75 mg/m² i/lub z 75 do 60 mg/m². Jeśli takie reakcje wystąpią również przy dawce 60 mg/m², leczenie należy przerwać.

Terapia adiuwantna raka piersi. U pacjentów otrzymujących terapię adiuwantną doksetakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC) należy rozważyć wczesną profilaktykę za pomocą G-CSF. U pacjentów z gorączkową neutropenią i/lub infekcją neutropeniczną należy zmniejszyć dawkę doksetakselu do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”). U pacjentów z stomatytą stopnia 3 lub 4 dawkę należy zmniejszyć do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną. U pacjentów, którzy otrzymali początkową dawkę doksetakselu 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i u których najniższy poziom liczby płytek krwi w poprzednich cyklach terapii wyniósł <25 000 komórek/mm³, oraz u pacjentów z gorączkową neutropenią lub z ciężkimi objawami toksyczności niehematologicznej, dawkę doksetakselu w kolejnych cyklach chemioterapii należy zmniejszyć do 65 mg/m². W celu korekty dawek cisplatyny należy zapoznać się z instrukcją cisplatyny.

W połączeniu z kapacytabinem. W celu korekty dawek kapacytabinu należy zapoznać się z instrukcją kapacytabinu.

• U pacjentów, u których po raz pierwszy wystąpiła toksyczność stopnia II, która utrzymuje się do następnego cyklu leczenia doksetakselem/kapacytabinem, należy odłożyć leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem 100% początkowej dawki leków.
• U pacjentów z objawami toksyczności stopnia II po raz drugi lub z pierwszym stwierdzeniem toksyczności stopnia III w dowolnym momencie cyklu leczenia należy odłożyć leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0–I, a następnie wznowić leczenie doksetakselem w dawce 55 mg/m².
• Przy wszelkich dalszych objawach toksyczności lub przy toksyczności stopnia IV należy przerwać podawanie doksetakselu.

W celu korekty dawki trastuzumabu należy zapoznać się z instrukcją trastuzumabu.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem. Jeśli mimo stosowania G-CSF wystąpi gorączkowa neutropenia, przedłużona neutropenia lub infekcja związana z neutropenią, dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Przy dalszym pojawianiu się przypadków skomplikowanej neutropenii dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 60 do 45 mg/m². W przypadku trombocytopenii stopnia IV dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Pacjentom nie należy podawać kolejnych cykli terapii doksetakselem, dopóki poziom neutrofili nie wróci do >1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi osiągnie poziom >100 000 komórek/mm³. Jeśli objawy toksyczności utrzymują się, leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Tabela 1

Korekta zalecanych dawek w przypadku wystąpienia toksyczności u pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU)

W celu korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami.

W badaniu klinicznym referencyjnym dotyczącym doksytakselu pacjentom, u których podczas terapii rozwijała się skomplikowana neutropenia (w tym trwała neutropenia, neutropenia gorączkowa lub infekcyjne schorzenia), zalecano profilaktyczne stosowanie G-CSF (np. od 6. do 15. dnia cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi dotyczącymi monoterapii doksytakselem w dawce 100 mg/m², u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 ULN oraz fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 ULN, zalecana dawka doksytakselu wynosi 75 mg/m² (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny surowicy (>ULN) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 ULN, towarzyszącym podwyższeniu poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 ULN, nie zaleca się zmniejszania dawki, jednak doksytakselu nie należy stosować w ogóle, jeśli nie istnieje pilna potrzeba.

W badaniu klinicznym referencyjnym dotyczącym doksytakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u chorych na raka gruczołowego żołądka jednym z kryteriów wykluczenia pacjentów były podwyższone stężenia ALT i/lub AST powyżej 1,5 ULN, towarzyszące podwyższeniu poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 ULN oraz bilirubiny powyżej ULN; w związku z tym, u takich pacjentów nie można zalecić zmniejszenia dawki doksytakselu, a lek nie powinien być stosowany tej grupie chorych, jeśli nie istnieje pilna potrzeba.

Brak danych dotyczących stosowania doksytakselu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Na podstawie danych z badań farmakokinetycznych można stwierdzić, że u pacjentów w wieku podeszłym nie ma szczególnych wskazań dotyczących stosowania leku. W połączeniu z kapacytabinem w leczeniu pacjentów w wieku powyżej 60 lat zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabinu do 75% (patrz instrukcja do lekarza dotycząca kapacytabinu).

Dzieci.

Doksytaksel Amaksa nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na ograniczoną liczbę danych dowodowych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności stosowania leku w tej grupie pacjentów. Wyniki badań dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doksytakselu w leczeniu dzieci nie zostały uzyskane.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania doksytakselu w leczeniu raka gardła nosowego u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat nie zostały ustalone. Brakuje stosowania doksytakselu w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka prostaty, raka żołądka, raka głowy i szyi, z wyłączeniem słabo zróżnicowanego raka gardła nosowego typu II i III, u pacjentów w wieku dziecięcym.

Przedawkowanie.

Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania leku. Nie zna się antidotum, które można zastosować w przypadku przedawkowania doksytakselu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy przekazać do specjalistycznego oddziału i dokładnie monitorować wskaźniki czynności życiowych. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych. Przede wszystkim należy przewidywać wystąpienie zaburzeń takich jak supresja szpiku kostnego, obwodowe zaburzenia neurotoksyczne oraz stan zapalny błon śluzowych. Po stwierdzeniu przedawkowania należy jak najszybciej podać pacjentowi dawki terapeutyczne G-CSF. W razie potrzeby podejmuje się inne niezbędne środki objawowe.

Efekty uboczne.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań

Efekty uboczne, których powiązanie z doksztakselem jest możliwe lub prawdopodobne, obserwowano u:

• 1312 oraz 121 pacjentów otrzymujących 100 mg/m² oraz 75 mg/m² doksztakselu jako monoterapię, odpowiednio;
• 258 pacjentów otrzymujących doksztaksel w kombinacji z doksorubicyną;
• 406 pacjentów otrzymujących doksztaksel w kombinacji z cykloplatyną;
• 92 pacjentów otrzymujących doksztaksel w kombinacji z trasztuzumabem;
• 255 pacjentów otrzymujących doksztaksel w kombinacji z kapacytabinem;
• 332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem (podano klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 1276 pacjentów (744 i 532 pacjentów w badaniach TAX 316 i GEICAM 9805, odpowiednio), którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem (podano klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 300 pacjentów z adenokarcynoma żołądka (221 pacjentów z części badania w ramach fazy III oraz 79 pacjentów z części badania w ramach fazy II), którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z cykloplatyną i 5-fluorouracylem (podano klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 174 oraz 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z cykloplatyną i 5-fluorouracylem (podano klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem oraz terapią androgenową (ADT).

Te reakcje opisano przy użyciu ogólnych kryteriów toksyczności NCI (National Cancer Institute) (stopień nasilenia 3 = G3; stopień nasilenia 3–4 = G3/4; stopień nasilenia 4 = G4), kodów COSTART (słownik terminów efektów ubocznych) oraz terminów Medycznego Słownika działalności regulacyjnej MedDRA. Częstotliwość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstotliwość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstotliwości efekty uboczne zostały wymienione w kolejności malejącej ciężkości.

Najczęstsze efekty uboczne występujące podczas monoterapii doksztakselem: neutropenia (ma charakter odwracalny i niekumulatywny; średnio maksymalne obniżenie liczby neutrofili we krwi obserwuje się w 7. dniu; średnia długość trwania ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm³) wynosi 7 dni), anemia, alopecia, nudności, wymioty, stomatyt, biegunka, osłabienie. Nasilenie efektów ubocznych spowodowanych stosowaniem doksztakselu może wzrastać przy łączeniu leku z innymi środkami chemioterapeutycznymi.

W przypadku stosowania kombinacji doksztakselu z trasztuzumabem efekty uboczne (dowolnego stopnia) obserwowano u ≥10% pacjentów. W porównaniu z monoterapią doksztakselem, ta kombinacja zwiększała częstość poważnych efektów ubocznych (40% vs 31%) oraz częstość efektów ubocznych stopnia IV (34% vs 23%).

Najczęstsze (≥5%) efekty uboczne kombinacji doksztakselu z kapacytabinem, obserwowane w badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z rakiem piersi, u których poprzednia terapia antracyklinami okazała się nieskuteczna, przedstawiono w instrukcji do kapacytabinu.

Dla kombinacji z ADT oraz z prednizolonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE) przedstawiono efekty uboczne występujące w ciągu 6 cykli leczenia doksztakselem i rejestrowane co najmniej o 2% częściej w grupie leczonej doksztakselem w porównaniu z grupą kontrolną, z wykorzystaniem skali oceny CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Podczas stosowania doksztakselu najczęściej obserwowano poniższe efekty uboczne.

Uszkodzenia układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości zwykle rozwijały się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji doksztakselu i różniły się stopniem nasilenia od łagodnych do umiarkowanych. Najczęściej zgłaszano takie objawy jak zaczerwienienie skóry, wysypkę (z świądem skóry lub bez), uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból pleców, duszność, gorączkę lub dreszcze. Ciężkie efekty uboczne objawiały się hipotensją tętniczą i/lub skurczem oskrzeli lub ogólnym wysypem/erytemą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Uszkodzenia układu nerwowego. Rozwój ciężkich reakcji neuropatycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty uboczne”). Objawy reakcji neuroczuciowych łagodnego i umiarkowanego stopnia obejmowały parestezje, dizestezje lub bóle, w tym uczucie pieczenia. Reakcje neuroprzewodowe objawiały się ogólnym osłabieniem.

Uszkodzenia skóry i tkanki podskórnej. Obserwowano odwracalne reakcje skórne, które pod względem nasilenia były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane. Objawiały się one wysypką, w tym lokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-stopy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszoną świądem skóry. Najczęściej wysypka pojawiała się w ciągu tygodnia po infuzji doksztakselu. Rzadziej występują ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszą deskwamacją nabłonka, co czasem wymagało przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doksztakselu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Poważne uszkodzenia paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólnego charakteru i reakcje miejscowe. Reakcje w miejscu podania leku były głównie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, flebitem lub krwawieniami i obrzękiem żyły, przez którą podawano lek.

Przypadki zatrzymania płynów w organizmie obejmowały takie reakcje jak obrzęki obwodowe, rzadziej – wylew do opłucnej lub osierdzia, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe najczęściej zaczynały się od kończyn dolnych i mogły stać się uogólnione, powodując przyrost całkowitej masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynów ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości występowania tej reakcji ubocznej, jak i nasilenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 2

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów podczas monoterapii rakiem piersi lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 100 mg/m²

Uszkodzenia krwi i układu limfatycznego. Rzadko: krwawienia lub wylewy krwi na tle trombocytopenii stopnia III/IV.

Uszkodzenia układu nerwowego. Istnieją dane na temat odwracalności uszkodzeń układu nerwowego u 35,3 % pacjentów, u których pojawiły się one po monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m². Te zaburzenia ustąpiły spontanicznie w ciągu 3 miesięcy.

Uszkodzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo rzadko: jeden przypadek rozwoju nieodwracalnego łysienia na końcu badania. 73 % reakcji skórnych było odwracalnych i ustępowało w ciągu 21 dni.

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Średnia dawka kumulacyjna do momentu przerwania terapii wynosiła ponad 1000 mg/m², a średni czas do odwracalnego rozwoju retencji płynów wynosił 16,4 tygodnia (w zakresie od 0 do 42 tygodni). Komplikacja związana z retencją płynów pojawia się później (średnia dawka kumulacyjna – 818,9 mg/m²) u pacjentów, którzy otrzymywali premedykację, w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie otrzymywali (średnia dawka kumulacyjna – 489,7 mg/m²); jednak zgłaszano przypadki retencji płynów u niektórych pacjentów na wczesnych etapach terapii.

Tabela 3

Reakcje niepożądane zarejestrowane u pacjentów podczas monoterapii niedrobnokomórkowym rakiem płuca lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m²

Tabela 4

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów podczas leczenia raka piersi lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną

Tabela 5

Efekty uboczne zaobserwowane u pacjentów podczas leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cyplatyną

Tabela 6

Efekty uboczne zaobserwowane u pacjentów leczonych raka piersi lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem

Uszkodzenia krwi i układu limfatycznego. Bardzo często. Toksyczność hematologiczna terapii skojarzonej trastuzumabem i doxetaxelem była większa w porównaniu z monoterapią doxetaxelem (32 % przypadków neutropenii stopnia III/IV w porównaniu z 22 %, jeśli stosowano kryteria NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Powszechnie Stosowane Kryteria Toksyczności Narodowego Instytutu Raka]). Częstość występowania tego działania niepożądanego u tej kategorii pacjentów może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doxetaxelem w dawce 100 mg/m², zgodnie z dostępnymi danymi, neutropenia występuje u 97 % pacjentów, z czego u 76 % – stopnia IV (zgodnie z maksymalnym obniżeniem poziomu neutrofili we krwi). Częstość występowania neutropenii febrylnej lub sepsy neutropenicznej również wzrasta u pacjentów przyjmujących kombinację Herceptynu i doxetaxelu (23 % w porównaniu z 17 % u pacjentów leczonych monoterapią doxetaxelem).

Uszkodzenia serca. U 2,2 % pacjentów przyjmujących kombinację trastuzumabu i doxetaxelu stwierdzono symptomatyczną niewydolność serca, w porównaniu z 0 % przypadków tego działania niepożądanego u pacjentów leczonych monoterapią. W grupie badawczej, której podawano kombinację doxetaxelu i trastuzumabu, 64 % pacjentów w poprzednich cyklach leczenia otrzymywało antybiotyki antracyklinowe jako terapię uzupełniającą, podczas gdy w grupie otrzymującej monoterapię doxetaxelem antybiotyki antracyklinowe otrzymało 55 % pacjentów.

Tabela 7

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów leczonych raka piersi lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m² w połączeniu z kapacytabinem

Tabela 8

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów podczas leczenia postaci metastatycznej raka prostaty opornego na kastrację lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem

Tabela 9

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów z lokalnie zaawansowanym (lub przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony) z wysokim stopniem ryzyka leczonych lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem oraz terapią androgenową (badanie STAMPEDE)

a z badania GETUG AFU15

Tabela 10

Efekty uboczne zarejestrowane podczas terapii adiuwantnej raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAH 316) oraz bez przerzutów (GEICAM 9805) lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem – dane połączone

Uszkodzenia układu nerwowego. W badaniu TAX 316 obwodowa neuropatia czuciowa pojawiła się w trakcie leczenia i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji u 84 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (11,3%) oraz u 15 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (2%). Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 8 lat) obwodowa neuropatia czuciowa występowała u 10 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (1,3%) oraz u 2 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (0,3%).

W badaniu GEICAM 9805 obwodowa neuropatia czuciowa pojawiła się w trakcie leczenia i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji u 10 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (1,9%) oraz u 4 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (0,8%). Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 10 lat i 5 miesięcy) obwodowa neuropatia czuciowa występowała u 3 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (0,6%) oraz u 1 pacjenta w grupie stosowania schematu FAC (0,2%).

Uszkodzenia serca. W badaniu TAX 316 u 26 pacjentów (3,5%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 17 pacjentów (2,3%) w grupie stosowania schematu FAC rozwinęła się niewydolność serca (NWS). U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego pacjenta w każdej z grup, niewydolność serca została zdiagnozowana ponad 30 dni po rozpoczęciu leczenia. 2 pacjenci w grupie stosowania schematu TAC i 4 pacjenci w grupie stosowania schematu FAC zmarli z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 w okresie dalszej obserwacji niewydolność serca rozwinęła się u 3 pacjentek (0,6%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 3 pacjentek (0,6%) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 10 lat i 5 miesięcy) niewydolność serca nie występowała u pacjentów w grupie stosowania schematu TAC, natomiast występowała u 1 pacjenta w grupie stosowania schematu FAC (0,2%). Jedna pacjentka w grupie stosowania schematu TAC zmarła z powodu rozstrzeniowej kardiomiopatii.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. W badaniu TAX 316 wypadanie włosów, które utrzymywało się po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 687 z 744 pacjentów (92,3%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w grupie stosowania schematu FAC.

Na końcu badania po zakończeniu terapii (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 8 lat) wypadanie włosów występowało u 29 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (3,9%) oraz u 16 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (2,2%).

W badaniu GEICAM 9805 wypadanie włosów, które rozpoczęło się w trakcie chemioterapii i utrzymywało się po jej zakończeniu, odnotowano u 49 pacjentów (9,2%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 35 pacjentów (6,7%) w grupie stosowania schematu FAC. Wypadanie włosów związane z podawanym lekiem rozpoczęło się lub nasiliło się w okresie dalszej obserwacji u 42 pacjentów (7,9%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 30 pacjentów (5,8%) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 10 lat i 5 miesięcy) wypadanie włosów występowało u 3 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (0,6%) oraz u 1 pacjenta w grupie stosowania schematu FAC (0,2%).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. W badaniu TAX 316 amenorrhoea, która rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się po zakończeniu chemioterapii, występowała u 202 z 744 pacjentów (27,2%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 125 z 736 pacjentów (17,0%) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 8 lat) amenorrhoea występowała u 121 z 744 pacjentów (16,3%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 86 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (11,7%).

W badaniu GEICAM 9805 amenorrhoea występowała w trakcie i po leczeniu u 18 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (3,4%) oraz u 5 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (1,0%). Na końcu badania po zakończeniu terapii (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 10 lat i 5 miesięcy) amenorrhoea występowała u 7 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (1,3%) oraz u 4 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (0,8%).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku. W badaniu TAX 316 o obwodowym obrzęku, który utrzymywał się po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 23 z 736 pacjentów (3,1%) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 8 lat) obwodowy obrzęk występował u 19 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (2,6%) oraz u 4 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (0,5%).

W badaniu TAX 316 o obrzęku limfatycznym, który rozpoczął się w trakcie leczenia i utrzymywał się w okresie dalszej obserwacji, zgłoszono u 11 z 744 pacjentów (1,5%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 8 lat) obrzęk limfatyczny występował u 6 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (0,8%) oraz u 1 pacjenta w grupie stosowania schematu FAC (0,1%).

W badaniu TAX 316 o osłabieniu, które rozpoczęło się w trakcie leczenia i utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji, zgłoszono u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w grupie stosowania schematu TAC oraz u 180 z 736 pacjentów (24,5%) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 8 lat) osłabienie występowało u 29 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (3,9%) oraz u 16 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (2,2%).

W badaniu GEICAM 9805 o obwodowym obrzęku, który rozpoczął się w trakcie leczenia i utrzymywał się w okresie dalszej obserwacji, zgłoszono u 4 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (0,8%) oraz u 2 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (0,4%). Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 10 lat i 5 miesięcy) obwodowy obrzęk występował u 1 pacjenta w grupie stosowania schematu FAC (0,2%) i nie występował u pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (0%).

Obrzęk limfatyczny, który rozpoczął się w trakcie leczenia i utrzymywał się w okresie dalszej obserwacji, stwierdzono u 5 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (0,9%) oraz u 2 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (0,4%). Na końcu okresu dalszej obserwacji obrzęk limfatyczny występował u 4 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (0,8%) oraz u 1 pacjenta w grupie stosowania schematu FAC (0,2%).

Osłabienie, które rozpoczęło się w trakcie leczenia i utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji, występowało u 12 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (2,3%) oraz u 4 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (0,8%). Na końcu okresu dalszej obserwacji obrzęk limfatyczny występował u 2 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (0,4%) oraz u 2 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (0,4%).

Chłoniak ostry/międzyszpikowy zespół dysplastyczny. W ciągu 10 lat dalszej obserwacji w ramach badania TAX 316 chłoniak ostry wykryto u 3 z 744 (0,4%) pacjentów w grupie stosowania schematu TAC oraz u 1 z 736 (0,1%) pacjentów w grupie stosowania schematu FAC. 1 pacjent w grupie stosowania schematu TAC (0,1%) oraz 1 pacjent w grupie stosowania schematu FAC (0,1%) zmarł na ostry chłoniak mieloblastyczny (rzeczywista średnia długość badania po zakończeniu terapii wyniosła 8 lat). Międzyszpikowy zespół dysplastyczny zdiagnozowano u 2 z 744 (0,3%) pacjentów w grupie stosowania schematu TAC oraz u 1 z 736 (0,1%) pacjentów w grupie stosowania schematu FAC.

Po 10 latach dalszej obserwacji u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w grupie TAC w trakcie badania GEICAM 9805 rozwinął się chłoniak ostry. Nie ma doniesień o przypadkach chłoniaka ostrego u pacjentów z grupy FAC. U żadnego pacjenta z żadnej grupy leczenia nie zdiagnozowano zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania neutropeniczne. W Tabeli 11 pokazano, że częstość występowania neutropenii stopnia IV, febrylnej neutropenii oraz infekcji neutropenicznej u pacjentów, którzy otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF, zmniejszyła się po wprowadzeniu obowiązkowej profilaktyki G-CSF w grupie TAC (badanie GEICAM).

Tabela 11

Powikłania neutropeniczne u pacjentów otrzymujących schemat TAC z lub bez obowiązkowej profilaktyki G-CSF (badanie GEICAM 9805)

Tabela 12

Reakcje niepożądane zarejestrowane u pacjentów podczas leczenia lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w przypadku raka żołądka typu gruczołowego

Porażenia krwi i układu chłonnego. Gorączkowe odczyny neutropeniczne i infekcje neutropeniczne występowały odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów, niezależnie od zastosowania G-CSF. G-CSF był stosowany w celu profilaktyki wtórnej u 19,3 % pacjentów (10,7 % wszystkich przeprowadzonych cykli chemioterapii). Gorączkowe odczyny neutropeniczne i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, u których nie stosowano profilaktyki za pomocą G-CSF (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Tabela 13

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów leczonych lekiem Doxetaksel Amaksa w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi

• Chemioterapia indukcyjna z następowającą radioterapią (TAX 323)

• Leczenie indukcyjne z następową chemioterapią skojarzoną z radioterapią (TAX 324)

Doświadczenie po marketingu

Nowotwory: łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy). Stosowanie doksztakselu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi o znanym potencjale powstawania innych jednoczesnych nowotworów złośliwych wiązano z przypadkami takich jednoczesnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym z limfomą nieziarniczą.

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki rozwoju ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego (rzadko) u pacjentów z rakiem piersi leczonych według schematu TAC.

Porażenia układu krwiotwórczego i chłonnego. Zgłaszano supresję szpiku kostnego i inne hematologiczne działania niepożądane. Pojawiały się również doniesienia o rozwoju zespołu rozsianej intrawaskularnej krzepnięcia, często związanego z sepsą lub niewydolnością wielonarządową.

Porażenia układu odpornościowego. Zarejestrowano doniesienia o kilku przypadkach wstrząsu anafilaktycznego, czasem zakończonego śmiertelnie. Zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwościowej o nieznanej częstości u pacjentów leczonych doksztakselem, u których w wywiadzie występowały objawy nadwrażliwości na paklitaksel.

Porażenia układu nerwowego. Pojedyncze przypadki napadów drgawkowych lub tymczasowej utraty przytomności obserwowano podczas podawania doksztakselu. Reakcje te pojawiają się czasem podczas infuzji leku.

Porażenia narządów wzroku. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki tymczasowych zaburzeń wzroku (migotanie świateł, iskierki przed oczami, skotomy), które rozwijały się zazwyczaj podczas infuzji i towarzyszyły im reakcje nadwrażliwościowe. Zaburzenia te ustępowały samoistnie po zakończeniu infuzji. Pojawiały się doniesienia o rzadkich przypadkach łzawienia z towarzyszącym zapaleniem spojówek lub bez niego, rozwijającego się jako skutek obturacji przewodu łzowego i powodującego nasilone łzawienie. U pacjentów leczonych doksztakselem obserwowano przypadki makularnego obrzęku typu plamniczego (KPM).

Porażenia narządów słuchu i równowagi. Zarejestrowano rzadkie przypadki ototoksyczności, pogorszenia słuchu i/lub utraty słuchu.

Porażenia serca. Obserwowano pojedyncze przypadki zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym tachykardii komorowej (częstość nieznana), czasem zakończonej śmiercią, u pacjentów leczonych terapią kombinowaną doksztakselu z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem.

Porażenia układu naczyniowego. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zakrzepicy żył głębokich.

Porażenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej. Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego zespołu napięcia oddechowego, zapalenia płuc międzyistotowego/zapalenia płuc, choroby płuc międzyistotowej, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasem zakończonej śmiercią. U pacjentów leczonych równolegle radioterapią obserwowano rzadkie przypadki promieniowego zapalenia płuc.

Porażenia układu pokarmowego. Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia okrężnicy, zapalenia jelita niedokrwiennego i neutropenicznego zapalenia jelit, potencjalnie zakończone śmiercią (częstość nieznana). Zarejestrowano pojedyncze przypadki odwodnienia spowodowanego zaburzeniami przewodu pokarmowego, w tym zapaleniem jelit i perforacją przewodu pokarmowego. Pojawiały się doniesienia o rzadkich przypadkach rozwoju niedrożności jelit i obturacji jelita.

Porażenia wątroby i dróg żółciowych. Bardzo rzadko obserwowano przypadki zapalenia wątroby, czasem zakończone śmiercią, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Porażenia skóry i tkanek podskórnych. Bardzo rzadko podczas leczenia doksztakselem zarejestrowano toczeń rumieniowaty układowy i przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza i ostra ogólna egzantematyczna pustulka. Czasem rozwój tych działań niepożądanych mógł być warunkowany współistniejącymi czynnikami. Zgłaszano również rozwój zmian przypominających twardzinę, poprzedzoną obrzękiem limfatycznym obwodowym. Zarejestrowano przypadki trwałej alopecji (częstość nieznana).

Porażenia nerek i dróg moczowych. Zgłaszano rozwój niewydolności nerek i uszkodzenia nerek. W około 20% tych przypadków nie stwierdzono żadnych czynników ryzyka rozwoju ostrej niewydolności nerek, takich jak jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych lub zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zjawiska nawrotu reakcji promieniowania. Obserwowano powtarzające się reakcje (recydywa reakcji skórnych w miejscu poprzedniego siniaka po podaniu doksztakselu w innym miejscu) w miejscu poprzedniego podania (częstość nieznana). Zatrzymanie płynów w organizmie nie towarzyszyło ostrym epizodom oligurii ani hipotensji tętniczej. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Napływają doniesienia o zaburzeniach równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki hiponatremii, głównie związanej z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc. Obserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zazwyczaj w przypadku zaburzeń przewodu pokarmowego, szczególnie biegunki. Zgłaszano zespół lizy guza, potencjalnie zakończony śmiercią (częstość nieznana).

Porażenia układu mięśniowo-szkieletowego. Zgłaszano mięśnia (częstość nieznana) w związku z zastosowaniem doksztakselu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

Zamknięty fiolka przechowywana jest przez 2 lata.

Po otwarciu fiolki. Fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być użyty natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania. Okres przechowywania zazwyczaj nie przekracza 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C. Stabilność chemiczna i fizyczna zachowywana była przez 4 tygodnie w temperaturze od 2 do 8 °C.

Po dodaniu leku do roztworu do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być użyty natychmiast. Jeśli lek nie został użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania. Okres przechowywania zazwyczaj nie przekracza 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie nie było przeprowadzone w kontrolowanych, potwierdzonych warunkach bezpyłowych. Stabilność chemiczna i fizyczna zachowywana była przy użyciu worków poliolefinowych przez 72 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 8 godzin w temperaturze 25 °C. Roztwór do infuzji jest nasycony, dlatego z czasem może ulec krystalizacji. W przypadku krystalizacji roztwór nie może być używany i należy go zutylizować.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Opakowanie.

1 ml, 4 ml lub 8 ml w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

AqVida GmbH.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Niemcy.

Wnioskodawca.

Amaxa Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Wielka Brytania.