Doxorubicina "Ebewe"

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DOXORUBICINA «EBEWE»

Composición:

Principio activo: doxorubicina;

1 ml de concentrado contiene 2 mg de clorhidrato de doxorubicina;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico diluido, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color rojo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Antraciclinas y compuestos afines.

Código ATC: L01D B01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La doxorrubicina es un antibiótico antraciclínico citotóxico aislado del cultivo de Streptomyces peucetius var. caesius. Es un derivado semisintético de la daunorrubicina. La doxorrubicina es altamente irritante para los tejidos.

La actividad biológica de la doxorrubicina consiste en su capacidad de unirse al ADN, lo que conduce a la inhibición del sistema enzimático, base fundamental para la replicación y transcripción del ADN.

El bloqueo del ciclo celular es máximo durante la fase S y la mitosis; sin embargo, también se ha observado inhibición en otras fases del ciclo celular.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa, la curva de eliminación de la doxorrubicina en el plasma es trifásica, con periodos de semivida de eliminación de hasta 30 horas. El volumen de distribución es de aproximadamente 25 l/kg. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 70 %. Las concentraciones más altas del fármaco se observan en los pulmones, hígado, bazo, riñones, corazón, intestino y médula ósea. La doxorrubicina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

La doxorrubicina se metaboliza rápidamente, siendo su principal metabolito la doxorrubicinol, un derivado 13-dihidro menos activo. Aproximadamente el 5 % de la dosis se excreta por orina en un plazo de 5 días, mientras que entre el 40 y el 50 % de la dosis administrada se excreta por bilis en un plazo de 7 días. En caso de alteraciones de la función hepática, el aclaramiento de la doxorrubicina y de sus metabolitos puede reducirse.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades neoplásicas, incluyendo leucemia aguda, linfoma, neoplasias malignas en niños y tumores sólidos en adultos, particularmente carcinoma de mama y pulmón.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al doxorubicino o a otros componentes del medicamento, a otros antraciclínicos o antracendionas. Embarazo, período de lactancia.

Por vía intravenosa:

• Mielosupresión persistente y/o estomatitis grave provocada por tratamiento citotóxico previo y/o radioterapia (incluyendo pacientes con alto riesgo de hemorragia);
• Presencia de patología cardíaca (angina inestable, insuficiencia cardíaca progresiva, arritmia grave, infarto de miocardio; enfermedades inflamatorias agudas del corazón, infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses)); cardiomiopatía;
• Alteraciones hepáticas graves;
• Tratamiento previo con dosis acumulativas máximas de antraciclínicos (tales como: epirubicina, idarubicina o daunorubicina);
• Infecciones sistémicas agudas;
• Predisposición aumentada a hemorragias;
• Presencia de úlceras en la cavidad oral.

Por vía intravesical:

• Tumores invasivos que infiltran la vejiga urinaria (≥ T1);
• Infecciones del tracto urinario;
• Cistitis inflamatoria;
• Problemas con la cateterización;
• Hematuria.

Precauciones especiales.

Solo se permite una única extracción del medicamento del frasco.

Al manipular el medicamento, deben observarse las normas para trabajar con sustancias citotóxicas.

Debido a la toxicidad del medicamento, se recomiendan las siguientes medidas preventivas:

• El personal debe estar informado sobre las normas de manipulación del medicamento.

Está prohibido que el personal médico embarazado trabaje con este medicamento.

• Durante la manipulación del medicamento, debe utilizarse ropa de protección (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas, gorros).
• Los residuos no utilizados del medicamento y todos los instrumentos y materiales empleados en la preparación de soluciones para infusión y administración del medicamento, incluyendo guantes, deben eliminarse según el procedimiento aprobado para la eliminación de residuos citotóxicos (todo el equipo utilizado para la administración o limpieza del medicamento, incluyendo guantes, debe colocarse en bolsas para residuos de alto riesgo y destruirse mediante incineración a alta temperatura (700 °C)).
• En caso de contacto del doxorubicino con membranas mucosas o con la piel, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón. Si la sustancia entra en los ojos, deben lavarse con agua o solución fisiológica estéril y debe consultarse a un oftalmólogo.

En caso de salpicadura o derrame de la solución de doxorubicino, la zona contaminada debe tratarse (cubrirse) con una solución diluida de hipoclorito de sodio (con una concentración de cloro activo del 1 %), preferiblemente durante un período prolongado (durante la noche), y luego enjuagarse con agua. Todos los materiales utilizados durante la limpieza deben eliminarse como se indicó anteriormente. Las soluciones recomendadas para la preparación de la solución de infusión son solución de cloruro de sodio para perfusión intravenosa al 0,9 % (relación masa/volumen) y solución de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa (relación masa/volumen) (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Debido a los diferentes regímenes posológicos recomendados, la administración del medicamento debe realizarse exclusivamente bajo supervisión de un especialista con experiencia adecuada en terapia con agentes citotóxicos.

La solución debe extraerse del frasco inmediatamente antes de su uso.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe administrarse inmediatamente después de su extracción del frasco, y la solución para infusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si el medicamento o la solución para infusión no se utilizan inmediatamente, el personal médico debe supervisar el tiempo y condiciones de almacenamiento. Generalmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, a menos que todas las manipulaciones se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y certificadas. Los estudios no han detectado cambios físicos ni químicos significativos en el medicamento tras la primera apertura del envase, ni en las soluciones para infusión tras su almacenamiento durante 24 horas a una temperatura de 2 °C a 8 °C, ya sea en un lugar protegido o no de la luz. Durante el almacenamiento en el refrigerador, el medicamento puede adquirir un aspecto gelatinoso. La recuperación de la consistencia se produce tras 2–4 horas a temperatura ambiente (15–25 ºC) con agitación suave del frasco con la solución.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La administración concomitante de otros medicamentos antineoplásicos, tales como antraciclínicos (daunorubicina, epirubicina, idarubicina), cisplatino, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, dacarbacina, dactinomicina, 5-fluorouracilo, mitomicina C y taxanos, aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva inducida por doxorubicina.

Si se ha administrado paclitaxel antes del inicio de la infusión de doxorubicina, esto puede provocar un aumento en la concentración de doxorubicina y/o sus metabolitos. La administración concomitante de paclitaxel provoca una reducción en el aclaramiento de doxorubicina y un aumento en la frecuencia de neutropenia y estomatitis. Algunos datos indican una menor elevación de concentraciones si se administra doxorubicina antes que paclitaxel.

Cuando se utiliza doxorubicina en quimioterapia combinada con otras sustancias potencialmente cardiotoxícicas o en combinación con otros medicamentos que afectan al corazón (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio y verapamilo), debe vigilarse la función cardíaca. La concentración máxima de doxorubicina en plasma, el período terminal de semivida y el volumen de distribución pueden aumentar con la administración concomitante de verapamilo.

La administración de trastuzumab en combinación con antraciclínicos (como doxorubicina) se asocia con un alto riesgo de cardiotoxicidad. No deben administrarse simultáneamente medicamentos cardiotoxícicos (por ejemplo, trastuzumab) y antraciclínicos, excepto en ensayos clínicos bien controlados con monitoreo cardíaco.

Si se administran antraciclínicos tras finalizar el tratamiento con medicamentos cardiotoxícicos (especialmente aquellos con un período de semidesintegración prolongado, como trastuzumab), aumenta el riesgo de cardiotoxicidad. El período de semivida de trastuzumab es de aproximadamente 28–38 días, y el medicamento puede continuar circulando en la sangre hasta 27 semanas tras la interrupción del tratamiento. Siempre que sea posible, debe evitarse el tratamiento con antraciclínicos durante 27 semanas tras la interrupción del tratamiento con trastuzumab. Es obligatorio un control riguroso de la función cardíaca.

El doxorubicino sufre metabolismo por el sistema del citocromo P450 (CYP450) y es sustrato del transportador Pgp. La administración concomitante de inhibidores de CYP450 y/o Pgp puede provocar un aumento en la concentración plasmática de doxorubicina y, por lo tanto, aumentar su toxicidad. Por otro lado, la administración concomitante de inductores de CYP450, como rifampicina y barbitúricos, puede reducir la concentración plasmática de doxorubicina y disminuir su eficacia.

En la terapia combinada con ciclosporina, puede ser necesario ajustar la dosis de doxorubicina. El aclaramiento de doxorubicina se reduce casi en un 50 %. El AUC de doxorubicina y doxorubicinol aumenta en un 55 % y 350 %, respectivamente. Para esta combinación, se recomienda una reducción de dosis del 40 %. Según estudios, la combinación de ciclosporina con doxorubicina provoca una toxicidad hematológica más intensa y prolongada que con doxorubicina como monoterapia. También se han reportado casos de coma y convulsiones tras la administración simultánea de ciclosporina y doxorubicina. Al igual que verapamilo, ciclosporina es un inhibidor de CYP3A4 y Pgp, lo que explica su interacción con doxorubicina y conduce a un mayor riesgo de reacciones adversas.

Los inhibidores de enzimas del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, cimetidina), al igual que ciclosporina, también reducen el aclaramiento plasmático y aumentan el AUC de doxorubicina.

El doxorubicino puede provocar la exacerbación de cistitis hemorrágica desarrollada tras un tratamiento previo con ciclofosfamida, así como aumentar su efecto cardiotoxico.

La absorción de antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, valproato) se reduce tras la administración concomitante de doxorubicina.

Dado que el doxorubicino se metaboliza rápidamente y se elimina principalmente por vía biliar, la toxicidad del doxorubicino puede aumentar potencialmente al administrarse simultáneamente con agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos (por ejemplo, 6-mercaptopurina, metotrexato, estreptozocina) debido a la reducción del aclaramiento hepático del medicamento. La dosificación de doxorubicina debe ajustarse si la terapia concomitante con medicamentos hepatotóxicos es obligatoria. Se han observado alteraciones en la hematopoyesis tras la administración conjunta de medicamentos que afectan la función mieloide (por ejemplo, derivados de amidopirina, antirretrovirales, cloranfenicol, fenitoína, sulfonamidas). Si es necesario, la dosificación de doxorubicina puede ajustarse.

Se ha informado de un aumento en la neutropenia y trombocitopenia tras la administración concomitante de progestágenos. Debe evitarse la combinación de doxorubicina con anfotericina B debido al riesgo de nefrotoxicidad severa.

Tras la administración conjunta de doxorubicina y ritonavir, se ha observado un aumento en la concentración sérica de doxorubicina.

En la terapia combinada con doxorubicina y citostáticos (incluyendo citarabina, cisplatino, ciclofosfamida), se intensifican los efectos tóxicos sobre el organismo del paciente.

Se han reportado casos de necrosis del colon con hemorragias masivas e infecciones graves tras la terapia combinada con citarabina. Clozapina aumenta el riesgo y la gravedad del efecto hematotóxico de doxorubicina.

El doxorubicino es un agente radiosensibilizante potente (radiosensibilizador), y el fenómeno de radiación anamnéstico que provoca puede ser potencialmente mortal. Cualquier procedimiento relacionado con radioterapia, simultáneo o secuencial, puede aumentar el efecto cardiotoxico o hepatotoxico de doxorubicina.

El doxorubicino puede exacerbar la cistitis hemorrágica provocada por el uso previo de ciclofosfamida.

El doxorubicino puede reducir la biodisponibilidad oral de digoxina.

El tratamiento con doxorubicina puede provocar un aumento en el nivel de ácido úrico en suero, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos que reducen el nivel de ácido úrico.

La administración conjunta de medicamentos que retienen ácido úrico (por ejemplo, sulfonamidas y ciertos diuréticos) puede provocar hiperuricemia.

Durante el tratamiento con doxorubicina, no deben administrarse vacunas vivas debido al riesgo de enfermedad generalizada que puede ser fatal. El riesgo aumenta en pacientes con inmunosupresión por la enfermedad de base. Durante el tratamiento con doxorubicina, los pacientes deben evitar el contacto con personas que hayan recibido recientemente vacunación contra la poliomielitis.

La administración conjunta de heparina y doxorubicina puede provocar un aumento en el aclaramiento de doxorubicina. El doxorubicino se une a heparina y 5-fluorouracilo, lo que provoca la formación de un precipitado y la pérdida de eficacia de ambos medicamentos.

Características de uso.

El tratamiento con doxorrubicina debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo experimentado con experiencia en el uso de citostáticos. La adecuada gestión del tratamiento de la enfermedad y sus complicaciones solo es posible en condiciones de centros médicos-diagnósticos apropiados.

Antes de iniciar el tratamiento con doxorrubicina, los pacientes deben ser tratados de las consecuencias tóxicas agudas del tratamiento citostático previo (por ejemplo, estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas).

Se recomienda que los pacientes estén bajo estricta vigilancia y se realice un control regular de los principales parámetros de laboratorio, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con enfermedades cardíacas o supresión de la función de la médula ósea, así como en pacientes que previamente hayan recibido tratamiento con antraciclinas o radioterapia en el mediastino.

Antes o durante la terapia con doxorrubicina, deben realizarse los siguientes exámenes (la frecuencia depende del estado general del paciente, la dosis prescrita y el tratamiento concomitante):

• Radiografía de tórax y electrocardiografía (ECG);
• Control regular de la función cardíaca (determinación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI], por ejemplo, mediante ecocardiografía o angiocardiografía con radiofármacos);
• Examen diario de la cavidad bucal y faríngea para detectar úlceras en las mucosas;
• Análisis de sangre: determinación del hematocrito, recuento de plaquetas, recuento diferencial de leucocitos, niveles de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), lactato deshidrogenasa (LDH), bilirrubina y ácido úrico.

Si existe antecedente de hepatitis B o C (si es necesario, realizar prueba de anticuerpos), deben realizarse pruebas hepáticas durante y después del tratamiento, ya que es posible la reactivación de la enfermedad.

Las infecciones graves deben tratarse rápida y eficazmente. Las infecciones existentes deben tratarse antes de iniciar la terapia.

La doxorrubicina debe administrarse únicamente mediante inyecciones intravenosas seguras, ya que la administración extravascular provoca necrosis local y flebitis trombótica. No debe administrarse doxorrubicina por vía intramuscular, subcutánea, vía oral ni intratecal.

En pacientes con obesidad (es decir, > 130 % del peso corporal ideal), la depuración sistémica de doxorrubicina está reducida.

Debe informarse al paciente de que la doxorrubicina puede colorear la orina de color rojo.

La náusea, el vómito y la mucositis a menudo son muy graves y deben tratarse adecuadamente.

Cardiotoxicidad.

El riesgo de lesiones cardiotoxícicas es mayor en pacientes que han recibido radioterapia en el mediastino o pericardio, que han sido tratados previamente con medicamentos potencialmente cardiotoxícicos, pacientes de edad avanzada (≥ 70 años) y niños (hasta 15 años), así como en pacientes con anemia, pericarditis leucémica y/o miocarditis.

Con el fin de reducir el riesgo de cardiotoxicidad, antes y durante el tratamiento con doxorrubicina y otros antraciclinas, es necesario un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca.

Las enfermedades cardíacas preexistentes, el tratamiento previo con antraciclinas en dosis acumulativas altas, así como su combinación con otros medicamentos potencialmente cardiotoxícicos, son factores que aumentan el riesgo de cardiotoxicidad de la doxorrubicina.

Dado que se ha establecido una dosis acumulativa máxima (para adultos: 550 mg/m² de superficie corporal; en caso de radioterapia previa en el tórax o tratamiento concomitante: 400 mg/m² de superficie corporal), la probabilidad de desarrollar cardiomiopatía inducida por antraciclinas aumenta rápidamente incluso en ausencia de factores de riesgo. Sin embargo, se han descrito casos aislados de cardiotoxicidad con dosis totales considerablemente más bajas. Después de alcanzar la dosis acumulativa máxima de 550 mg/m² de superficie corporal, los pacientes tienen aproximadamente un 5 % de riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca grave.

Debe tenerse en cuenta la dosis acumulativa si el medicamento se utiliza en el tratamiento de niños que reciben solo dosis bajas para mantener la supervivencia y que además reciben radioterapia. El inicio temprano del tratamiento y las terapias concomitantes agresivas aumentan el riesgo de cardiotoxicidad grave, con alteración de la función ventricular, insuficiencia cardíaca y/o arritmias tardías. En comparación con los niños, las niñas son más propensas a desarrollar cardiotoxicidad tardía tras el tratamiento con doxorrubicina.

Debe tenerse especial precaución también en el tratamiento de niños menores de 2 años y pacientes que previamente hayan recibido tratamiento por enfermedades cardíacas (enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca), así como en aquellos que hayan tomado medicamentos hipertérmicos.

La probabilidad de cardiotoxicidad es mayor en mujeres que en hombres. Para controlar este efecto del medicamento, se recomiendan exámenes cardiológicos posteriores. En tales casos, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial frente al beneficio de continuar el tratamiento con doxorrubicina.

Los síntomas de enfermedades cardíacas también pueden manifestarse durante el embarazo en mujeres que previamente fueron tratadas con doxorrubicina (en los últimos 20 años), incluso si anteriormente no presentaron signos de reacciones adversas cardíacas. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva y edema pulmonar. Las mujeres que previamente fueron tratadas con doxorrubicina y que quedan embarazadas deben ser vigiladas por posibles reacciones adversas cardíacas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Las manifestaciones de cardiotoxicidad tras el uso de doxorrubicina pueden ser de dos tipos:

Manifestaciones de cardiotoxicidad temprana (aguda): cambios no específicos en el ECG (depresión del segmento ST, taquicardia sinusal, extrasístoles supraventriculares y ventriculares). También se han notificado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama del haz de His. Por lo general, estas manifestaciones no conducen al desarrollo de cardiotoxicidad tardía y generalmente no requieren la interrupción del tratamiento con doxorrubicina.

Sin embargo, pueden ocurrir manifestaciones de arritmia potencialmente mortales durante o pocas horas después de la administración de doxorrubicina; se han notificado casos aislados de insuficiencia cardíaca aguda, pericarditis o casos fatales del síndrome pericarditis-miocarditis.

Manifestaciones tardías (tardías) de cardiotoxicidad. Las manifestaciones tardías de efectos adversos representan un efecto tóxico acumulativo y dosis-limitante en órganos. La cardiotoxicidad tardía generalmente ocurre en una etapa posterior del tratamiento o 2-3 meses después de finalizarlo. Sin embargo, se han notificado manifestaciones más tardías varios meses o años después de finalizar el tratamiento.

La cardiomiopatía tardía se manifiesta por una disminución de la FEVI y/o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, como disnea, edema pulmonar, edema periférico, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y taquicardia. También se han observado manifestaciones subagudas como pericarditis/miocarditis. La forma más grave y potencialmente mortal de cardiomiopatía inducida por antraciclinas es la insuficiencia cardíaca congestiva, que es una manifestación dosis-acumulativa y limitante de toxicidad del medicamento.

Debido a la falta de un método confiable para predecir la insuficiencia cardíaca, la cardiomiopatía inducida por antraciclinas, junto con una disminución persistente de la amplitud de la onda QRS y un alargamiento del intervalo sistólico (PEP/FEVI) por encima del rango normal y una disminución de la FEVI por debajo de los valores basales, se comparó con los valores basales obtenidos antes del inicio del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con doxorrubicina y durante el tratamiento (cada vez que la dosis acumulativa aumente en 100 mg/m² de superficie corporal y ante cualquier signo clínico de insuficiencia cardíaca), deben realizarse exámenes como ECG, ecocardiografía, angiocardiografía con radiofármacos multicámara y evaluación de la disminución de la FEVI.

Por lo general, una disminución absoluta de la FEVI ≥ 10 % o por debajo del 50 % en pacientes con valores basales normales de FEVI es un indicio de deterioro de la función cardíaca. La necesidad de continuar el tratamiento con doxorrubicina en estos casos debe evaluarse cuidadosamente.

El diagnóstico clínico temprano del daño miocárdico inducido por antraciclinas es importante desde el punto de vista del tratamiento farmacológico. Está indicado el tratamiento con digitálicos, diuréticos, restricción de la ingesta de sal y reposo en cama.

La probabilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva es aproximadamente del 1-2 % con una dosis acumulativa de 300 mg/m² y aumenta lentamente con el incremento de la dosis total acumulativa hasta 450-550 mg/m². Al aumentar aún más la dosis, el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva aumenta rápidamente; por lo tanto, se recomienda no exceder la dosis acumulativa máxima de 550 mg/m².

Los factores de riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad incluyen enfermedades cardiovasculares activas o latentes, radioterapia previa o concomitante en el mediastino o zona pericárdica, tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenedionas, uso concomitante de medicamentos que puedan suprimir la función contráctil del corazón, así como edad > 70 años. En estos casos, no debe excederse la dosis acumulativa máxima de 400 mg/m² de superficie corporal. La función cardíaca debe controlarse especialmente cuidadosamente en pacientes que reciben dosis acumulativas altas y que tienen factores de riesgo. Sin embargo, la doxorrubicina puede provocar manifestaciones de cardiotoxicidad incluso con dosis acumulativas bajas, con o sin los factores de riesgo mencionados.

Existe la posibilidad de que el efecto tóxico de la doxorrubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditivo.

Se han notificado casos de arritmia grave durante o pocas horas después de la administración de doxorrubicina.

Mielsupresión.

Durante el tratamiento con doxorrubicina, al igual que con todos los citostáticos, puede observarse supresión de la función de la médula ósea. Antes de cada ciclo y durante la administración de doxorrubicina, es necesario monitorear los parámetros hematológicos, incluyendo la fórmula leucocitaria. La leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) dependiente de la dosis y reversible son las principales manifestaciones del efecto tóxico hematológico de la doxorrubicina y la toxicidad aguda dosis-limitante más común del medicamento. La supresión de la médula ósea causada por el clorhidrato de doxorrubicina afecta principalmente los niveles de leucocitos. El nivel de leucocitos requiere monitoreo cuidadoso, ya que una supresión grave de la médula ósea puede provocar suprainfecciones y hemorragias.

La leucopenia y la neutropenia generalmente alcanzan su máximo entre los días 10 y 14 después de la administración del medicamento; el recuento de leucocitos/neutrófilos vuelve a la normalidad en la mayoría de los casos al día 21. No debe iniciarse ni continuarse el tratamiento con doxorrubicina si el recuento de granulocitos polimorfonucleares es inferior a 2000/mm³. En el tratamiento de la leucemia aguda, este umbral puede ser más bajo según las circunstancias.

También pueden ocurrir trombocitopenia y anemia. Las manifestaciones clínicas de mielsupresión grave incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o resultado letal. No debe administrarse doxorrubicina en caso de mielsupresión grave. No debe administrarse doxorrubicina si existe mielsupresión grave; debe reducirse la dosis o suspenderse la administración.

Debe garantizarse el cuidado adecuado para poder tratar rápidamente e eficazmente infecciones graves y/o episodios de hemorragia. Las infecciones existentes deben tratarse antes de iniciar la terapia con doxorrubicina.

Leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, se ha observado en pacientes tratados con antraciclinas (incluida la doxorrubicina). La leucemia secundaria ocurre más frecuentemente cuando los medicamentos se usan en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN (por ejemplo, agentes alquilantes, derivados del platino) o radioterapia, en complicaciones tras tratamiento previo con citotóxicos o con aumento de las dosis de antraciclinas. En estas leucemias, el período de latencia puede durar de 1 a 3 años. Es necesario un control hematológico regular.

Alteraciones del tracto gastrointestinal.

La doxorrubicina tiene propiedades eméticas. La inflamación de la mucosa o estomatitis generalmente ocurren poco después del inicio del tratamiento y, en casos graves, pueden progresar a úlceras de las mucosas en pocos días. La mayoría de los pacientes se recuperan de estos efectos adversos durante la tercera semana de tratamiento.

Nota. No debe administrarse doxorrubicina en caso de inflamación, formación de úlceras o diarrea.

Neoplasias secundarias en la cavidad oral.

Se han notificado casos muy raros de cáncer de boca en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con doxorrubicina (más de 1 año) o que recibieron una dosis acumulada del medicamento superior a 720 mg/m². Los casos de cáncer secundario de boca se diagnosticaron tanto durante el tratamiento con doxorrubicina como hasta 6 años después de la última dosis. Los pacientes deben examinarse regularmente para detectar úlceras bucales o cualquier molestia que pueda indicar cáncer secundario de boca.

Reacciones cutáneas en el sitio de administración (extravasación).

La flebosclerosis puede ocurrir al administrar el medicamento en venas pequeñas o mediante administración repetida en la misma vena. El estricto cumplimiento del método de administración establecido reduce el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección.

La extravasación de doxorrubicina durante la inyección intravenosa puede provocar dolor local, lesión tisular grave (formación de ampollas, celulitis grave), necrosis, linfangitis y tromboflebitis.

La sensación de ardor alrededor del sitio de inserción de la aguja indica extravasación. Si ocurre extravasación, la inyección o infusión debe interrumpirse inmediatamente. La cánula debe dejarse en su lugar durante un breve tiempo y retirarse tras una breve aspiración. La administración debe reiniciarse en otra vena.

En caso de extravasación, se recomienda la infusión intravenosa de dexrazoxano no más tarde de 6 horas después de la extravasación. Las recomendaciones sobre la dosificación y otra información sobre el uso de dexrazoxano se indican en las instrucciones para uso médico del medicamento con este principio activo. En caso de contraindicaciones para el uso de dexrazoxano, se recomienda la aplicación tópica de dimetilsulfóxido al 99 % en una superficie que sea el doble del tamaño de la zona afectada (4 gotas sobre la piel por cada 10 cm² de superficie corporal); el procedimiento debe realizarse tres veces al día durante un período de al menos 14 días. Si es necesario, debe realizarse la limpieza de la herida. Debido al mecanismo antagonista, la superficie debe enfriarse tras la aplicación de dimetilsulfóxido (vasoconstricción en comparación con la vasodilatación) para reducir el dolor. La conveniencia de otras medidas no está determinada.

Alteraciones de la función hepática.

Dado que la doxorrubicina se excreta principalmente por la bilis, en caso de alteraciones de la función hepática o insuficiencia hepática, la eliminación de doxorrubicina puede ralentizarse y sus efectos tóxicos intensificarse. Por lo tanto, antes del inicio y durante el tratamiento, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas (determinación de los niveles de alaninaminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina). No debe administrarse doxorrubicina a pacientes con alteración grave de la función hepática. Se han notificado casos graves de hepatotoxicidad, que a veces condujeron a la muerte en pacientes que previamente recibieron radioterapia en la región mediastínica.

Control del nivel de ácido úrico en suero.

Al igual que con otros medicamentos antineoplásicos, durante el tratamiento con doxorrubicina, la lisis rápida del tumor puede provocar hiperuricemia con desarrollo de gota aguda o nefropatía por uratos. En caso de hiperuricemia, debe iniciarse un tratamiento antihiperuricémico.

Debe controlarse regularmente el nivel de ácido úrico en sangre. Los pacientes deben ingerir suficiente líquido (mínimo 3 l/m² de superficie corporal por día). Si es necesario, pueden usarse inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol).

Los pacientes con alteración de la función renal pueden requerir una reducción de la dosis.

Cambio en el color de la orina.

Debe advertirse a los pacientes de que la doxorrubicina puede colorear la orina de color rojo, especialmente poco después de la administración. Esto no debe causarles preocupación.

Radioterapia.

Debe tenerse especial precaución con pacientes que hayan recibido radioterapia previamente, que la estén recibiendo actualmente en combinación con doxorrubicina o que la vayan a recibir posteriormente. Estos pacientes tienen un riesgo especial de desarrollar reacciones locales en la zona irradiada (fenómeno radiológico anamnéstico). Debido a esto, se han notificado casos graves, a veces fatales, de hepatotoxicidad (lesión hepática). En pacientes que previamente recibieron radioterapia en la región mediastínica, la cardiotoxicidad de la doxorrubicina se intensifica. En tal caso, la dosis acumulativa máxima de doxorrubicina no debe exceder los 400 mg/m² de superficie corporal.

Combinaciones con otros agentes antineoplásicos.

La doxorrubicina puede potenciar la toxicidad de otros medicamentos antineoplásicos. Se han notificado casos de empeoramiento de cistitis hemorrágica provocada por ciclofosfamidas y aumento de la hepatotoxicidad del 6-mercaptopurina. También se ha observado un efecto tóxico de la radioterapia (sobre el miocardio, mucosas, piel y hígado).

Al igual que con otros agentes citotóxicos, durante el uso de doxorrubicina se han notificado ocasionalmente casos de flebitis trombótica y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia de arterias pulmonares (a veces fatales).

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad. La doxorrubicina mostró propiedades genotóxicas y mutagénicas en pruebas in vitro e in vivo.

En mujeres, la doxorrubicina puede provocar infertilidad durante el tiempo de tratamiento. La doxorrubicina puede provocar amenorrea. La ovulación y el ciclo menstrual vuelven a la normalidad tras finalizar el tratamiento, aunque es posible una menopausia prematura.

La doxorrubicina muestra propiedades mutagénicas y puede provocar daño cromosómico en espermatozoides humanos. La oligospermia o azoospermia pueden ser permanentes; sin embargo, se ha notificado que el recuento de espermatozoides volvió a la normalidad en algunos casos. Esto puede ocurrir varios años después de finalizar el tratamiento. Los hombres durante el tratamiento con doxorrubicina deben usar métodos anticonceptivos eficaces. No se recomienda que los hombres que reciben tratamiento con doxorrubicina intenten concebir un hijo durante y hasta 6 meses después del tratamiento. Debe consultarse sobre la posibilidad de criopreservación de esperma antes del inicio del tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible tras el tratamiento con doxorrubicina. Las mujeres no deben quedar embarazadas durante y hasta 6 meses después del tratamiento.

Otro. Ocasionalmente pueden ocurrir casos de flebitis trombótica y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia de arterias pulmonares (a veces fatales). La doxorrubicina puede provocar hiperuricemia como consecuencia del catabolismo extensivo de purinas que acompaña la lisis rápida de células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral) inducida por el medicamento. Por lo tanto, tras el inicio del tratamiento, debe determinarse el nivel de ácido úrico, potasio, fosfato, calcio y creatinina en sangre. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis de la hiperuricemia con alopurinol pueden minimizar la probabilidad de complicaciones del síndrome de lisis celular.

Vacunación. La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes con sistema inmunológico debilitado debido a la quimioterapia, incluida la doxorrubicina, puede provocar infecciones graves o fatales. Debe evitarse la vacunación con vacuna viva en pacientes que toman doxorrubicina. Puede administrarse una vacuna neutralizada o inactivada, pero la respuesta a dicha vacunación puede ser débil.

Advertencias adicionales sobre otros métodos de administración.

La administración intravesical de doxorrubicina puede provocar síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, dificultad para orinar, hematuria, sensación de malestar en la zona de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga) y espasmo de la vejiga. Debe prestarse especial atención a los problemas de cateterización (por ejemplo, en caso de obstrucción de la uretra debido a tumores intravesicales voluminosos).

La administración intravesical está contraindicada en tumores que han penetrado en la vejiga (excepto T1).

La administración en la vejiga no está indicada en pacientes con tumores invasivos con penetración en la pared de la vejiga, infecciones del tracto urinario o enfermedades inflamatorias de la vejiga.

Este medicamento contiene aproximadamente 133,8 mg de sodio por 1 m² de superficie corporal. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Contraindicado. Hay razones para creer que la doxorrubicina puede provocar malformaciones graves en el feto, por lo que no debe administrarse durante el embarazo. Estudios de toxicidad reproductiva en animales mostraron que la doxorrubicina es teratogénica, fetotóxica y embriotóxica.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres. Debido al potencial genotóxico de la doxorrubicina, las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y 7 meses después de finalizarlo. Los hombres tratados con doxorrubicina y sus parejas sexuales en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 4 meses después de la última dosis.

La doxorrubicina atraviesa la leche materna, por lo que su uso durante la lactancia está contraindicado.

La doxorrubicina puede provocar amenorrea e infertilidad. La ovulación y el ciclo menstrual vuelven a la normalidad tras finalizar el tratamiento, aunque es posible una menopausia prematura.

Estudios en animales mostraron efectos tóxicos de la doxorrubicina en órganos reproductores masculinos (atrofia testicular, degeneración difusa de los túbulos seminíferos e hipospermia).

La doxorrubicina muestra propiedades mutagénicas y puede provocar daño cromosómico en espermatozoides humanos. La oligospermia o azoospermia pueden ser irreversibles, aunque se ha notificado que el recuento de espermatozoides volvió a la normalidad en algunos casos. Esto puede ocurrir varios años después de finalizar el tratamiento. Los hombres durante el tratamiento con doxorrubicina deben usar métodos anticonceptivos eficaces.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de la doxorrubicina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria no ha sido establecido. Si el paciente experimenta efectos adversos como mareo, náusea o vómito, no debe conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Exclusivamente para administración intravenosa e intravesical.

Antes de insertar la aguja, se debe permitir que el frasco alcance la temperatura ambiente.

El tratamiento con doxorrubicina debe ser realizado bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en terapia citotóxica, en centros médicos especializados. Además, se recomienda que los pacientes sean cuidadosamente vigilados durante el tratamiento.

Debido al riesgo de cardiomiopatía que puede poner en peligro la vida del paciente, antes de cada administración del medicamento se debe evaluar cuidadosamente el riesgo frente al beneficio para cada paciente individual.

Antes de iniciar la terapia con doxorrubicina, se recomienda evaluar la función hepática mediante la determinación de los niveles de AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina. También se debe controlar la función renal.

Se debe realizar un análisis de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiografía o centellografía miocárdica para evaluar la función cardíaca del paciente. Estos exámenes deben realizarse antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo (cada vez que la dosis acumulada aumente aproximadamente en 100 mg/m² de superficie corporal) (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración intravenosa de doxorrubicina debe realizarse con especial precaución.

La doxorrubicina se administra como infusión intravenosa con flujo libre durante 3–5 minutos, utilizando como diluyente solución inyectable de cloruro de sodio o solución glucosada al 5 %.

Este método de administración minimiza el riesgo de tromboflebitis o extravasación perivenosa, que podrían provocar reacciones locales graves como celulitis, formación de ampollas y necrosis tisular.

La doxorrubicina también puede administrarse por vía intravenosa como inyección en bolo durante varios minutos, como infusión breve de hasta 1 hora de duración o como infusión continua durante un máximo de 24 horas. No se recomienda la administración mediante inyección en bolo rápido debido al riesgo de extravasación, que puede ocurrir incluso cuando hay un flujo sanguíneo retrógrado adecuado durante la aspiración a través de la aguja.

La doxorrubicina no debe administrarse por vía intramuscular, subcutánea, vía oral ni intratecal.

Administración intravenosa.

La dosis de doxorrubicina generalmente se calcula según el área de superficie corporal (mg/m²). El esquema de dosificación puede variar según el régimen terapéutico específico (por ejemplo: monoterapia, combinación con otros agentes citotóxicos, tratamiento combinado que incluye quimioterapia, cirugía, radioterapia y terapia hormonal), así como según la indicación (tumor sólido o leucemia aguda).

Monoterapia

La dosis estándar recomendada de doxorrubicina es de 60–75 mg/m² de superficie corporal como dosis única intravenosa cada 3 semanas, o como dosis fraccionadas administradas intravenosamente durante 2–3 días consecutivos con intervalos de 21 días.

Los esquemas de administración y las dosis deben adaptarse según los protocolos establecidos. Para obtener información más detallada, consulte los protocolos nacionales.

Terapia combinada

Cuando el medicamento se administra en combinación con otros agentes antineoplásicos, puede ser necesario reducir la dosis a 30–60 mg/m² cada 3–4 semanas.

Dosis acumulativa máxima:

No se debe exceder la dosis acumulativa máxima de doxorrubicina de 450–550 mg/m² de superficie corporal, teniendo en cuenta el uso previo de medicamentos concomitantes como la daunorrubicina.

En pacientes que previamente hayan recibido radioterapia en la región mediastínica y/o cardíaca, que hayan sido tratados con agentes alquilantes, o en otros pacientes con alto riesgo (hipertensión arterial de más de 5 años de evolución, enfermedad coronaria, cardiopatía congénita o adquirida, infarto de miocardio previo, edad superior a 70 años), la dosis acumulativa máxima no debe exceder los 400 mg/m² de superficie corporal. En estos pacientes, se debe controlar regularmente la función cardíaca.

Ajuste de la dosis en grupos especiales de pacientes

Pacientes con inmunosupresión

En pacientes con inmunosupresión, la dosis debe reducirse. Una dosis alternativa es de 15–20 mg/m² de superficie corporal por semana.

Pacientes con disfunción hepática

En caso de disfunción hepática, la dosis de doxorrubicina debe reducirse según se indica en la tabla:

Aplicar doxorrubicina a pacientes con insuficiencia hepática grave está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 10 ml/min), únicamente se debe administrar el 75 % de la dosis recomendada.

Pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca

En pacientes con riesgo elevado de cardiotoxicidad, se debe considerar la posibilidad de utilizar un régimen terapéutico con infusión continua de 24 horas en dosis única en lugar de inyección. Esto puede reducir la cardiotoxicidad sin disminuir la eficacia del tratamiento. En estos pacientes se debe medir la fracción de eyección antes de cada ciclo de tratamiento.

Pacientes con reserva mieloide disminuida

En pacientes que previamente han recibido tratamiento mielosupresor, las dosis pueden reducirse debido a la insuficiencia de la reserva mieloide.

Pacientes con sobrepeso

En pacientes con sobrepeso se recomienda reducir la dosis inicial o prolongar el intervalo entre las administraciones.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, la dosis puede reducirse.

Administración intravesical.

La doxorrubicina se utiliza para administración intravesical con el fin de tratar el cáncer de vejiga superficial y prevenir la recidiva tras la resección transuretral. La dosis recomendada de doxorrubicina para el tratamiento intravesical del cáncer de vejiga superficial es de 30–50 mg en 25–50 ml de solución salina fisiológica por instilación. La concentración óptima es aproximadamente de 1 mg/ml. La solución debe permanecer en la vejiga durante 1–2 horas. Durante este tiempo, el paciente debe cambiar de posición corporal cada 15 minutos en 90 grados. Para evitar la dilución indeseada de la doxorrubicina por la orina, el paciente debe abstenerse de ingerir líquidos durante 12 horas antes de la instilación (esto debería reducir la producción de orina a aproximadamente 50 ml/h). Las instilaciones del fármaco pueden repetirse con intervalos de entre 1 semana y 1 mes, dependiendo de si el tratamiento es terapéutico o profiláctico.

Niños

El medicamento puede administrarse desde el nacimiento.

Debido al significativo riesgo de cardiotoxicidad de la doxorrubicina en niños, las dosis acumuladas máximas se establecen según la edad del paciente. En niños (< 12 años), la dosis acumulada máxima suele ser de 300 mg/m², mientras que en adolescentes (> 12 años) la dosis acumulada máxima es de 450 mg/m². En lactantes, la dosis acumulada máxima permanece sin definir, ya que se espera un umbral de tolerancia considerablemente más bajo.

Las dosis en niños deben reducirse, ya que presentan un mayor riesgo de cardiotoxicidad, especialmente cardiotoxicidad tardía.

Debe considerarse el riesgo de mielotoxicidad, cuyo pico se alcanza entre los 10 y 14 días tras el inicio del tratamiento. Para obtener más información, véanse los protocolos de tratamiento vigentes y la literatura científica.

Sobredosis

Dosis únicas muy altas de doxorrubicina pueden provocar insuficiencia cardíaca, incluyendo angina de pecho e infarto de miocardio dentro de las 24 horas, así como una mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia), que generalmente se desarrolla entre los 10 y 14 días tras la administración.

La sobredosis aguda de doxorrubicina también produce efectos tóxicos sobre el tracto gastrointestinal (principalmente mucositis).

Se debe controlar cuidadosamente al paciente, y si aparecen síntomas de insuficiencia cardíaca, el tratamiento con doxorrubicina debe suspenderse inmediatamente.

El tratamiento de la mielosupresión debe realizarse únicamente en condiciones hospitalarias. El tratamiento en tales casos puede requerir transfusiones sanguíneas y terapia antibiótica. El paciente debe trasladarse a una habitación estéril.

La hemodiálisis no es eficaz en caso de sobredosis. No se conoce un antídoto específico para la doxorrubicina.

La intoxicación prolongada con una dosis acumulada superior a 550 mg/m² aumenta el riesgo de desarrollar cardiomiopatía y puede provocar insuficiencia cardíaca, que debe tratarse según las normas generalmente aceptadas. La insuficiencia cardíaca tardía puede manifestarse hasta 6 meses después de la sobredosis.

Reacciones adversas.

El tratamiento con doxorrubicina frecuentemente provoca reacciones adversas, y algunas de estas reacciones son bastante graves, por lo que se requiere una observación cuidadosa del estado del paciente. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas dependen de la velocidad de administración y de la dosis del fármaco.

El efecto tóxico limitante de la dosis es la supresión de la función de la médula ósea, aunque en la mayoría de los casos es de carácter transitorio.

Las manifestaciones clínicas de la acción tóxica grave de la doxorrubicina sobre la función de la médula ósea y el sistema hematológico pueden incluir fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte.

Náuseas, vómitos y alopecia se observan en casi todos los pacientes.

La extravasación de doxorrubicina puede provocar dolor local, lesión tisular grave (formación de ampollas, celulitis grave), necrosis y tromboflebitis (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas observadas con la administración de doxorrubicina se han clasificado por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se evalúa de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10);

frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10);

poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100);

puntuales (≥ 1/10 000 hasta < 1/1000);

raras (< 1/10 000);

desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Infecciones e invasiones.

Muy frecuentes: infecciones; frecuentes: sepsis, septicemia; poco frecuentes: shock séptico.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos).

Poco frecuentes: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.

Muy frecuentes: mielosupresión*, incluyendo leucopenia, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, anemia, hipoxia tisular o resultado letal⃰; poco frecuentes: leucemia mieloide secundaria.

Trastornos del sistema inmunitario.

Puntuales: angioedema de párpados y lengua con insuficiencia respiratoria; raras: anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Muy frecuentes: anorexia; frecuentes: deshidratación; raras: hiperuricemia, hiperkalemia, hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnesemia, hiponatremia; desconocida: síndrome de lisis tumoral.

Trastornos oculares.

Frecuentes: conjuntivitis; desconocida: lagrimeo excesivo, visión borrosa, queratitis.

Trastornos del sistema cardiaco.

Muy frecuentes: cardiotoxicidad**; frecuentes: miocardiopatía congestiva (dilatada) potencialmente mortal (tras una dosis acumulada de 550 mg/m²), taquicardia sinusal, taquicardia ventricular, taquiarritmia, extrasístoles supraventriculares y ventriculares, bradicardia, arritmia, disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; raras: cambios inespecíficos en el ECG (cambios en el segmento ST, bajo voltaje, prolongación del intervalo QT), casos aislados de arritmia con riesgo vital, insuficiencia ventricular izquierda aguda, pericarditis, síndrome de pericarditis/miocarditis con resultado letal, bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama del haz de His.

Se han notificado casos de aparición de miocardiopatía.

Trastornos del sistema vascular.

Muy frecuentes: tromboflebitis; frecuentes: hemorragia, flebitis; poco frecuentes: tromboembolia; puntuales: shock; desconocida: sofocos.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino.

Puntuales: alteraciones respiratorias, edema de la mucosa nasal, respiración acelerada, disnea, neumonitis por radiación****; desconocida: broncoespasmo.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales***, incluyendo náuseas y vómitos, diarrea, mucositis, estomatitis, esofagitis; frecuentes: dolor abdominal o sensación de ardor; poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal, colitis, gastritis erosiva, necrosis del colon con hemorragia masiva e infecciones graves cuando se administra doxorrubicina junto con citarabina; raras: úlceras de la mucosa (boca, faringe, esófago, tracto gastrointestinal); hiperpigmentación de la mucosa oral.

Trastornos del sistema hepatobiliar.

Desconocida: hepatotoxicidad (a veces con desarrollo de cirrosis), aumento transitorio de los niveles de enzimas hepáticas, transaminasas, aumento del nivel de bilirrubina total.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuentes: alopecia (en la mayoría de los casos dependiente de la dosis y reversible), onicolisis, enrojecimiento (eritema), fotosensibilización, exantema, toxicidad local; frecuentes: reacciones de hipersensibilidad local en la zona irradiada (fenómeno de recordatorio radiológico), prurito, hiperpigmentación de la piel y uñas, urticaria; puntuales: extravasación (puede provocar celulitis grave, formación de ampollas, tromboflebitis, linfangitis y necrosis tisular local); raras: eritema acral, eritrodisestesia palmo-plantar; desconocida: queratosis senil.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Raras: miastenia generalizada; desconocida: artralgia.

Trastornos renales y del sistema urinario.

Muy frecuentes: coloración roja de la orina durante 1–2 días tras la administración; frecuentes: tras administración intravesical: cistitis con síntomas de disuria, irritación vesical, irritación uretral, poliuria, nicturia, stranguria, polaquiuria, hematuria, espasmos de la vejiga, necrosis, cistitis hemorrágica; raras: insuficiencia renal aguda (casos aislados), hiperuricemia y posterior nefropatía por ácido úrico como consecuencia de una lisis tumoral masiva.

Trastornos del sistema reproductivo.

Desconocida: amenorrea, oligospermia o azoospermia.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración.

Muy frecuentes: fiebre, astenia, escalofríos; frecuentes: reacciones en el lugar de administración (reacciones eritematosas a lo largo del trayecto venoso, dolor, flebitis, fleboesclerosis); puntuales: mareo; raras: malestar general.

Pruebas complementarias.

Muy frecuentes: disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, alteraciones en los resultados del ECG, cambios en los niveles de transaminasas, aumento del peso corporal¹.

Procedimientos quirúrgicos y médicos.

Desconocida: lesiones provocadas por radiación (piel, pulmones, esófago, mucosa gástrica, corazón), que ya estaban cicatrizando, pueden reaparecer tras la administración de doxorrubicina.

Trastornos del sistema nervioso.

Parestesia, somnolencia, neuropatía periférica, cefalea, mareo, insomnio, ansiedad, depresión, neuralgia, letargo, neuropatía sensorial periférica, alteración del gusto.

¹En mujeres con cáncer de mama en estadios iniciales que reciben terapia adyuvante con doxorrubicina (estudio NSABP B-15).

Los efectos adversos registrados durante el tratamiento con doxorrubicina son principalmente reversibles.

*Uno de los efectos limitantes de la dosis es la supresión de la función de la médula ósea, que puede ser grave. Esto se manifiesta principalmente como una disminución del nivel de leucocitos. La leucopenia se observó en casi el 75 % de los pacientes con reserva medular adecuada que recibieron tratamiento con una dosis de 60 mg/m² de superficie corporal cada 21 días. Además, se notificó trombocitopenia, neutropenia y anemia con menor frecuencia. También se observaron superinfecciones (muy frecuentes) y hemorragias relacionadas con la supresión de la médula ósea. La supresión máxima de la médula ósea generalmente se observa entre los días 10 y 14 tras la administración de doxorrubicina, y en la mayoría de los casos se revierte entre los días 21 y 28. La trombocitopenia o anemia, si ocurren, se presentan en este mismo período, aunque generalmente son menos graves.

**La doxorrubicina es cardiotoxica. El riesgo de efectos adversos cardiotoxicos aumenta durante y después del tratamiento con radioterapia en la zona mediastínica, tras tratamiento previo con agentes potencialmente cardiotoxicos (por ejemplo antraciclinas, ciclofosfamidas), así como en pacientes mayores de 70 años o menores de 15 años, y en pacientes con un estado clínico específico inducido por enfermedad.

***La doxorrubicina tiene un fuerte efecto emetógeno; náuseas y vómitos de intensidad moderada a grave ocurren en aproximadamente el 80 % de los pacientes el primer día de tratamiento y posteriormente.

****Neumonitis por radiación con resultado letal se ha observado durante estudios de quimioterapia combinada sistémica con doxorrubicina, metotrexato y ciclofosfamidas. En caso de aparición de disnea, debe considerarse inicialmente como signo de alteración cardiomiocárdica inducida por antraciclinas.

Además, en casos aislados se ha notificado miastenia.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura de 2–8 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para niños.

Incompatibilidades.

No debe permitirse el contacto del fármaco con soluciones alcalinas, ya que esto provoca la hidrólisis de la doxorrubicina.

Sin estudios previos de compatibilidad, Doxorrubicina «Ebewe» no debe mezclarse con otros medicamentos. En particular, no debe mezclarse con heparina ni con 5-fluorouracilo, ya que puede formarse un precipitado.

Envase.

5 ml (10 mg), 25 ml (50 mg), 50 ml (100 mg) o 100 ml (200 mg) en un frasco de vidrio ámbar con tapón de caucho y cubierta de aluminio; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

FARÉVA Unterach GmbH

o

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria