Doxorubicina Accord

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale DOXORUBICIN ACCORD

Composizione:

principio attivo: doxorubicina cloridrato (doxorubicin hydrochloride);

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico 37%, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antracicline e composti correlati. Codice ATC L01D B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La doxorubicina è un antibiotico citostatico del gruppo degli antraciclinici, isolato da colture di Streptomyces peuceticus var. caesius. Il meccanismo d'azione della doxorubicina è correlato alla sua capacità di legarsi al DNA e inibire la sintesi degli acidi nucleici. Studi su colture cellulari hanno dimostrato che l'antibiotico penetra all'interno della cellula, dove si lega direttamente alla cromatina perinucleare. Si osserva anche un rapido inibizione della sintesi degli acidi nucleici e dell'attività mitotica, nonché l'insorgenza di aberrazioni cromosomiche.

Farmacocinetica

Distribuzione

Il volume di distribuzione della doxorubicina è chiaramente inferiore rispetto al volume totale del liquido tissutale; di conseguenza, si è osservata una notevole variabilità dei valori nei diversi pazienti, con valori compresi tra 500 e 2900 l/m² di superficie corporea. Di conseguenza, dopo somministrazione endovenosa, la doxorubicina si distribuisce rapidamente nell'organismo. Le concentrazioni più elevate sono state riscontrate nell'uomo nel fegato, milza, reni, polmoni e cuore. Il periodo di emivita dopo somministrazione endovenosa è di 12 minuti.

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 75%.

La doxorubicina si distribuisce rapidamente nell'ascite, raggiungendo concentrazioni superiori a quelle nel plasma sanguigno («terzo spazio», aumento del livello di tossicità).

Il livello di passaggio nel liquor sembra così basso da poter essere trascurato, tuttavia aumenta in caso di metastasi cerebrali e coinvolgimento del sistema nervoso centrale da leucemia.

La doxorubicina penetra nel latte materno.

Biotrasformazione (metabolismo)

Avviene principalmente nel fegato. Il metabolita principale è la doxorubicinolo, che possiede anch'esso attività citotossica. Inoltre, sono stati identificati altri metaboliti inattivi.

Eliminazione

I risultati degli studi farmacocinetici con somministrazione endovenosa di doxorubicina marcata indicano una rapida riduzione della concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno. Il livello di doxorubicina inalterata nel plasma sanguigno mostra un andamento tri-fasico con emivite di: 12 minuti, 3 ore e 30 ore. Il lungo emivita terminale riflette un intenso legame con i tessuti. La doxorubicina viene principalmente eliminata attraverso la bile. L'eliminazione attraverso la bile entro 7 giorni corrisponde al 40–50% della dose somministrata. È evidente che residui di doxorubicina e dei suoi metaboliti rimangono nei tessuti per un periodo prolungato. Una funzionalità epatica ridotta o un'alterata escrezione biliare determinano un'eliminazione più lenta del farmaco e, di conseguenza, il suo accumulo nel plasma e nei tessuti. Attraverso i reni viene eliminato circa il 2–10% del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La doxorubicina Accord, come monoterapia o in combinazione con altre terapie, è indicata nel trattamento sistemico di diversi tipi di neoplasie maligne:

• carcinoma della mammella;
• terapia neoadiuvante e adiuvante dell'osteosarcoma;
• sarcoma dei tessuti molli in progressione negli adulti;
• sarcoma di Ewing;
• carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC);
• linfogranulomatosi (malattia di Hodgkin);
• linfoma non-Hodgkin ad alto grado di malignità;
• terapia induttiva e di consolidamento nella leucemia linfoblastica acuta;
• leucemia mieloblastica acuta;
• carcinoma della tiroide papillare/follecolare in progressione o recidivante;
• carcinoma anaplastico della tiroide;
• trattamento sistemico del carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico;
• profilassi intravesicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica dopo resezione transuretrale nei pazienti ad alto rischio di recidiva;
• carcinoma ovarico recidivante;
• tumore di Wilms (stadio II in caso di alto grado di malignità, tutti gli stadi progressivi [III-IV]);
• neuroblastoma in progressione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla doxorubicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti, ad altri antraciclini o antracenedioni.

L'uso della doxorubicina durante la gravidanza e l'allattamento è controindicato (vedere paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Controindicazioni per somministrazione endovenosa

La doxorubicina è controindicata:

• in pazienti con marcata mielosoppressione (inclusi pazienti con aumentata tendenza al sanguinamento);
• in presenza di patologie cardiache pregresse (angina instabile, insufficienza cardiaca in progressione, gravi aritmie o disturbi della conduzione, malattie cardiache infiammatorie acute, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, cardiomiopatia);
• in pazienti con gravi compromissioni epatiche o renali;
• in pazienti precedentemente trattati con dosi cumulative massime di antracicline (ad esempio epirubicina, idarubicina o daunorubicina);
• in caso di infezioni acute.

Controindicazioni per somministrazione intravesicale:

• tumori proliferanti che penetrano nel muscolare della parete della vescica;
• infezioni del tratto urinario e cistite infiammatoria;
• ematuria.

Misure precauzionali particolari.

A causa della tossicità della sostanza, si raccomandano le seguenti misure di sicurezza per il personale:

• Il personale deve essere adeguatamente informato sulle tecniche di diluizione e somministrazione del medicinale.

• Al personale sanitario in stato di gravidanza è vietato lavorare con il medicinale.

• È obbligatorio l'uso di indumenti protettivi (occhiali protettivi, camice, guanti monouso e mascherina).

• Deve essere disponibile un'area di lavoro dedicata (preferibilmente una cappa a flusso laminare o un box per citostatici) per la ricostituzione del medicinale, rivestita con un tappetino monouso assorbente su base impermeabile ai liquidi.

• Tutti gli oggetti utilizzati per la somministrazione del medicinale o per la pulizia, compresi i guanti, devono essere smaltiti in contenitori per rifiuti ad alto rischio destinati all'incenerimento ad alta temperatura.

• In caso di versamento o fuoriuscita della sostanza, gli oggetti contaminati devono essere inzuppati con una soluzione al 1% di ipoclorito di sodio, quindi risciacquati con acqua.

• In caso di contatto con la pelle, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone o con soluzione di bicarbonato di sodio. Non strofinare la pelle con una spazzola.

• In caso di contatto con gli occhi, tenere aperta la palpebra e sciacquare l'occhio con acqua per 15 minuti. Successivamente si raccomanda di consultare immediatamente un medico. È necessario lavarsi sempre le mani dopo aver tolto i guanti.

È necessario seguire le istruzioni per lo smaltimento delle sostanze citostatiche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La doxorubicina è un substrato dei citocromi P450 CYP3A4 e CYP2D6, nonché della glicoproteina-P (P-gp). Sono state riportate interazioni clinicamente significative con inibitori di CYP3A4, CYP2D6 e/o P-gp (ad esempio verapamil), che possono portare a un aumento della concentrazione e dell'effetto clinico della doxorubicina. La concentrazione di doxorubicina può essere ridotta dagli induttori di CYP3A4 (ad esempio fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) e dagli induttori di P-gp123.

La combinazione di ciclosporina con doxorubicina può portare a un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sia per la doxorubicina che per il doxorubicinolo, probabilmente a causa della riduzione della clearance della sostanza attiva e della diminuzione del metabolismo del doxorubicinolo. Studi hanno mostrato che l'associazione di ciclosporina e doxorubicina causa una tossicità ematologica più intensa e prolungata rispetto alla doxorubicina usata come monoterapia. Sono stati inoltre riportati casi di coma e convulsioni con la somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina.

La doxorubicina viene utilizzata in combinazione con chemioterapia antineoplastica. L'effetto tossico additivo si manifesta più frequentemente a livello del midollo osseo, di altri organi ematopoietici e del tratto gastrointestinale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'uso della doxorubicina in chemioterapia combinata con altri farmaci potenzialmente cardiotoxici, o il suo uso concomitante con altri farmaci cardioattivi (ad esempio bloccanti dei canali del calcio), richiede un monitoraggio della funzione cardiaca per tutta la durata del trattamento.

L'uso concomitante con farmaci che influenzano la funzionalità epatica può alterare il metabolismo, la farmacocinetica e l'efficacia terapeutica della doxorubicina.

La doxorubicina inibisce la funzione del midollo osseo. Pertanto, in caso di chemioterapia combinata che include sostanze con effetto simile, si deve prevedere un effetto mielosoppressivo additivo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso concomitante di ciclosporina e doxorubicina può portare a un reciproco ridotto metabolismo e clearance di entrambe le sostanze, con conseguente aumento dei livelli ematici. Potrebbe essere necessario rivedere il dosaggio quando doxorubicina e ciclosporina vengono somministrate contemporaneamente.

La cimetidina, da un lato, riduce la clearance plasmatica della doxorubicina, e dall'altro, aumenta il valore dell'AUC della doxorubicina.

Al contrario, il fenobarbital riduce i livelli ematici di doxorubicina e può quindi ridurre l'efficacia del farmaco.

La doxorubicina aumenta l'efficacia della radioterapia. Anche quando il farmaco viene somministrato molto tempo dopo il termine della radioterapia, possono manifestarsi gravi sintomi nelle aree del corpo precedentemente irradiate.

La doxorubicina è un potente radiosensibilizzante e i fenomeni radioindotti da doxorubicina possono essere potenzialmente letali. Qualsiasi radioterapia precedente, concomitante o successiva può aumentare la cardiotoxicità e la epatotoxicità della doxorubicina.

Se la terapia con doxorubicina viene somministrata contemporaneamente al trattamento con ciclofosfamide, oltre all'aumento della cardiotoxicità, può verificarsi un peggioramento dei sintomi di cistite emorragica.

La terapia con doxorubicina può causare un aumento dei livelli ematici di acido urico, pertanto potrebbe essere necessario rivedere il dosaggio dei farmaci che riducono l'acido urico ematico.

L'assorbimento di farmaci antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, valproato) può essere ridotto dopo la somministrazione concomitante di cloridrato di doxorubicina.

La doxorubicina può ridurre l'assorbimento orale della digossina. Pertanto, durante la terapia con doxorubicina, è necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di digossina.

L'uso di vaccini vivi attenuati o di vaccini contenenti microrganismi vivi attenuati in pazienti con compromissione del sistema immunitario dovuta a chemioterapia, inclusa la terapia con doxorubicina, può causare infezioni gravi o potenzialmente letali. Di conseguenza, ai pazienti in trattamento con doxorubicina deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi. È consentito l'uso di vaccini inattivati o uccisi, anche se la risposta a questi vaccini può essere ridotta. Durante il trattamento con doxorubicina, i pazienti devono inoltre evitare contatti con persone che abbiano recentemente ricevuto il vaccino vivo contro la poliomielite.

La doxorubicina interagisce con l'eparina. Pertanto, la somministrazione concomitante può causare precipitazione e perdita di efficacia di entrambe le sostanze.

L'uso di trastuzumab in combinazione con antracicline, come la doxorubicina, è associato a un elevato rischio di cardiotoxicità. Non è raccomandato l'uso concomitante di trastuzumab e antracicline, salvo in studi clinici ben controllati con monitoraggio della funzione cardiaca.

Nei pazienti che iniziano il trattamento con antracicline dopo la fine di un trattamento con altre sostanze cardiotoxice (soprattutto quelle con un lungo emivita, come il trastuzumab), può sussistere un elevato rischio di cardiotoxicità. L'emivita del trastuzumab è di circa 28-38 giorni e la sostanza può permanere nel sangue fino a 27 settimane. Pertanto, i medici dovrebbero iniziare la terapia a base di antracicline, se possibile, non prima di 27 settimane dopo la fine del trattamento con trastuzumab. Se le antracicline sono state già somministrate, è necessario un attento monitoraggio della funzione cardiaca.

Si deve evitare la combinazione di doxorubicina con anfotericina B, poiché ciò può causare una marcata nefrotoxicità.

Con la somministrazione concomitante di doxorubicina e ritonavir, sono stati riportati livelli ematici più elevati di doxorubicina.

Con la somministrazione concomitante di sorafenib alla dose di 400 mg due volte al giorno, sono stati osservati aumenti dell'AUC del 21-47% in alcuni casi, mentre in altri non si è osservata alcuna variazione dell'AUC. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Sono stati riportati casi di colite necrotizzante, talvolta con gravi conseguenze infettive, in seguito alla combinazione di doxorubicina e citarabina.

Se il paclitaxel è stato somministrato prima dell'inizio della doxorubicina, ciò può portare ad un aumento della concentrazione di doxorubicina e/o dei suoi metaboliti nel siero. Alcuni dati suggeriscono un minore aumento delle concentrazioni se la doxorubicina viene somministrata prima del paclitaxel.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare il trattamento con doxorubicina, i pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità acuta (ad esempio stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) derivante da precedenti terapie con agenti citotossici.

Durante la terapia con doxorubicina, è necessario effettuare un attento monitoraggio dello stato del paziente e degli esami di laboratorio. Prima e durante il trattamento, devono essere controllate la funzionalità epatica e renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È inoltre necessario monitorare il livello di acido urico nel sangue; in caso di iperuricemia, deve essere avviata un'adeguata terapia.

Prima dell'inizio del trattamento, devono essere adottate le misure necessarie per controllare eventuali infezioni generalizzate. La doxorubicina deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa, poiché l'iniezione paravenosa può causare necrosi locale e tromboflebite.

Nei pazienti con sovrappeso (>130% del peso corporeo ideale), la clearance sistemica della doxorubicina è ridotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Cuore

Il rischio di tossicità miocardica può aumentare dopo radioterapia concomitante o precedente della zona mediastinico-pericardica o dopo il trattamento con altre sostanze potenzialmente cardiotoxiche, nonché nei pazienti con condizioni patologiche particolari, come anemia, pericardite leucemica e/o miocardite.

Prima dell'inizio del trattamento, deve essere effettuato un accurato esame della funzionalità cardiaca e durante il trattamento deve essere garantito un rigoroso monitoraggio al fine di ridurre il rischio di cardiotoxicità, come descritto per altri composti antraciclinici. La presenza di malattie cardiache anamnestiche o un precedente trattamento con antracicline ad alte dosi cumulative o con altre sostanze potenzialmente cardiotoxiche rappresenta un ulteriore fattore di rischio aumentato di cardiotoxicità indotta dalla doxorubicina. Nei bambini e negli adolescenti si osserva un rischio aumentato di cardiotoxicità con manifestazioni ritardate. Nelle donne è stato riscontrato un rischio maggiore rispetto agli uomini. Per monitorare questo effetto del farmaco, si raccomandano esami cardiologici aggiuntivi.

La cardiotoxicità può manifestarsi in due forme diverse:

La cardiotoxicità acuta (precoce) non è dose-dipendente e si caratterizza per alterazioni non specifiche dell'ECG (depressione del segmento ST, tachicardia sinusale, extrasistoli sopraventricolari e ventricolari). Sono stati riportati anche casi di tachiaritmie, inclusi contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare, bradicardia, nonché blocchi atrioventricolari e blocchi della branca del fascio di His. Queste manifestazioni di solito non portano a cardiotoxicità tardiva, raramente hanno significato clinico e in generale non sono considerate motivo per interrompere il trattamento con doxorubicina.

La cardiotoxicità tardiva (ritardata) è dose-dipendente e si manifesta generalmente alla fine del ciclo di trattamento o entro 2-3 mesi dal termine della terapia. Sono stati segnalati anche casi con manifestazioni ancora più tardive, da alcuni mesi a diversi anni dopo la fine del trattamento. Si manifesta principalmente come insufficienza cardiaca sinistra e/o segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, come dispnea, edema polmonare, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, pleurite e ritmo di galoppo. Sono state osservate anche manifestazioni subacute, come pericardite/miocardite. L'insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente letale è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline ed è una tossicità dose-cumulativa limitante.

Poiché attualmente non esiste un metodo affidabile per prevedere l'insorgenza di insufficienza cardiaca acuta, la cardiomiopatia indotta da antracicline è correlata a una costante riduzione dell'ampiezza QRS, all'aumento dell'intervallo sistolico (durata della fase di trasformazione/durata del periodo di eiezione del sangue dal ventricolo sinistro) oltre i limiti normali e alla riduzione della durata del periodo di eiezione del sangue dal ventricolo sinistro rispetto ai valori basali prima dell'inizio del trattamento. Prima e durante il trattamento, devono essere effettuati elettrocardiogramma, ecocardiogramma, scintigrafia cardiaca radioisotopica multiproiezione e determinazione della durata del periodo di eiezione del sangue dal ventricolo sinistro. La diagnosi clinica precoce dei danni miocardici indotti dalla doxorubicina è considerata un componente importante della terapia. Nei casi appropriati, è indicato il trattamento con digitale, diuretici, dieta iposodica e riposo a letto.

La probabilità di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia, stimata intorno all'1-2% con una dose cumulativa di 300 mg/m², aumenta lentamente con l'aumento della dose cumulativa totale fino a 450-550 mg/m². Oltre questo valore, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia aumenta rapidamente; pertanto, non è raccomandato superare la dose cumulativa massima di 550 mg/m².

Inoltre, i fattori di rischio per la cardiotoxicità includono malattie cardiovascolari attive o latenti, radioterapia precedente o concomitante della zona mediastinica o pericardica, trattamento precedente con altre antracicline o antrachinoni, somministrazione concomitante di farmaci che possono inibire la funzione contrattile cardiaca (ad esempio trastuzumab) e età superiore ai 70 anni. Nei pazienti che ricevono trattamento con antracicline dopo l'uso di altre sostanze cardiotoxiche, in particolare con un lungo emivita, come il trastuzumab, può verificarsi un rischio aumentato di cardiotoxicità. È stato riportato che l'emivita del trastuzumab è variabile. Il trastuzumab può rimanere in circolo fino a 7 mesi. Pertanto, i medici dovrebbero evitare, se possibile, di prescrivere terapie con antracicline entro 7 mesi dall'interruzione del trastuzumab. Se ciò non è possibile, la funzione cardiaca dei pazienti deve essere attentamente monitorata. In tali casi, la dose cumulativa totale negli adulti non deve superare i 400 mg/m². Nei pazienti che ricevono dosi cumulative elevate e in quelli con fattori di rischio, è necessario un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca. Tuttavia, la doxorubicina può causare cardiotoxicità anche con dosi cumulative basse e in assenza di fattori di rischio prevedibili.

È probabile che la tossicità della doxorubicina e di altre antracicline e antrachinoni sia additiva.

Midollo osseo

Come altri agenti citotossici, la doxorubicina può causare soppressione della funzione del midollo osseo. Pertanto, prima dell'inizio del trattamento e durante ogni ciclo di terapia con doxorubicina, deve essere eseguito un emocromo completo, compresa la formula leucocitaria. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) dose-dipendente e reversibile rappresentano la principale manifestazione di tossicità ematologica e la tossicità dose-limitante più comune del farmaco. La leucopenia e la neutropenia raggiungono generalmente il livello minimo entro 10-14 giorni dall'amministrazione del farmaco; la normalizzazione del numero di leucociti e neutrofili si verifica di solito entro il giorno 21. Possono verificarsi anche trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione includono aumento della temperatura, sviluppo di infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale o esito letale.

È stato osservato lo sviluppo di leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica, in pazienti trattati con antracicline (inclusa la doxorubicina). La leucemia secondaria si verifica più frequentemente quando questi farmaci sono utilizzati in combinazione con agenti antineoplastici DNA-tossici, in combinazione con radioterapia, in caso di complicanze da precedenti trattamenti citotossici o con un significativo aumento della dose di antracicline. Tale leucemia ha un periodo di latenza da 1 a 3 anni.

Apparato gastrointestinale

La doxorubicina ha proprietà emetogene. Già all'inizio del trattamento possono verificarsi mucosite/stomatite, che in casi gravi possono progredire entro pochi giorni a ulcere delle mucose. Generalmente, questi sintomi si risolvono entro la terza settimana di trattamento.

Funzionalità epatica

La via principale di eliminazione della doxorubicina è attraverso il sistema epatobiliare. Prima e durante il trattamento con doxorubicina, deve essere determinato il livello di bilirubina nel siero. Nei pazienti con livelli elevati di bilirubina, la clearance della doxorubicina è più lenta, associata a un aumento della tossicità generale. Per il trattamento di tali pazienti si raccomanda una riduzione della dose del farmaco. La doxorubicina non deve essere somministrata in caso di grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Reazioni cutanee nel sito di somministrazione

Flebosclerosi può verificarsi in caso di iniezione in vene di piccolo calibro o di iniezioni ripetute nella stessa vena. Il rigoroso rispetto delle raccomandazioni sulla tecnica di somministrazione del farmaco aiuterà a minimizzare il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'extravasazione di doxorubicina durante l'iniezione endovenosa può causare dolore locale, grave danno tissutale (formazione di vesciche, grave infiammazione del tessuto connettivo), necrosi e tromboflebite.

Se si verifica una sensazione di bruciore nella zona di inserimento dell'ago, ciò indica un'iniezione paravenosa. Se durante la somministrazione endovenosa di doxorubicina si verificano segni di extravasazione, l'iniezione deve essere immediatamente interrotta. L'ago deve essere lasciato in posizione inizialmente, quindi rimosso dopo un breve assorbimento. Si raccomanda di somministrare per via endovenosa dexrazoxano entro 6 ore dall'extravasazione (per informazioni sulla posologia e ulteriori dettagli, consultare le informazioni sul medicinale dexrazoxano). Nei casi in cui il dexrazoxano è controindicato, si raccomanda di applicare localmente dimetilsolfossido al 99% su un'area cutanea due volte più grande della zona interessata (4 gocce per 10 cm² di superficie cutanea), ripetendo l'applicazione 3 volte al giorno per almeno 14 giorni. Nei casi appropriati, i tessuti necrotici devono essere rimossi. Per ottenere un effetto opposto, è necessario garantire un raffreddamento sequenziale della zona interessata, ad esempio per ridurre il dolore, mediante l'applicazione di dimetilsolfossido (vasocostrizione contro vasodilatazione). Altri interventi sono considerati controversi e non definitivi in letteratura.

Altro

La doxorubicina può potenziare la tossicità di altri farmaci antineoplastici. Sono stati osservati casi di potenziamento della cistite indotta da ciclofosfamide e potenziamento dell'effetto epatotossico del 6-mercaptopurina. Viene inoltre segnalato un effetto tossico della radioterapia su miocardio, mucosa, pelle ed epato.

Sono state segnalate anche reazioni tossiche (su miocardio, mucose, pelle ed epato) alla radioterapia.

Come per altri agenti citotossici, durante l'uso di doxorubicina possono occasionalmente verificarsi tromboflebiti e tromboembolie (inclusi esiti letali), comprese embolie polmonari. A causa del catabolismo delle purine, che di solito accompagna il rapido lisi delle cellule tumorali (sindrome da lisi tumorale), il trattamento con doxorubicina può causare iperuricemia. Dopo il trattamento iniziale, è necessario monitorare i livelli di acido urico nel sangue, potassio, calcio fosfato e creatinina. L'idratazione, l'alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l'iperuricemia possono minimizzare il rischio di complicanze possibili come la sindrome da lisi tumorale.

Avvertenze e misure di sicurezza aggiuntive per altri tipi di somministrazione

Somministrazione intravesicale

La somministrazione intravesicale di doxorubicina può causare sintomi di cistite chimica (in particolare disuria, poliuria, nicturia, dolore durante la minzione, ematuria, disagio nell'area della vescica, necrosi della parete della vescica) e spasmo della vescica. Particolare attenzione deve essere prestata ai problemi di cateterizzazione, come ostruzione dell'uretra, in relazione a tumori della vescica.

Toxicità embrionofetale

La doxorubicina può causare genotossicità. I pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante e per un certo periodo dopo il trattamento con doxorubicina. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento della terapia, si raccomanda di consultare un consulente genetico, se appropriato e possibile (vedi sezioni «Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno»).

Sodio

Questo medicinale contiene 0,15 mmol (3,5 mg) di sodio per ml. È necessario prestare attenzione quando si somministra a pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio. Le diverse confezioni di questo medicinale contengono la seguente quantità di sodio:

Il medicinale Doxorubicina Accord, 5 ml in flacone, contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè praticamente privo di sodio.

Il medicinale Doxorubicina Accord, 10 ml in flacone, contiene 35,42 mg di sodio, pari al 1,77% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio per adulti (2 g).

Il medicinale Doxorubicina Accord, 25 ml in flacone, contiene 88,55 mg di sodio, pari al 4,43% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio per adulti (2 g).

Il medicinale Doxorubicina Accord, 50 ml in flacone, contiene 177,10 mg di sodio, pari all'8,85% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio per adulti (2 g).

Il medicinale Doxorubicina Accord, 100 ml in flacone, contiene 354,20 mg di sodio, pari al 17,71% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio per adulti (2 g).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

La doxorubicina ha mostrato effetti teratogeni ed embriotossici nei ratti. La doxorubicina non deve essere somministrata durante la gravidanza.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza e utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 6 mesi e 10 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose. Gli uomini con partner donne in età fertile devono essere informati sull'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 3 mesi e 10 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Allattamento al seno

La doxorubicina viene escreta nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). A causa della possibilità di reazioni gravi indotte dalla doxorubicina nei neonati allattati al seno, le donne devono astenersi dall'allattamento durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 10 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Nelle donne, la doxorubicina può causare amenorrea e infertilità durante il trattamento. Generalmente, ovulazione e mestruazioni si normalizzano dopo la fine del trattamento, ma sono stati segnalati anche casi di menopausa precoce. Studi sugli animali hanno mostrato un effetto tossico della doxorubicina sugli organi riproduttivi maschili (atrofia testicolare, degenerazione diffusa dei tubuli seminiferi e ipospermia). È stato dimostrato che la doxorubicina è mutagena e può causare danni cromosomici nello sperma umano. L'oligospermia o azoospermia possono essere irreversibili. In alcuni casi, i parametri si normalizzano, a volte anche dopo anni dalla fine della terapia. Gli uomini sottoposti a trattamento con doxorubicina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Sia agli uomini che alle donne deve essere consigliato di consultare un consulente sulla conservazione della fertilità prima dell'inizio del trattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

La capacità di partecipare attivamente al traffico stradale o di guidare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione

La doxorubicina deve essere prescritta esclusivamente da medici esperti nel trattamento con agenti citostatici. Il dosaggio viene generalmente calcolato in base alla superficie corporea.

La dose totale di doxorubicina in un singolo ciclo dipende dall'indicazione terapeutica e dal fatto che venga utilizzata come monoterapia o come parte di una terapia combinata.

La somministrazione orale, sottocutanea, intramuscolare e intratecale della doxorubicina è controindicata!

La doxorubicina in flaconcino per iniezione non è un flacone per infusione; per prelevare il contenuto si deve utilizzare un ago sterile e una siringa. Per informazioni dettagliate sull'uso del medicinale, consultare la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Si noti che il dosaggio della doxorubicina liposomiale S è diverso da quello della doxorubicina convenzionale. È vietato sostituire reciprocamente le indicazioni relative al dosaggio.

Somministrazione endovenosa

La doxorubicina viene generalmente somministrata per via endovenosa. La soluzione deve essere iniettata nel tubo di un sistema per infusione endovenosa con flusso libero (soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5%). L'infusione deve durare da 3 a 20 minuti, al fine di minimizzare il rischio di trombosi o di extravasazione perivenosa. Non è raccomandata l'iniezione diretta del medicinale a causa del rischio di extravasazione, che sussiste anche in presenza di un adeguato flusso retrogrado di sangue durante l'aspirazione.

Dosaggio standard in terapia iniziale

In caso di monoterapia, il dosaggio iniziale raccomandato negli adulti è di 60–75 mg/m² di superficie corporea per ogni ciclo. La dose totale iniziale per ciclo può essere somministrata come dose singola, oppure suddivisa in tre giorni consecutivi, oppure nei giorni 1 e 8. Se il recupero dell'organismo dagli effetti tossici (in particolare depressione del midollo osseo e stomatite) è normale, i cicli di trattamento possono essere ripetuti ogni 3–4 settimane. Anche la somministrazione settimanale con dosi comprese tra 10 e 20 mg/m² di superficie corporea si è dimostrata efficace.

In caso di terapia combinata con altri agenti citotossici con potenziale tossico sovrapponibile, il dosaggio raccomandato è di 30–60 mg/m² di superficie corporea per ogni ciclo.

Sulla base di un'esperienza clinica pluriennale, si raccomandano le seguenti riduzioni del dosaggio:

a) in base all'analisi del sangue:

leucociti piastrine doxorubicina

oltre 5000 oltre 150 000 100 %

4000–5000 100 000–150 000 75 %

3000–4000 75 000–100 000 50 %

2000–3000 50 000–75 000 25 %

meno di 2000 meno di 50 000 0 %

b) in base alla funzionalità epatica e renale:

Nei pazienti con livelli ematici elevati di:

• bilirubina 1,2–3 mg/dl ½ della dose iniziale
• bilirubina > 3–5 mg/dl ¼ della dose iniziale

In caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica (oltre 5 mg/dl) non si raccomanda l'uso della doxorubicina (vedi sezione «Controindicazioni»).

In caso di insufficienza renale con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 10 ml/min, si deve somministrare il 75% della dose calcolata.

Durante il trattamento del carcinoma superficiale della vescica urinaria e per la prevenzione delle recidive tumorali dopo resezione transuretrale, può essere indicata la somministrazione intravesicale di doxorubicina. Si raccomanda di effettuare un'instillazione con 30–50 mg in 25–50 ml di soluzione salina. In caso di tossicità locale (cistite chimica), la dose deve essere somministrata in 50–100 ml di soluzione salina. Le instillazioni possono essere ripetute a intervalli settimanali o mensili.

Per prevenire l'indesiderata diluizione del farmaco nelle urine, al paziente non deve essere somministrata alcuna bevanda nelle 12 ore precedenti l'instillazione; in questo modo si riduce la produzione di urina a circa 50 ml/ora. Durante l'azione del medicinale in situ, il paziente deve essere girato di 90°. Il tempo totale di permanenza raccomandato è di 1 ora. Successivamente, il paziente deve svuotare la vescica. La somministrazione intravesicale non è indicata in caso di tumori proliferanti che penetrano nello strato muscolare della parete della vescica urinaria.

Gruppi di pazienti particolari

Nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamenti intensivi, nei bambini, negli anziani e nei pazienti con obesità o infiltrazione tumorale del midollo osseo, è necessario utilizzare dosi iniziali ridotte o rispettare un intervallo più lungo tra i cicli di trattamento (vedi sezione «Precauzioni particolari»).

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non si raccomanda l'uso della doxorubicina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Indicato per uso endovenoso e intravesicale.

Bambini. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio. Nei bambini il rischio di manifestazioni di cardiotoxicità tardiva in seguito all'uso di doxorubicina è maggiore. Nei bambini la dose totale cumulativa massima è di 400 mg/m².

Sovradosaggio

Dosaggi singoli molto elevati del medicinale causano un danno acuto al miocardio, compresa angina pectoris, insufficienza coronarica e infarto miocardico entro 24 ore, grave soppressione dell'attività del midollo osseo (in particolare leucopenia e trombocitopenia) entro 10–14 giorni e tossicità gastrointestinale (soprattutto mucosite). In caso di insufficienza cardiaca, il trattamento con doxorubicina deve essere interrotto. In caso di grave soppressione del midollo osseo, potrebbero essere necessarie misure di supporto generali, come trasfusioni di sangue, terapia antibiotica e ricovero in ambiente asettico. La doxorubicina non è dializzabile. Non esiste un antidoto specifico per la doxorubicina.

Uno svradosaggio cronico con una dose cumulativa superiore a 550 mg/m² aumenta il rischio di cardiomiopatia e può portare a insufficienza cardiaca, che deve essere trattata con metodi tradizionali. L'insufficienza cardiaca tardiva può manifestarsi entro 6 mesi dal sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Di seguito è riportata la classificazione degli effetti indesiderati associati all’uso della doxorubicina, per classi di organi interessati (MedDRA) e frequenza. Per la valutazione degli effetti indesiderati sono stati utilizzati i seguenti criteri di frequenza: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1.000 a ≤1/100), raro (da ≥1/10.000 a ≤1/1.000), molto raro (≤1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

molto frequente: infezione;

frequente: sepsi/setticemia;

non frequente: shock settico.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi):

non frequente: leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta.

Sistema emolinfopoietico:

molto frequente: mielosoppressione, leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, ipossia tissutale o morte, neutropenia febbrile;

non frequente: leucemie secondarie.

Sistema immunitario:

rado: angioedema delle palpebre e della lingua con disturbi respiratori;

molto raro: anafilassi;

frequenza non nota: reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione:

molto frequente: anoressia;

non frequente: disidratazione;

molto raro: iperuricemia;

frequenza non nota: sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Organi della vista:

frequente: congiuntivite;

frequenza non nota: cheratite, aumento della lacrimazione.

Sistema cardiaco:

frequente: cardiotoxicità, che può manifestarsi come cardiomiopatia, tachicardia sinusale, tachiaritmia, bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia;

molto raro: blocco atrioventricolare, blocco di branca del fascio di His.

Sistema vascolare:

molto frequente: tromboflebite;

frequente: flebite, emorragia;

non frequente: tromboembolia;

molto raro: shock;

frequenza non nota: vampate di calore.

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

rado: disturbi respiratori, edema della mucosa nasale, respiro accelerato e dispnea, pneumonite da radiazioni.

Apparato gastrointestinale:

molto frequente: nausea/vomito, mucosite, stomatite, diarrea;

frequente: esofagite, dolore addominale o sensazione di bruciore;

non frequente: emorragie gastrointestinali, gastrite erosiva, colite necrotizzante, talvolta con esiti gravi sotto forma di infezioni quando la doxorubicina viene somministrata in associazione con citarabina;

molto raro: erosioni, alterazione del colore della mucosa orale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

molto frequente: tossicità locale, onicolisi, esantema, eritema, fotosensibilizzazione, eritrodisestesia palmare e plantare, alopecia;

frequente: prurito, ipersensibilità cutanea alle radiazioni, iperpigmentazione della pelle e delle unghie, orticaria;

molto raro: eritema acrale.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

molto raro: debolezza muscolare generalizzata;

frequenza non nota: dolore articolare.

Renale e sistema urinario:

frequente: dopo somministrazione intravesicale: cistite con disuria, polachiuria, ematuria, poliuria, nicturia, stranguria; necrosi e spasmi della vescica;

frequenza non nota: colorazione rossa dell’urina 1–2 giorni dopo l’assunzione, insufficienza renale acuta.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

molto raro: amenorrea, oligospermia, azoospermia.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione:

molto frequente: aumento della temperatura corporea, astenia, brividi;

frequente: reazioni nel sito di somministrazione;

molto raro: malessere generale/debolezza;

frequenza non nota: flebosclerosi (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Esami di laboratorio:

molto frequente: riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, alterazioni dell’ECG, variazioni dei livelli delle transaminasi, aumento del peso corporeo.

a In pazienti con carcinoma mammario precoce trattati con terapia adiuvante a base di doxorubicina (studio B-15 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project degli Stati Uniti).

Gli effetti indesiderati sopra descritti associati al trattamento con doxorubicina sono generalmente reversibili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

Durata della validità del flacone chiuso: 18 mesi.

Durata della validità proposta (dopo la prima apertura dell’imballaggio/contenitore).

Soluzioni infusionali preparate:

La stabilità chimica e fisica dopo l’apertura del flacone è stata dimostrata per i seguenti periodi:

• fino a 28 giorni – a temperatura compresa tra 2° e 8 °C in soluzione fisiologica allo 0,9%;
• fino a 7 giorni – a temperatura di 25 °C in soluzione glucosata al 5%,

a condizione che la preparazione avvenga in contenitori di vetro e in luogo protetto dalla luce.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile delle condizioni e del tempo di conservazione, che in genere non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, ad eccezione delle diluizioni effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

Durata della validità proposta (dopo ricostituzione/diluizione).

Flaconi aperti: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura del flacone.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La doxorubicina non deve essere mescolata con altre sostanze. Evitare il contatto con soluzioni alcaline, poiché ciò potrebbe causare l’idrolisi della doxorubicina.

A causa di incompatibilità chimica, la doxorubicina non deve essere mescolata con eparina.

La doxorubicina non deve essere mescolata con il fluorouracile (ad esempio, nello stesso flacone per infusione o nel braccio a Y del sistema di infusione), poiché questi medicinali sono incompatibili e la loro combinazione può causare la formazione di un precipitato. Se è necessaria una terapia concomitante con doxorubicina e fluorouracile, si raccomanda di lavare il sistema di infusione endovenosa tra la somministrazione dei due medicinali.

Confezione.

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml o 100 ml di concentrato per soluzione per infusione in flacone di vetro (tipo I). Il flacone è chiuso con tappo in gomma clorobutilica e sigillato con capsula d’alluminio.

1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Su prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Limited. Oppure Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Piano terra, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Regno Unito/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Oppure ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Le segnalazioni relative a qualità non conforme del medicinale, problemi di sicurezza nell’uso, uso improprio o reclami pubblicitari possono essere effettuate in qualsiasi momento (24/7) al numero telefonico: +380993100335 oppure via e-mail all’indirizzo: [email protected].

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.