Doxorubicina "Ebewe"

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DOXORUBICIN «EBEWE» (DOXORUBICIN «EBEWE»)

Composizione:

principio attivo: doxorubicin;

1 ml di concentrato contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Antracicline e composti correlati.

Codice ATC L01D B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La doxorubicina è un antibiotico antitumorale citotossico di tipo antraciclinico, isolato da colture di Streptomyces peucetius var. caesius. È un derivato semisintetico della daunorubicina. La doxorubicina è fortemente irritante per i tessuti.

L'attività biologica della doxorubicina risiede nella sua capacità di legarsi al DNA, inibendo così i sistemi enzimatici alla base della replicazione e della trascrizione del DNA.

Il blocco del ciclo cellulare è massimo durante la fase S e la mitosi; tuttavia, l'inibizione è stata osservata anche in altre fasi del ciclo cellulare.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, la curva di eliminazione plasmatica della doxorubicina è trifasica, con emivite di eliminazione di circa 30 ore. Il volume di distribuzione è di circa 25 l/kg. Il grado di legame alle proteine plasmatiche è di circa il 70%. Le concentrazioni più elevate del farmaco si riscontrano nei polmoni, fegato, milza, reni, cuore, intestino e midollo osseo. La doxorubicina non attraversa la barriera ematoencefalica.

La doxorubicina viene rapidamente metabolizzata; il principale metabolita è la doxorubicinolo, un derivato 13-diidrodotto meno attivo. Circa il 5% della dose somministrata viene escreto nelle urine entro 5 giorni, mentre dal 40 al 50% della dose somministrata viene escreto con la bile entro 7 giorni. In caso di compromissione della funzionalità epatica, la clearance della doxorubicina e dei suoi metaboliti può risultare ridotta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di un'ampia gamma di malattie neoplastiche, comprese leucemia acuta, linfoma, tumori maligni nei bambini e tumori solidi negli adulti, in particolare carcinoma della mammella e del polmone.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla doxorubicina "Ebewe", ad altri componenti del medicinale, ad altri antraciclini o antrachinoni. Gravidanza, periodo di allattamento.

Per somministrazione endovenosa:

• Mielosoppressione persistente e/o grave stomatite causate da precedente trattamento citotossico e/o radioterapia (inclusi pazienti con alto rischio di emorragia);
• Presenza di patologie cardiache (angina instabile, insufficienza cardiaca progressiva, aritmia grave, infarto miocardico; malattie infiammatorie acute del cuore, infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi)); cardiomiopatia;
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica;
• Precedente trattamento con dosi cumulative massime di antracicline (ad esempio epirubicina, idarubicina o daunorubicina);
• Infezioni sistemiche acute;
• Predisposizione aumentata all'emorragia;
• Presenza di ulcere orali.

Per somministrazione intravesicale:

• Tumori invasivi che infiltrano la vescica (≥ T1);
• Infezioni delle vie urinarie;
• Cistite;
• Problemi con la cateterizzazione;
• Ematuria.

Misure precauzionali speciali.

È consentito un solo prelievo del prodotto dal flacone.

Durante la manipolazione del medicinale devono essere seguite le norme per la gestione di sostanze citotossiche.

Considerata la tossicità del prodotto, si raccomandano le seguenti precauzioni:

• Il personale deve essere informato sulle norme di manipolazione del prodotto.

Ai medici e operatori sanitari in stato di gravidanza è vietato lavorare con il prodotto.

• Durante la manipolazione del prodotto è necessario utilizzare abbigliamento protettivo (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cuffie).
• Gli scarti non utilizzati del medicinale e tutti gli strumenti e materiali impiegati nella preparazione delle soluzioni per infusione e nella somministrazione del prodotto, compresi i guanti, devono essere smaltiti secondo procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici (tutto l'equipaggiamento utilizzato per la somministrazione del prodotto o per la pulizia, compresi i guanti, deve essere raccolto in sacchetti per rifiuti ad alto rischio e distrutto mediante incenerimento a temperatura elevata (700 °C).
• In caso di contatto della doxorubicina con membrane mucose o cute, l'area interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone. Se la sostanza entra negli occhi, questi devono essere sciacquati con acqua o soluzione fisiologica sterile e si deve consultare un oftalmologo.

In caso di fuoriuscita o versamento della soluzione di doxorubicina, l'area contaminata deve essere trattata (coperta) con una soluzione diluita di ipoclorito di sodio (con concentrazione di cloro attivo dell'1 %), preferibilmente per un periodo prolungato (durante la notte), quindi risciacquata con acqua. Tutti i materiali utilizzati durante la pulizia devono essere smaltiti come indicato sopra. Le soluzioni raccomandate per la preparazione della soluzione per infusione sono soluzione fisiologica per infusione endovenosa al 0,9 % (massa/volume) e soluzione di glucosio al 5 % per infusione endovenosa (massa/volume) (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Considerando i diversi regimi posologici raccomandati, la somministrazione del prodotto deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di un esperto con esperienza adeguata nel trattamento con sostanze citotossiche.

La soluzione deve essere prelevata dal flacone immediatamente prima dell'uso.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere somministrato immediatamente dopo il prelievo dal flacone e la soluzione per infusione immediatamente dopo la preparazione. Se il prodotto o la soluzione per infusione non vengono utilizzati immediatamente, il personale medico deve monitorare la durata e le condizioni di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che tutte le operazioni non siano state eseguite in condizioni asettiche controllate e certificate. Gli studi non hanno rilevato significative modifiche fisiche e chimiche del prodotto dopo la prima apertura dell'imballaggio, né delle soluzioni per infusione dopo conservazione per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, in luogo protetto o non protetto dalla luce. Durante la conservazione in frigorifero, il medicinale può assumere aspetto gelatinoso. La consistenza normale si ristabilisce entro 2–4 ore a temperatura ambiente (15–25 °C) con agitazione del flacone contenente la soluzione.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso concomitante di altri farmaci antineoplastici, come antracicline (daunorubicina, epirubicina, idarubicina), cisplatino, ciclofosfamide, ciclosporina, citarabina, dacarbazina, dattinomicina, 5-fluorouracile, mitomicina C e taxani, aumenta il rischio di insufficienza cardiaca congestizia indotta dalla doxorubicina.

Se paclitaxel è stato somministrato prima dell'inizio della doxorubicina, ciò può portare ad un aumento della concentrazione di doxorubicina e/o dei suoi metaboliti. La somministrazione concomitante di paclitaxel determina una riduzione della clearance della doxorubicina e un aumento della frequenza di neutropenia e stomatite. Alcuni dati indicano una minore elevazione delle concentrazioni se la doxorubicina viene somministrata prima del paclitaxel.

Quando la doxorubicina viene utilizzata in chemioterapia combinata con altre sostanze potenzialmente cardiotoxice o in combinazione con altri farmaci che influenzano il cuore (ad esempio bloccanti dei canali del calcio e verapamil), è necessario monitorare la funzione cardiaca. La concentrazione massima plasmatica di doxorubicina, il periodo terminale di emivita e il volume di distribuzione possono aumentare con l'uso concomitante di verapamil.

L'uso di trastuzumab in combinazione con antracicline (come la doxorubicina) è associato a un elevato rischio di cardiotoxicità. I farmaci cardiotoxici (ad esempio trastuzumab) e le antracicline non devono essere somministrati contemporaneamente, tranne che in studi clinici ben controllati con monitoraggio cardiaco.

Se le antracicline vengono somministrate dopo la conclusione del trattamento con farmaci cardiotoxici (soprattutto quelli con lungo emivita, come il trastuzumab), aumenta il rischio di cardiotoxicità. L'emivita del trastuzumab è di circa 28–38 giorni e il farmaco può continuare a circolare nel sangue fino a 27 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Ove possibile, si deve evitare il trattamento con antracicline entro 27 settimane dall'interruzione del trastuzumab. È obbligatorio un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca.

La doxorubicina subisce metabolismo attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP450) ed è un substrato del trasportatore Pgp. L'uso concomitante di inibitori del CYP450 e/o del Pgp può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di doxorubicina e quindi potenziarne la tossicità. D'altro canto, l'uso concomitante di induttori del CYP450, come la rifampicina e i barbiturici, può ridurre la concentrazione plasmatica di doxorubicina e diminuirne l'efficacia.

Nella terapia combinata con ciclosporina può essere necessario aggiustare la dose di doxorubicina. La clearance della doxorubicina diminuisce di quasi il 50 %. L'AUC della doxorubicina e della doxorubicinolo aumenta rispettivamente del 55 % e del 350 %. Per questa combinazione si raccomanda una riduzione della dose del 40 %. Studi indicano che la combinazione di ciclosporina con doxorubicina causa una tossicità ematologica più intensa e prolungata rispetto alla doxorubicina usata come monoterapia. Sono stati segnalati casi di coma e convulsioni con somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina. Come il verapamil, anche la ciclosporina è un inibitore del CYP3A4 e del Pgp, spiegando l'interazione con la doxorubicina e portando a un aumento del rischio di reazioni avverse.

Gli inibitori degli enzimi del citocromo P450 (ad esempio cimetidina), simili alla ciclosporina, riducono anch'essi la clearance plasmatica e aumentano l'AUC della doxorubicina.

La doxorubicina può causare un peggioramento della cistite emorragica sviluppatasi a seguito di precedente terapia con ciclofosfamide, nonché aumentare l'effetto cardiotoxico.

L'assorbimento di farmaci antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, valproato) è ridotto dopo l'uso concomitante di doxorubicina.

Poiché la doxorubicina viene rapidamente metabolizzata ed eliminata principalmente attraverso la bile, l'uso concomitante di agenti chemioterapici epatotossici (ad esempio 6-mercaptopurina, metotrexato, streptozocina) può potenzialmente aumentare la tossicità della doxorubicina a causa della riduzione della clearance epatica del farmaco. La dose di doxorubicina deve essere aggiustata se la terapia concomitante con farmaci epatotossici è obbligatoria. Alterazioni dell'ematopoiesi sono state osservate dopo l'uso combinato di farmaci che influenzano la funzione mieloide (ad esempio, derivati dell'amidopirina, farmaci antiretrovirali, cloramfenicolo, fenitoina, sulfonamidi). Se necessario, la dose di doxorubicina può essere aggiustata.

È stato segnalato un aumento di neutropenia e trombocitopenia dopo l'uso concomitante di progestinici. Si deve evitare la combinazione di doxorubicina con anfotericina B a causa dell'insorgenza di marcata nefrotossicità.

Dopo l'uso combinato di doxorubicina e ritonavir, è stata osservata un'aumentata concentrazione sierica di doxorubicina.

Nella terapia combinata con doxorubicina e citostatici (inclusi citarabina, cisplatino, ciclofosfamide) si intensificano gli effetti tossici sull'organismo del paziente.

Sono stati segnalati casi di necrosi del colon con emorragie massicce e gravi infezioni a seguito di terapia combinata con citarabina. Clozapina aumenta il rischio e la gravità dell'effetto ematotossico della doxorubicina.

La doxorubicina è un potente radiosensibilizzante e il fenomeno di radiosensibilizzazione indotto può essere potenzialmente letale. Qualsiasi procedura legata alla radioterapia, contemporanea o successiva, può aumentare l'effetto cardiotoxico o epatotoxico della doxorubicina.

La doxorubicina può aggravare la cistite emorragica causata da precedente somministrazione di ciclofosfamide.

La doxorubicina può ridurre la biodisponibilità orale di digossina.

Il trattamento con doxorubicina può portare ad un aumento dei livelli sierici di acido urico, rendendo necessaria la correzione della dose di farmaci che riducono i livelli di acido urico.

L'uso combinato di farmaci che ritardano l'eliminazione dell'acido urico (ad esempio, sulfonamidi e alcuni diuretici) può portare ad iperuricemia.

Durante il trattamento con doxorubicina non devono essere utilizzati vaccini vivi a causa del rischio di malattia generalizzata che può portare a esito fatale. Il rischio aumenta nei pazienti con immunosoppressione dovuta alla malattia di base. Durante il trattamento con doxorubicina, i pazienti devono evitare contatti con persone recentemente vaccinate contro la poliomielite.

L'uso combinato di eparina e doxorubicina può portare ad un aumento della clearance della doxorubicina. La doxorubicina si lega a eparina e 5-fluorouracile, causando precipitazione e perdita di efficacia di entrambi i farmaci.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con doxorubicina deve essere effettuato sotto il controllo di un medico oncologo esperto nell'uso di agenti citostatici. Un'adeguata gestione della terapia e delle complicanze è possibile solo in strutture sanitarie adeguate.

Prima di iniziare la terapia con doxorubicina, i pazienti devono essere trattati per le conseguenze tossiche acute della precedente terapia citostatica (ad esempio stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate).

Si raccomanda un attento monitoraggio e controlli regolari dei principali parametri di laboratorio, specialmente nei pazienti anziani, nei pazienti con malattie cardiache o con depressione della funzione del midollo osseo, nonché nei pazienti precedentemente trattati con antracicline o radioterapia al mediastino.

Prima o durante la terapia con doxorubicina, devono essere effettuati i seguenti esami (la frequenza dipende dallo stato generale del paziente, dalla dose prescritta e dalla terapia concomitante):

• radiografia toracica e fluorografia, elettrocardiogramma (ECG);
• monitoraggio regolare della funzione cardiaca (valutazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS), ad esempio mediante ecocardiografia o angiocardiografia nucleare);
• esame quotidiano della cavità orale e della faringe per rilevare ulcere delle mucose;
• analisi del sangue: ematocrito, conta delle piastrine, formula leucocitaria differenziale, livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), lattato deidrogenasi (LDH), bilirubina e acido urico.

Se il paziente ha avuto epatite B o epatite C in anamnesi (se necessario, effettuare un test per gli anticorpi), è necessario effettuare esami epatici durante e dopo il trattamento, poiché è possibile una riattivazione della malattia.

Le infezioni gravi devono essere trattate rapidamente ed efficacemente. Le infezioni preesistenti devono essere trattate prima dell'inizio della terapia.

La doxorubicina deve essere somministrata solo mediante iniezioni endovenose sicure, poiché l'amministrazione extravasale provoca necrosi locale e tromboflebite. La doxorubicina non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, orale o intratecale.

Nei pazienti con obesità (cioè > 130 % del peso corporeo ideale), il clearance sistemico della doxorubicina è ridotto.

Il paziente deve essere informato che la doxorubicina può colorare l'urina di rosso.

Nausea, vomito e mucosite spesso hanno un decorso molto grave e devono essere trattati in modo adeguato.

Cardiotoxicità.

Il rischio di lesioni cardiotoossiche è maggiore nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia al mediastino o al pericardio, o trattati con farmaci potenzialmente cardiotoossici, nei pazienti anziani (età ≥ 70 anni) e nei bambini (età < 15 anni), nonché nei pazienti con anemia, pericardite leucemica e/o miocardite.

Per ridurre il rischio di cardiotoxicità, prima e durante il trattamento con doxorubicina e altre antracicline, è necessario un attento monitoraggio della funzione cardiaca.

Le malattie cardiache in anamnesi, il trattamento precedente con antracicline a dosi cumulative elevate, nonché l'uso concomitante di altri farmaci potenzialmente cardiotoossici, sono fattori di rischio aggiuntivi per la cardiotoxicità della doxorubicina.

Poiché è stata stabilita una dose cumulativa massima (per adulti: 550 mg/m² di superficie corporea; in caso di radioterapia toracica precedente o terapia concomitante: 400 mg/m² di superficie corporea), la probabilità di sviluppare cardiomiopatia indotta da antracicline aumenta rapidamente anche in assenza di fattori di rischio. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di cardiotoxicità a dosi cumulative molto più basse. Dopo aver raggiunto la dose cumulativa massima di 550 mg/m² di superficie corporea, il rischio di insufficienza cardiaca grave è di circa il 5%.

È necessario considerare la dose cumulativa quando il farmaco viene utilizzato per trattare bambini che ricevono dosi basse per mantenere la sopravvivenza e che ricevono anche radioterapia. L'inizio della terapia in giovane età e terapie concomitanti aggressive aumentano il rischio di cardiotoxicità potenzialmente letale, con disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca e/o aritmie ritardate. Rispetto ai maschi, le femmine sono più suscettibili allo sviluppo di cardiotoxicità ritardata dopo il trattamento con doxorubicina.

Particolare cautela è richiesta anche nel trattamento di bambini sotto i 2 anni e di pazienti precedentemente trattati per malattie cardiache (malattia coronarica, insufficienza cardiaca), nonché nei pazienti che hanno ricevuto farmaci ipertermici.

La probabilità di cardiotoxicità è maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Per monitorare questo effetto, sono raccomandati ulteriori esami cardiologici. In questi casi, il potenziale rischio e beneficio del proseguimento della terapia con doxorubicina devono essere attentamente valutati.

I sintomi cardiaci possono manifestarsi anche durante la gravidanza in donne precedentemente trattate con doxorubicina (negli ultimi 20 anni), anche se in precedenza non avevano mostrato segni di reazioni avverse cardiache. Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia ed edema polmonare. Le donne precedentemente trattate con doxorubicina devono essere monitorate per reazioni avverse cardiache durante la gravidanza (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Le manifestazioni di cardiotoxicità indotta da doxorubicina possono essere di due tipi:

Manifestazioni precoci (acute) di cardiotoxicità: cambiamenti non specifici all'ECG (depressione del segmento ST, tachicardia sinusale, extrasistoli sopraventricolari e ventricolari). Sono stati riportati anche casi di tachiaritmie, inclusi battiti prematuri ventricolari e tachicardia ventricolare, bradicardia, nonché blocco atrioventricolare e blocco di branca del fascio di His. Generalmente, queste manifestazioni non sono associate a cardiotoxicità ritardata e in genere non richiedono l'interruzione del trattamento con doxorubicina.

Tuttavia, possono verificarsi aritmie potenzialmente letali durante o nelle ore successive all'amministrazione di doxorubicina; sono stati riportati casi isolati di insufficienza cardiaca acuta, pericardite o esiti letali da sindrome pericardite-miocardite.

Manifestazioni tardive (ritardate) di cardiotoxicità. Le manifestazioni tardive degli effetti indesiderati rappresentano un effetto tossico d'organo cumulativo e dose-dipendente. La cardiotoxicità ritardata si verifica generalmente in una fase avanzata del trattamento o 2-3 mesi dopo la fine della terapia. Tuttavia, sono stati riportati casi di manifestazioni più tardive, mesi o anni dopo la fine del trattamento.

La cardiomiopatia tardiva si manifesta con riduzione della FEVS e/o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, come dispnea, edema polmonare, edema periferico, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e tachicardia. Sono stati osservati anche manifestazioni subacute come pericardite/miocardite. La forma più grave e potenzialmente letale di cardiomiopatia indotta da antracicline è l'insufficienza cardiaca congestizia, che rappresenta un effetto tossico dose-dipendente cumulativo del farmaco.

A causa della mancanza di un metodo affidabile per prevedere l'insufficienza cardiaca, la cardiomiopatia indotta da antracicline, insieme a una riduzione persistente dell'ampiezza dell'onda QRS, all'allungamento dell'intervallo sistolico (PEP/FEVS) al di sopra del range normale e alla riduzione della FEVS al di sotto dei valori basali, è stata confrontata con i valori basali ottenuti prima dell'inizio del trattamento.

Prima dell'inizio del trattamento con doxorubicina e durante il trattamento (ogni volta dopo un aumento della dose cumulativa di 100 mg/m² di superficie corporea e alla comparsa di qualsiasi segno clinico di insufficienza cardiaca) è necessario effettuare esami come ECG, ecocardiografia, angiocardiografia nucleare multicanale e valutazione della riduzione della FEVS.

Generalmente, una riduzione assoluta della FEVS ≥ 10% o al di sotto del 50% nei pazienti con valori iniziali normali indica un peggioramento della funzione cardiaca. In questi casi, la necessità di proseguire il trattamento con doxorubicina deve essere attentamente valutata.

La diagnosi clinica precoce del danno miocardico indotto da antracicline è importante ai fini del trattamento farmacologico. È indicato il trattamento con digitale, diuretici, limitazione dell'assunzione di sale e riposo a letto.

La probabilità di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia è di circa l'1-2% con una dose cumulativa di 300 mg/m² e aumenta lentamente con l'aumento della dose cumulativa totale fino a 450-550 mg/m². Con ulteriori aumenti della dose, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia aumenta rapidamente; pertanto, si raccomanda di non superare la dose cumulativa massima di 550 mg/m².

I fattori di rischio per lo sviluppo di cardiotoxicità includono malattie cardiovascolari attive o latenti, radioterapia precedente o concomitante al mediastino o alla zona pericardica, terapia precedente con altre antracicline o antrachinoni, l'uso concomitante di farmaci che possono inibire la funzione contrattile cardiaca, nonché età > 70 anni. In questi casi, la dose cumulativa massima non deve superare i 400 mg/m² di superficie corporea. La funzione cardiaca deve essere monitorata particolarmente attentamente nei pazienti che ricevono alte dosi cumulative e in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la doxorubicina può causare manifestazioni di cardiotoxicità anche a basse dosi cumulative, con o senza i fattori di rischio indicati.

È probabile che l'effetto tossico della doxorubicina e di altre antracicline o antrachinoni sia additivo.

Sono stati riportati casi di aritmie gravi durante o nelle ore successive all'amministrazione di doxorubicina.

Mielosoppressione.

Durante la terapia con doxorubicina, come con tutti gli agenti citostatici, può verificarsi depressione della funzione del midollo osseo. Prima di ogni ciclo e durante il trattamento con doxorubicina è necessario monitorare i parametri ematologici, inclusa la formula leucocitaria. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) dose-dipendente e reversibile rappresentano le principali manifestazioni dell'effetto ematotossico della doxorubicina ed è la tossicità acuta dose-limitante più comune del farmaco. La depressione della funzione del midollo osseo indotta da doxorubicina cloridrato influenza principalmente i livelli di leucociti. Il livello dei leucociti richiede un attento monitoraggio, poiché una grave depressione midollare può portare a superinfezioni e sanguinamenti.

La leucopenia e la neutropenia raggiungono generalmente il picco tra il 10° e il 14° giorno dopo l'amministrazione del farmaco; il numero di leucociti/neutrofili torna alla normalità nella maggior parte dei casi entro il 21° giorno. Il trattamento con doxorubicina non deve essere iniziato né proseguito se il numero di granulociti polimorfonucleati è inferiore a 2000/mm³. Nel trattamento della leucemia acuta, questo valore limite può essere più basso a seconda delle circostanze.

Possono verificarsi anche trombocitopenia e anemia. Le manifestazioni cliniche di una grave mielosoppressione includono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o esito letale. La doxorubicina non deve essere somministrata in caso di mielosoppressione grave. La doxorubicina non deve essere somministrata in caso di mielosoppressione grave; è necessario ridurre la dose o interrompere l'amministrazione.

È necessario garantire un'adeguata assistenza per poter trattare rapidamente ed efficacemente infezioni gravi e/o episodi emorragici. Le infezioni preesistenti devono essere trattate prima dell'inizio della terapia con doxorubicina.

Leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica, è stata osservata in pazienti trattati con antracicline (inclusa la doxorubicina). La leucemia secondaria si sviluppa più frequentemente quando i farmaci sono utilizzati in combinazione con agenti antineoplastici danneggianti il DNA (ad esempio agenti alchilanti, derivati del platino) o radioterapia, in caso di complicanze dopo un precedente trattamento citotossico o con dosi elevate di antracicline. In questi casi di leucemia, il periodo di latenza può variare da 1 a 3 anni. È necessario un controllo ematologico regolare.

Disturbi del tratto gastrointestinale.

La doxorubicina ha proprietà emetogene. L'infiammazione della mucosa o la stomatite si sviluppano generalmente poco dopo l'inizio del trattamento e, nei casi gravi, possono progredire a ulcere della mucosa entro pochi giorni. La maggior parte dei pazienti si riprende da questi effetti indesiderati entro la terza settimana di terapia.

Nota. La doxorubicina non deve essere somministrata in caso di infiammazione, ulcere o diarrea.

Neoplasie orali secondarie.

Sono stati riportati casi molto rari di cancro orale in pazienti sottoposti a terapia prolungata con doxorubicina (più di 1 anno) o che hanno ricevuto una dose cumulativa superiore a 720 mg/m². I casi di cancro orale secondario sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con doxorubicina che fino a 6 anni dopo l'ultima dose. I pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari per ulcere orali o qualsiasi disagio che possa indicare un cancro orale secondario.

Reazioni cutanee nel sito di somministrazione (extravasazione).

La flebosclerosi può verificarsi se il farmaco viene somministrato in vene piccole o con somministrazioni ripetute nella stessa vena. Il rigoroso rispetto della procedura di somministrazione riduce il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione.

L'extravasazione di doxorubicina durante l'iniezione endovenosa può causare dolore locale, grave danno tissutale (vesciche, cellulite grave), necrosi, linfangite e tromboflebite.

La sensazione di bruciore intorno al sito di inserimento dell'ago indica un'emorragia. In caso di extravasazione, l'iniezione o l'infusione devono essere immediatamente interrotte. L'ago deve essere lasciato in sede per un breve periodo e rimosso dopo una breve aspirazione. La somministrazione deve essere ripresa in un'altra vena.

In caso di extravasazione, si raccomanda l'infusione endovenosa di dexrazoxano entro 6 ore dall'evento. Le raccomandazioni relative al dosaggio e ulteriori informazioni sull'uso di dexrazoxano sono riportate nel foglio illustrativo del medicinale contenente tale principio attivo. In caso di controindicazioni all'uso di dexrazoxano, si raccomanda l'applicazione locale di dimetilsolfossido al 99% su una superficie doppia rispetto all'area interessata (4 gocce per 10 cm² di superficie corporea); la procedura deve essere ripetuta tre volte al giorno per un periodo non inferiore a 14 giorni. Se necessario, deve essere effettuata la pulizia della ferita. A causa del meccanismo antagonista, la superficie deve essere raffreddata dopo l'applicazione di dimetilsolfossido (vasocostrizione rispetto alla vasodilatazione) per ridurre il dolore. L'utilità di altre misure non è stata determinata.

Disturbi della funzione epatica.

Poiché la doxorubicina viene escreta principalmente con la bile, in caso di alterazioni della funzione epatica o insufficienza epatica l'eliminazione della doxorubicina può rallentare e gli effetti tossici possono intensificarsi. Pertanto, prima e durante il trattamento si raccomandano test funzionali epatici (dosaggio di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina). La doxorubicina non deve essere somministrata a pazienti con grave compromissione della funzione epatica. Sono stati riportati casi di epatotossicità grave, talvolta letali, in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia nella regione mediastinica.

Controllo del livello di acido urico nel siero.

Come nel trattamento con altri agenti antineoplastici, la terapia con doxorubicina può causare un rapido lisi tumorale con conseguente iperuricemia, che può portare a gotta acuta o nefropatia uratica. In caso di iperuricemia, è necessario iniziare una terapia antipericemizzante.

È necessario monitorare regolarmente il livello di acido urico nel sangue. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi (minimo 3 l/m² di superficie corporea al giorno). Se necessario, possono essere utilizzati inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo).

I pazienti con compromissione della funzione renale possono richiedere una riduzione della dose.

Modificazione del colore dell'urina.

I pazienti devono essere avvertiti che la doxorubicina può colorare l'urina di rosso, specialmente poco dopo l'amministrazione. Questo fenomeno non deve causare preoccupazione.

Terapia radiante.

Particolare cautela è richiesta nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia, che ricevono radioterapia contemporaneamente alla doxorubicina o che la riceveranno in futuro. Questi pazienti hanno un rischio particolare di reazioni locali nell'area irradiata (fenomeno radiomnestico). Sono stati riportati casi gravi, talvolta letali, di epatotossicità (danno epatico). Nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia nella regione mediastinica, la cardiotoxicità della doxorubicina è accentuata. In questo caso, la dose cumulativa massima di doxorubicina non deve superare i 400 mg/m² di superficie corporea.

Combinazioni con altri agenti antitumorali.

La doxorubicina può potenziare la tossicità di altri farmaci antitumorali. Sono stati riportati casi di peggioramento della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e aumento dell'epatotossicità del 6-mercaptopurina. È stato osservato anche un effetto tossico della radioterapia (sul miocardio, sulle mucose, sulla pelle e sul fegato).

Come con altri agenti citotossici, durante l'uso di doxorubicina sono stati occasionalmente riportati casi di tromboflebite e fenomeni tromboembolici, inclusa embolia polmonare (talvolta letale).

Cancerogenesi, mutagenesi, alterazioni della fertilità. La doxorubicina ha mostrato proprietà genotossiche e mutagene negli studi in vitro e in vivo.

Nelle donne, la doxorubicina può causare infertilità durante il trattamento. La doxorubicina può causare amenorrea. L'ovulazione e il ciclo mestruale tornano alla normalità dopo la fine della terapia, sebbene sia possibile una menopausa precoce.

La doxorubicina ha proprietà mutagene e può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. L'oligospermia o l'azoospermia possono essere permanenti; tuttavia, è stato riportato che il numero di spermatozoi in alcuni casi è tornato alla normalità, anche dopo diversi anni dalla fine del trattamento. Gli uomini durante il trattamento con doxorubicina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Non si raccomanda agli uomini in trattamento con doxorubicina di cercare di concepire durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Si raccomanda di consultare un medico sulla possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento a causa del rischio di infertilità irreversibile indotta dalla terapia con doxorubicina. Le donne non devono rimanere incinte durante e nei 6 mesi successivi al trattamento.

Altro. Sono stati occasionalmente riportati casi di tromboflebite e fenomeni tromboembolici, inclusa embolia polmonare (talvolta letale). La doxorubicina può causare iperuricemia come conseguenza di un intenso catabolismo delle purine, che accompagna il rapido lisi delle cellule neoplastiche (sindrome da lisi tumorale) indotto dal farmaco. Pertanto, dopo l'inizio del trattamento, è necessario determinare i livelli di acido urico, potassio, fosfato, calcio e creatinina nel sangue. L'idratazione, l'alcalinizzazione dell'urina e la profilassi dell'iperuricemia con allopurinolo possono ridurre al minimo il rischio di complicanze da sindrome da lisi cellulare.

Vaccinazione. L'uso di vaccini vivi o attenuati in pazienti con sistema immunitario compromesso a causa della chemioterapia, inclusa la doxorubicina, può causare infezioni gravi o letali. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti che assumono doxorubicina. Un vaccino inattivato o neutralizzato può essere somministrato, ma la risposta vaccinale può essere debole.

Avvertenze aggiuntive per altri modi di somministrazione.

Somministrazione intravesicale di doxorubicina può causare sintomi di cistite chimica (come disuria, poliuria, nicturia, difficoltà di minzione, ematuria, disagio nella regione della vescica, necrosi della parete della vescica) e spasmo della vescica. Particolare attenzione deve essere prestata ai problemi di cateterizzazione (ad esempio, in caso di ostruzione uretrale dovuta a tumori intravesicali voluminosi).

La somministrazione intravesicale è controindicata nei tumori che hanno penetrato la vescica (eccetto T1).

La somministrazione nella vescica non è indicata nei pazienti con tumori invasivi con penetrazione nella parete della vescica, infezioni delle vie urinarie o malattie infiammatorie della vescica.

Questo medicinale contiene circa 133,8 mg di sodio per 1 m² di superficie corporea. È necessario prestare attenzione quando si somministra a pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Controindicato. Esistono motivi per ritenere che la doxorubicina possa causare gravi malformazioni fetali; pertanto, non deve essere utilizzata durante la gravidanza. Studi sulla tossicità riproduttiva negli animali hanno dimostrato che la doxorubicina è teratogena, fetotossica ed embriotossica.

Donne in età fertile / contraccezione negli uomini e nelle donne. A causa del potenziale genotossico della doxorubicina, le donne in età fertile devono evitare la gravidanza utilizzando metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 7 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini trattati con doxorubicina e le loro partner in età fertile devono essere informati della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

La doxorubicina penetra nel latte materno; pertanto, il suo uso durante l'allattamento è controindicato.

La doxorubicina può causare amenorrea e infertilità. L'ovulazione e il ciclo mestruale tornano alla normalità dopo la fine della terapia, sebbene sia possibile una menopausa precoce.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici della doxorubicina sugli organi riproduttivi maschili (atrofia testicolare, degenerazione diffusa dei tubuli seminiferi e ipozoospermia).

La doxorubicina ha proprietà mutagene e può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. L'oligospermia o l'azoospermia possono essere irreversibili; tuttavia, è stato riportato che il numero di spermatozoi in alcuni casi è tornato alla normalità. Questo può avvenire anche diversi anni dopo la fine del trattamento. Gli uomini durante il trattamento con doxorubicina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto della doxorubicina sulla capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari non è stato stabilito. Se il paziente manifesta effetti indesiderati come vertigini, nausea o vomito, non deve guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Esclusivamente per uso endovenoso e intracavitario.

Prima di inserire l'ago, il flaconcino deve essere portato alla temperatura ambiente.

Il trattamento con Doxorubicina "Ebewe" deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto in terapia citotossica, in strutture sanitarie adeguate. Inoltre, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti durante il trattamento.

Data la possibilità di sviluppare una cardiomiopatia potenzialmente letale, prima di ogni somministrazione del farmaco si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio per ciascun paziente.

Prima di iniziare la terapia con Doxorubicina "Ebewe", si raccomanda di valutare la funzionalità epatica mediante la determinazione dei livelli di AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina. È inoltre necessario monitorare la funzionalità renale.

Un'analisi della FEVC mediante ecografia o scintigrafia miocardica deve essere effettuata per valutare la funzionalità cardiaca del paziente. Questi esami devono essere eseguiti prima dell'inizio del trattamento e durante lo stesso (ogni volta dopo un aumento cumulativo della dose di circa 100 mg/m² di superficie corporea) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La somministrazione endovenosa della doxorubicina deve essere effettuata con particolare cautela.

La doxorubicina viene somministrata come infusione endovenosa in flusso libero per 3–5 minuti, utilizzando come solvente soluzione fisiologica o soluzione glucosata al 5%.

Questo metodo di somministrazione minimizza il rischio di tromboflebite o di emorragie perivenose, che potrebbero causare gravi reazioni locali come flogosi del tessuto sottocutaneo, formazione di vesciche e necrosi tissutale.

La doxorubicina può anche essere somministrata per via endovenosa come iniezione bolus in pochi minuti, come infusione breve fino a 1 ora o come infusione continua per un massimo di 24 ore. La somministrazione come iniezione in bolo non è raccomandata a causa del rischio di extravasazione, che può verificarsi anche in presenza di un adeguato flusso retrogrado di sangue durante l'aspirazione attraverso l'ago.

La doxorubicina non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, orale o intratecale.

Somministrazione endovenosa.

La dose di doxorubicina è generalmente calcolata in base alla superficie corporea (mg/m²). Lo schema posologico può variare a seconda del regime terapeutico specifico (ad esempio: monoterapia, associazione con altri agenti citotossici, trattamento combinato comprendente chemioterapia, intervento chirurgico, radioterapia e terapia ormonale) e in base all'indicazione (tumore solido o leucemia acuta).

Monoterapia

La dose raccomandata di doxorubicina è di 60–75 mg/m² di superficie corporea, somministrata come dose singola endovenosa ogni 3 settimane oppure come dosi frazionate somministrate per via endovenosa in 2–3 giorni consecutivi con intervalli di 21 giorni.

Le modalità e le dosi di somministrazione devono essere adattate secondo i protocolli terapeutici in uso. Per informazioni più dettagliate, si raccomanda di fare riferimento ai protocolli nazionali.

Terapia combinata

Quando il farmaco viene utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici, può essere necessario ridurre la dose a 30–60 mg/m² ogni 3–4 settimane.

Dose cumulativa massima:

La dose cumulativa massima di doxorubicina non deve superare i 450–550 mg/m² di superficie corporea, tenendo conto anche dell'uso concomitante di farmaci correlati come la daunorubicina.

Nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia del mediastino e/o del cuore, già trattati con agenti alchilanti, o in altri pazienti con alto rischio (ipertensione arteriosa da oltre 5 anni, cardiopatia ischemica, malformazioni cardiache, infarto miocardico in anamnesi, età superiore a 70 anni), la dose cumulativa massima non deve superare i 400 mg/m² di superficie corporea. In questi pazienti, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente.

Adattamento del dosaggio per gruppi particolari di pazienti

Pazienti con immunosoppressione

Nei pazienti con immunosoppressione, la dose deve essere ridotta. Una dose alternativa è di 15–20 mg/m² di superficie corporea settimanale.

Pazienti con compromissione epatica

In caso di compromissione della funzionalità epatica, la dose di doxorubicina deve essere ridotta come indicato nella tabella:

Livelli di bilirubina nel siero	Dose raccomandata
20–50 µmol/l	½ della dose abituale
> 50–85 µmol/l	¼ della dose abituale

Applicare la doxorubicina ai pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Ai pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 10 ml/min) deve essere somministrata solo il 75% della dose raccomandata.

Pazienti con rischio di insufficienza cardiaca

Nei pazienti con rischio aumentato di cardiotoxicità, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di una terapia sotto forma di infusione continua di 24 ore a dose singola anziché iniezione. Questo può ridurre la cardiotoxicità senza ridurre l'efficacia del trattamento. In questi pazienti, la frazione di eiezione deve essere misurata prima di ogni ciclo di trattamento.

Pazienti con riserva mieloide ridotta

Nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia mielosoppressiva, le dosi possono essere ridotte a causa della ridotta riserva mieloide.

Pazienti con sovrappeso

Nei pazienti con sovrappeso si raccomanda di ridurre la dose iniziale o di allungare l'intervallo tra le somministrazioni.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani la dose può essere ridotta.

Amministrazione intravesicale.

La doxorubicina viene utilizzata per somministrazione intravesicale al fine di trattare il carcinoma superficiale della vescica e per prevenire le recidive dopo resezione transuretrale. La dose raccomandata di doxorubicina per il trattamento intravesicale del carcinoma superficiale della vescica è di 30–50 mg in 25–50 ml di soluzione fisiologica per instillazione. La concentrazione ottimale è di circa 1 mg/ml. La soluzione deve rimanere nella vescica per 1–2 ore. Durante questo periodo il paziente deve cambiare posizione del corpo di 90 gradi ogni 15 minuti. Per evitare un indesiderato diluizione della doxorubicina con l'urina, il paziente deve astenersi dall'assunzione di liquidi per 12 ore prima dell'instillazione (ciò dovrebbe ridurre la produzione urinaria a circa 50 ml/ora). Le instillazioni del farmaco possono essere ripetute con un intervallo da 1 settimana a 1 mese, a seconda che il trattamento sia terapeutico o profilattico.

Bambini.

Il farmaco può essere utilizzato fin dalla nascita.

A causa del significativo rischio di cardiotoxicità della doxorubicina nei bambini, la dose cumulativa massima viene stabilita in base all'età del paziente. Nei bambini (< 12 anni) la dose cumulativa massima è generalmente di 300 mg/m², mentre negli adolescenti (> 12 anni) la dose cumulativa massima è di 450 mg/m². Nei neonati, la dose cumulativa massima rimane indefinita poiché ci si aspetta una soglia di tolleranza significativamente più bassa.

Le dosi nei bambini devono essere ridotte poiché i bambini presentano un rischio aumentato di cardiotoxicità, in particolare cardiotoxicità tardiva.

Si deve prevedere il rischio di mielotossicità, il cui picco si verifica tra 10 e 14 giorni dopo l'inizio del trattamento. Per ulteriori informazioni, consultare i protocolli terapeutici vigenti e la letteratura scientifica.

Sovradosaggio.

Dosi singole molto elevate di doxorubicina possono causare insufficienza cardiaca, inclusa angina pectoris e infarto del miocardio entro 24 ore, nonché grave mielosoppressione (soprattutto leucopenia e trombocitopenia), che generalmente si sviluppa 10-14 giorni dopo l'applicazione.

Un sovradosaggio acuto di doxorubicina provoca anche effetti tossici sul tratto gastrointestinale (soprattutto mucosite).

Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca, l'applicazione della doxorubicina deve essere immediatamente interrotta.

Il trattamento della mielosoppressione deve essere effettuato solo in condizioni ospedaliere. Il trattamento in tali casi può richiedere trasfusioni di sangue e terapia antibiotica. Il paziente deve essere trasferito in una stanza sterile.

L'emodialisi in caso di sovradosaggio non è efficace. Non esiste un antidoto specifico per la doxorubicina.

Un'intossicazione prolungata con una dose cumulativa superiore a 550 mg/m² aumenta il rischio di sviluppare cardiomiopatia e può portare a insufficienza cardiaca, che deve essere trattata secondo le linee guida generalmente accettate. L'insufficienza cardiaca tardiva può manifestarsi fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Il trattamento con doxorubicina spesso provoca effetti indesiderati, alcuni dei quali possono essere gravi; pertanto è necessario un attento monitoraggio del paziente. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati dipendono dalla velocità di somministrazione e dalla dose del farmaco.

L'effetto tossico dose-limitante è l'inibizione della funzione del midollo osseo, sebbene nella maggior parte dei casi tale effetto sia transitorio.

Le manifestazioni cliniche di una grave tossicità ematologica indotta dalla doxorubicina possono includere febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o morte.

Nausea, vomito e alopecia si verificano in quasi tutti i pazienti.

L'estraposizione della doxorubicina può causare dolore locale, grave danno tissutale (formazione di vesciche, cellulite grave), necrosi e tromboflebite (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso della doxorubicina sono stati classificati per sistemi/organi e frequenza di insorgenza.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue:

molto frequente (≥ 1/10);

frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10);

non frequente (≥ 1/1.000 fino a < 1/100);

raro (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000);

molto raro (< 1/10.000);

non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Molto frequenti: infezioni; frequenti: sepsi, setticemia; non frequenti: shock settico.

Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi).

Non frequenti: leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta.

Sistema ematico e linfatico.

Molto frequenti: mielosoppressione*, in particolare leucopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, ipossia tissutale o esito letale⃰; non frequenti: leucemia mieloide secondaria.

Sistema immunitario.

Rari: angioedema delle palpebre e della lingua con insufficienza respiratoria; molto rari: anafilassi.

Metabolismo e nutrizione.

Molto frequenti: anoressia; frequenti: disidratazione; molto rari: iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia, iponatriemia; non noto: sindrome da lisi tumorale.

Organo della vista.

Frequenti: congiuntivite; non noto: lacrimazione eccessiva, visione offuscata, cheratite.

Sistema cardiaco.

Molto frequenti: cardiotoxicità**; frequenti: cardiomiopatia congestizia (dilatativa) potenzialmente letale (dopo una dose cumulativa di 550 mg/m²), tachicardia sinusale, tachicardia ventricolare, tachiaritmia, extrasistoli sopraventricolari e ventricolari, bradicardia, aritmia, riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro; molto rari: alterazioni non specifiche dell'ECG (modifiche del tratto ST, basso voltaggio, prolungamento dell'intervallo QT), singoli casi di aritmia potenzialmente letale, insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite, sindrome da pericardite/miocardite con esito letale, blocco atrioventricolare, blocco delle branche del fascio di His.

È stato riportato il verificarsi di cardiomiopatia.

Sistema vascolare.

Molto frequenti: tromboflebite; frequenti: emorragia, flebite; non frequenti: tromboembolia; rari: shock; non noto: vampate di calore.

Sistema respiratorio, torace e mediastino.

Rari: difficoltà respiratorie, edema della mucosa nasale, tachipnea, dispnea, polmonite da radiazioni****; non noto: broncospasmo.

Apparato gastrointestinale.

Molto frequenti: disturbi gastrointestinali***, inclusi nausea e vomito, diarrea, mucosite, stomatite, esofagite; frequenti: dolore o sensazione di bruciore addominale; non frequenti: emorragia gastrointestinale, colite, gastrite erosiva, necrosi del colon con emorragia massiva e infezioni gravi nel caso di somministrazione concomitante di doxorubicina e citarabina; molto rari: ulcere della mucosa (cavo orale, faringe, esofago, tratto gastrointestinale); iperpigmentazione della mucosa orale.

Sistema epatobiliare.

Non noto: epatotossicità (talvolta con sviluppo di cirrosi), aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici, delle transaminasi, aumento del livello di bilirubina totale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Molto frequenti: alopecia (nella maggior parte dei casi dose-dipendente e reversibile), onicolisi, arrossamento (eritema), fotosensibilizzazione, esantema, tossicità locale; frequenti: reazioni di ipersensibilità locali nell'area irradiata (fenomeno da memoria radiologica), prurito, iperpigmentazione della pelle e delle unghie, orticaria; rari: estraposizione (può causare cellulite grave, formazione di vesciche, tromboflebite, linfangite e necrosi tissutale locale); molto rari: eritema acrale, eritrodismestesia palmare-piantare; non noto: cheratosi senile.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Molto rari: miastenia generalizzata; non noto: artralgia.

Renali e sistema urinario.

Molto frequenti: colorazione rossa dell'urina entro 1–2 giorni dopo la somministrazione; frequenti: dopo somministrazione intravesicale: cistite con sintomi di disuria, irritazione vescicale, irritazione uretrale, poliuria, nicturia, stranguria, polaciuria, ematuria, spasmi vescicali, necrosi, cistite emorragica; molto rari: insufficienza renale acuta (casi isolati), iperuricemia e successiva nefropatia da acido urico in seguito a massiccio lisi tumorale.

Sistema riproduttivo.

Non noto: amenorrea, oligospermia o azoospermia.

Effetti sistemici e reazioni nel sito di somministrazione.

Molto frequenti: febbre, astenia, brividi; frequenti: reazioni nel sito di somministrazione (reazioni eritematose lungo il decorso della vena, dolore, flebite, flebosclerosi); rari: vertigini; molto rari: malessere generale.

Esami diagnostici.

Molto frequenti: riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, alterazioni degli esami ECG, variazioni dei livelli delle transaminasi, aumento del peso corporeo¹.

Procedure chirurgiche e mediche.

Non noto: lesioni da radioterapia (pelle, polmoni, esofago, mucosa gastrica, cuore), precedentemente in via di guarigione, possono riattivarsi dopo la somministrazione di doxorubicina.

Sistema nervoso.

Parestesia, sonnolenza, neuropatia periferica, cefalea, vertigini, insonnia, ansia, depressione, neuralgia, letargia, neuropatia sensoriale periferica, alterazione del gusto.

¹In donne con carcinoma mammario in stadi iniziali trattate con terapia adiuvante a base di doxorubicina (studio NSABP B-15).

Gli effetti indesiderati osservati durante la terapia con doxorubicina sono generalmente reversibili.

*Uno degli effetti dose-limitanti è l'inibizione della funzione del midollo osseo, che può essere grave. Tale effetto si manifesta principalmente con una riduzione del numero di leucociti. La leucopenia è stata osservata in circa il 75% dei pazienti con adeguata riserva midollare trattati con una dose di 60 mg/m² di superficie corporea ogni 21 giorni. Inoltre, sono stati riportati con minore frequenza trombocitopenia, neutropenia e anemia. Sono state osservate anche sovrainfezioni (molto frequenti) ed emorragie correlate all'inibizione della funzione midollare. L'inibizione midollare raggiunge il picco generalmente tra il 10° e il 14° giorno dopo la somministrazione di doxorubicina e nella maggior parte dei casi si riduce tra il 21° e il 28° giorno. Trombocitopenia o anemia, se presenti, si manifestano nello stesso periodo, ma sono generalmente meno gravi.

**La doxorubicina è cardiotoxica. Il rischio di effetti indesiderati cardiotoxici aumenta durante e dopo la terapia con radioterapia nella zona mediastinica, dopo trattamenti precedenti con agenti potenzialmente cardiotoxici (ad esempio antracicline, ciclofosfamide), nonché in pazienti con età superiore ai 70 anni o inferiore ai 15 anni, e in pazienti con specifiche condizioni cliniche legate alla malattia.

***La doxorubicina ha un forte effetto emetogeno; nausea e vomito di intensità variabile si verificano in circa l'80% dei pazienti già nel primo giorno di trattamento e successivamente.

****Polmonite da radiazioni con esito letale è stata osservata durante studi di chemioterapia sistemica combinata con doxorubicina, metotrexato e ciclofosfamide. In caso di dispnea, questa deve inizialmente essere considerata come segno di un disturbo cardiomiocitario indotto da antracicline.

Inoltre, in singoli casi è stata riportata miastenia.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2–8 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Evitare il contatto del farmaco con qualsiasi soluzione alcalina, poiché ciò provoca l'idrolisi della doxorubicina.

La doxorubicina "Ebewe" non deve essere miscelata con altri farmaci senza uno studio di compatibilità. In particolare, non deve essere miscelata con eparina e 5-fluorouracile, poiché potrebbe formarsi un precipitato.

Confezione.

5 ml (10 mg), 25 ml (50 mg), 50 ml (100 mg) o 100 ml (200 mg) in flacone di vetro marrone con tappo in gomma e capsula di alluminio sigillata; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Fareva Unterach GmbH

oppure

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

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