Doxorrubicina Accord

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOXORRUBICINA ACCORD (DOXORUBICIN ACCORD)

Composición:

Principio activo: doxorubicina clorhidrato (doxorubicin hydrochloride);

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2 mg de doxorubicina clorhidrato;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico al 37 %, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color rojo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antraciclinas y compuestos afines. Código ATC L01D B01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La doxorrubicina es un antibiótico citostático del grupo de las antraciclinas, aislado de cultivos de Streptomyces peuceticus var. caesius. El mecanismo de acción de la doxorrubicina está relacionado con su capacidad de unirse al ADN e inhibir la síntesis de ácidos nucleicos. Estudios en cultivos celulares han demostrado que el antibiótico penetra en el interior de la célula, donde se une directamente a la cromatina perinuclear. También se observa una rápida inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y de la actividad mitótica, así como la aparición de aberraciones cromosómicas.

Farmacocinética

Distribución

El volumen de distribución de la doxorrubicina es claramente inferior al volumen total de líquido tisular, por lo que se ha informado de una marcada variabilidad entre pacientes, con valores que oscilan entre 500 y 2900 L/m² de superficie corporal. En consecuencia, tras la administración intravenosa, la doxorrubicina se distribuye rápidamente en el organismo. Las concentraciones más elevadas se han encontrado en el hígado, bazo, riñones, pulmones y corazón. El periodo de semidesintegración tras la administración intravenosa es de 12 minutos.

La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 75 %.

La doxorrubicina se distribuye rápidamente en el ascitis y alcanza allí concentraciones superiores a las del plasma sanguíneo («tercer espacio», aumento del nivel de toxicidad).

El grado de penetración en el líquido cefalorraquídeo parece tan bajo que puede considerarse despreciable, aunque aumenta en casos de metástasis cerebrales y afectación leucémica del sistema nervioso central.

La doxorrubicina atraviesa la leche materna.

Biotransformación (metabolismo)

La biotransformación ocurre principalmente en el hígado. El metabolito más importante es la doxorrubicinol, que también posee actividad citotóxica. Además, se han identificado otros metabolitos inactivos.

Eliminación

Los resultados de estudios farmacocinéticos con doxorrubicina marcada tras administración intravenosa indican una rápida disminución de la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo. El nivel de doxorrubicina inalterada en el plasma presenta una cinética de tres fases, con periodos de semidesintegración de 12 minutos, 3 horas y 30 horas. El periodo de semieliminación final relativamente prolongado refleja la intensa unión a los tejidos. La doxorrubicina se elimina principalmente por la vía biliar. La excreción biliar del fármaco durante los 7 días siguientes alcanza entre el 40 % y el 50 % de la dosis administrada. Es evidente que restos de doxorrubicina y sus metabolitos permanecen en los tejidos durante un período prolongado. Una función hepática reducida o alteraciones en la excreción biliar provocan una eliminación más lenta del fármaco y, por consiguiente, su acumulación en el plasma sanguíneo y en los tejidos. Aproximadamente entre el 2 % y el 10 % del fármaco se excreta por vía renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

La doxorrubicina, como monoterapia y en combinación con otros tratamientos, está indicada en el tratamiento sistémico de diversos tipos de tumores malignos:

• Cáncer de mama;
• Terapia neoadyuvante y adyuvante del osteosarcoma;
• Sarcoma de tejidos blandos progresivo en adultos;
• Sarcoma de Ewing;
• Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCE);
• Linfogranulomatosis (enfermedad de Hodgkin);
• Linfoma no Hodgkin de alto grado de malignidad;
• Terapia de inducción y consolidación en leucemia linfoblástica aguda;
• Leucemia mieloblástica aguda;
• Cáncer de tiroides papilar/folicular progresivo o recurrente;
• Cáncer de tiroides anaplásico;
• Tratamiento sistémico del cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico;
• Profilaxis intravesical para prevenir recidivas del cáncer de vejiga superficial tras resección transuretral en pacientes con alto riesgo de recidiva;
• Cáncer de ovario recurrente;
• Tumor de Wilms (estadio II en casos de alto grado de malignidad, todos los estadios progresivos [III-IV]);
• Neuroblastoma progresivo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la doxorrubicina o a cualquiera de los componentes del medicamento, así como a otros antraciclinas o antracenedionas.

El uso de doxorrubicina durante el embarazo y la lactancia está contraindicado (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Contraindicaciones para la administración intravenosa

La doxorrubicina está contraindicada:

• En pacientes con mielosupresión severa (incluyendo pacientes con mayor predisposición a hemorragias);
• En presencia de patologías cardíacas previas (angina inestable, insuficiencia cardíaca progresiva, arritmias graves o trastornos de conducción, enfermedades cardíacas inflamatorias agudas, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, cardiomiopatía);
• En pacientes con lesión grave de riñón o hígado;
• En pacientes que hayan recibido previamente dosis máximas acumulativas de antraciclinas (por ejemplo, epirrubicina, idarrubicina o daunorrubicina);
• En presencia de infecciones agudas.

Contraindicaciones para la administración intravesical:

• Tumores proliferativos que penetren en la capa muscular de la pared de la vejiga;
• Infecciones del tracto urinario y cistitis inflamatoria;
• Hematuria.

Precauciones especiales.

Debido a la toxicidad de la sustancia, se recomiendan las siguientes medidas de seguridad para el personal:

• El personal debe estar familiarizado con la técnica de dilución y administración del medicamento.

• Está prohibido que el personal médico embarazado trabaje con este medicamento.

• Es obligatorio el uso de ropa protectora (gafas de protección, bata, guantes desechables y mascarilla).

• Se debe disponer de una superficie de trabajo adecuada (preferiblemente una cabina de flujo laminar o una cabina para manejo de citostáticos), destinada a la reconstitución del medicamento, cubierta con una almohadilla absorbente desechable sobre una base impermeable.

• Todos los objetos utilizados en la administración o limpieza del medicamento, incluidos los guantes, deben depositarse en contenedores para residuos de alto riesgo, destinados a incineración a alta temperatura.

• En caso de derrame o fugas, los objetos contaminados deben empaparse con una solución al 1 % de hipoclorito sódico y luego enjuagarse con agua.

• En caso de contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón o con una solución de bicarbonato sódico. No se recomienda frotar la piel con cepillo.

• En caso de contacto con los ojos, debe separarse el párpado y lavar el ojo con agua durante 15 minutos. Tras ello, se recomienda acudir inmediatamente al médico. Siempre se deben lavar las manos tras quitarse los guantes.

Debe seguirse estrictamente la normativa sobre eliminación de sustancias citostáticas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La doxorrubicina es sustrato de los citocromos P450 CYP3A4 y CYP2D6, así como de la glucoproteína P (P-gp). Se han notificado interacciones clínicamente relevantes con inhibidores de CYP3A4, CYP2D6 y/o P-gp (por ejemplo, verapamilo), lo que puede provocar un aumento de la concentración y del efecto clínico de la doxorrubicina. La concentración de doxorrubicina puede reducirse mediante inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, hipérico) y de P-gp¹²³.

La combinación de ciclosporina con doxorrubicina puede aumentar el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) tanto de la doxorrubicina como del doxorrubicinol, probablemente debido a una disminución del aclaramiento de la sustancia activa y a una reducción del metabolismo del doxorrubicinol. Según estudios, la combinación de ciclosporina con doxorrubicina provoca una toxicidad hematológica más intensa y prolongada que la doxorrubicina en monoterapia. También se han notificado casos de coma y convulsiones tras la administración simultánea de ciclosporina y doxorrubicina.

La doxorrubicina se utiliza en combinación con quimioterapia antineoplásica. El efecto tóxico aditivo suele manifestarse principalmente en la médula ósea, otros órganos hematopoyéticos y el tracto gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»). El uso de doxorrubicina en quimioterapia combinada con otros fármacos potencialmente cardiotoxicos, así como su administración simultánea con otros medicamentos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio), requiere un monitoreo continuo de la función cardíaca durante todo el tratamiento.

La administración concomitante de fármacos que afecten la función hepática puede alterar el metabolismo, la farmacocinética y la eficacia terapéutica de la doxorrubicina.

La doxorrubicina suprime la función de la médula ósea. Por tanto, en quimioterapia combinada que incluya sustancias con efecto similar, debe esperarse un efecto mielosupresor aditivo (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración simultánea de ciclosporina y doxorrubicina puede provocar una reducción mutua del metabolismo y del aclaramiento de ambas sustancias, con el consiguiente aumento de los niveles sanguíneos. Puede ser necesario revisar la dosificación cuando se administren conjuntamente doxorrubicina y ciclosporina.

La cimetidina, por un lado, disminuye el aclaramiento plasmático de la doxorrubicina, y por otro, aumenta el valor del parámetro AUC de la doxorrubicina.

Por el contrario, el fenobarbital disminuye los niveles sanguíneos de doxorrubicina y, por tanto, puede reducir su eficacia.

La doxorrubicina potencia los efectos de la radioterapia. Incluso cuando se administra mucho tiempo después de finalizada la radioterapia, pueden aparecer síntomas graves en las zonas correspondientes del organismo.

La doxorrubicina es un agente radiosensibilizante potente, y los fenómenos radiológicos secundarios a doxorrubicina pueden ser potencialmente mortales. Cualquier tratamiento radioterápico previo, simultáneo o posterior puede aumentar la cardiotoxicidad y hepatotoxicidad de la doxorrubicina.

Si la terapia con doxorrubicina se administra simultáneamente con ciclofosfamida, además del aumento de la cardiotoxicidad, puede empeorar también el cuadro de cistitis hemorrágica.

El tratamiento con doxorrubicina puede elevar los niveles de ácido úrico en sangre, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos que reducen el ácido úrico.

La absorción de antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, valproato) se reduce tras la administración concomitante de clorhidrato de doxorrubicina.

La doxorrubicina puede reducir la absorción oral de digoxina. Por tanto, durante el tratamiento con doxorrubicina debe monitorizarse regularmente el nivel plasmático de digoxina.

La administración de vacunas vivas o vacunas que contengan microorganismos vivos atenuados en pacientes con afectación del sistema inmunitario debido a quimioterapia, incluyendo tratamiento con doxorrubicina, puede provocar infecciones graves o potencialmente letales. Por ello, los pacientes en tratamiento con doxorrubicina deben evitar la vacunación con vacunas vivas. Está permitido el uso de vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida. Durante el tratamiento con doxorrubicina, los pacientes también deben evitar el contacto con personas que hayan recibido recientemente la vacuna viva contra la poliomielitis.

La doxorrubicina se une a la heparina. Por tanto, su administración simultánea puede provocar la formación de un precipitado y la pérdida de eficacia de ambas sustancias.

La administración de trastuzumab en combinación con antraciclinas, como la doxorrubicina, se asocia con un alto riesgo de cardiotoxicidad. No se recomienda administrar trastuzumab y antraciclinas simultáneamente, salvo en condiciones de ensayos clínicos bien controlados con monitoreo de la función cardíaca.

En pacientes que inician tratamiento con antraciclinas tras finalizar el uso de otros fármacos cardiotoxicos (especialmente aquellos con un periodo de semivida largo, como el trastuzumab), también puede existir un alto riesgo de cardiotoxicidad. El periodo de semivida del trastuzumab es de aproximadamente 28-38 días, y la sustancia puede permanecer en la sangre hasta 27 semanas. Por tanto, los médicos deben intentar iniciar la terapia basada en antraciclinas no antes de 27 semanas tras la finalización del tratamiento con trastuzumab. Si previamente se han administrado antraciclinas, debe realizarse un control riguroso de la función cardíaca.

Debe evitarse la combinación de doxorrubicina con anfotericina B, ya que puede provocar una nefrotoxicidad severa.

Con la administración concomitante de doxorrubicina y ritonavir se ha notificado un aumento de los niveles séricos de doxorrubicina.

Con la administración concomitante de sorafenib a dosis de 400 mg dos veces al día, se han observado tanto aumentos del parámetro AUC entre 21-47 % como casos sin cambios en el AUC. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

Se han notificado casos de colitis necrotizante, a veces con consecuencias graves como infecciones, tras la combinación de doxorrubicina con citarabina.

Si previamente al inicio del tratamiento con doxorrubicina se ha administrado paclitaxel, esto puede provocar un aumento de la concentración de doxorrubicina y/o sus metabolitos en suero. Algunos datos sugieren que el aumento de concentración es menor si se administra doxorrubicina antes que paclitaxel.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento con doxorrubicina, los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad aguda (por ejemplo, estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) provocada por tratamientos previos con agentes citotóxicos.

Durante el tratamiento con doxorrubicina se debe realizar un control cuidadoso del estado del paciente y de los parámetros de laboratorio. Antes y durante el tratamiento, debe vigilarse la función hepática y renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). También debe controlarse el nivel de ácido úrico en sangre; en caso de hiperuricemia, debe iniciarse un tratamiento adecuado.

Antes de comenzar el tratamiento, deben tomarse las medidas necesarias para controlar posibles infecciones generalizadas. La doxorrubicina debe administrarse exclusivamente por vía intravascular, ya que una inyección paravenosa puede provocar necrosis local y tromboflebitis.

En pacientes con sobrepeso (>130 % del peso corporal ideal), la depuración sistémica de doxorrubicina se reduce (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Corazón

El riesgo de toxicidad miocárdica puede aumentar tras radioterapia concomitante o previa en la zona mediastínica-pericárdica, o tras el tratamiento con otras sustancias potencialmente cardiotóxicas, así como en pacientes con condiciones patológicas especiales, tales como anemia, pericarditis leucémica y/o miocarditis.

Antes de iniciar el tratamiento, debe realizarse una evaluación precisa de la función cardíaca y mantener un control riguroso durante el tratamiento, con el fin de reducir el riesgo de cardiotoxicidad, como se describe para otros compuestos antraciclínicos. La presencia de enfermedad cardíaca previa, tratamiento previo con antraciclinas en dosis acumulativa elevada o con otras sustancias potencialmente cardiotóxicas constituye un factor adicional de riesgo aumentado de cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina. En niños y adolescentes se observa un riesgo aumentado de cardiotoxicidad con manifestaciones retardadas. En mujeres se ha detectado un riesgo mayor que en hombres. Para el control de este efecto del medicamento se recomienda la realización de exámenes cardiológicos adicionales.

La cardiotoxicidad puede manifestarse de dos formas diferentes:

La cardiotoxicidad aguda (temprana) no depende de la dosis y se caracteriza por cambios inespecíficos en el ECG (depresión del segmento ST, taquicardia sinusal, extrasístoles supraventriculares y ventriculares). También se han descrito taquiarritmias, incluyendo contracciones prematuras ventriculares y taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueos auriculoventriculares y bloqueos de rama del haz de His. Estas manifestaciones generalmente no predisponen a la cardiotoxicidad tardía, rara vez tienen relevancia clínica y, en general, no se consideran motivo para interrumpir el tratamiento con doxorrubicina.

La cardiotoxicidad tardía (retardada) es dependiente de la dosis y generalmente aparece al final del curso de tratamiento o durante los 2-3 meses posteriores a la finalización de la terapia. También se han notificado casos con manifestaciones aún más tardías, desde varios meses hasta varios años después de finalizar el tratamiento. Se manifiesta principalmente como insuficiencia cardíaca izquierda y/o signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, tales como disnea, edema pulmonar, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, pleuritis y ritmo de galope. También se han observado manifestaciones subagudas, como pericarditis/miocarditis. La insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente mortal es la forma más grave de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa una toxicidad limitante de la dosis acumulativa del fármaco.

Dado que hasta ahora no existe un método fiable para predecir la aparición de insuficiencia cardíaca aguda, la cardiomiopatía inducida por antraciclinas se asocia con una disminución constante de la amplitud QRS, un aumento del intervalo sistólico (duración de la fase de transformación/duración del período de eyección del ventrículo izquierdo) por encima de los límites normales y una reducción de la duración del período de eyección del ventrículo izquierdo en comparación con los valores basales antes del inicio del tratamiento. Antes y durante el tratamiento, deben realizarse electrocardiografía, ecocardiografía, gammagrafía cardíaca multigámerica y determinación de la duración del período de eyección del ventrículo izquierdo. El diagnóstico clínico precoz del daño miocárdico inducido por doxorrubicina se considera un componente importante del tratamiento. En casos adecuados, está indicado el tratamiento con digitálicos, diuréticos, dieta con restricción de sal y reposo en cama.

La probabilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva, estimada en aproximadamente 1-2 % con una dosis acumulativa de 300 mg/m², aumenta lentamente con el incremento de la dosis acumulativa total hasta 450-550 mg/m². A partir de ese punto, el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva aumenta rápidamente; por lo tanto, no se recomienda exceder la dosis acumulativa máxima de 550 mg/m².

Además, los factores de riesgo de cardiotoxicidad incluyen enfermedades cardiovasculares activas o latentes, radioterapia previa o concomitante en la zona mediastínica o pericárdica, tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenedionas, administración concomitante de fármacos que puedan suprimir la función contráctil del corazón (por ejemplo, trastuzumab) y edad superior a 70 años. En pacientes que reciben tratamiento con antraciclinas tras el uso de otras sustancias cardiotóxicas, especialmente con un período de semivida prolongado, como el trastuzumab, también puede observarse un riesgo aumentado de cardiotoxicidad. Se ha informado que el período de semivida del trastuzumab varía. El trastuzumab puede permanecer en el sistema circulatorio hasta 7 meses. Por lo tanto, los médicos deben evitar, siempre que sea posible, prescribir terapia con antraciclinas durante un período de hasta 7 meses tras la interrupción del trastuzumab. Si esto no es posible, debe realizarse un control cuidadoso de la función cardíaca del paciente. En tales casos, la dosis acumulada total en adultos no debe exceder los 400 mg/m². En pacientes que reciben dosis acumulativas altas, así como en aquellos con factores de riesgo, se requiere un control riguroso de la función cardíaca. Sin embargo, la doxorrubicina puede provocar cardiotoxicidad incluso con dosis acumuladas bajas y en ausencia de factores de riesgo previsibles.

Probablemente, la toxicidad de la doxorrubicina y de otras antraciclinas y antracenedionas sea aditiva.

Médula ósea

Como otros agentes citotóxicos, la doxorrubicina puede provocar supresión de la médula ósea. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento y durante cada ciclo de tratamiento con doxorrubicina, debe realizarse un hemograma completo, incluyendo fórmula leucocitaria. La leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) reversible dependiente de la dosis es la manifestación principal de la toxicidad hematológica y el efecto limitante de dosis más común del fármaco. La leucopenia y la neutropenia generalmente alcanzan su nivel mínimo a los 10-14 días tras la administración del fármaco; la normalización del recuento de leucocitos y neutrófilos generalmente se observa hacia el día 21. También pueden ocurrir trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave incluyen fiebre, desarrollo de infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragias, hipoxia tisular o resultado letal.

Se ha observado la aparición de leucemia secundaria con o sin fase preleucémica en pacientes tratados con antraciclinas (incluyendo doxorrubicina). La leucemia secundaria ocurre principalmente con el uso combinado de estos fármacos junto con agentes antineoplásicos tóxicos para el ADN, combinado con radioterapia, complicaciones del tratamiento previo con agentes citotóxicos o un aumento significativo de la dosis de antraciclinas. Esta leucemia tiene un período de latencia de 1 a 3 años.

Tracto gastrointestinal

La doxorrubicina tiene propiedades eméticas. Al inicio del tratamiento pueden aparecer mucositis/estomatitis, que en casos graves pueden progresar en pocos días a úlceras en las mucosas. Generalmente, estas manifestaciones desaparecen a la tercera semana de tratamiento.

Función hepática

La vía principal de eliminación de la doxorrubicina es a través del sistema hepatobiliar. Antes y durante el tratamiento con doxorrubicina, debe determinarse el nivel de bilirrubina en suero. En pacientes con niveles elevados de bilirrubina, la depuración de doxorrubicina es más lenta, lo que se asocia con un aumento de la toxicidad general. Para el tratamiento de estos pacientes se recomienda reducir la dosis del fármaco. La doxorrubicina no debe administrarse en casos de afectación grave de la función hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacciones cutáneas en el sitio de inyección

Flebosclerosis puede ocurrir con inyecciones en vasos de pequeño calibre o con inyecciones repetidas en la misma vena. El estricto cumplimiento de las recomendaciones sobre la técnica de administración del fármaco ayudará a minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Extravasación de doxorrubicina durante la inyección intravenosa puede provocar dolor local, lesión grave de los tejidos (formación de ampollas, inflamación grave del tejido celular subcutáneo), necrosis y tromboflebitis.

Si durante la inyección se produce sensación de ardor en el sitio de punción, esto indica administración paravenosa. Si durante la administración intravenosa de doxorrubicina aparecen signos de extravasación, la inyección debe interrumpirse inmediatamente. La aguja debe dejarse en su sitio inicialmente, y luego extraerse tras una breve aspiración. Se recomienda administrar por vía intravenosa dexrazoxano no más de 6 horas tras la extravasación (para dosis e información adicional, consulte la información del medicamento dexrazoxano). En casos donde el dexrazoxano esté contraindicado, se recomienda aplicar localmente dimetilsulfóxido al 99 % sobre un área de piel dos veces mayor que la zona afectada (4 gotas por 10 cm² de superficie cutánea), repitiendo 3 veces al día durante al menos 14 días. En casos adecuados, debe extirparse el tejido necrótico. Para lograr un efecto opuesto, debe asegurarse enfriamiento de la zona afectada, por ejemplo para reducir el dolor, mediante la aplicación de dimetilsulfóxido (vasoconstricción frente a vasodilatación). Otras medidas se consideran controvertidas y ambiguas en la literatura.

Otro

La doxorrubicina puede potenciar la toxicidad de otros fármacos antineoplásicos. Se han observado casos de agravamiento de cistitis inducida por ciclofosfamida, así como potenciación del efecto hepatotóxico de la 6-mercaptopurina. También se observa un efecto tóxico aditivo de la radioterapia sobre el miocardio, la mucosa, la piel y el hígado.

También se han notificado reacciones tóxicas (sobre el miocardio, mucosas, piel y hígado) a la radioterapia.

Como con otros agentes citotóxicos, durante el uso de doxorrubicina pueden ocurrir ocasionalmente tromboflebitis y tromboembolias (incluyendo embolias pulmonares letales). Debido al catabolismo de purinas, que generalmente acompaña la lisis rápida de células malignas (síndrome de lisis tumoral), el tratamiento con doxorrubicina puede provocar hiperuricemia. Tras el tratamiento inicial, debe controlarse el ácido úrico en sangre, potasio, calcio, fosfato y creatinina. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar el riesgo de complicaciones posibles como el síndrome de lisis tumoral.

Precauciones y medidas de seguridad adicionales para otros métodos de administración

Administración intravesical

La administración intravesical de doxorrubicina puede provocar síntomas de cistitis química (especialmente disuria, poliuria, nicturia, dolor al orinar, hematuria, molestias en la región de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga) y espasmo de la vejiga. Debe prestarse especial atención a los problemas relacionados con la cateterización, como la obstrucción uretral, en relación con tumores de la vejiga.

Toxicidad embriofetal

La doxorrubicina puede provocar genotoxicidad. Los pacientes de ambos sexos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y durante un período determinado tras el tratamiento con doxorrubicina. A los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento, se les debe recomendar acudir a una consulta genética, si es adecuado y posible (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Sodio

Este medicamento contiene 0,15 mmol (3,5 mg) de sodio por ml. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio. Las diferentes presentaciones de este medicamento contienen la siguiente cantidad de sodio:

El medicamento Doxorrubicina Accord, en frasco de 5 ml, contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente libre de sodio.

El medicamento Doxorrubicina Accord, en frasco de 10 ml, contiene 35,42 mg de sodio, lo que equivale al 1,77 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para adultos (2 g).

El medicamento Doxorrubicina Accord, en frasco de 25 ml, contiene 88,55 mg de sodio, lo que equivale al 4,43 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para adultos (2 g).

El medicamento Doxorrubicina Accord, en frasco de 50 ml, contiene 177,10 mg de sodio, lo que equivale al 8,85 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para adultos (2 g).

El medicamento Doxorrubicina Accord, en frasco de 100 ml, contiene 354,20 mg de sodio, lo que equivale al 17,71 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para adultos (2 g).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La doxorrubicina ha mostrado efectos teratogénicos y embriotóxicos en ratas. No debe administrarse doxorrubicina durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil/Métodos anticonceptivos en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con doxorrubicina y al menos 6 meses y 10 días tras la última dosis. Los hombres con parejas fértiles deben informarse sobre el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con doxorrubicina y al menos 3 meses y 10 días tras la última dosis.

Lactancia

La doxorrubicina se excreta en la leche materna (véase la sección «Farmacocinética»). Debido al riesgo de reacciones graves provocadas por doxorrubicina en lactantes amamantados, las mujeres deben abstenerse de amamantar durante el tratamiento con doxorrubicina y al menos 10 días tras la última dosis.

Fertilidad

En mujeres, la doxorrubicina puede provocar amenorrea e infertilidad durante el tratamiento. Generalmente, la ovulación y la menstruación se normalizan tras finalizar el tratamiento, aunque también se han notificado casos de menopausia prematura. Estudios en animales mostraron efectos tóxicos de la doxorrubicina sobre los órganos reproductivos masculinos (atrofia testicular, degeneración difusa de los conductos deferentes e hipospermia). Se ha demostrado que la doxorrubicina es mutagénica y puede provocar daños cromosómicos en el esperma humano. La oligospermia o azoospermia pueden ser irreversibles. En algunos casos, los parámetros se normalizan, a veces años después de finalizar el tratamiento. Los hombres que reciben tratamiento con doxorrubicina deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Tanto hombres como mujeres deben consultar sobre la preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento.

Capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas.

La capacidad para participar activamente en el tráfico vial o manejar máquinas puede verse afectada.

Vía de administración y dosis.

La doxorubicina debe ser prescrita exclusivamente por médicos con experiencia en el tratamiento con agentos citostáticos. La dosificación generalmente se calcula en función de la superficie corporal.

La dosis total de doxorubicina por ciclo depende de la indicación y de si se utiliza como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.

¡Está contraindicada la administración oral, subcutánea, intramuscular e intratecal de doxorubicina!

La doxorubicina en vial inyectable no es un vial para perfusión; para extraer su contenido debe utilizarse una aguja y jeringa estériles. Las características especiales del uso del medicamento véanse en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Téngase en cuenta que la dosificación de la doxorubicina liposomal S difiere de la dosificación de la doxorubicina convencional. Está prohibido intercambiar las indicaciones correspondientes sobre la dosificación.

Administración intravenosa

La doxorubicina generalmente se administra por vía intravenosa. La solución se inyecta en el tubo del sistema de perfusión intravenosa con flujo libre (solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %). La administración debe durar entre 3 y 20 minutos, lo que permitirá minimizar el riesgo de trombosis o extravasación perivenosa. No se recomienda la inyección directa del medicamento debido al riesgo de extravasación, ya que este riesgo existe incluso cuando durante la aspiración se observa un adecuado flujo sanguíneo de retorno.

Dosificación estándar en el tratamiento inicial

En monoterapia, la dosis estándar inicial recomendada en adultos es de 60–75 mg/m² de superficie corporal por ciclo. La dosis total inicial por ciclo puede administrarse como dosis única, dividida en tres días consecutivos o administrada en los días 1 y 8. Si la recuperación del organismo tras el efecto tóxico (especialmente la depresión de la médula ósea y estomatitis) es normal, los ciclos de tratamiento pueden repetirse cada 3–4 semanas. La administración semanal dentro del rango de 10–20 mg/m² de superficie corporal también ha demostrado ser eficaz.

En terapia combinada con otros agentes citotóxicos con potencial tóxico superpuesto, la dosis recomendada es de 30–60 mg/m² de superficie corporal por ciclo.

Sobre la base de una amplia experiencia clínica, se recomiendan las siguientes reducciones de dosis:

a) según el análisis de sangre:

leucocitos plaquetas doxorubicina

más de 5000 más de 150 000 100 %

4000–5000 100 000–150 000 75 %

3000–4000 75 000–100 000 50 %

2000–3000 50 000–75 000 25 %

menos de 2000 menos de 50 000 0 %

b) según la función hepática y renal:

En pacientes con niveles elevados en suero sanguíneo

• bilirrubina 1,2–3 mg/dl ½ dosis inicial
• bilirrubina > 3–5 mg/dl ¼ dosis inicial

En casos graves de alteración de la función hepática (más de 5 mg/dl) no se recomienda el uso de doxorubicina (véase la sección «Contraindicaciones»).

En insuficiencia renal con tasa de filtración glomerular inferior a 10 ml/min, se debe administrar el 75 % de la dosis calculada.

Durante el tratamiento del cáncer de vejiga superficial y también para la prevención de recidivas tumorales tras la resección transuretral, puede indicarse la administración intravesical de doxorubicina. Se recomienda realizar la instilación de 30–50 mg en 25–50 ml de solución salina. En caso de toxicidad local (cistitis química), la dosis debe administrarse en 50–100 ml de solución salina. Las instilaciones pueden repetirse con intervalos semanales o mensuales.

Para prevenir la dilución indeseada del fármaco por la orina, al paciente se le debe prohibir la ingesta de líquidos durante 12 horas antes de la instilación, lo que permite reducir la producción de orina a 50 ml por hora. Durante la acción del medicamento in situ, es necesario girar al paciente 90°. En general, el tiempo de acción recomendado es de 1 hora. Tras este tiempo, el paciente debe orinar. La administración intravesical no está indicada en tumores proliferativos que penetren en la capa muscular de la pared de la vejiga urinaria.

Grupos especiales de pacientes

Se deben aplicar dosis iniciales reducidas o mantener intervalos más largos entre ciclos de tratamiento en pacientes que hayan recibido previamente un tratamiento intensivo, en niños, pacientes de edad avanzada y pacientes con obesidad o infiltración tumoral de la médula ósea (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

No se recomienda el uso de doxorubicina en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

Vía de administración

Indicado para uso intravenoso e intravesical.

Niños. Puede ser necesario reducir la dosis. En niños existe un mayor riesgo de presentar manifestaciones de cardiotoxicidad tardía tras el uso de doxorubicina. En niños, la dosis total acumulada máxima es de 400 mg/m².

Sobredosificación.

Dosis únicas muy altas del medicamento provocan lesión aguda del miocardio, incluyendo angina de pecho, insuficiencia coronaria e infarto de miocardio dentro de las 24 horas, profunda supresión de la médula ósea (especialmente leucopenia y trombocitopenia) dentro de los 10–14 días y toxicidad gastrointestinal (principalmente mucositis). En caso de presentarse debilidad del músculo cardíaco, debe suspenderse el tratamiento con doxorubicina. En caso de supresión grave de la médula ósea, puede ser necesario adoptar medidas generales de tratamiento, como transfusiones sanguíneas, antibióticos y traslado del paciente a un entorno aséptico. La doxorubicina no es dializable. No se conoce un antídoto específico para la doxorubicina.

La sobredosificación crónica con una dosis acumulada superior a 550 mg/m² incrementa el riesgo de cardiomiopatía y puede conducir a insuficiencia cardíaca, que debe tratarse con métodos tradicionales. La insuficiencia cardíaca tardía puede aparecer hasta 6 meses después de la sobredosificación.

Reacciones adversas.

A continuación se presenta la clasificación de los efectos adversos asociados con el uso de doxorrubicina, por clases de órganos afectados (MedDRA) y frecuencia. Para la evaluación de los efectos adversos se utilizaron los siguientes criterios de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1 000 a ≤1/100), raros (de ≥1/10 000 a ≤1/1 000), muy raros (≤1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

muy frecuentes: infección;

frecuentes: sepsis/septicemia;

poco frecuentes: shock séptico.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos):

poco frecuentes: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático:

muy frecuentes: mielosupresión, leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, hipoxia tisular o muerte, neutropenia febril;

poco frecuentes: leucemias secundarias.

Trastornos del sistema inmunitario:

raros: edema angioneurótico de párpados y lengua con alteraciones respiratorias;

muy raros: anafilaxia;

frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

muy frecuentes: anorexia;

poco frecuentes: deshidratación;

muy raros: hiperuricemia;

frecuencia desconocida: síndrome de lisis tumoral (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos oculares:

frecuentes: conjuntivitis;

frecuencia desconocida: queratitis, lagrimeo excesivo.

Trastornos cardíacos:

frecuentes: cardiotoxicidad, que puede manifestarse como cardiomiopatía, taquicardia sinusal, taquiarritmia, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva;

muy raros: bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama del haz de His.

Trastornos vasculares:

muy frecuentes: tromboflebitis;

frecuentes: flebitis, hemorragia;

poco frecuentes: tromboembolia;

muy raros: shock;

frecuencia desconocida: sofocos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

raros: alteraciones respiratorias, edema de la mucosa nasal, respiración acelerada y disnea, neumonitis por radiación.

Trastornos gastrointestinales:

muy frecuentes: náuseas/vómitos, mucositis, estomatitis, diarrea;

frecuentes: esofagitis, dolor abdominal o sensación de ardor;

poco frecuentes: hemorragias gastrointestinales, gastritis erosiva, colitis necrótica, a veces con consecuencias graves en forma de infecciones cuando se combina doxorrubicina con citarabina;

muy raros: erosiones, cambio de color de la mucosa oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

muy frecuentes: toxicidad local, onicolisis, exantema, eritema, fotosensibilización, eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia;

frecuentes: prurito, hipersensibilidad de la piel a la radiación, hiperpigmentación de la piel y las uñas, urticaria;

muy raros: eritema acral.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

muy raros: debilidad muscular generalizada;

frecuencia desconocida: dolor articular.

Trastornos renales y urinarios:

frecuentes: tras administración intravesical: cistitis con disuria, polaquiuria, hematuria, poliuria, nicturia, estranguria; necrosis y espasmos de la vejiga urinaria;

frecuencia desconocida: orina de color rojo durante 1-2 días tras la administración, alteración aguda de la función renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas:

muy raros: amenorrea, oligospermia, azoospermia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

muy frecuentes: fiebre, astenia, escalofríos;

frecuentes: reacciones en el sitio de administración;

muy raros: malestar general/debilidad generalizada;

frecuencia desconocida: fleboesclerosis (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Exploraciones:

muy frecuentes: disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, alteraciones en el ECG, cambios en los niveles de transaminasas, aumento de peso.

a En pacientes con cáncer de mama en estadio temprano que recibieron terapia adyuvante con doxorrubicina (estudio B-15 del Programa Nacional de EE. UU. sobre terapia adyuvante para cáncer de mama y colon).

Los efectos adversos descritos anteriormente asociados con la terapia con doxorrubicina son generalmente reversibles.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

El período de validez del frasco cerrado es de 18 meses.

Período de validez propuesto (tras la primera apertura del envase/recipiente).

Soluciones para perfusión preparadas:

La estabilidad química y física tras la apertura del frasco se ha demostrado durante los siguientes períodos:

• hasta 28 días a una temperatura de entre 2° y 8 °C en solución de cloruro de sodio al 0,9 %;
• hasta 7 días a una temperatura de 25 °C en solución inyectable (perfusión) de glucosa al 5 %,

siempre que se preparen en recipientes de vidrio y se mantengan protegidos de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de almacenamiento recae en el usuario, y generalmente este período no debe exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C, excepto cuando la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Período de validez propuesto (tras la reconstitución/disolución o dilución).

Frascos abiertos: el producto debe administrarse inmediatamente tras la apertura del frasco.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz a una temperatura de entre 2 y 8 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La doxorrubicina no debe mezclarse con otras sustancias. Evite el contacto con soluciones alcalinas, ya que podría provocar la hidrólisis de la doxorrubicina.

Debido a incompatibilidad química, no se debe mezclar doxorrubicina con heparina.

No se debe mezclar doxorrubicina con fluorouracilo (por ejemplo, en el mismo frasco de perfusión o en la rama en Y del sistema de perfusión), ya que ambos medicamentos son incompatibles y su combinación puede provocar la formación de un precipitado. Si se requiere terapia simultánea con doxorrubicina y fluorouracilo, se recomienda lavar el sistema de perfusión intravenosa entre la administración de ambos medicamentos.

Envase.

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml o 100 ml de concentrado para solución para perfusión en frasco de vidrio (tipo I). El frasco está cerrado con un tapón de caucho de clorobutilo y sellado con una cápsula de aluminio.

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Limited. O Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Planta baja, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Reino Unido/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. O ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del registro. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o./Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad en su uso, uso inadecuado o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) en el teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].

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