Доксорубицин аккорд

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОКСОРУБИЦИН АККОРД (DOXORUBICIN ACCORD)

Состав:

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид (doxorubicin hydrochloride);

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная 37 %, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин является цитостатическим антибиотиком ряда антрациклинов, выделенным из культур Streptomyces peuceticus var. caesius. Механизм действия доксорубицина связан со способностью связываться с ДНК и подавлять синтез нуклеиновых кислот. Исследования культуры клеток показали, что антибиотик проникает внутрь клетки, где непосредственно связывается с периъядерным хроматином. Также отмечается быстрое подавление синтеза нуклеиновых кислот и митотической активности, а также появление хромосомных аберраций.

Фармакокинетика.

Распределение

Объём распределения доксорубицина значительно ниже объёма общей тканевой жидкости, в связи с чем сообщалось о значительной вариабельности показателей у разных пациентов — от 500 до 2900 л/м² площади поверхности тела. Соответственно, после внутривенного введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Наиболее высокие концентрации были выявлены у человека в печени, селезёнке, почках, лёгких и сердце. Период полураспада после внутривенного введения составляет 12 минут.

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 75 %.

Доксорубицин быстро распределяется в асцитической жидкости и достигает там концентраций, превышающих уровень в плазме крови («третье пространство», повышенный уровень токсичности).

Уровень проникновения в ликвор оказывается настолько низким, что им можно пренебречь, однако при метастазах в мозг и лейкозных поражениях головного мозга он возрастает.

Доксорубицин проникает в грудное молоко.

Биотрансформация (метаболизм)

Происходит преимущественно в печени. Наиболее важным метаболитом является доксорубициниол, которому также присуща цитотоксическая активность. Кроме того, были выявлены и другие неактивные метаболиты.

Выведение

Результаты фармакокинетических исследований с внутривенным введением меченого доксорубицина свидетельствуют о быстром снижении концентрации лекарственного средства в плазме крови. Уровень неизменённого доксорубицина в плазме крови имеет трёхфазный характер с периодами полураспада: 12 минут, 3 часа и 30 часов. Относительно длительный конечный период полувыведения отражает интенсивное связывание с тканями. Доксорубицин в основном выводится с желчью. Выведение препарата с желчью в течение 7 дней составляет 40–50 % от введённой дозы. По-видимому, остатки доксорубицина и его метаболитов в течение длительного времени остаются в тканях. Нарушение функции печени или нарушение оттока желчи приводят к более медленному выведению препарата и, соответственно, вызывают его накопление в плазме крови и тканях. С мочой выводится приблизительно 2–10 % препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Доксорубицин в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии показан при системном лечении различных видов злокачественных новообразований:

• рак молочной железы;
• неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы;
• прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых;
• саркома Юинга;
• мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ);
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности;
• индукционная и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;
• острый миелобластный лейкоз;
• прогрессирующий или рецидивирующий папиллярный/фолликулярный рак щитовидной железы;
• анапластический рак щитовидной железы;
• системное лечение локально прогрессирующего или метастатического рака мочевого пузыря;
• внутрипузырная профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидивов;
• рецидивирующий рак яичников;
• опухоль Вильмса (стадия II при высокой степени злокачественности, все прогрессирующие стадии [III–IV]);
• прогрессирующая нейробластома.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к доксорубицину или к другим компонентам препарата, другим антрациклинам или антрацендионам.

Применение доксорубицина во время беременности и лактации противопоказано (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Противопоказания для внутривенного применения

Доксорубицин противопоказан:

• пациентам с выраженной миелосупрессией (в т.ч. у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям);
• при наличии в анамнезе кардиологических заболеваний (нестабильная стенокардия, прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, острые воспалительные заболевания сердца, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, кардиомиопатия);
• у пациентов с тяжелыми поражениями почек и печени;
• у пациентов, ранее получавших максимальные кумулятивные дозы антрациклинов (например, эпирубицином, идарубицином или даунорубицином);
• при острых инфекционных заболеваниях.

Противопоказания для внутрипузырного применения:

• пролиферативные опухоли, проникающие в мышечный слой стенки мочевого пузыря;
• инфекции мочевыводящих путей и воспаление мочевого пузыря;
• гематурия.

Особые меры безопасности.

В связи с токсичностью вещества персоналу рекомендуется соблюдать следующие меры безопасности:

• Персонал должен быть ознакомлен с методикой разведения и применения препарата.

• Беременному медицинскому персоналу запрещается работать с препаратом.

• Обязательно использование защитной одежды (защитные очки, халат, одноразовые перчатки и маска).

• Рабочая поверхность (предпочтительно ламинарный бокс или бокс для работы с цитостатиками) должна быть выделена специально для растворения препарата и покрыта одноразовой впитывающей подложкой на основе непроницаемой для жидкости пленки.

• Все предметы, используемые при применении препарата или его мытье, включая перчатки, должны помещаться в контейнеры для отходов с повышенным уровнем риска, предназначенные для сжигания при высоких температурах.

• В случае проливания или утечки вещества зараженные предметы необходимо пропитать 1 % раствором гипохлорита натрия, а затем промыть водой.

• При контакте вещества с кожей пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. При этом трение кожи щеткой не рекомендуется.

• При попадании вещества в глаза необходимо оттянуть веко и промывать глаз водой в течение 15 минут. После этого рекомендуется немедленно обратиться к врачу. Всегда необходимо мыть руки после снятия перчаток.

Необходимо соблюдать правила утилизации цитостатических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Доксорубицин является основой для цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также P-гликопротеина (P-gp). Сообщалось о клинически значимых проявлениях взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться стимуляторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фениоином, зверобоем) и стимуляторами P-gp\123.

Сочетание циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, вследствие снижения клиренса исходного вещества препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола. Согласно данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином вызывает более стойкую и продолжительную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в виде монотерапии. Также сообщалось о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.

Доксорубицин применяют в комбинации с противоопухолевой химиотерапией. Аддитивный токсический эффект чаще всего проявляется со стороны костного мозга, других кроветворных органов и желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). Применение доксорубицина в комбинированной химиотерапии вместе с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, а также одновременное применение с другими кардиоактивными препаратами (например, с блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга функции сердца на протяжении всего периода лечения.

Одновременное применение с препаратами, влияющими на функцию печени, может изменить метаболизм, фармакокинетику и терапевтическую эффективность доксорубицина.

Доксорубицин подавляет функцию костного мозга. Соответственно, при комбинированной химиотерапии, включающей вещества с подобным эффектом, следует ожидать аддитивного миелосупрессивного действия (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последующим повышением уровней различных показателей крови. Возможно, потребуется пересмотр дозировки при одновременном применении доксорубицина и циклоспорина.

Циметидин, с одной стороны, снижает плазменный клиренс доксорубицина, а с другой стороны, при его применении повышается уровень показателя AUC доксорубицина.

Напротив, фенобарбитал снижает уровень доксорубицина в крови и, соответственно, может уменьшить эффективность препарата.

Доксорубицин повышает эффективность лучевой терапии. Даже при применении препарата спустя значительный промежуток времени после завершения лучевой терапии в соответствующих областях организма могут возникать серьезные симптомы.

Доксорубицин является сильным радиосенсибилизатором (радиосенсибилизирующим веществом), и вызванные доксорубицином анамнестические радиационные феномены могут быть опасными для жизни. Любое предшествующее, одновременное или последующее применение лучевой терапии может привести к повышению кардиотоксичности и гепатотоксичности доксорубицина.

Если терапия доксорубицином применяется параллельно с лечением циклофосфамидами, наряду с усилением кардиотоксичности может также возникать ухудшение симптомов геморрагического цистита.

Терапия доксорубицином может привести к повышению уровня мочевой кислоты в крови, поэтому может потребоваться пересмотр дозировки препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты в крови.

Абсорбция противосудорожных средств (например, карбамазепина, фениоина, вальпроата) после одновременного применения доксорубицина гидрохлорида снижается.

Доксорубицин может уменьшать пероральное всасывание дигоксина. Соответственно, во время терапии доксорубицином следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови.

Применение живых вакцин или вакцин, содержащих живые ослабленные микроорганизмы, у пациентов с поражением иммунной системы вследствие проведения химиотерапии, включая терапию доксорубицином, может привести к возникновению тяжелых или потенциально летальных инфекций. Соответственно, пациентам, проходящим терапию доксорубицином, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Применение убитых или инактивированных вакцин допускается, однако реакция на эти вакцины может быть ослабленной. Во время лечения доксорубицином пациентам следует также избегать контактов с лицами, недавно получившими живую вакцину против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином. Поэтому при одновременном применении может наблюдаться выпадение осадка и потеря эффективности обоих веществ.

Применение трастузумаба в сочетании с антрациклинами, такими как доксорубицин, связано с высоким риском кардиотоксичности. Не рекомендуется применять трастузумаб и антрациклины одновременно, за исключением случаев хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом функции сердца.

У пациентов, начавших лечение антрациклинами после завершения приема других кардиотоксичных веществ (прежде всего веществ с длительным периодом полувыведения, таких как трастузумаб), также может возникать высокий риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба, о котором сообщается, составляет приблизительно 28–38 дней, и вещество может оставаться в крови до 27 недель. Поэтому врачам следует по возможности начинать терапию на основе антрациклинов не ранее чем через 27 недель после завершения приема трастузумаба. Если антрациклины применялись ранее, необходимо тщательно контролировать функцию сердца.

Следует избегать сочетания доксорубицина с амфотерицином В, поскольку это может привести к выраженной нефротоксичности.

При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышенном уровне доксорубицина в сыворотке крови.

При одновременном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки наблюдались как случаи повышения показателя AUC на 21–47 %, так и случаи отсутствия изменений показателя AUC. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Сообщалось о случаях некротического колита, иногда с тяжелыми последствиями в виде инфекций, при сочетании доксорубицина с цитарабином.

Если до начала применения доксорубицина применялся паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов в сыворотке крови. Определенные данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применяется до паклитаксела.

Особенности применения.

Перед началом применения доксорубицина пациенты должны полностью восстановиться после острой токсичности (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предыдущей терапии цитотоксическими средствами.

Во время терапии доксорубицином необходимо тщательно контролировать состояние пациента и лабораторные показатели. Перед и во время терапии следует контролировать функцию печени и почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови; при гиперурикемии следует начать соответствующую терапию.

Перед началом терапии необходимо принять необходимые меры для контроля возможных генерализованных инфекций. Доксорубицин следует применять исключительно путем внутривенного введения, поскольку парафлебное введение может привести к локальному некрозу и тромбофлебиту.

У пациентов с избыточной массой тела (>130 % от идеальной массы тела) систематический клиренс доксорубицина снижается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердце

Риск миокардиальной токсичности может повышаться при одновременном или предшествующем проведении лучевой терапии средостения-перикарда или при лечении другими потенциально кардиотоксичными веществами, а также у пациентов с особым, обусловленным заболеванием состоянием, таким как анемия, лейкемический перикардит и/или миокардит.

Перед началом лечения следует провести тщательное обследование функции сердца, а во время лечения обеспечить тщательный контроль с целью снижения риска кардиотоксичности, как это описано для других антрациклиновых соединений. Наличие в анамнезе заболеваний сердца или предыдущая терапия антрациклинами в высокой суммарной дозе или другими потенциально кардиотоксичными веществами представляет собой дополнительный фактор повышенного риска кардиотоксичности, вызванной доксорубицином. У детей и подростков наблюдается повышенный риск кардиотоксичности с отсроченными проявлениями. У женщин установлен более высокий риск, чем у мужчин. Для контроля этого действия препарата рекомендуется проведение дополнительных кардиологических обследований.

Кардиотоксичность может проявляться в двух различных формах:

Острая (ранняя) кардиотоксичность не зависит от дозы и характеризуется неспецифическими изменениями на ЭКГ (депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы). Также имеются данные о тахиаритмиях, включая преждевременные сокращения желудочков и желудочковую тахикардию, брадикардии, а также о нарушениях атриовентрикулярной проводимости и блокадах ножек пучка Гиса. Эти проявления, как правило, не приводят к развитию поздней кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и, как правило, не являются причиной прекращения лечения доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность зависит от дозы и обычно возникает в конце курса лечения или в течение 2–3 месяцев после его завершения. Также сообщались случаи более поздних проявлений — через несколько месяцев до нескольких лет после окончания терапии. Она проявляется преимущественно в виде левожелудочковой сердечной недостаточности и/или признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Также наблюдались подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет собой кумулятивную дозолимитирующую токсичность препарата.

Поскольку до настоящего времени не существует надежного метода прогнозирования развития острой сердечной недостаточности, кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, связывается с постоянным снижением амплитуды комплекса QRS, увеличением систолического интервала (длительности фазы изгнания/отношения длительности фазы изгнания к длительности систолического интервала) за пределы нормы и снижением длительности периода изгнания крови из левого желудочка по сравнению с исходными значениями до начала лечения. Перед началом лечения и во время лечения следует проводить электрокардиографию, эхокардиографию и многопроекционное радиоизотопное исследование сердца, а также определять длительность периода изгнания крови из левого желудочка. Ранняя клиническая диагностика повреждений миокарда, вызванных применением доксорубицина, считается важной частью лечения. В соответствующих случаях показано лечение сердечными гликозидами, диуретиками, а также диета с ограничением соли и постельный режим.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, оцениваемая примерно в 1–2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м², медленно возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы до 450–550 мг/м². Далее риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, поэтому не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м².

Кроме того, факторами риска кардиотоксичности являются активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предыдущее или одновременное проведение лучевой терапии средостения или перикарда, предыдущее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, которые могут угнетать сократительную функцию сердца (например, трастузумаб), а также возраст старше 70 лет. У пациентов, получающих лечение антрациклинами после применения других кардиотоксичных веществ, особенно с длительным периодом полувыведения, таких как трастузумаб, также может наблюдаться повышенный риск кардиотоксичности. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба варьируется. Трастузумаб может оставаться в системном кровотоке до 7 месяцев. Поэтому врачам следует по возможности воздерживаться от назначения терапии с применением антрациклинов в течение периода до 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. Если это невозможно, необходимо тщательно контролировать функцию сердца у пациентов. В таких случаях общая суммарная доза у взрослых не должна превышать 400 мг/м². У пациентов, получающих высокую кумулятивную дозу, а также у тех, у которых наблюдаются факторы риска, необходим тщательный контроль функции сердца. Однако доксорубицин может вызывать кардиотоксичность и при применении низких суммарных доз, а также в отсутствие прогнозируемых факторов риска.

Вероятно, токсичность доксорубицина и других антрациклинов и антрацендионов является аддитивной.

Костный мозг

Как и другие цитотоксические вещества, доксорубицин может вызывать угнетение функции костного мозга. Поэтому перед началом лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности и наиболее частым проявлением дозоограничивающей токсичности препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают минимального уровня через 10–14 дней после введения препарата; нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается к 21 дню. Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса/септицемии, септического шока, кровотечений, тканевой гипоксии или летальным исходом.

Развитие вторичного лейкоза с предлейкемической фазой или без нее наблюдалось у пациентов, получавших лечение антрациклинами (включая доксорубицин). Вторичный лейкоз чаще всего возникает при комплексном применении этих препаратов с ДНК-токсичными противоопухолевыми средствами, в комбинации с лучевой терапией, при осложнениях предыдущего лечения цитотоксическими средствами или при значительном увеличении дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет.

Желудочно-кишечный тракт

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит/стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких дней могут прогрессировать до язв слизистых оболочек. Как правило, эти проявления исчезают к 3-й неделе лечения.

Функция печени

Основной путь выведения доксорубицина проходит через гепатобилиарную систему. Перед началом и в течение лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина наблюдается более медленный клиренс доксорубицина, связанный с увеличением общей токсичности. Для лечения таких пациентов рекомендуется уменьшить дозу препарата. При тяжелом поражении функции печени доксорубицин применять нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникнуть при инъекции в сосуды малого диаметра или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. Строгое соблюдение рекомендаций по технике введения препарата поможет минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Экстравазация доксорубицина при внутривенном введении может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырьковых высыпаний, тяжелое воспаление рыхлой клетчатки), некроз и тромбофлебит.

Если в месте введения иглы возникает ощущение жжения, это свидетельствует о парафлебном введении. Если при внутривенном введении доксорубицина появляются признаки экстравазации, инъекцию следует немедленно прекратить. Иглу сначала следует оставить, а затем, после короткого аспиратного отсоса, удалить. Рекомендуется не позднее чем через 6 часов после экстравазации провести внутривенное вливание дексразоксана (по вопросам дозировки и дополнительной информации ознакомьтесь с информацией о лекарственном средстве дексразоксан). В случаях, когда дексразоксан противопоказан, рекомендуется местно наносить диметилсульфоксид 99 % на площадь поверхности кожи, в два раза превышающую пораженный участок (4 капли на 10 см² поверхности кожи), и повторять 3 раза в сутки в течение не менее 14 дней. В соответствующих случаях следует удалить отмершие ткани. Для достижения противоположного эффекта необходимо последовательно обеспечить охлаждение пораженной зоны, например, для уменьшения боли, путем применения диметилсульфоксида (вазоконстрикция против вазодилатации). Другие меры рассматриваются в литературе как спорные и неоднозначные.

Другое

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, а также усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. Также отмечается токсическое действие лучевой терапии на миокард, слизистую оболочку, кожу и печень.

Также сообщалось о токсических реакциях (со стороны миокарда, слизистых оболочек, кожи и печени) на лучевую терапию.

Как и при применении других цитотоксических средств, при использовании доксорубицина иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии (включая летальные случаи), включая эмболию легочных сосудов. В связи с катаболизмом пуринов, который обычно сопровождает быстрый лизис злокачественных клеток (синдром лизиса опухоли), лечение доксорубицином может вызвать гиперурикемию. После начального лечения необходимо контролировать показатели мочевой кислоты в крови, калия, кальция, фосфата и креатинина. Гидратация, щелочение мочи и профилактика с применением аллопуринола для предотвращения гиперурикемии могут минимизировать риск возможных осложнений в виде синдрома лизиса опухоли.

Дополнительные предупреждения и меры безопасности при других способах введения

Интравезикальное введение

Интравезикальное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (в частности, дизурию, полиурию, никтурию, болезненное мочеиспускание, гематурию, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры, в связи с опухолями мочевого пузыря.

Эмбриофетальная токсичность

Доксорубицин может вызывать генотоксичность. Пациенты мужского и женского пола должны использовать надежные средства контрацепции во время и в течение определенного периода времени после лечения доксорубицином. Пациентам, желающим иметь детей после завершения терапии, следует рекомендовать обратиться за генетической консультацией, если это уместно и возможно (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Натрий

Данное лекарственное средство содержит 0,15 ммоль (3,5 мг) натрия на мл. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролем натрия. Различные размеры упаковки этого лекарственного средства содержат следующее количество натрия:

Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 5 мл во флаконе, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 10 мл во флаконе, содержит 35,42 мг натрия, что эквивалентно 1,77% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека (2 г).

Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 25 мл во флаконе, содержит 88,55 мг натрия, что эквивалентно 4,43% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека (2 г).

Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 50 мл во флаконе, содержит 177,10 мг натрия, что эквивалентно 8,85% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека (2 г).

Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 100 мл во флаконе, содержит 354,20 мг натрия, что эквивалентно 17,71% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека (2 г).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Доксорубицин проявил тератогенное и эмбриотоксическое действие на крыс. Доксорубицин нельзя применять во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения доксорубицином и в течение не менее 6 месяцев и 10 дней после приема последней дозы. Мужчины с женщинами-партнерами репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости использования эффективных методов контрацепции во время лечения доксорубицином и в течение не менее 3 месяцев и 10 дней после приема последней дозы.

Грудное вскармливание

Доксорубицин экскретируется в грудное молоко (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за возможности возникновения серьезных реакций, вызванных доксорубицином у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения доксорубицином и в течение не менее 10 дней после приема последней дозы.

Фертильность

У женщин доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие во время лечения. Как правило, овуляция и менструации нормализуются после окончания лечения, однако также сообщалось о преждевременной менопаузе. Исследования на животных показали токсическое действие доксорубицина на мужские репродуктивные органы (атрофия яичек, диффузная дегенерация семявыносящих протоков и гипоспермия). Доказано, что доксорубицин является мутагенным и может вызывать хромосомные повреждения в сперме человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми. В некоторых случаях показатели нормализуются, иногда через годы после окончания терапии. Мужчины, получающие лечение доксорубицином, должны использовать эффективные методы контрацепции.

И мужчинам, и женщинам следует обратиться за консультацией по вопросам сохранения фертильности до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность к активному участию в дорожном движении или управлению механизмами может быть нарушена.

Способ применения и дозы.

Доксорубицин должен назначать только врач, имеющий опыт лечения цитостатическими препаратами. Дозировку обычно рассчитывают на основе площади поверхности тела.

Общая доза доксорубицина в рамках одного цикла зависит от показаний и того, применяется ли он в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пероральное, подкожное, внутримышечное и интратекальное введение доксорубицина противопоказано!

Доксорубицин во флаконе для инъекций не является флаконом для инфузий; для извлечения его содержимого следует использовать стерильную иглу и шприц. Особенности применения препарата см. в разделе «Особые меры безопасности».

Обратите внимание, что дозировка S-липосомального доксорубицина отличается от дозировки обычного доксорубицина. Запрещается взаимозаменять соответствующие указания по дозировке.

Внутривенное введение

Обычно доксорубицин применяют внутривенно. Раствор вводят в трубку системы внутривенного вливания со свободным потоком (0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы). Введение должно продолжаться от 3 до 20 минут, что позволит минимизировать риск возникновения тромбоза или перивенозной экстравазации. Не рекомендуется вводить препарат путём прямой инъекции из-за риска экстравазации, который существует даже при наличии достаточного обратного кровотока при аспирации.

Стандартная дозировка при начальной терапии

При монотерапии рекомендованная начальная стандартная доза у взрослых составляет 60–75 мг/м² поверхности тела на каждый цикл. Общую начальную дозу на цикл можно применять в виде однократной дозы, разделённой на три последовательных дня, или вводить на 1-й и 8-й дни. При нормальном восстановлении организма после токсического действия (в частности, подавления костного мозга и стоматита) курсы лечения можно повторять каждые 3–4 недели. Еженедельное применение в дозе 10–20 мг/м² поверхности тела также оказалось эффективным.

При комбинированной терапии с применением других цитотоксических препаратов с перекрывающимся токсическим потенциалом рекомендованная доза составляет 30–60 мг/м² поверхности тела на каждый цикл.

На основании многолетнего клинического опыта рекомендуются следующие снижения дозировки:

а) на основании анализа крови:

лейкоциты тромбоциты доксорубицин

свыше 5000 свыше 150 000 100 %

4000–5000 100 000–150 000 75 %

3000–4000 75 000–100 000 50 %

2000–3000 50 000–75 000 25 %

менее 2000 менее 50 000 0 %

b) на основании функции печени и почек:

У пациентов с повышенными уровнями в сыворотке крови

• билирубин 1,2–3 мг/дл ½ начальной дозы
• билирубин > 3–5 мг/дл ¼ начальной дозы

При тяжёлых нарушениях функции печени (свыше 5 мг/дл) применение доксорубицина не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

При почечной недостаточности со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин следует применять 75 % рассчитанной дозы.

При лечении поверхностного рака мочевого пузыря, а также профилактике рецидивов опухолей после трансуретральной резекции может быть назначено интравезикальное введение доксорубицина. Рекомендуется проводить инстилляцию 30–50 мг в 25–50 мл солевого раствора. При местной токсичности (химический цистит) дозу следует вводить в 50–100 мл солевого раствора. Инстилляции можно повторять с недельными или месячными интервалами.

Для предотвращения нежелательного разведения препарата мочой пациенту следует воздерживаться от приёма жидкости в течение 12 часов до инстилляции; благодаря этому можно снизить выработку мочи до 50 мл в час. Во время действия препарата in situ необходимо поворачивать пациента на 90°. Общее время действия составляет 1 час. После этого пациенту следует опорожнить мочевой пузырь. Интравезикальное введение не назначается при пролиферирующих опухолях, проникающих в мышечный слой стенки мочевого пузыря.

Особые группы пациентов

Пациентам, которые ранее прошли интенсивный курс лечения, детям, пожилым пациентам, пациентам с избыточной массой тела или с опухолевой инфильтрацией костного мозга, необходимо применять сниженные начальные дозы или соблюдать более длительный интервал между циклами лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени не рекомендуется применять доксорубицин (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Показан для внутривенного и интравезикального применения.

Дети. Может потребоваться снижение дозировки. У детей повышен риск развития отдалённой кардиотоксичности при применении доксорубицина. У детей максимальная суммарная общая доза составляет 400 мг/м².

Передозировка

Очень высокие однократные дозы препарата вызывают острое поражение миокарда, включая стенокардию, коронарную недостаточность и инфаркт миокарда в течение 24 часов, тяжёлое угнетение деятельности костного мозга (в частности, лейкопению и тромбоцитопению) в течение 10–14 дней и желудочно-кишечную токсичность (преимущественно мукозит). При появлении слабости миокарда необходимо прекратить лечение доксорубицином. При тяжёлом угнетении деятельности костного мозга может потребоваться проведение общих противодействующих мер, таких как переливание крови, антибиотикотерапия и помещение пациента в асептическое помещение. Доксорубицин не поддаётся диализу. Специфический антидот для доксорубицина неизвестен.

Хроническая передозировка суммарной дозой свыше 550 мг/м² повышает риск развития кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую необходимо лечить традиционными методами. Отсроченная сердечная недостаточность может возникнуть в течение 6 месяцев после передозировки.

Побочные реакции.

Ниже приведена классификация побочных эффектов, возникающих при применении доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частоте. При оценке побочных реакций использовались следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10 000 до ≤1/1 000), очень редко (≤1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии:

очень часто: инфекция;

часто: сепсис/септицемия;

нечасто: септический шок.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неспецифические образования (включая кисты и полипы):

нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы:

очень часто: миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тканевая гипоксия или смерть, фебрильная нейтропения;

нечасто: вторичные лейкозы.

Со стороны иммунной системы:

редко: ангионевротический отек век и языка с нарушениями дыхания;

очень редко: анафилаксия;

частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания:

очень часто: анорексия;

нечасто: обезвоживание;

очень редко: гиперурикемия;

частота неизвестна: синдром лизиса опухоли (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения:

часто: конъюнктивит;

частота неизвестна: кератит, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца:

часто: кардиотоксичность, которая может проявляться в виде кардиомиопатии, синусовой тахикардии, тахиаритмии, брадикардии, застойной сердечной недостаточности;

очень редко: атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.

Со стороны сосудов:

очень часто: тромбофлебит;

часто: флебит, кровотечение;

нечасто: тромбоэмболия;

очень редко: шок;

частота неизвестна: приливы крови.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

редко: нарушения дыхания, отек слизистой оболочки носа, учащенное дыхание и одышка, лучевой пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота/рвота, мукозит, стоматит, диарея;

часто: эзофагит, боль в животе или ощущение жжения;

нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, эрозивный гастрит, некротический колит, иногда с тяжелыми последствиями в виде инфекций при сочетании доксорубицина с цитарабином;

очень редко: эрозии, изменение окраски слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто: местная токсичность, онихолизис, экзантема, эритема, фотосенсибилизация, эритродизестезия ладоней и подошв, алопеция;

часто: зуд, повышенная чувствительность кожи к облучению, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница;

очень редко: акральная эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей:

очень редко: общая мышечная слабость;

частота неизвестна: боль в суставах.

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто: после внутрипузырного введения: цистит с дизурией, полиурией, гематурией, поллакиурией, никтурией, странгурией; некроз и спазмы мочевого пузыря;

частота неизвестна: красный оттенок мочи через 1–2 дня после приема, острое нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко: аменорея, олигоспермия, азооспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто: повышение температуры, астения, озноб;

часто: реакции в месте введения;

очень редко: общее плохое самочувствие/слабость;

частота неизвестна: флебосклероз (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования:

очень часто: бессимптомное снижение продолжительности периода изгнания крови из левого желудочка, изменения на ЭКГ, изменения уровней трансаминаз, увеличение массы тела.

а У пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, получавших адъювантную терапию доксорубицином (исследование В-15 Национальной программы США по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки).

Описанные выше побочные эффекты терапии доксорубицином, как правило, обратимы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Срок годности закрытого флакона — 18 месяцев.

Предлагаемый срок годности (после первого вскрытия упаковки/контейнера).

Готовые инфузионные растворы:

Химическая и физическая стабильность после вскрытия флакона была продемонстрирована в течение следующих периодов:

• до 28 дней — при температуре от 2° до 8 °C в 0,9 % растворе хлорида натрия;
• до 7 дней — при температуре 25 °C в 5 % инъекционном (растворе) глюкозы

при условии приготовления в стеклянных контейнерах, в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, ответственность за время хранения и условия использования лежит на пользователе, обычно этот период не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С, за исключением случаев разведения в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Предлагаемый срок годности (после восстановления/растворения или разведения).

Вскрытые флаконы: препарат следует применять немедленно после вскрытия флакона.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими веществами. Избегайте контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

В связи с химической несовместимостью нельзя смешивать доксорубицин с гепарином.

Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном флаконе для инфузии или в Y-образной части системы инфузии), поскольку эти лекарственные средства несовместимы, и при их сочетании может образовываться осадок. Если необходима одновременная терапия доксорубицином и фторурацилом, рекомендуется промывать систему внутривенного вливания между введением обоих лекарственных средств.

Упаковка.

По 5 мл или 10 мл, или 25 мл, или 50 мл, или 100 мл концентрата для раствора для инфузий в стеклянном флаконе (тип I). Флакон укупорен пробкой из хлорбутиловой резины и обжат алюминиевым колпачком.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Лимитед / Accord Healthcare Limited. Или Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Харроу, НА1 4HF, Великобритания / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Или ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: [email protected].

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.