Доксорубицин "ебеве": подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОКСОРУБИЦИН «ЭБЕВЕ» (DOXORUBICIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТХ L01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин — цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он является полусинтетическим производным даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицина заключается в способности связываться с ДНК, что приводит к подавлению ферментативной системы, лежащей в основе репликации и транскрипции ДНК.

Блокирование клеточного цикла максимально выражено в S-фазе и в митозе; однако ингибирование наблюдалось и в других фазах клеточного цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения кривая выведения доксорубицина из плазмы имеет трехфазный характер с периодами полувыведения около 30 часов. Объем распределения — приблизительно 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы составляет около 70 %. Наиболее высокие концентрации препарата наблюдаются в лёгких, печени, селезёнке, почках, сердце, кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Доксорубицин быстро метаболизируется, а основным метаболитом является менее активный 13-дигидропроизводный доксорубицицинол. Примерно 5 % дозы выводится с мочой в течение 5 дней, тогда как 40–50 % введённой дозы выводится с желчью в течение 7 дней. При наличии нарушений функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, включая острую лейкемию, лимфому, злокачественные новообразования у детей и солидные опухоли у взрослых, в частности карциному молочной железы и легких.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам лекарственного средства, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период грудного вскармливания.

При внутривенном введении:

персистирующая миелосупрессия и/или тяжелый стоматит, вызванные предыдущей цитотоксической терапией и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения);
наличие заболеваний сердца (нестабильная стенокардия, прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжелая аритмия, инфаркт миокарда; острые воспалительные заболевания сердца, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев)); кардиомиопатия;
тяжелые нарушения функции печени;
предыдущее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов (таких как: эпирубицин, идарубицин или даунорубицин);
острые системные инфекции;
повышенная склонность к кровотечениям;
наличие язв полости рта.

При внутрипузырном введении:

инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь (≥ Т1);
инфекции мочевыводящих путей;
воспаление мочевого пузыря;
проблемы при катетеризации;
гематурия.

Особые меры безопасности.

Допускается только однократное набирание препарата из флакона.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами.

С учетом токсичности препарата рекомендуются следующие меры предосторожности:

Персонал должен быть ознакомлен с правилами работы с препаратом.

Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

При манипуляциях с препаратом необходимо использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты, колпачки).
Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и введении препарата, включая перчатки, должны уничтожаться в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ (все оборудование, использованное для введения препарата или очистки, включая перчатки, следует складывать в пакеты для отходов высокого уровня риска и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °С).
В случае контакта доксорубицина со слизистыми оболочками или кожей пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом. Если вещество попало в глаза, их следует промыть водой или стерильным физиологическим раствором и обратиться к офтальмологу.

При разбрызгивании или проливании раствора доксорубицина загрязненное место необходимо обработать (залить) разбавленным раствором гипохлорита натрия (с концентрацией активного хлора 1 %), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой. Все материалы, использованные во время уборки, необходимо уничтожать, как указано выше. Рекомендованными для применения растворами для приготовления раствора для инфузий являются раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий 0,9 % (масса/объем), 5 % раствор глюкозы для внутривенных инфузий (масса/объем) (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом различных рекомендованных режимов дозирования введение препарата следует проводить исключительно под наблюдением специалиста, имеющего соответствующий опыт терапии с применением цитотоксических веществ.

Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед использованием.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после набора из флакона, а раствор для инфузий — сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не были использованы немедленно, за длительностью и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °С, если только все манипуляции не проводились в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Исследования не выявили существенных физических и химических изменений препарата после первого вскрытия упаковки, а также растворов для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном или незащищенном от света месте. При хранении лекарственного средства в холодильнике оно может приобрести желеобразный вид. Восстановление консистенции происходит через 2–4 часа при комнатной температуре 15–25 ºС и при условии встряхивания флакона с раствором.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны, усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Совместное введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита. Определенные данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применять до паклитаксела.

При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, с блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила.

Применение трастузумаба в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксичные лекарственные средства (например, трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца.

Если антрациклины применяются после завершения лечения кардиотоксичными препаратами (особенно теми, что имеют длительный период полураспада, такими как трастузумаб), повышается риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет приблизительно 28–38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения. По возможности следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Обязательный тщательный контроль функции сердца.

Доксорубицин подвергается метаболизму с участием системы цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Совместное применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, совместное применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и уменьшать его эффективность.

При комбинированной терапии с циклоспорином может потребоваться коррекция дозы доксорубицина. Клиренс доксорубицина снижается почти на 50 %. AUC доксорубицина и доксорубицинола увеличивается на 55 % и 350 % соответственно. Для этой комбинации рекомендовано снижение дозы на 40 %. Согласно данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином вызывает более стойкую и продолжительную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также сообщалось о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина. Как и верапамил, циклоспорин — ингибитор CYP3A4 и Pgp, что объясняет взаимодействие с доксорубицином и приводит к увеличению риска возникновения побочных реакций.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин), подобно циклоспорину, также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают AUC доксорубицина.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, развившегося вследствие предыдущей терапии циклофосфамидом, а также увеличить кардиотоксический эффект.

Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, 6-меркаптопурин, метотрексат, стрептозоцин) токсичность доксорубицина потенциально может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировку доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной. Нарушения гемопоэза наблюдались после совместного применения лекарственных средств, влияющих на миелоидную функцию (например, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов, хлорамфеникола, фенитоина, сульфаниламидов). При необходимости дозировку доксорубицина можно скорректировать.

О повышении нейтропении и тромбоцитопении сообщалось после одновременного применения прогестерона. Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином В из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

После совместного применения доксорубицина и ритонавира отмечалось повышение концентрации доксорубицина в сыворотке крови.

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т.ч. цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.

Сообщалось о некрозах толстой кишки с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями вследствие комбинированной терапии с цитарабином. Клозапин увеличивает риск и тяжесть гематотоксического воздействия доксорубицина.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизатором (радиосенсибилизирующим средством), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть опасным для жизни. Любые процедуры, связанные с лучевой терапией, одновременные или последовательные, могут усиливать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина.

Доксорубицин может обострить геморрагический цистит, вызванный предыдущим применением циклофосфамида.

Доксорубицин может уменьшать пероральную биодоступность дигоксина.

Лечение с применением доксорубицина может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке, таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Совместное применение лекарственных средств, задерживающих выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков), может привести к гиперурикемии.

Во время лечения доксорубицином не следует использовать живые вакцины из-за риска развития генерализованного заболевания, которое может привести к летальному исходу. Риск увеличивается у пациентов с подавлением иммунитета вследствие основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациентам следует воздерживаться от контактов с лицами, недавно прошедшими вакцинацию против полиомиелита.

Совместное применение гепарина и доксорубицина может привести к повышению клиренса доксорубицина. Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Особенности применения.

Лечение доксорубицином должно проводиться под контролем опытного онколога, имеющего опыт применения цитостатиков. Адекватное проведение терапии заболевания и осложнений возможно только в условиях соответствующих лечебно-диагностических учреждений.

Перед началом применения доксорубицина пациентов следует пролечить от острых токсических последствий предыдущего цитостатического лечения (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций).

Рекомендуется, чтобы пациенты находились под тщательным наблюдением и проходили регулярный контроль основных лабораторных показателей, особенно пожилые пациенты, пациенты с заболеваниями сердца или угнетением функции костного мозга, а также пациенты, ранее получавшие лечение антрациклинами или облучение средостения.

До или во время терапии доксорубицином следует проводить следующие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии):

флюорография легких и грудной клетки, электрокардиография (ЭКГ);
регулярный контроль деятельности сердца (определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), например, с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии);
ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек;
анализ крови: определение гематокрита, количества тромбоцитов, дифференциальный подсчет количества лейкоцитов, определение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), билирубина, мочевой кислоты.

При наличии в анамнезе гепатита B или гепатита C (при необходимости провести тест на антитела) необходимо проводить печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация заболевания.

Тяжелые инфекции необходимо быстро и эффективно лечить. Существующие инфекции следует лечить до начала терапии.

Доксорубицин следует вводить только путем безопасных внутривенных инъекций, поскольку пара-венные введения приводят к локальному некрозу и тромбофлебиту. Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

У пациентов с ожирением (т.е. > 130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

Пациента следует проинформировать о том, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет.

Тошнота, рвота и мукозит часто имеют чрезвычайно тяжелое течение, и их необходимо лечить соответствующим образом.

Кардиотоксичность.

Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, или ранее лечившихся потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами, у пожилых пациентов (от 70 лет) и детей (до 15 лет), а также у пациентов с анемией, лейкозным перикардитом и/или миокардитом.

С целью снижения риска развития кардиотоксичности до начала лечения доксорубицином, как и другими антрациклинами, а также во время лечения необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, предыдущее лечение антрациклинами в высоких кумулятивных дозах, а также в комбинации с другими потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами являются кофакторами увеличения риска кардиотоксичности доксорубицина.

Поскольку установлена максимальная кумулятивная доза (для взрослых – 550 мг/м² площади поверхности тела; при предыдущем облучении грудной клетки или сопутствующей терапии – 400 мг/м² площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклинов, быстро возрастает даже при отсутствии факторов риска. Однако известны отдельные случаи возникновения кардиотоксичности при значительно более низкой общей дозе. После получения максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м² площади поверхности тела у пациентов имеется приблизительно 5 % риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Необходимо учитывать кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяется для лечения детей, которые получают только низкие дозы для поддержания продолжительности жизни и которым дополнительно применяют лучевую терапию. Начало терапии в молодом возрасте и агрессивные сопутствующие терапии приводят к увеличению риска развития кардиотоксичности, угрожающей жизни, с нарушением функции желудочков, сердечной недостаточностью и/или отсроченной аритмией. По сравнению с мальчиками девочки более склонны к развитию отсроченной кардиотоксичности после терапии доксорубицином.

Особой осторожности следует придерживаться также при лечении детей до 2 лет и пациентов, ранее проходивших лечение сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), а также принимавших гипертермические препараты.

Вероятность кардиотоксичности у женщин выше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться во время беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (в течение последних 20 лет), даже если ранее у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которые в прошлом лечились доксорубицином, при наступлении беременности должны находиться под наблюдением на предмет возникновения побочных реакций со стороны сердца (см. раздел «Побочные реакции»).

Проявления кардиотоксичности в результате применения доксорубицина могут быть двух типов:

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности: неспецифические изменения на ЭКГ (депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы). Также сообщалось о тахиаритмии, включая преждевременные сокращения желудочков и желудочковую тахикардию, брадикардии, а также атриовентрикулярной блокаде и блокаде ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Однако возможны угрожающие жизни проявления аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина; сообщалось об отдельных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальных случаев синдрома перикардит-миокардит.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Поздние проявления побочных эффектов представляют собой кумулятивное дозозависимое токсическое воздействие на органы. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2–3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения.

Отдаленная кардиомиопатия проявляется снижением ФВЛЖ и/или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и тахикардия. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозозависимым проявлением токсичности препарата.

Из-за отсутствия надежного метода прогнозирования сердечной недостаточности антрациклин-индуцированная кардиомиопатия вместе со стойким снижением амплитуды QRS-волны и удлинением систолического интервала времени (PEP/ФВЛЖ) выше нормального диапазона и снижением ФВЛЖ ниже исходных значений сравнивалась с исходными значениями, полученными до начала лечения.

До начала лечения доксорубицином и во время лечения (каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг/м² поверхности тела и при появлении любых клинических признаков развития сердечной недостаточности) необходимо проводить такие исследования, как ЭКГ, ЭхоКГ, многоканальную радионуклидную ангиографию, оценку снижения ФВЛЖ.

Как правило, абсолютное снижение ФВЛЖ на ≥ 10 % или ниже 50 % у пациентов с нормальными исходными значениями ФВЛЖ является признаком ухудшения функции сердца. Необходимость продолжения лечения доксорубицином в этих случаях следует тщательно взвесить.

Ранняя клиническая диагностика повреждения миокарда, вызванного антрациклинами, является важной с точки зрения фармакологического лечения. Показано лечение препаратами наперстянки, диуретиками, ограничение потребления соли и постельный режим.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности составляет приблизительно 1–2 % при кумулятивной дозе 300 мг/м² и медленно возрастает при увеличении общей кумулятивной дозы до 450–550 мг/м². При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, поэтому рекомендовано не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м².

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предыдущую терапию другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, способных подавлять сократительную функцию сердца, а также возраст > 70 лет. В этих случаях не следует превышать максимальную суммарную дозу – 400 мг/м² площади поверхности тела. Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать возникновение проявлений кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.

Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов может быть аддитивным.

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Миелосупрессия.

При терапии доксорубицином, как и всеми цитостатиками, может наблюдаться угнетение функции костного мозга. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина необходим мониторинг гематологических показателей, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологической токсичности доксорубицина и наиболее частой острой дозозависимой токсичностью препарата. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением гидрохлорида доксорубицина, в первую очередь влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекций и кровотечений.

Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10–14-й день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21-й день. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полиморфноядерных гранулоцитов менее 2000/мм³. При лечении острого лейкоза этот порог, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.

Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. При наличии тяжелой миелосупрессии применение доксорубицина невозможно. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени, необходимо снизить дозу или прекратить введение.

Необходимо обеспечить уход, чтобы можно было быстро и эффективно лечить серьезные инфекции и/или эпизоды кровотечения. Существующие инфекции следует лечить до начала терапии доксорубицином.

Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается при применении лекарственных средств в комбинации с повреждающими ДНК антинеопластическими средствами (например, алкилирующими агентами, производными платины) или лучевой терапией, при осложнениях при предыдущем лечении цитотоксическими препаратами или при увеличении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет. Необходим регулярный контроль гематологических показателей.

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язв слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливают от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии.

Примечание. Доксорубицин не следует применять при воспалении, образовании язв или диарее.

Вторичные новообразования в полости рта.

Были сообщения о крайне редких случаях рака полости рта у пациентов, проходивших длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получавших суммарную дозу препарата, превышавшую 720 мг/м². Случаи вторичного рака полости рта диагностировались как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язв полости рта или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке полости рта.

Реакции на коже в месте введения (экстравазация).

Флебосклероз может возникать при введении в мелкие вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Экстравазация доксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырьковых высыпаний, тяжелый целлюлит), некроз, лимфангит и тромбофлебит.

Ощущение жжения вокруг места введения иглы свидетельствует о кровоизлиянии. Если происходит экстравазация, инъекцию или инфузию следует немедленно прекратить. Канюлю следует оставить на некоторое время и удалить после короткой аспирации. Повторное введение следует начать в другую вену.

В случае возникновения экстравазации рекомендуется внутривенная инфузия дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Рекомендации по дозировке, а также другая информация по применению дексразоксана приведены в инструкции для медицинского применения лекарственного средства с этим действующим веществом. В случае наличия противопоказаний к применению дексразоксана рекомендуется местное применение 99 % диметилсульфоксида на поверхности, которая вдвое превышает размер пораженной поверхности (4 капли на кожу на 10 см² поверхности тела); процедуру следует проводить трижды в сутки в течение периода не менее 14 дней. При необходимости следует проводить очищение раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида (сужение сосудов по сравнению с расширением сосудов) для уменьшения боли. Целесообразность применения других мер не определена.

Нарушения функции печени.

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты – усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, которая иногда приводила к смерти у пациентов, ранее получавших радиационную терапию в медиастинальной области.

Контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии. При гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м² поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Пациенты с нарушением функции почек могут нуждаться в снижении дозы.

Изменение окраски мочи.

Пациентов следует предупредить, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них беспокойства.

Лучевая терапия.

Особой осторожности следует придерживаться в отношении пациентов, которым проводилась лучевая терапия ранее, проводится в настоящее время совместно с применением доксорубицина или планируется проводить в дальнейшем. Эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности (поражение печени). У пациентов, ранее получавших лучевую терапию в медиастинальной области, усиливается кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 400 мг/м² площади поверхности тела.

Комбинации с другими противораковыми средствами.

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противораковых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечался токсический эффект лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).

Как и при применении других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, включая эмболию легочных артерий (иногда летальные).

Канцерогенез, мутагенез, нарушения фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции. Мужчинам, проходящим лечение доксорубицином, не рекомендуется пытаться зачать ребенка во время и в течение 6 месяцев после лечения. Следует проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия в результате терапии доксорубицином. Женщины не должны беременеть во время и в течение 6 месяцев после лечения.

Другое. Иногда возможны случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, включая эмболию легочных артерий (иногда летальные). Доксорубицин может вызывать гиперурикемию как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), вызванный препаратом. Поэтому после начала лечения следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, алкаланизация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие химиотерапии, включая доксорубицин, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать вакцинации живой вакциной у пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым.

Дополнительные предостережения относительно других способов применения.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры вследствие объемных внутрипузырных опухолей).

Внутрипузырное введение противопоказано при опухолях, проникших в мочевой пузырь (кроме T1).

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Этот лекарственный препарат содержит около 133,8 мг натрия на 1 м² площади поверхности тела. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Противопоказано. Есть основания полагать, что доксорубицин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его нельзя применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным, фето- и эмбриотоксичным.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Из-за генотоксического потенциала доксорубицина женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности, используя эффективные методы контрацепции в течение периода лечения и 7 месяцев после окончания лечения. Мужчины, которых лечат доксорубицином, и их половые партнерши репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости использования эффективных методов контрацепции в течение периода лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

Доксорубицин проникает в материнское молоко, поэтому его применение в период кормления грудью противопоказано.

Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Исследования на животных показали токсическое воздействие доксорубицина на мужские половые органы (атрофия яичек, диффузная дегенерация семенных канальцев и гипозооспермия).

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние доксорубицина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не установлено. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота или рвота, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Только для внутривенного и внутрипузырного применения.

Перед введением иглы следует дать флакону нагреться до комнатной температуры.

Лечение доксорубицином должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно-диагностических учреждений. Кроме того, рекомендуется, чтобы во время лечения пациенты находились под тщательным наблюдением.

В связи с риском развития кардиомиопатии, которая может угрожать жизни пациента, перед каждым применением препарата следует оценить соотношение риска и пользы для каждого отдельного пациента.

Перед началом терапии доксорубицином рекомендуется провести оценку функции печени путем определения уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Также следует контролировать функцию почек.

Анализ ФВЛЖ с помощью ультразвукового исследования или сцинтиграфии миокарда следует проводить для оценки деятельности сердца пациента. Эти обследования проводят до начала лечения и во время лечения (каждый раз после увеличения кумулятивной дозы примерно на 100 мг/м² поверхности тела) (см. раздел «Особенности применения»).

Внутривенное введение доксорубицина должно осуществляться с особой осторожностью.

Доксорубицин вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение 3–5 минут, используя для разведения раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор глюкозы.

Этот метод введения минимизирует риск возникновения тромбофлебита или парафлебитических кровоизлияний, которые могут привести к развитию таких серьезных местных реакций, как воспаление подкожной клетчатки, образование пузырей и некроза тканей.

Доксорубицин также можно вводить внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, в виде краткосрочных инфузий продолжительностью до 1 часа или в виде непрерывной инфузии в течение максимум 24 часов. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

Внутривенное введение.

Обычно доза доксорубицина рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м²). Схема дозирования доксорубицина может различаться в зависимости от определенной схемы лечения (например: монотерапия, комбинация с другими цитотоксическими препаратами, комплексное лечение, состоящее из химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии и гормонального лечения), а также в зависимости от показаний к применению (солидная опухоль или острый лейкоз).

Монотерапия

Рекомендуемая стандартная доза доксорубицина составляет 60–75 мг/м² площади поверхности тела в виде однократной внутривенной дозы каждые 3 недели или в виде отдельных доз, вводимых внутривенно в течение 2–3 календарных дней с интервалами в 21 день.

Схемы применения и дозы должны быть адаптированы в соответствии с протоколами применения. Для получения более подробной информации, пожалуйста, пользуйтесь национальными протоколами.

Комбинированная терапия

Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, может потребоваться снижение дозы до 30–60 мг/м² каждые 3–4 недели.

Максимальная кумулятивная доза:

Нельзя превышать максимальную кумулятивную дозу доксорубицина 450–550 мг/м² площади поверхности тела, учитывая применение сопутствующих лекарственных средств, таких как даунорубицин.

Для пациентов, которые ранее получали облучение средостения и/или сердца, ранее лечились алкилирующими препаратами, а также для других пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, порок сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст старше 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м² площади поверхности тела. У таких пациентов следует регулярно контролировать сердечную функцию.

Коррекция доз для особых групп пациентов

Пациенты со сниженным иммунитетом

Пациентам со сниженным иммунитетом дозу следует снизить. Альтернативная доза составляет 15–20 мг/м² площади поверхности тела в неделю.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует снизить, как указано в таблице:

Уровень билирубина в сыворотке крови	Рекомендуемая доза
20–50 мкмоль/л	½ от обычной дозы
> 50–85 мкмоль/л	¼ от обычной дозы

Применение доксорубицина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 10 мл/мин) следует применять только 75 % рекомендованной дозы.

Пациенты с риском сердечной недостаточности

Пациентам с повышенным риском кардиотоксичности следует рассмотреть возможность проведения терапии в виде однократной дозы 24-часовой непрерывной инфузии вместо инъекции. Это может снизить кардиотоксичность без снижения эффективности терапии. У таких пациентов следует измерять фракцию выброса перед каждым курсом лечения.

Пациенты со сниженным миелоидным резервом

Пациентам, получавшим в анамнезе миелосупрессивную терапию, дозы можно снижать из-за недостаточности миелоидного резерва.

Пациенты с избыточной массой тела

Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется уменьшить начальную дозу или увеличить интервал между введениями.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациентам пожилого возраста доза может быть снижена.

Внутрипузырное введение.

Доксорубицин применяется для внутрипузырного введения с целью лечения поверхностного рака мочевого пузыря и профилактики рецидива после трансуретральной резекции. Рекомендуемая доза препарата для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30–50 мг в 25–50 мл физиологического раствора для инстилляции. Оптимальная концентрация составляет приблизительно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В течение этого времени пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Для предотвращения нежелательного разбавления доксорубицина мочой пациенту следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов до инстилляции (это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл/ч). Инстилляции препарата можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца в зависимости от того, является ли лечение терапевтическим или профилактическим.

Дети.

Препарат можно применять с момента рождения.

В связи со значительным риском кардиотоксичности доксорубицина у детей кумулятивные максимальные дозы устанавливаются в зависимости от возраста пациента. Для детей (< 12 лет) максимальная кумулятивная доза обычно составляет 300 мг/м², тогда как для подростков (> 12 лет) максимальная кумулятивная доза составляет 450 мг/м². Для новорождённых максимальная кумулятивная доза остаётся неопределённой, поскольку ожидается значительно более низкий порог переносимости.

Дозы для детей следует снижать, поскольку у детей повышен риск кардиотоксичности, особенно отдалённой кардиотоксичности.

Следует учитывать риск миелотоксичности, пик которой достигается через 10–14 дней после начала лечения. Дополнительную информацию см. в действующих протоколах лечения и научной литературе.

Передозировка.

Очень высокие разовые дозы доксорубицина могут вызвать сердечную недостаточность, включая стенокардию и инфаркт миокарда в течение 24 часов, а также тяжелую миелосупрессию (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению), которая, как правило, развивается через 10–14 дней после применения.

Острая передозировка доксорубицина также приводит к токсическому воздействию на желудочно-кишечный тракт (преимущественно к мукозиту).

Состояние пациентов следует тщательно контролировать, а при появлении симптомов сердечной недостаточности применение доксорубицина следует немедленно прекратить.

Лечение миелосупрессии следует проводить только в условиях стационара. Лечение в таких случаях может потребовать переливания крови и антибиотикотерапии. Пациента необходимо поместить в стерильную палату.

Гемодиализ при передозировке неэффективен. Специфический антидот доксорубицина неизвестен.

Хроническая интоксикация при кумулятивной дозе свыше 550 мг/м² увеличивает риск развития кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую следует лечить в соответствии с общепринятыми правилами. Отдалённая сердечная недостаточность может проявиться спустя 6 месяцев после передозировки.

Побочные реакции.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из них достаточно тяжелые, поэтому требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата.

Дозолимитирующим токсическим эффектом является угнетение функции костного мозга, однако в большинстве случаев оно носит преходящий характер.

Клиническими проявлениями тяжелого токсического действия доксорубицина на функцию костного мозга и гематологическую систему могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, гипоксия тканей или смерть.

Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех пациентов.

Экстравазация доксорубицина может вызвать местную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырьковых высыпаний, тяжелый целлюлит), некроз и тромбофлебит (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении доксорубицина, классифицированы по системам органов и частоте возникновения.

Частоту возникновения побочных реакций оценивают следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 до < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100);

редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000);

очень редко (< 1/10 000);

неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Очень часто: инфекции; часто: сепсис, септицемия; нечасто: септический шок.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Нечасто: острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: миелосупрессия*, в частности лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тканевая гипоксия или летальный исход⃰; нечасто: вторичный миелоидный лейкоз.

Со стороны иммунной системы.

Единичные случаи: ангионевротический отек век и языка с дыхательной недостаточностью; очень редко: анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания.

Очень часто: анорексия; часто: дегидратация; редко: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия; неизвестно: синдром лизиса опухоли.

Со стороны органов зрения.

Часто: конъюнктивит; неизвестно: усиленное слезотечение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: кардиотоксичность**; часто: застойная (дилатационная) кардиомиопатия, угрожающая жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м²), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, брадикардия, аритмия, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка; очень редко: неспецифические изменения на ЭКГ (изменения ST, низкий вольтаж, удлинение интервала QT), отдельные случаи аритмии, угрожающей жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.

Сообщалось о развитии кардиомиопатии.

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто: тромбофлебит; часто: кровотечение, флебит; нечасто: тромбоэмболия; единичные случаи: шок; неизвестно: приливы крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Единичные случаи: нарушения дыхания, отек слизистой оболочки носа, учащенное дыхание, одышка, лучевой пневмонит****; неизвестно: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта***, в т.ч. тошнота и рвота, диарея, мукозит, стоматит, эзофагит; часто: боль в животе или ощущение жжения; нечасто: желудочно-кишечное кровотечение, колит, эрозивный гастрит, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями при одновременном введении доксорубицина и цитарабина; редко: язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт); гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печеночной и желчевыводящей системы.

Неизвестно: гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня печеночных ферментов, трансаминаз, повышение уровня общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: алопеция (в большинстве случаев дозозависимая и обратимая), онихолиз, покраснение (эритема), фотосенсибилизация, экзантема, местная токсичность; часто: местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница; единичные случаи: экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангиту и местному некрозу тканей); редко: акральная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия; неизвестно: старческий кератоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Редко: генерализованная миастения; неизвестно: артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы.

Очень часто: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения; часто: при внутримочевом введении — цистит с жалобами на дизурию, везикальное раздражение, уретральное раздражение, полиурию, никтурию, странгурию, полакиурию, гематурию, спазмы мочевого пузыря, некрозы, геморрагический цистит; редко: острая почечная недостаточность (отдельные случаи), гиперурикемия и последующая уратная нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.

Со стороны репродуктивной системы.

Неизвестно: аменорея, олигоспермия или азооспермия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: лихорадка, астения, озноб; часто: реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); единичные случаи: головокружение; редко: общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования.

Очень часто: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, отклонения показателей ЭКГ от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение массы тела¹.

Хирургические и медицинские процедуры.

Неизвестно: повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже зажили, после введения доксорубицина могут возникать вновь.

Со стороны нервной системы.

Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

¹У женщин с ранними стадиями рака молочной железы, получающих адъювантную терапию доксорубицином (исследование NSABP B-15).

Побочные эффекты, зарегистрированные во время терапии доксорубицином, в основном являются обратимыми.

*Одним из дозоограничивающих эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в снижении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75 % пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение дозой препарата 60 мг/м² площади поверхности тела каждые 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Также наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения вследствие угнетения функции костного мозга. Пик угнетения функции костного мозга обычно наблюдается на 10–14 день после введения доксорубицина, и в большинстве случаев к 21–28 дню происходит его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелые.

**Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск развития кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в средостении, после предыдущего лечения с использованием потенциально кардиотоксичных средств (например, антрациклинов, циклофосфамида), а также у пациентов в возрасте старше 70 лет и младше 15 лет, а также у пациентов с определенными заболеваниями, обусловливающими клиническое состояние.

***Доксорубицин обладает сильным эметогенным эффектом; относительно тяжелая тошнота и рвота возникают примерно у 80 % пациентов в первый день лечения и позже.

****Лучевой пневмонит со смертельным исходом наблюдался при исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидом. При развитии одышки ее следует в первую очередь рассматривать как признак антрациклинов-индуцированного кардиомышечного нарушения.

Кроме того, в отдельных случаях сообщалось о миастении.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными растворами, поскольку это приводит к гидролизу доксорубицина.

Без проведения исследований совместимости Доксорубицин «Эбеве» не следует смешивать с другими препаратами. Особенно не следует смешивать его с гепарином и 5-фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок.

Упаковка.

По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) или 100 мл (200 мг) в флаконе из коричневого стекла с пробкой из каучука и алюминиевой обжимной крышкой; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

или

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия