Doxorubicyna "Ebewe"

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOXORUBICZYNA "EBEWE" (DOXORUBICIN "EBEWE")

Skład:

substancja czynna: doxorubicin;

1 ml koncentratu zawiera 2 mg chlorku doksorubicyny;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, kwas chlorowodorowy rozcieńczony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór czerwonego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Antybiotyki antracyklinowe i związki pokrewne.

Kod ATC: L01D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doxorubicyna – to cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy wyizolowany z hodowli Streptomyces peucetius var. caesius. Jest półsyntetycznym pochodnym daunorubicyny. Doxorubicyna silnie podrażnia tkanki.

Aktywność biologiczna doxorubicyny polega na zdolności wiązania się z DNA, co prowadzi do hamowania systemu enzymatycznego stanowiącego podstawę replikacji i transkrypcji DNA.

Blokowanie cyklu komórkowego jest maksymalne w fazie S i podczas mitozy; jednak hamowanie obserwowano również w innych fazach cyklu komórkowego.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu dożylnej krzywa eliminacji doxorubicyny z osocza ma charakter trójfazowy z okresem półtrwania wynoszącym 30 godzin. Objętość dystrybucji wynosi około 25 l/kg. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 70%. Najwyższe stężenia leku obserwuje się w płucach, wątrobie, śledzionie, nerkach, sercu, jelitach i szpiku kostnym. Doxorubicyna nie przenika przez barierę krew–mózg.

Doxorubicyna jest szybko metabolizowana, a głównym metabolitem jest mniej aktywny pochodny 13-dwuwodorodoksyrubycynol. W ciągu 5 dni z moczem wydala się około 5% dawki, podczas gdy w ciągu 7 dni z żółcią wydala się 40–50% podanej dawki. W przypadku zaburzeń funkcji wątroby klirens doxorubicyny oraz jej metabolitów może być obniżony.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie szerokiego spektrum nowotworów, w tym białaczki ostrej, chłoniaków, nowotworów złośliwych u dzieci oraz nowotworów litych u dorosłych, w szczególności raka piersi i raka płuc.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na doksorubicynę „Ebewe” lub inne składniki leku, inne antybiotyki antracyklinowe lub antracenediony. Ciąża, okres karmienia piersią.

Przy wstrzykiwaniu dożylnym:

• trwające zahamowanie szpiku oraz/lub ciężki zapalenie jamy ustnej spowodowane wcześniejszą terapią cytotoksyczną i/lub napromieniowaniem (w tym u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia);
• obecność chorób serca (niestabilna dławica piersiowa, postępująca niewydolność serca, ciężka arytmię, zawał mięśnia sercowego; ostre zapalenie serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy)); kardiomiopatia;
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
• wcześniejsza terapia maksymalnymi dawkami kumulowanymi antybiotyków antracyklinowych (takich jak: epirubicyna, idarubicyna lub daunorubicyna);
• ostre infekcje systemowe;
• skłonność do krwawień;
• obecność owrzodzeń jamy ustnej.

Przy wstrzykiwaniu do pęcherza moczowego:

• nowotwory inwazyjne przerastające pęcherz moczowy (≥ T1);
• infekcje dróg moczowych;
• zapalenie pęcherza moczowego;
• trudności z cewnikowaniem;
• krwiomocz.

Środki ostrożności.

Dozwolone jest jedynie jednorazowe pobranie leku z fiolki.

Podczas pracy z lekiem należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa dotyczących substancji cytotoksycznych.

Ze względu na toksyczność leku zaleca się następujące środki ostrożności:

• Personel medyczny należy poinformować o zasadach pracy z lekiem.

Pracownicę w ciąży zabrania się zatrudniać przy przygotowywaniu lub stosowaniu leku.

• Podczas pracy z lekiem należy używać sprzętu ochronnego (jednorazowe rękawiczki, maseczki, okulary ochronne, fartuchy, czepek).
• Nieużywane resztki leku oraz wszystkie narzędzia i materiały używane przy przygotowywaniu roztworów do infuzji i podawaniu leku, w tym rękawiczki, należy niszczyć zgodnie z zatwierdzonymi procedurami utylizacji odpadów cytotoksycznych (całe wyposażenie używane do podania leku lub czyszczenia, w tym rękawiczki, należy umieszczać w workach na odpady wysokiego ryzyka i niszczyć poprzez spalanie w wysokiej temperaturze (700 °C).
• W przypadku kontaktu doksorubicyny z błonami śluzowymi lub skórą, należy dokładnie przemyć zainfekowany obszar wodą z mydłem. W przypadku dostania się substancji do oczu, należy przemyć je wodą lub sterylnym roztworem fizjologicznym i skonsultować się z okulistą.

W przypadku rozprysku lub rozlania roztworu doksorubicyny, skażone miejsce należy przemyć (zalać) rozcieńczonym roztworem nadmanganianu sodu (z zawartością aktywnego chloru 1%), najlepiej na dłuższy czas (na noc), a następnie przemyć wodą. Wszystkie materiały używane podczas czyszczenia należy niszczyć zgodnie z powyższymi wytycznymi. Zalecane roztwory do przygotowania roztworu do infuzji to: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań dożylnych 0,9 % (masa/objętość), 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań dożylnych (masa/objętość) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze względu na różne zalecane schematy dawkowania, podawanie leku należy przeprowadzać wyłącznie pod nadzorem specjalisty posiadającego odpowiednie doświadczenie w terapii substancjami cytotoksycznymi.

Roztwór należy pobierać z fiolki bezpośrednio przed użyciem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być podany natychmiast po pobraniu z fiolki, a roztwór do infuzji – natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli lek lub roztwór do infuzji nie został użyty natychmiast, personel medyczny musi monitorować czas i warunki przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że wszystkie czynności zostały wykonane w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach bezpylnych. Badania nie wykazały istotnych zmian fizycznych i chemicznych leku po pierwszym otwarciu opakowania, a także roztworów do infuzji po przechowywaniu przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C, niezależnie od tego, czy miejsce było zabezpieczone przed światłem, czy nie. Podczas przechowywania leku w lodówce może on uzyskać żelowy wygląd. Odbudowanie konsystencji następuje po 2–4 godzinach w temperaturze pokojowej 15–25 ºC przy lekkim potrząsaniu fiolką z roztworem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych, takich jak antybiotyki antracyklinowe (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyna, cyklofosfamid, cyklosporyna, cytarabina, dakarbazyna, daktynomycyna, 5-fluorouracyl, mitomycyna C i taksanów zwiększa ryzyko niewydolności serca spowodowanej przez doksorubicynę.

Jeśli przed rozpoczęciem podawania doksorubicyny stosowano paklitaksel, może to prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny i/lub jej metabolitów. Jednoczesne podawanie paklitaxelu powoduje zmniejszenie klirensu doksorubicyny oraz zwiększenie częstości występowania neutropenii i stomatytu. Pewne dane wskazują na mniejszy wzrost stężeń, jeśli doksorubicynę stosuje się przed paklitakselem.

Podczas stosowania doksorubicyny w połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi związkami lub w połączeniu z innymi lekami wpływającymi na serce (np. z blokerami kanałów wapniowych i werapamilem) należy monitorować funkcję serca. Maksymalne stężenie doksorubicyny w osoczu, okres półtrwania i objętość rozproszenia mogą zwiększać się przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu.

Stosowanie trasuzumabu w połączeniu z antybiotykami antracyklinowymi (takimi jak doksorubicyna) wiąże się z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Leków kardiotoksycznych (np. trasuzumab) i antybiotyków antracyklinowych nie należy stosować jednocześnie, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem stanu serca.

Jeśli antybiotyki antracyklinowe stosowane są po zakończeniu leczenia lekami kardiotoksycznymi (szczególnie tymi o długim okresie półtrwania, takimi jak trasuzumab), ryzyko kardiotoksyczności wzrasta. Okres półtrwania trasuzumabu wynosi około 28–38 dni, a lek może nadal krążyć we krwi do 27 tygodni po zakończeniu leczenia. Należy, jeśli to możliwe, unikać leczenia antybiotykami antracyklinowymi przez 27 tygodni po zakończeniu leczenia trasuzumabem. Wymagana jest staranna kontrola funkcji serca.

Doksorubicyna ulega metabolizmowi przez układ cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem dla transportera Pgp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP450 i/lub Pgp może prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny w osoczu i w ten sposób nasilać jej toksyczność. Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie induktorów CYP450, takich jak ryfampicyna i barbiturany, może obniżać stężenie doksorubicyny w osoczu i zmniejszać jej skuteczność.

Podczas terapii skojarzonej z cyklosporyną może być konieczna korekta dawki doksorubicyny. Klirens doksorubicyny zmniejsza się o około 50%. AUC doksorubicyny i doksorubicynolu zwiększa się odpowiednio o 55% i 350%. Dla tej kombinacji zaleca się zmniejszenie dawki o 40%. Badania wskazują, że połączenie cyklosporyny z doksorubicyną powoduje bardziej trwałą i długotrwałą toksyczność hematologiczną niż stosowanie doksorubicyny jako monoterapii. Opisywano również przypadki śpiączki i drgawek po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny. Podobnie jak werapamil, cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4 i Pgp, co wyjaśnia interakcję z doksorubicyną i prowadzi do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Inhibitory enzymów układu cytochromu P450 (np. cytodynina), podobnie jak cyklosporyna, również zmniejszają klirens osoczowy i zwiększają AUC doksorubicyny.

Doksorubicyna może nasilać hemoragiczny zapalenie pęcherza moczowego, które rozwinęło się w wyniku wcześniejszej terapii cyklofosfamidem, a także nasilać kardiotoksyczny efekt.

Wchłanianie leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepiny, fenytioniny, walproinianu) zmniejsza się po jednoczesnym stosowaniu doksorubicyny.

Ponieważ doksorubicyna szybko ulega metabolizmowi i jest wydalana głównie z żółcią, jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych (np. 6-merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może potencjalnie nasilać toksyczność doksorubicyny w wyniku zmniejszenia klirensu wątrobowego leku. Dawkę doksorubicyny należy dostosować, jeśli terapia wspomagająca lekami hepatotoksycznymi jest konieczna. Zaburzenia hematopoezy obserwowano po jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na funkcję mieloidalną (np. pochodne amidopiryny, leki przeciwwirusowe, chloramfenikol, fenytionina, sulfonamidy). W razie potrzeby dawkę doksorubicyny można dostosować.

O zgłaszaniu nasilenia neutropenii i trombocytopenii informowano po jednoczesnym stosowaniu progestyn. Należy unikać kombinacji doksorubicyny z amfoterycyną B ze względu na wystąpienie wyraźnie nasilonej nefrotoksyczności.

Po jednoczesnym stosowaniu doksorubicyny i rytonawiru obserwowano wzrost stężenia doksorubicyny w surowicy krwi.

Podczas terapii skojarzonej doksorubicyną i cytostatykami (w tym cytarabiną, cisplatyną, cyklofosfamidem) nasilają się efekty toksyczne na organizm pacjenta.

Opisywano przypadki martwic jelita grubego z masowymi krwawieniami i ciężkimi infekcjami w wyniku terapii skojarzonej z cytarabiną. Klozapina zwiększa ryzyko i nasilenie hematotoksycznego wpływu doksorubicyny.

Doksorubicyna jest silnym środkiem wrażliwiającym na promieniowanie (radiosensybilizatorem), a wywołany przez nią fenomen promieniowania może zagrozić życiu. Jakiekolwiek procedury związane z radioterapią, jednoczesne lub kolejne, mogą nasilać kardiotoksyczny lub hepatotoksyczny efekt doksorubicyny.

Doksorubicyna może nasilać hemoragiczne zapalenie pęcherza moczowego spowodowane wcześniejszym stosowaniem cyklofosfamidu.

Doksorubicyna może zmniejszać doustną biodostępność diguksyny.

Leczenie doksorubicyną może prowadzić do wzrostu stężenia kwasu moczowego w surowicy, w związku z czym może być konieczna korekta dawki leków obniżających poziom kwasu moczowego.

Jednoczesne stosowanie leków opóźniających wydalanie kwasu moczowego (np. sulfonamidów i niektórych moczopędnych) może prowadzić do hiperurykemii.

Podczas leczenia doksorubicyną nie należy stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju choroby uogólnionej, która może prowadzić do śmiertelnego skutku. Ryzyko zwiększa się u pacjentów z immunosupresją spowodowaną chorobą podstawową. Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci powinni unikać kontaktów z osobami, które niedawno poddano szczepieniu przeciwko poliomyelitis.

Jednoczesne stosowanie heparyny i doksorubicyny może prowadzić do zwiększenia klirensu doksorubicyny. Doksorubicyna wiąże się z heparyną i 5-fluorouracylem, co prowadzi do wytrącenia osadu i utraty skuteczności obu leków.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie doksorubicyną należy prowadzić pod kontrolą doświadczonego onkologa, posiadającego wiedzę i doświadczenie w stosowaniu cytostatyków. Odpowiednie prowadzenie terapii choroby i powikłań jest możliwe wyłącznie w warunkach odpowiednich placówek leczniczo-diagnostycznych.

Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną pacjentów należy wyleczyć z ostrych toksycznych skutków poprzedniego leczenia cytostatykami (np. stomatytu, neutropenii, trombocytopenii oraz ogólnoustrojowych infekcji).

Zaleca się, aby pacjenci byli pod dokładną kontrolą i poddawani regularnym badaniom podstawowych parametrów laboratoryjnych, szczególnie pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z chorobą serca lub z upośledzeniem funkcji szpiku kostnego, a także pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antracyklinami lub napromienianie obszaru śródpiersia.

Przed lub w trakcie terapii doksorubicyną należy wykonywać następujące badania (częstotliwość ich wykonywania zależy od ogólnego stanu pacjenta, zastosowanej dawki oraz terapii wspomagającej):

• prześwietlenie klatki piersiowej, elektrokardiografia (EKG);
• regularna kontrola czynności serca (określenie frakcji wyrzutowej lewej komory [FWLK], np. za pomocą echokardiografii lub scyntygrafii radioizotopowej);
• codzienny przegląd jamy ustnej i gardła w celu wykrycia owrzodzeń błon śluzowych;
• morfologia krwi: oznaczenie hematokrytu, liczby płytek krwi, różnicowy licznik leukocytów, oznaczenie poziomów alaninoaminotransferazy (ALT), asparaginianaminotransferazy (AST), dehydrogenazy mleczanowej (LDH), bilirubiny, kwasu moczowego.

W przypadku wcześniejszego zapalenia wątroby typu B lub C (w razie potrzeby przeprowadzić test na obecność przeciwciał) należy wykonywać badania funkcji wątroby w trakcie i po zakończeniu leczenia, ponieważ możliwe jest ponowne aktywowanie choroby.

Ciężkie infekcje należy szybko i skutecznie leczyć. Istniejące infekcje należy leczyć przed rozpoczęciem terapii.

Doksorubicynę należy podawać wyłącznie w sposób bezpieczny przez wlew dożylny, ponieważ podanie pozawiązowe prowadzi do lokalnego martwicy i zapalenia żył. Doksorubicyny nie należy podawać do wewnątrz mięśni, podskórnie, doustnie ani do przestrzeni podpajęczynówkowej.

U pacjentów z otyłością (czyli > 130 % masy ciała idealnej) klirens systemowy doksorubicyny jest obniżony.

Pacjenta należy poinformować, że doksorubicyna może zabarwiać mocz na czerwono.

Nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych często mają bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć.

Kardiotoksyczność.

Ryzyko wystąpienia uszkodzeń kardiologicznych jest większe u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię w obszarze śródpiersia lub osierdzia, leczono się wcześniej potencjalnie kardiotoksycznymi lekami, u pacjentów w podeszłym wieku (od 70 roku życia) i u dzieci (do 15 roku życia), a także u pacjentów z anemią, zapaleniem osierdzia i/lub zapaleniem mięśnia sercowego związanym z białaczką.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną, jak i innymi antracyklinami, a także w trakcie leczenia konieczny jest dokładny monitoring czynności serca.

Choroby serca w wywiadzie, wcześniejsze leczenie antracyklinami w wysokich dawkach kumulacyjnych, jak również w połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi lekami, są współczynnikami zwiększającymi ryzyko kardiotoksyczności doksorubicyny.

Ponieważ ustalono maksymalną dawkę kumulacyjną (dla dorosłych – 550 mg/m² powierzchni ciała; przy wcześniejszym napromienianiu klatki piersiowej lub terapii wspomagającej – 400 mg/m² powierzchni ciała), prawdopodobieństwo wystąpienia kardiomiopatii wywołanej stosowaniem antracyklin szybko wzrasta nawet przy braku czynników ryzyka. Jednak znane są pojedyncze przypadki wystąpienia kardiotoksyczności przy znacznie niższej dawce całkowitej. Po osiągnięciu maksymalnej dawki kumulacyjnej 550 mg/m² powierzchni ciała pacjenci mają około 5 % ryzyko rozwoju ciężkiej niewydolności serca.

Należy wziąć pod uwagę dawkę kumulacyjną, jeśli lek jest stosowany w leczeniu dzieci, które tolerują jedynie niskie dawki w celu utrzymania długości życia i którym dodatkowo stosuje się radioterapię. Rozpoczęcie terapii w młodym wieku oraz agresywne terapie wspomagające prowadzą do zwiększenia ryzyka rozwoju grożącej życiu kardiotoksyczności, z zaburzeniem czynności komór, niewydolnością serca i/lub późną arytmią. Dziewczynki są bardziej narażone na późną kardiotoksyczność po terapii doksorubicyną niż chłopcy.

Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku leczenia dzieci poniżej 2 roku życia oraz pacjentów, którzy wcześniej leczono choroby serca (choroba wieńcowa serca, niewydolność serca), a także przyjmujących leki hipertermiczne.

Prawdopodobieństwo kardiotoksyczności u kobiet jest większe niż u mężczyzn. W celu kontroli takiego wpływu leku zalecane są dalsze badania kardiologiczne. W takich przypadkach należy dokładnie ocenić potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z kontynuacji terapii doksorubicyną.

Objawy chorób serca mogą również pojawiać się w czasie ciąży u kobiet, które wcześniej leczono doksorubicyną (w ciągu ostatnich 20 lat), nawet jeśli wcześniej nie występowały objawy działań niepożądanych ze strony serca. Zgłaszano przypadki niewydolności serca zastoinowej i obrzęku płuc. Kobiety, które wcześniej leczono doksorubicyną, powinny być obserwowane pod kątem wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy kardiotoksyczności w wyniku stosowania doksorubicyny mogą mieć dwa typy:

Objawy wczesnej (ostrzej) kardiotoksyczności: niestandardowe zmiany w EKG (depresja odcinka ST, tachykardia zatokowa, nadkomorowe i komorowe ekstrasystolie). Zgłaszano również o tachyarytmii, w tym przedwczesnych skurczach komorowych i tachykardię komorową, bradykardię, a także blokadę przedsionkowo-komorową i blokadę nóżek wiązki Hisa. Zazwyczaj objawy te nie prowadzą do późnej kardiotoksyczności i ogólnie nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną.

Jednak możliwe są zagrażające życiu objawy arytmii podczas lub kilka godzin po podaniu doksorubicyny; zgłaszano pojedyncze przypadki ostrej niewydolności serca, zapalenia osierdzia lub śmiertelnych przypadków zespołu zapalenia osierdzia-mięśnia sercowego.

Późne (opóźnione) objawy kardiotoksyczności. Późne objawy działań niepożądanych stanowią kumulacyjny, dawkowo ograniczony toksyczny wpływ na narządy. Opóźniona kardiotoksyczność pojawia się zazwyczaj w późnym okresie stosowania leku lub 2–3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jednak zgłaszano przypadki późniejszego wystąpienia objawów po kilku miesiącach lub latach po zakończeniu terapii.

Odległa kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem FWLK i/lub objawami niewydolności serca zastoinowej, takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, kardiomegalia i hepatomegalia, oliguria, wodobrzusze, wypływ do opłucnej i tachykardia. Zanotowano również podostre objawy, takie jak zapalenie osierdzia/mięśnia sercowego. Najcięższą i zagrażającą życiu formą kardiomiopatii indukowanej antracyklinami jest niewydolność serca zastoinowa, która jest kumulacyjnym, dawkowo ograniczonym objawem toksyczności leku.

Ze względu na brak niezawodnej metody przewidywania niewydolności serca, kardiomiopatię indukowaną antracyklinami, wraz ze trwałym obniżeniem amplitudy fali QRS i wydłużeniem czasu interwału skurczowego (PEP/FWLK) powyżej zakresu normy oraz obniżeniem FWLK poniżej wartości wyjściowych, porównywano z wartościami wyjściowymi uzyskanymi przed rozpoczęciem leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną oraz w trakcie leczenia (za każdym razem po zwiększeniu dawki kumulacyjnej o 100 mg/m² powierzchni ciała oraz przy pojawieniu się jakichkolwiek objawów klinicznych rozwoju niewydolności serca) należy wykonywać badania takie jak EKG, echokardiografia, wielokanałowa scyntygrafia radioizotopowa, ocena zmniejszenia FWLK.

Zazwyczaj bezwzględne zmniejszenie FWLK o ≥ 10 % lub poniżej 50 % u pacjentów z normalnymi wartościami wyjściowymi FWLK jest oznaką pogorszenia czynności serca. W tych przypadkach konieczność kontynuacji leczenia doksorubicyną należy dokładnie rozważyć.

Wczesna diagnostyka kliniczna uszkodzenia mięśnia sercowego wywołanego antracyklinami ma istotne znaczenie z punktu widzenia leczenia farmakologicznego. Wskazane jest leczenie glikozydami nasierdziowymi, diuretykami, ograniczeniem spożycia soli i leżeniem.

Prawdopodobieństwo rozwoju niewydolności serca zastoinowej wynosi około 1–2 % przy dawce kumulacyjnej 300 mg/m² i powoli wzrasta przy zwiększaniu całkowitej dawki kumulacyjnej do 450–550 mg/m². Przy dalszym zwiększaniu dawki ryzyko rozwoju niewydolności serca zastoinowej szybko wzrasta, dlatego zaleca się nie przekraczania maksymalnej dawki kumulacyjnej 550 mg/m².

Czynniki ryzyka rozwoju kardiotoksyczności obejmują aktywne lub ukryte choroby układu sercowo-naczyniowego, wcześniejszą lub współistniejącą radioterapię obszaru śródpiersia lub strefy osierdzia, wcześniejszą terapię innymi antracyklinami lub antracenodionami, jednoczesne stosowanie leków, które mogą hamować czynność kurczliwą serca, a także wiek > 70 lat. W tych przypadkach nie należy przekraczać maksymalnej dawki kumulacyjnej – 400 mg/m² powierzchni ciała. Funkcję serca należy szczególnie dokładnie kontrolować u pacjentów otrzymujących wysokie dawki kumulacyjne, a także u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak doksorubicyna może spowodować wystąpienie objawów kardiotoksyczności również przy stosowaniu niskich dawek kumulacyjnych, zarówno przy obecności, jak i braku wymienionych czynników ryzyka.

Istnieje możliwość, że toksyczny wpływ doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów może być addytywny.

Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiej arytmii podczas lub kilka godzin po podaniu doksorubicyny.

Mielosupresja.

Podczas terapii doksorubicyną, jak i wszystkimi cytostatykami, może występować zahamowanie funkcji szpiku kostnego. Przed każdym cyklem oraz w okresie stosowania doksorubicyny konieczny jest monitoring parametrów hematologicznych, w tym wzoru leukocytarnego. Dawkowo zależna, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) są głównymi objawami hematologicznej toksyczności doksorubicyny i najczęściej występującą ostrą toksycznością ograniczającą dawkę leku. Zahamowanie funkcji szpiku kostnego wywołane stosowaniem doksorubicyny hydrochloranu wpływa przede wszystkim na poziom leukocytów. Poziom leukocytów wymaga dokładnego monitoringu, ponieważ ciężkie upośledzenie funkcji szpiku kostnego może prowadzić do wystąpienia superinfekcji i krwawień.

Leukopenia i neutropenia osiągają zazwyczaj maksimum w 10–14 dniu po podaniu leku; liczba leukocytów/neutrofili wraca do normy w większości przypadków do 21 dnia. Terapii doksorubicyną nie można rozpoczynać ani kontynuować, jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych jest mniejsza niż 2000/mm³. W leczeniu ostrej białaczki graniczna wartość ta może być, w zależności od okoliczności, niższa.

Może również wystąpić trombocytopenia i anemia. Klinicznymi objawami ciężkiej mielosupresji są gorączka, infekcje, sepsa/septycemia, szok septyczny, krwawienia, hipoksja tkanek lub skutki śmiertelne. W przypadku wystąpienia ciężkiej mielosupresji nie można stosować doksorubicyny. Doksorubicynę nie należy stosować przy obecności mielosupresji ciężkiego stopnia – należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie.

Należy zapewnić odpowiednią opiekę, aby możliwe było szybkie i skuteczne leczenie poważnych infekcji i/lub epizodów krwawień. Istniejące infekcje należy leczyć przed rozpoczęciem terapii doksorubicyną.

Drugorzędna białaczka z fazą prebiegającą lub bez niej była obserwowana u pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną). Drugorzędna białaczka częściej rozwija się przy stosowaniu leków w połączeniu z uszkadzającymi DNA lekami przeciwnowotworowymi (np. alkilującymi, pochodnymi platyny) lub radioterapią, przy powikłaniach po poprzednim leczeniu cytostatycznym lub przy zwiększeniu dawek antracyklin. U takich białaczek okres wyczekiwania może trwać od 1 do 3 lat. Konieczna jest regularna kontrola parametrów hematologicznych.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Doksorubicyna ma właściwości emetyczne. Zapalenie błony śluzowej lub stomatyt pojawiają się zazwyczaj niedługo po rozpoczęciu leczenia i w ciężkich przypadkach mogą postępować do owrzodzenia błon śluzowych w ciągu kilku dni. Większość pacjentów odzyskuje zdrowie po tych działaniach niepożądanych w ciągu trzeciego tygodnia terapii.

Uwaga. Doksorubicyny nie należy stosować w przypadku zapalenia, owrzodzenia lub biegunki.

Nowotwory wtórne w jamie ustnej.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki raka jamy ustnej u pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałe (ponad 1 rok) leczenie doksorubicyną lub otrzymali dawkę kumulacyjną przekraczającą 720 mg/m². Przypadki drugorzędnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno w trakcie leczenia doksorubicyną, jak i w ciągu 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Pacjentów należy regularnie badać pod kątem obecności owrzodzeń jamy ustnej lub jakichkolwiek dolegliwości, które mogą wskazywać na drugorzędny rak jamy ustnej.

Reakcje skórne w miejscu podania (ekstrawazacja).

Sklerotyzacja żył może wystąpić przy podawaniu do małych żył lub przy wielokrotnym podawaniu do tej samej żyły. Ścisłe przestrzeganie ustalonego sposobu podania zmniejsza ryzyko zapalenia żył/tromboflebitu w miejscu podania.

Ekstrawazacja doksorubicyny podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować ból lokalny, ciężkie uszkodzenie tkanek (tworzenie pęcherzy, ciężki cellulit), martwicę, zapalenie limfatycznych naczyń, a także tromboflebitę.

Odczucie pieczenia wokół miejsca wkłucia wskazuje na wylew krwi. W przypadku ekstrawazacji wstrzyknięcie lub infuzję należy natychmiast przerwać. Kaniulę należy pozostawić na pewien czas i usunąć po krótkiej aspiracji. Powtórne podanie należy rozpocząć w innej naczyniu.

W przypadku wystąpienia ekstrawazacji zaleca się wewnątrzżylne wlewanie dextrazoksanu nie później niż w ciągu 6 godzin od momentu ekstrawazacji. Zalecenia dotyczące dawkowania oraz inne informacje dotyczące stosowania dextrazoksanu zawarte są w instrukcji do leku zawierającego tę substancję czynną. W przypadku przeciwwskazań do stosowania dextrazoksanu zaleca się miejscowe stosowanie 99 % dimetylosulfoxidu na powierzchni dwukrotnie większej niż obszar uszkodzony (4 krople na skórę na 10 cm² powierzchni ciała); procedurę należy powtarzać trzy razy dziennie przez okres nie krótszy niż 14 dni. W razie potrzeby należy przeprowadzać czyszczenie rany. Ze względu na mechanizm antagonizmu, po zastosowaniu dimetylosulfoxidu należy ochłodzić powierzchnię (zwężenie naczyń w porównaniu z ich rozszerzeniem) w celu zmniejszenia bólu. Celowość stosowania innych środków nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Ponieważ doksorubicyna jest wydalana głównie z żółcią, przy zaburzeniach funkcji wątroby lub niewydolności wątroby wydalanie doksorubicyny może się opóźniać, a efekty toksyczne mogą się nasilać. Dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie terapii zaleca się wykonywanie badań czynności wątroby (określenie poziomów alaninoaminotransferazy, asparaginianaminotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny). Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie należy przepisywać doksorubicyny. Zgłaszano ciężką hepatotoksyczność, która czasem prowadziła do śmierci u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię w obszarze śródpiersia.

Kontrola poziomu kwasu moczowego w osoczu krwi.

Tak jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi, terapia doksorubicyną może spowodować szybki lizys guza, co może prowadzić do hiperurikemii i rozwoju ostrej podagi lub nefropatii moczowej. W przypadku hiperurikemii należy rozpocząć leczenie przeciw hiperurikemii.

Należy regularnie kontrolować poziom kwasu moczowego we krwi. Pacjenci powinni spożywać wystarczającą ilość płynów (minimum 3 l/m² powierzchni ciała na dobę). W razie potrzeby można stosować inhibitory ksyntynooksydazy (allopurinol).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek mogą wymagać zmniejszenia dawki.

Zmiana zabarwienia moczu.

Pacjentów należy uprzedzić, że doksorubicyna może zabarwiać mocz na czerwono, szczególnie wkrótce po podaniu. Nie powinno to powodować u nich niepokoju.

Terapia promieniowaniem.

Szczególną ostrożność należy zachować wobec pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię, otrzymują ją obecnie w połączeniu ze stosowaniem doksorubicyny lub planują ją otrzymać w przyszłości. Ci pacjenci mają zwiększone ryzyko wystąpienia lokalnych reakcji w obszarze napromieniania (zjawisko anamnestyczne radiacyjne). Z tego powodu zgłaszano ciężkie, czasem śmiertelne przypadki hepatotoksyczności (uszkodzenie wątroby). U pacjentów, którzy wcześniej otrzymali radioterapię w obszarze śródpiersia, nasila się kardiotoksyczność doksorubicyny. W takim przypadku maksymalna dawka kumulacyjna doksorubicyny nie powinna przekraczać 400 mg/m² powierzchni ciała.

Kombinacje z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Doksorubicyna może nasilać toksyczność innych leków przeciwnowotworowych. Zgłaszano przypadki nasilenia hemoragicznego zapalenia pęcherza wywołanego cyklofosfamidem oraz nasilenia hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Obserwowano również toksyczny wpływ radioterapii (na mięsień sercowy, błony śluzowe, skórę i wątrobę).

Tak jak w przypadku stosowania innych środków cytotoksycznych, przy stosowaniu doksorubicyny czasem obserwowano przypadki zapalenia żył z zakrzepem i zjawisk tromboembolicznych, w tym zatorowości tętnic płucnych (czasem śmiertelnych).

Kancerogeneza, mutageneza, zaburzenia płodności. Doksorubicyna wykazywała właściwości genotoksyczne i mutagenne w badaniach in vitro i in vivo.

U kobiet doksorubicyna może powodować bezpłodność w czasie stosowania leku. Doksorubicyna może powodować amenoreę. Owulacja i cykl miesięczny wracają do normy po zakończeniu terapii, choć możliwe jest przedwczesne nadejście menopauzy.

Doksorubicyna wykazuje właściwości mutagenne i może powodować uszkodzenie chromosomów w plemnikach człowieka. Oligospermia lub azoospermia mogą być trwałe; jednak zgłaszano przypadki, w których liczba plemników u niektórych pacjentów powracała do normy. Może to następować kilka lat po zakończeniu terapii. Mężczyźni w okresie leczenia doksorubicyną powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Mężczyznom leczonym doksorubicyną nie zaleca się prób zapłodnienia dziecka w czasie i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Należy skonsultować możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnego bezpłodzia w wyniku terapii doksorubicyną. Kobiety nie powinny zajadać w czasie i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Inne. Czasem możliwe są przypadki zapalenia żył z zakrzepem i zjawisk tromboembolicznych, w tym zatorowości tętnic płucnych (czasem śmiertelne). Doksorubicyna może powodować hiperurikemię jako wynik intensywnego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu lizysowi komórek nowotworowych (zespół lizysu guza), wywołanemu przez lek. Dlatego po rozpoczęciu terapii należy określić poziom kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalinizacja moczu i zapobieganie hiperurikemii za pomocą allopurinolu mogą zminimalizować ryzyko powikłań zespołu lizysu komórek.

Wakcyjnacja. Stosowanie żywych lub osłabionych szczepionek u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku chemioterapii, w tym doksorubicyną, może prowadzić do poważnych lub śmiertelnych infekcji. Należy unikać szczepień żywą szczepionką u pacjentów stosujących doksorubicynę. Szczepionkę znieczuloną lub inaktywowaną można przepisać, ale odpowiedź na taką szczepionkę może być słaba.

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące innych sposobów stosowania.

Podanie do pęcherza moczowego doksorubicyny może prowadzić do wystąpienia objawów chemicznego zapalenia pęcherza (takich jak dolegliwości podczas oddawania moczu, częste oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, trudności w oddawaniu moczu, krwiomocz, uczucie dyskomfortu w okolicy pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza) oraz skurczu pęcherza moczowego. Należy zwrócić szczególną uwagę na problemy związane z cewnikowaniem (np. przy obturacji cewnika moczowego z powodu objętościowych guzów wewnątrz pęcherzowych).

Podanie do pęcherza moczowego jest przeciwwskazane przy guzach, które przeniknęły do pęcherza moczowego (poza T1).

Podanie do pęcherza moczowego nie jest wskazane u pacjentów z guzami inwazyjnymi z przeniknięciem do ściany pęcherza moczowego, infekcyjnymi chorobami dróg moczowych, zapalnymi chorobami pęcherza moczowego.

Ten lek zawiera około 133,8 mg sodu na 1 m² powierzchni ciała. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Przeciwwskazane. Istnieją podstawy do przypuszczenia, że doksorubicyna może powodować poważne wady rozwojowe płodu, dlatego nie należy jej stosować w czasie ciąży. Badania toksyczności rozrodczej na zwierzętach wykazały, że doksorubicyna jest teratogenna, fetotoksyczna i embriotoksyczna.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Ze względu na potencjał genotoksyczny doksorubicyny kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać ciąży, stosując skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni leczeni doksorubicyną i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni być poinformowani o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w czasie leczenia i co najmniej 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Doksorubicyna przenika do mleka matki, dlatego jej stosowanie w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Doksorubicyna może powodować amenoreę i bezpłodność. Owulacja i cykl miesięczny wracają do normy po zakończeniu terapii, choć możliwe jest przedwczesne nadejście menopauzy.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (zwyrodnienie jąder, rozlana degeneracja kanalików nasieniowych i hipozoospermia).

Doksorubicyna wykazuje właściwości mutagenne i może powodować uszkodzenie chromosomów w plemnikach człowieka. Oligospermia lub azoospermia mogą być nieodwracalne, jednak zgłaszano przypadki, w których liczba plemników u niektórych pacjentów powracała do normy. Może to następować kilka lat po zakończeniu terapii. Mężczyźni w okresie leczenia doksorubicyną powinni stosować skuteczne środki antykoncepcji.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Wpływ doksorubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń nie został ustalony. Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności lub wymioty, nie powinien on prowadzić pojazdów mechanicznych ani innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Wyłącznie do stosowania dożylnego i wewnątrzotrzewnowego.

Przed wprowadzeniem igły należy pozostawić fiolkę, aby ogrzała się do temperatury pokojowej.

Leczenie doksorubicyną powinno być prowadzone pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w przeprowadzaniu terapii cytotoksycznej w warunkach szpitalnych. Ponadto zaleca się, aby pacjenci byli pod ścisłą obserwacją podczas leczenia.

Z uwagi na ryzyko rozwoju kardiomiopatii, która może zagrażać życiu pacjenta, przed każdym podaniem leku należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści dla każdego indywidualnego pacjenta.

Przed rozpoczęciem terapii doksorubicyną zaleca się ocenę funkcji wątroby poprzez oznaczenie poziomów AST, ALT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny. Należy również kontrolować funkcję nerek.

Ocena FRWS (frakcji wyrzutowej lewej komory) metodą echokardiografii lub scyntygrafii mięśnia sercowego powinna być przeprowadzona w celu oceny czynności serca pacjenta. Badania te należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia (za każdym razem po zwiększeniu dawki kumulacyjnej o około 100 mg/m² powierzchni ciała) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Podawanie doksorubicyny dożylnie należy wykonywać z dużą ostrożnością.

Doksorubicynę podaje się w postaci dożylnej infuzji wolnym strumieniem płynu przez 3–5 minut, stosując jako roztwór do rozcieńczenia roztwór do wstrzykiwań chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy.

Ta metoda podania minimalizuje ryzyko wystąpienia zjawiska tromboflebitu lub krwotoków okołovenoznych, które mogą prowadzić do poważnych miejscowych reakcji, takich jak zapalenie tkanki podskórnej, powstawanie pęcherzy i martwicę tkanek.

Doksorubicynę można również podawać dożylnie w postaci wstrzyknięcia bolusowego w ciągu kilku minut, w postaci krótkotrwałych infuzji trwających do 1 godziny lub w postaci ciągłej infuzji trwającej maksymalnie 24 godziny. Podawanie w postaci wstrzyknięcia strumieniowego nie jest zalecane ze względu na ryzyko ekstrawazacji, które może wystąpić nawet przy odpowiednim cofnięciu krwi podczas aspiracji przez igłę.

Doksorubicyny nie należy podawać do wewnątrzmięśniowo, podskórnie, doustnie ani wewnątrzoponowo.

Podanie dożylne.

Dawkę doksorubicyny oblicza się zazwyczaj na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). Schemat dawkowania doksorubicyny może się różnić w zależności od konkretnego schematu leczenia (np.: monoterapia, kombinacja z innymi lekami cytotoksycznymi, kompleksowe leczenie obejmujące chemioterapię, zabieg chirurgiczny, radioterapię i terapię hormonalną), a także w zależności od wskazań (nowotwór lity lub białaczka ostra).

Monoterapia

Zalecana standardowa dawka doksorubicyny wynosi 60–75 mg/m² powierzchni ciała w postaci pojedynczej dawki dożylnej co 3 tygodnie lub w postaci oddzielnych dawek podawanych dożylnie przez 2–3 dni kalendarzowe z odstępami 21 dni.

Schematy stosowania i dawki należy dostosować zgodnie z protokołami stosowania. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje, prosimy korzystać z krajowych protokołów.

Terapia kombinowana

Jeśli lek stosuje się w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, może być konieczne zmniejszenie dawki do 30–60 mg/m² co 3–4 tygodnie.

Maksymalna dawka kumulacyjna:

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki kumulacyjnej doksorubicyny 450–550 mg/m² powierzchni ciała, uwzględniając stosowanie leków towarzyszących, takich jak daunorubicyna.

U pacjentów, którzy wcześniej byli napromieniani w okolicy śródpiersia i/lub serca, którzy wcześniej leczono lekami alkilującymi, oraz u innych pacjentów z wysokim stopniem ryzyka (istniejąca nadciśnienie tętnicze trwające dłużej niż 5 lat, choroba niedokrwienna serca, wada serca, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, wiek powyżej 70 lat) maksymalna dawka kumulacyjna nie powinna przekraczać 400 mg/m² powierzchni ciała. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność serca.

Korekta dawek u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym należy zmniejszyć dawkę. Alternatywna dawka wynosi 15–20 mg/m² powierzchni ciała tygodniowo.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Przy zaburzeniu funkcji wątroby dawkę doksorubicyny należy zmniejszyć zgodnie z tabelą:

Zastosowanie doksorubicyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt «Przeciwwskazania»).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) < 10 ml/min) należy stosować jedynie 75 % zalecanej dawki.

Pacjenci z ryzykiem niewydolności serca

U pacjentów z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności należy rozważyć możliwość leczenia w postaci jednorazowej dawki 24-godzinnego wlewu dożylnego zamiast wstrzyknięcia. Może to zmniejszyć kardiotoksyczność bez obniżania skuteczności terapii. U tych pacjentów należy mierzyć frakcję wyrzutową przed każdym cyklem leczenia.

Pacjenci ze zmniejszonym rezerwem szpiku

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie mielosupresyjne, dawki można zmniejszyć z powodu niedostatecznego rezerwu mieloidalnego.

Pacjenci z nadmierną masą ciała

U pacjentów z nadmierną masą ciała zaleca się zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie przedziału między dawkami.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

U pacjentów w wieku podeszłym dawkę można obniżyć.

Podanie do pęcherza moczowego.

Doksorubicyna stosowana jest do podania do pęcherza moczowego w celu leczenia powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz zapobiegania nawrotom po resekcji przezcewkowej. Zalecana dawka leku do podania do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego wynosi 30–50 mg w 25–50 ml roztworu fizjologicznego na instylację. Optymalne stężenie wynosi około 1 mg/ml. Roztwór powinien pozostawać w pęcherzu moczowym przez 1–2 godziny. W tym czasie pacjent powinien zmieniać pozycję ciała co 15 minut o 90 stopni. Aby uniknąć niepożądanego rozcieńczenia doksorubicyny moczem, pacjent powinien powstrzymać się od spożycia płynów przez 12 godzin przed instylacją (co powinno zmniejszyć wydalanie moczu do około 50 ml/godz.). Instylacje leku można powtarzać w odstępach od 1 tygodnia do 1 miesiąca, w zależności od tego, czy leczenie ma charakter terapeutyczny czy profilaktyczny.

Dzieci.

Lek można stosować od urodzenia.

Z uwagi na istotne ryzyko kardiotoksyczności doksorubicyny u dzieci, maksymalne dawki skumulowane ustala się w zależności od wieku pacjenta. U dzieci (< 12 lat) maksymalna dawka skumulowana wynosi zazwyczaj 300 mg/m², natomiast u nastolatków (> 12 lat) maksymalna dawka skumulowana wynosi 450 mg/m². U noworodków maksymalna dawka skumulowana pozostaje nieokreślona, ponieważ oczekuje się znacznie niższego progu tolerancji.

Dawki u dzieci należy zmniejszyć, ponieważ dzieci mają zwiększone ryzyko kardiotoksyczności, w szczególności późnej kardiotoksyczności.

Należy uwzględnić ryzyko mielotoksyczności, której szczyt występuje po 10–14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Dodatkowe informacje zawarte są w obowiązujących protokołach leczenia oraz literaturze naukowej.

Przedawkowanie.

Bardzo wysokie dawki pojedyncze doksorubicyny mogą powodować niewydolność serca, w tym anginę dławiczą i zawał mięśnia sercowego w ciągu 24 godzin, a także ciężką mielosupresję (głównie leukopenię i trombocytopenię), która rozwija się zazwyczaj po 10–14 dniach od podania.

Ostre przedawkowanie doksorubicyny prowadzi również do toksycznego wpływu na przewód pokarmowy (głównie do mukozytu).

Pacjentów należy dokładnie monitorować, a w przypadku wystąpienia objawów niewydolności serca należy natychmiast przerwać podawanie doksorubicyny.

Leczenie mielosupresji należy prowadzić wyłącznie w warunkach szpitalnych. Leczenie w takich przypadkach może wymagać przetaczania krwi i terapii antybiotykami. Pacjenta należy umieścić w pomieszczeniu sterylnym.

Hemodializa w przypadku przedawkowania jest nieskuteczna. Nieznany jest specyficzny antydotum doksorubicyny.

Długotrwała toksyczność przy dawce skumulowanej powyżej 550 mg/m² zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, którą należy leczyć zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami. Odległa niewydolność serca może pojawić się nawet po 6 miesiącach od przedawkowania.

Działania niepożądane.

Leczenie doksorubicyną często powoduje działania niepożądane, a niektóre z nich są dość poważne, dlatego wymaga starannego monitorowania stanu pacjenta. Częstość i rodzaj działań niepożądanych zależy od szybkości podania oraz dawki leku.

Dawkowanie ograniczającym efektem toksycznym jest supresja funkcji szpiku kostnego, jednak w większości przypadków ma ona charakter przemijający.

Objawami klinicznymi ciężkiego działania toksycznego doksorubicyny na funkcję szpiku kostnego i układ hematologiczny mogą być gorączka, infekcje, sepsa/septycemia, szok septyczny, krwawienie, hipoksja tkanek lub śmierć.

Nudności, wymioty oraz wypadanie włosów obserwuje się niemal u wszystkich pacjentów.

Ekstrawazacja doksorubicyny może powodować lokalny ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężki cellulit), martwicę oraz zatorowość żylną (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania doksorubicyny sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania.

Częstość występowania działań niepożądanych ocenia się następująco:

bardzo często (≥ 1/10);

często (≥ 1/100 do < 1/10);

rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100);

pojedyncze przypadki (≥ 1/10 000 do < 1/1000);

rzadkie (< 1/10 000);

nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje.

Bardzo często: infekcje; często: sepsa, septycemia; rzadko: szok septyczny.

Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbie i polipy).

Rzadko: białaczka limfoblastyczna, białaczka mieloblastyczna.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego.

Bardzo często: mielosupresja*, w tym leukopenia, neutropenia, febrilna neutropenia, trombocytopenia, anemia, hipoksja tkanek lub skutki śmiertelne⃰; rzadko: wtórna białaczka mieloidalna.

Ze strony układu odpornościowego.

Pojedyncze przypadki: obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z niewydolnością oddechową; rzadkie: anafilaksja.

Ze strony przemiany materii i odżywiania.

Bardzo często: anoreksja; często: odwodnienie; rzadkie: hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia; nieznane: zespół lizy nowotworu.

Ze strony narządu wzroku.

Często: zapalenie spojówek; nieznane: nadmierne wydzielanie łez, nieostre widzenie, zapalenie rogówki.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Bardzo często: kardiotoksyczność**; często: zastoinowa (rozstrzeniowa) kardiomiopatia zagrażająca życiu (po dawce kumulacyjnej 550 mg/m²), tachykardia zatokowa, tachykardia komorowa, tachyarytmia, ekstrasystolia nadkomorowa i komorowa, bradykardia, arytmia, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory; rzadkie: niemającego charakteru zmiany na EKG (zmiany ST, niskie napięcie, wydłużenie odcinka QT), pojedyncze przypadki arytmii zagrażającej życiu, ostra niewydolność lewej komory, zapalenie osierdzia, zespół zapalenia osierdzia/miokard z końcem śmiertelnym, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnóg pęczka Hisa.

Opisywano przypadki wystąpienia kardiomiopatii.

Ze strony układu naczyniowego.

Bardzo często: zapalenie żył; często: krwawienie, zapalenie żył; rzadko: zatorowość żylna; pojedyncze przypadki: szok; nieznane: napływy krwi.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia.

Pojedyncze przypadki: zaburzenia oddychania, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszone oddychanie, duszność, promieniowy zapalenie płuc****; nieznane: skurcz oskrzeli.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego***, w tym nudności i wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku; często: ból brzucha lub uczucie pieczenia; rzadko: krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, erozyjne zapalenie żołądka, martwica jelita grubego z masowym krwawieniem i ciężkimi infekcjami w przypadku współbieżnego podania doksorubicyny i cytarabiny; rzadkie: owrzodzenia błony śluzowej (jama ustna, gardło, przełyk, przewód pokarmowy); hiperpigmentacja błony śluzowej jamy ustnej.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Nieznane: hepatotoksyczność (czasem z rozwojem marskości), przejściowe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, transaminaz, podwyższenie stężenia bilirubiny ogólnej.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Bardzo często: wypadanie włosów (w większości przypadków zależne od dawki i odwracalne), onycholiza, zaczerwienienie (rumień), fotosensybilizacja, egzantema, toksyczność lokalna; często: lokalne reakcje nadwrażliwości w obszarze napromieniania (zjawisko radiologiczne), swędzenie, hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka; pojedyncze przypadki: ekstrawazacja (może prowadzić do ciężkiego cellulitu, powstawania pęcherzy, zatorowości żylnych, zapalenia limfatycznych naczyń oraz lokalnej martwicy tkanek); rzadkie: erytema akralne, erytrodystezja podeszwowo-palcowa; nieznane: keratoza starcza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadkie: ogólna miastenia; nieznane: artrologia.

Ze strony nerek i układu moczowego.

Bardzo często: zabarwienie moczu na czerwono w ciągu 1–2 dni po podaniu; często: po wewnątrzmiejowym podaniu: zapalenie pęcherza z dolegliwościami w postaci dysurii, podrażnienia pęcherza, podrażnienia cewki moczowej, poliurii, nikturii, strangurii, polakiurii, hematurii, skurcze pęcherza moczowego, martwice, krwotoczne zapalenie pęcherza; rzadkie: ostra niewydolność nerek (pojedyncze przypadki), hiperurykemia i dalsza nefropatia kwasu moczowego w wyniku masowej lizy guza.

Ze strony układu rozrodczego.

Nieznane: amenorhea, oligospermia lub azoospermia.

Efekty ogólne i reakcje w miejscu podania.

Bardzo często: gorączka, osłabienie, dreszcze; często: reakcje w miejscu podania (reakcje rumieniowe wzdłuż żyły, ból, zapalenie żył, sklerozowanie żył); pojedyncze przypadki: zawroty głowy; rzadkie: ogólne niedowolstwo.

Badania.

Bardzo często: bezobjawowe obniżenie frakcji wyrzutu lewej komory, odchylenia wyników EKG od normy, zmiany poziomu transaminaz, wzrost masy ciała¹.

Zabiegi chirurgiczne i medyczne.

Nieznane: uszkodzenia spowodowane napromienieniem (skórę, płuca, przełyk, błonę śluzową żołądka, serce), które już się goiły, po podaniu doksorubicyny mogą ponownie się pojawić.

Ze strony układu nerwowego.
Parestezje, senność, neuropatia obwodowa, ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, niepokój, depresja, neuralgia, letargia, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku.

¹U kobiet z wczesnymi stadiami raka piersi, które otrzymują terapię adiuwantną doksorubicyną (badanie NSABP B-15).

Działania niepożądane odnotowane podczas terapii doksorubicyną są zasadniczo odwracalne.

*Jednym z efektów ograniczających dawkę jest supresja funkcji szpiku kostnego, która może być ciężka. Objawia się głównie zmniejszeniem poziomu leukocytów. Leukopenia występowała niemal u 75% pacjentów z odpowiednim zapasem szpiku kostnego, którzy otrzymywali leczenie w dawce 60 mg/m² powierzchni ciała co 21 dni. Ponadto rzadziej zgłaszano trombocytopenię, neutropenię i anemię. Obserwowano również nadinfekcje (bardzo często) i krwawienia związane z supresją funkcji szpiku kostnego. Szczytowe osłabienie funkcji szpiku kostnego zwykle obserwuje się w 10–14 dniu po podaniu doksorubicyny, a w większości przypadków jego zmniejszenie obserwuje się między 21. a 28. dniem. Trombocytopenia lub anemia, jeśli wystąpią, obserwuje się w tym samym okresie, ale zazwyczaj są one mniej nasilone.

**Doksorubicyna jest kardiotoksyczna. Ryzyko wystąpienia kardiotoksycznych działań niepożądanych wzrasta podczas i po terapii z zastosowaniem napromieniania w okolicy śródpiersia, po wcześniejszym leczeniu z użyciem potencjalnie kardiotoksycznych środków (np. antocyklin, cyklofosfamidów), a także u pacjentów powyżej 70 roku życia i poniżej 15 roku życia, jak również u pacjentów z charakterystycznym stanem klinicznym spowodowanym chorobą.

***Doksorubicyna wykazuje silny efekt emetyczny; względnie ciężkie nudności i wymioty występują u około 80% pacjentów w pierwszym dniu leczenia i później.

****Śmiertelne promieniowe zapalenie płuc obserwowano podczas badania systemowej kombinowanej chemioterapii doksorubicyną z metotreksatem i cyklofosfamidami. W przypadku wystąpienia duszności należy ją najpierw rozpatrzyć jako objaw zaburzenia mięśnia sercowego indukowanego przez antocyklinę.

Dodatkowo w pojedynczych przypadkach zgłaszano miastenię.

Okres przydatności do użycia.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2–8 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy dopuszczać kontaktu leku z żadnymi roztworami zasadowymi, ponieważ prowadzi to do hydrolizy doksorubicyny.

Bez przeprowadzenia badań zgodności nie należy mieszać doksorubicyny „Ebewe” z innymi lekami. Szczególnie nie należy jej mieszać z heparyną i 5-fluorouracylem, ponieważ może to prowadzić do wytrącenia osadu.

Opakowanie.

5 ml (10 mg), 25 ml (50 mg), 50 ml (100 mg) lub 100 ml (200 mg) w fiolce z brązowego szkła z korkiem gumowym i aluminiową nakrętką zaciskową; 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria recepturowa.

Na receptę.

Producent.

FAREVA Unterach GmbH

lub

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria