Doksorubicyna Accord

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOXORUBICYN ACCORD (DOXORUBICIN ACCORD)

Skład:

substancja czynna: doxorubicyny hydrochloride (doxorubicin hydrochloride);

1 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg doxorubicyny hydrochloride;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, acidum hydrochloridum 37 %, aqua pro injectione.

Postać leku. Stężony roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór o czerwonym zabarwieniu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antybiotyki antracyklinowe i związki pokrewne. Kod ATC L01D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doksorubicyna jest antybiotykiem cytotoksycznym z grupy antybiotyków antracyklinowych, wyizolowanym z hodowli Streptomyces peuceticus var. caesius. Mechanizm działania doksorubicyny wiąże się z jej zdolnością do wiązania się z DNA i hamowania syntezy kwasów nukleinowych. Badania hodowli komórkowej wykazały, że antybiotyk przenika do wnętrza komórki, gdzie bezpośrednio wiąże się z chromatyną wokółjądrową. Obserwuje się również szybkie hamowanie syntezy kwasów nukleinowych i aktywności mitotycznej, a także pojawienie się aberracji chromosomowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu doksorubicyny jest znacznie niższa niż objętość całkowitej płynów tkankowych, w związku z czym obserwuje się dużą zmienność parametrów u różnych pacjentów – od 500 do 2900 l/m² powierzchni ciała. Zgodnie z tym, po podaniu dożylnej doksorubicyna bardzo szybko rozkłada się w organizmie. Najwyższe stężenia stwierdzono u ludzi w wątrobie, śledzionie, nerkach, płucach i sercu. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 12 minut.

Łączenie z białkami osocza wynosi około 75%.

Doksorubicyna szybko rozkłada się w wysięku otrzewnowym i osiąga tam stężenia przekraczające poziom we krwi („trzecia przestrzeń”, zwiększony poziom toksyczności).

Poziom przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego wydaje się być tak niski, że można go zaniedbać, jednak w przypadku przerzutów do mózgu i uszkodzeń mózgu spowodowanych białaczką, wzrasta on.

Doksorubicyna przenika do mleka matki.

Biotransformacja (metabolizm)

Dzieje się głównie w wątrobie. Najważniejszym metabolitem jest doksorubicynol, który również wykazuje aktywność cytotoksyczną. Ponadto wykryto inne, nieaktywne metabolity.

Wydalanie

Wyniki badań farmakokinetycznych z podaniem znakowanej doksorubicyny dożylnie wskazują na szybkie obniżenie stężenia leku w osoczu krwi. Poziom niezmienionej doksorubicyny w osoczu krwi ma charakter trójfazowy z następującymi okresami półtrwania: 12 minut, 3 godziny oraz 30 godzin. Relatywnie długi końcowy okres półwydalenia odzwierciedla intensywne wiązanie się z tkankami. Doksorubicyna wydala się głównie z żółcią. Wydalanie leku z żółcią w ciągu 7 dni wynosi 40–50% dawki podanej. Najwyraźniej resztki doksorubicyny i jej metabolitów pozostają w tkankach przez długi czas. Ograniczona funkcja wątroby lub zaburzenia odpływu żółci prowadzą do wolniejszego wydalania leku i, odpowiednio, powodują jego kumulację w osoczu krwi i tkankach. Nerki wydalają około 2–10% leku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Doksorubicyna Accord stosowana jako monoterapia lub w ramach terapii skojarzonej w leczeniu systemowym różnych postaci nowotworów złośliwych:

• raka piersi;
• terapii neoadjuwantowej i adjuwantowej osteosarcom;
• postępującej sarkomę miękkich tkanek u dorosłych;
• sarkomie Ewinga;
• niedrobnokomórkowym raku płuca (NDKRPL);
• chłoniaku limfogranulomatoznemu (chorobie Hodgkina);
• chłoniakach nieziarniczych o wysokim stopniu złośliwości;
• terapii indukcyjnej i konsolidacyjnej w ostrym białaczce limfoblastycznym;
• ostrym białaczce szpikowym;
• postępującym lub nawracającym raku brodawkowatym/folikularnym tarczycy;
• rakowi anaplastycznemu tarczycy;
• leczeniu systemowym lokalnie postępującego lub przerzutującego raka pęcherza moczowego;
• profilaktyce wewnątrzmiejsczowej nawrotów powierzchownego raka pęcherza moczowego po resekcji przezcewnikowej u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotów;
• nawracającemu raku jajnika;
• guzowi Wilmsa (stopień II u przypadków o wysokim stopniu złośliwości, wszystkie postępujące stadia [III–IV]);
• postępującej neuroblastomie.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na doksorubicynę, inne składniki leku, inne antybiotyki antracyklinowe lub antracendiony.

Stosowanie doksorubicyny w czasie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazania do stosowania dożylnej:

Doksorubicyna Accord jest przeciwwskazana:

• u pacjentów z nasilonym mielosupresją (w tym u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień);
• przy obecności chorób kardiologicznych w wywiadzie (niestabilna dławica piersiowa, postępująca niewydolność serca, ciężkie zaburzenia rytmu i przewodnictwa serca, ostre choroby zapalne serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, kardiomiopatia);
• u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami nerek i wątroby;
• u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali maksymalne dawki kumulacyjne antybiotyków antracyklinowych (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną);
• przy ostrych infekcjach.

Przeciwwskazania do stosowania wewnątrzmiejscowego:

• nowotwory proliferacyjne przenikające do warstwy mięśniowej ściany pęcherza moczowego;
• infekcje dróg moczowych i zapalenie pęcherza moczowego;
• hematuria.

Szczególne środki ostrożności.

Z uwagi na toksyczność substancji, personel medyczny powinien przestrzegać następujących środków bezpieczeństwa:

• Personel musi być poinstruowany w zakresie techniki rozcieńczania i stosowania leku.

• Personelowi medycznemu w ciąży zabrania się pracy z lekiem.

• Obowiązkowe jest stosowanie odzieży ochronnej (okulary ochronne, fartuch, jednorazowe rękawiczki i maseczka).

• Powierzchnia robocza (najlepiej w szafce laminarnej lub szafce do pracy z cytostatykami) przeznaczona do przygotowywania leku powinna być pokryta jednorazową podkładką higroskopijną na bazie folii nieprzepuszczalnej dla cieczy.

• Wszystkie przedmioty używane do stosowania leku lub do mycia, w tym rękawiczki, należy umieszczać w pojemnikach na odpady o podwyższonym ryzyku, przeznaczonych do spalania w wysokich temperaturach.

• W przypadku rozlania lub wycieku substancji skażone przedmioty należy nasycić 1 % roztworem nadchloranu sodu, a następnie przemyć wodą.

• W przypadku kontaktu substancji z skórą skażony obszar należy dokładnie przemyć wodą z mydłem lub roztworem węglanu sodu. Nie należy myć skóry szczotką.

• W przypadku kontaktu substancji z oczami należy odciągnąć powiekę i przemywać oko wodą przez 15 minut. Następnie należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Zawsze należy myć ręce po zdjęciu rękawiczek.

Należy przestrzegać przepisów dotyczących utylizacji substancji cytostatycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Doksorubicyna jest substancją wyjściową cytochromów P450 CYP3A4 i CYP2D6 oraz białka P-glikoproteinowego (P-gp). Opisywano klinicznie istotne interakcje z inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 i/lub P-gp (np. werapamilem), co prowadzi do wzrostu stężenia i działania klinicznego doksorubicyny. Stężenie doksorubicyny może być obniżone przez induktorów CYP3A4 (np. fenylobutylobarem, fenytoiną, dziurawcem) oraz induktorów P-gp123.

Łączenie cyklosporyny z doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) zarówno dla doksorubicyny, jak i doksorubicynolu, najprawdopodobniej z powodu obniżenia klirensu substancji czynnej i zmniejszenia metabolizmu doksorubicynolu. Badania wskazują, że łączenie cyklosporyny z doksorubicyną powoduje bardziej nasilone i długotrwałe toksyczne działanie hematologiczne niż stosowanie doksorubicyny jako monoterapii. Opisywano również przypadki śpiączki i drgawek przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny i doksorubicyny.

Doksorubicyna Accord stosowana jest w połączeniu z chemioterapią przeciwnowotworową. Działanie toksyczne addytywne pojawia się najczęściej w układzie szpiku kostnego, innych narządach hematopoezy i układzie pokarmowym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Stosowanie doksorubicyny w ramach skojarzonej chemioterapii razem z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi lekami, a także jednoczesne stosowanie z innymi lekami działającymi na serce (np. blokerami kanałów wapniowych) wymaga monitorowania funkcji serca przez cały okres leczenia.

Jednoczesne stosowanie z lekami wpływającymi na funkcję wątroby może zmienić metabolizm, farmakokinetykę i skuteczność terapeutyczną doksorubicyny.

Doksorubicyna Accord hamuje funkcję szpiku kostnego. W związku z tym w przypadku skojarzonej chemioterapii obejmującej substancje o podobnym działaniu należy spodziewać się addytywnej mielosupresji (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i doksorubicyny może prowadzić do wzajemnego obniżenia metabolizmu i klirensu obu substancji, co skutkuje wzrostem stężenia różnych parametrów we krwi. Może być konieczna korekta dawkowania przy jednoczesnym stosowaniu doksorubicyny i cyklosporyny.

Cymetydyna z jednej strony obniża klirens osoczowy doksorubicyny, a z drugiej – zwiększa wartość AUC doksorubicyny.

Z kolei fenylobutylobar obniża stężenie doksorubicyny we krwi i może zmniejszyć skuteczność leku.

Doksorubicyna zwiększa skuteczność radioterapii. Nawet gdy stosowanie leku odbywa się po długim okresie od zakończenia radioterapii, w odpowiednich obszarach organizmu mogą wystąpić poważne objawy.

Doksorubicyna jest silnym środkiem radiosensybilizującym (radiosensybilizatorem), a wywołane nią retrospektywne zjawiska radiacyjne mogą zagrozić życiu. Każde poprzednie, jednoczesne lub późniejsze stosowanie radioterapii może nasilić kardiotoksyczność i hepatotoksyczność doksorubicyny.

Jeśli terapia doksorubicyną stosowana jest równolegle z leczeniem cyklofosfamidami, może dojść do nasilenia kardiotoksyczności oraz pogorszenia objawów hemoragicznego zapalenia pęcherza moczowego.

Terapia doksorubicyną może prowadzić do podwyższenia stężenia kwasu moczowego we krwi, dlatego może być konieczna korekta dawkowania leków obniżających stężenie kwasu moczowego we krwi.

Wchłanianie leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepiny, fenytoiny, walerynianu) po jednoczesnym podaniu doksorubicyny chlorowodoranu jest obniżone.

Doksorubicyna może zmniejszać wchłanianie doustne cyfostanu. W związku z tym w czasie terapii doksorubicyną należy regularnie monitorować stężenie cyfostanu w osoczu krwi.

Stosowanie żywych szczepionek lub szczepionek zawierających żywe osłabione mikroorganizmy u pacjentów z uszkodzonym układem odpornościowym w wyniku chemioterapii, w tym terapii doksorubicyną, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub potencjalnie śmiertelnych infekcji. Dlatego pacjentom leczonym doksorubicyną należy unikać szczepień żywymi szczepionkami. Stosowanie zabitych lub inaktywowanych szczepionek jest dopuszczalne, jednak odpowiedź na te szczepionki może być obniżona. Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni również unikać kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały żywą szczepionkę przeciwko polio.

Doksorubicyna wiąże się z heparyną. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu może obserwować się wytrącanie osadu i utratę skuteczności obu substancji.

Stosowanie trastuzumabu w połączeniu z antybiotykami antracyklinowymi, takimi jak doksorubicyna, wiąże się z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antybiotyków antracyklinowych, chyba że w warunkach dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem funkcji serca.

U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie antybiotykami antracyklinowymi po zakończeniu przyjmowania innych substancji kardiotoksycznych (zwłaszcza tych o długim okresie półtrwania, takich jak trastuzumab), może również wystąpić wysokie ryzyko kardiotoksyczności. Okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28–38 dni, a substancja może pozostawać we krwi do 27 tygodni. Dlatego lekarze powinni, o ile to możliwe, rozpoczynać terapię opartą na antybiotykach antracyklinowych nie wcześniej niż po 27 tygodniach od zakończenia przyjmowania trastuzumabu. Jeśli antybiotyki antracyklinowe były stosowane wcześniej, należy dokładnie monitorować funkcję serca.

Należy unikać łączenia doksorubicyny z amfoterycyną B, ponieważ może to prowadzić do nasilonej nefrotoksyczności.

Przy jednoczesnym stosowaniu doksorubicyny i rytonawiru opisywano podwyższone stężenie doksorubicyny w surowicy krwi.

Przy jednoczesnym stosowaniu z sorafenibem w dawce 400 mg 2 razy dziennie obserwowano zarówno przypadki wzrostu AUC o 21–47%, jak i przypadki braku zmiany AUC. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Opisywano przypadki kolitu nekrotycznego, czasem z ciężkimi konsekwencjami infekcyjnymi, przy łączeniu doksorubicyny z cytarabiną.

Jeśli przed rozpoczęciem stosowania doksorubicyny stosowano paklitaksel, może to prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny i/lub jej metabolitów w surowicy krwi. Pewne dane wskazują na mniejszy wzrost stężeń, jeśli doksorubicyna jest stosowana przed paklitakselem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Przed rozpoczęciem stosowania doksorubicyny pacjenci powinni wygoić się z ostrych toksyczności (np. stomatytu, neutropenii, trombocytopenii i ogólnoustrojowych infekcji) wynikających z poprzedniej terapii lekami cytotoksycznymi.

Podczas terapii doksorubicyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Przed i w trakcie terapii należy kontrolować funkcje wątroby i nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy również monitorować poziom kwasu moczowego we krwi; w przypadku hiperurykemii należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem terapii należy podjąć odpowiednie środki zapobiegające możliwym ogólnoustrojowym infekcjom. Doksorubicynę należy stosować wyłącznie drogą dożylną, ponieważ podanie pozajelitowe może prowadzić do lokalnego martwicy i zapalenia żył.

U pacjentów z nadmierną masą ciała (>130% masy ciała idealnej) klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Serce

Ryzyko toksyczności miokardialnej może wzrosnąć po jednoczesnym lub poprzednim napromienianiu obszaru śródpiersia i osierdzia lub po leczeniu innymi potencjalnie kardiotoksycznymi substancjami, a także u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak anemia, zapalenie osierdzia lub mięśnia sercowego spowodowane białaczką.

Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie zbadać funkcję serca, a w trakcie leczenia należy zapewnić dokładny nadzór w celu zmniejszenia ryzyka kardiopatii, zgodnie z zaleceniami dla innych związków antracyklinowych. Choroby serca w wywiadzie, poprzednie leczenie antracyklinami w wysokiej dawce skumulowanej lub innymi potencjalnie kardiotoksycznymi substancjami stanowią dodatkowy czynnik zwiększający ryzyko kardiopatii wywołanej przez doksorubicynę. U dzieci i młodzieży obserwuje się zwiększone ryzyko kardiopatii z późnymi objawami. U kobiet stwierdzono wyższe ryzyko niż u mężczyzn. W celu monitorowania tego działania leku zaleca się dodatkowe badania kardiologiczne.

Toksyczność serca może objawiać się w dwóch różnych formach:

Toksyczność ostra (wczesna) niezależna od dawki, charakteryzująca się niestandardowymi zmianami na EKG (depresja odcinka ST, tachykardia zatokowa, ekstrasystolie nadkomorowe i komorowe). Opisywano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i tachykardię komorową, bradykardię oraz blokady przedsionkowo-komorowe i blokady odnóż nóg pęczka Hisa. Objawy te zazwyczaj nie prowadzą do późnej kardiopatii, rzadko mają znaczenie kliniczne i ogólnie nie stanowią powodu do przerywania leczenia doksorubicyną.

Toksyczność późna (opóźniona) zależna od dawki, zazwyczaj pojawia się na końcu cyklu leczenia lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu terapii. Opisywano również przypadki znacznie późniejszych objawów, pojawiających się od kilku miesięcy do kilku lat po zakończeniu terapii. Objawy te przejawiają się głównie jako niewydolność lewej komory i/lub objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęk płuc, kardiomegalia i hepatomegalia, oliguria, wodobrzusze, opłucnowa i rytm galopu. Obserwowano również podostre objawy, takie jak zapalenie osierdzia/mięśnia sercowego. Życiowo zagrożona niewydolność serca jest najcięższą formą kardiopatii wywołanej antracyklinami i stanowi toksyczność skumulowaną, ograniczoną dawką.

Ponieważ nie istnieje dotąd niezawodna metoda przewidywania wystąpienia ostrej niewydolności serca, kardiopatia wywołana antracyklinami wiązana jest ze stałym obniżeniem amplitudy QRS, wydłużeniem interwału skurczowego (czas fazy wyrzutu/czas wyrzutu krwi z lewej komory) powyżej normy oraz skróceniem czasu wyrzutu krwi z lewej komory w porównaniu z wartościami wyjściowymi przed rozpoczęciem leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy wykonywać elektrokardiografię, echokardiografię, wielopłaszczyznowe badanie radioizotopowe serca oraz określać czas wyrzutu krwi z lewej komory. Wczesna diagnostyka kliniczna uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych stosowaniem doksorubicyny uważana jest za istotny element leczenia. W odpowiednich przypadkach wskazane jest leczenie doustnymi glikozydami naparstnicy, diuretykami, dietą o ograniczonej zawartości soli i leżeniem.

Prawdopodobieństwo rozwoju niewydolności serca, szacowane na około 1–2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m², powoli wzrasta wraz ze wzrostem całkowitej dawki skumulowanej do 450–550 mg/m². Powyżej tego poziomu ryzyko rozwoju niewydolności serca gwałtownie rośnie, dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m².

Dodatkowymi czynnikami ryzyka kardiopatii są aktywne lub ukryte choroby układu sercowo-naczyniowego, poprzednie lub jednoczesne napromienianie obszaru śródpiersia lub osierdzia, poprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami, jednoczesne stosowanie leków mogących hamować funkcję kurczliwą serca (np. trastuzumab) oraz wiek powyżej 70 lat. U pacjentów, którzy po stosowaniu innych kardiotoksycznych substancji, szczególnie tych o długim okresie półtrwania, takich jak trastuzumab, otrzymują leczenie antracyklinami, może również występować zwiększone ryzyko kardiopatii. Okres półtrwania trastuzumabu może się różnić. Trastuzumab może pozostawać w układzie krążenia do 7 miesięcy. Dlatego lekarze powinni, jeśli to możliwe, unikać przepisywania terapii antracyklinami w ciągu 7 miesięcy od zakończenia stosowania trastuzumabu. Jeśli jest to niemożliwe, należy dokładnie monitorować funkcję serca. W takich przypadkach całkowita dawka skumulowana u dorosłych nie powinna przekraczać 400 mg/m². U pacjentów otrzymujących wysoką dawkę skumulowaną oraz u tych, u których występują czynniki ryzyka, konieczna jest dokładna kontrola funkcji serca. Jednak doksorubicyna może powodować kardiopatię nawet przy stosowaniu niskich dawek skumulowanych i w przypadku braku przewidywanych czynników ryzyka.

Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin oraz antracenedionów ma charakter addytywny.

Mózgowiec

Podobnie jak inne substancje cytotoksyczne, doksorubicyna może powodować zahamowanie funkcji szpiku kostnego. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia i w każdym cyklu leczenia doksorubicyną należy badać rozwinięty wzór krwi, w tym wzór leukocytarny. Dawkozależna, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) są głównym objawem toksyczności hematologicznej i najczęściej występującym objawem toksyczności ograniczającej dawkę. Leukopenia i neutropenia osiągają zazwyczaj najniższy poziom 10–14 dni po podaniu leku; normalizacja liczby leukocytów i neutrofili następuje zazwyczaj do 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia i anemia. Kliniczne następstwa ciężkiej mielosupresji obejmują podwyższoną temperaturę ciała, rozwój infekcji, sepsę/septycemię, szok septyczny, krwawienia, hipoksję tkanek lub śmierć.

U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) obserwowano występowanie wtórnego białaczki z poprzedzającą fazą preleukemiczną lub bez niej. Wtórna białaczka pojawia się najczęściej przy złożonym stosowaniu tych leków z lekami przeciwnowotworowymi toksycznymi dla DNA, w połączeniu z radioterapią, w przypadkach powikłań poprzedniego leczenia cytotoksycznymi lekami lub przy znacznym przekroczeniu dawki antracyklin. Taka białaczka ma okres wylegania od 1 do 3 lat.

Układ pokarmowy

Doksorubicyna ma właściwości emetyczne. Już na początku stosowania leku mogą wystąpić zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (mukoryt/stomatyt), które w ciężkich przypadkach może w ciągu kilku dni postępować do owrzodzeń błony śluzowej. Zazwyczaj objawy te ustępują do 3 tygodnia leczenia.

Funkcja wątroby

Główną drogą wydalania doksorubicyny jest układ wątrobowo-żółciowy. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia doksorubicyną należy oznaczać stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny występuje wolniejszy klirens doksorubicyny, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ogólnoustrojowej toksyczności. W leczeniu takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku. Doksorubicyny nie należy stosować u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reakcje skórne w miejscu podania

Zgrubienie żył (fleboskleroza) może wystąpić przy wstrzykiwaniu do żył o małym kalibrze lub przy wielokrotnych wstrzykiwaniach do tej samej żyły. Ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących techniki podania leku może pomóc w zminimalizowaniu ryzyka zapalenia żyły (flebitu/tromboflebitu) w miejscu wstrzyknięcia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ekstrawazacja doksorubicyny podczas wstrzykiwania dożylnego może spowodować lokalny ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej), martwicę i zapalenie żyły. Jeśli podczas wkłuwania igły występuje uczucie pieczenia, może to wskazywać na podanie pozajelitowe. Jeśli podczas wstrzykiwania dożylnego doksorubicyny wystąpią objawy ekstrawazacji, wstrzykiwanie należy natychmiast przerwać. Igłę należy najpierw pozostawić, a następnie po krótkim odsysaniu usunąć. Zaleca się wstrzyknięcie dożylne dextrazoksanu nie później niż 6 godzin po ekstrawazacji (w sprawie dawkowania i dalszych informacji należy zapoznać się z informacją o leku dextrazoksan). W przypadkach, gdy dextrazoksan jest przeciwwskazany, zaleca się lokalne nałożenie 99% dimetylosulfoxu na obszar dwukrotnie większy niż obszar uszkodzenia (4 krople na 10 cm² powierzchni skóry), powtarzane 3 razy dziennie przez co najmniej 14 dni. W odpowiednich przypadkach należy usunąć martwicze tkanki. W celu osiągnięcia przeciwnego efektu należy zapewnić sekwencyjne ochłodzenie uszkodzonego obszaru, np. w celu zmniejszenia bólu, poprzez stosowanie dimetylosulfoxu (wazokonstrykcja przeciwko wazodilatacji). Inne działania są w literaturze uznawane za kontrowersyjne i niejednoznaczne.

Inne

Doksorubicyna może nasilać toksyczność innych leków przeciwnowotworowych. Obserwowano nasilenie objawów zapalenia pęcherza moczowego wywołanego cyklofosfamidem oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptoopuryny. Zauważa się również toksyczny wpływ radioterapii na mięsień sercowy, błonę śluzową, skórę i wątrobę.

Opisywano również toksyczne reakcje (na mięsień sercowy, błony śluzowe, skórę i wątrobę) na radioterapię.

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, przy stosowaniu doksorubicyny mogą czasem wystąpić zapalenia żył z zakrzepami (tromboflebita) i zatorowości zakrzepowej (w tym śmiertelne), w tym zatorowość płucna. W związku z katabolizmem puryn, który zwykle towarzyszy szybkiemu lizisowi komórek nowotworowych (zespół lizy guza), leczenie doksorubicyną może spowodować hiperurykemię. Po wstępnym leczeniu należy kontrolować poziom kwasu moczowego we krwi, potasu, wapnia, fosforanów i kreatyniny. Nawadnianie, alkaliczacja moczu i profilaktyka z użyciem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii może zminimalizować ryzyko powikłań w postaci zespołu lizy guza.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych sposobów podania

Podanie do pęcherza moczowego

Podanie doksorubicyny do pęcherza moczowego może spowodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (w tym dyzurję, poliurię, nikturię, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, dyskomfort w okolicy pęcherza moczowego, martwicę ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Należy zwrócić szczególną uwagę na problemy związane z cewnikowaniem, takie jak obturacja cewnika moczowego z powodu guzów pęcherza moczowego.

Toksykoembriofetalna

Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas i przez określony czas po leczeniu doksorubicyną. Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu terapii, należy zalecić konsultację genetyczną, jeśli to stosowne i możliwe (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wapń

Ten lek zawiera 0,15 mmol (3,5 mg) sodu na ml. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu. Różne wielkości opakowań tego leku zawierają następującą ilość sodu:

Lek Doksorubicyna Accord, 5 ml w fiolce, zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Lek Doksorubicyna Accord, 10 ml w fiolce, zawiera 35,42 mg sodu, co odpowiada 1,77% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłego (2 g).

Lek Doksorubicyna Accord, 25 ml w fiolce, zawiera 88,55 mg sodu, co odpowiada 4,43% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłego (2 g).

Lek Doksorubicyna Accord, 50 ml w fiolce, zawiera 177,10 mg sodu, co odpowiada 8,85% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłego (2 g).

Lek Doksorubicyna Accord, 100 ml w fiolce, zawiera 354,20 mg sodu, co odpowiada 17,71% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłego (2 g).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Doksorubicyna wykazała działanie teratogenne i embriotoksyczne u szczurów. Doksorubicyny nie można stosować w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy i 10 dni po podaniu ostatniej dawki. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni być poinstruowani o stosowaniu skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz przez co najmniej 3 miesiące i 10 dni po podaniu ostatniej dawki.

Karmienie piersią

Doksorubicyna wydostaje się do mleka matki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji wywołanych przez doksorubicynę u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny powstrzymać się od karmienia piersią w czasie leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 10 dni po podaniu ostatniej dawki.

Plodność

U kobiet doksorubicyna może powodować amenorrhoeę i bezpłodność podczas leczenia. Owyulacja i miesiączkowanie zazwyczaj normalizują się po zakończeniu leczenia, ale opisywano również przedwczesną menopauzę. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (zanik jąder, rozlana degeneracja nasieniowodów i hipospermia). Udowodniono, że doksorubicyna jest mutagenna i może powodować uszkodzenia chromosomów w nasieniu człowieka. Oligospermia lub azoospermia mogą być nieodwracalne. W niektórych przypadkach dochodzi do normalizacji parametrów, czasem po latach od zakończenia terapii. Mężczyźni otrzymujący leczenie doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni skonsultować się w sprawie zachowania płodności przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Zdolność do aktywnego uczestnictwa w ruchu drogowym lub obsługiwanie maszyn może być zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Doksorubicynę powinien przepisywać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu lekami cytotoksycznymi. Dawkowanie oblicza się zazwyczaj na podstawie powierzchni ciała.

Całkowita dawka doksorubicyny w jednym cyklu zależy od wskazań oraz od tego, czy stosowana jest ona jako monoterapia czy w ramach terapii skojarzonej.

Przeciwwskazane jest stosowanie doksorubicyny drogą doustną, podskórną, domięśniową oraz do opon mózgowo-rdzeniowych!

Doksorubicyna w fiolce do wstrzykiwań nie jest fiolką do wlewu; do pobrania jej zawartości należy użyć sterylnego igłowo-strzykawki. Szczegóły dotyczące stosowania leku znajdują się w punkcie „Środki ostrożności”.

Należy pamiętać, że dawkowanie S-liposomalnej doksorubicyny różni się od dawkowania zwykłej doksorubicyny. Nie wolno wzajemnie zastępować odpowiednich wskazówek dotyczących dawkowania.

Wstrzykiwanie dożylne

Doksorubicynę stosuje się zazwyczaj dożylnie. Roztwór wprowadza się do rury systemu do wlewu dożylnego z wolnym przepływem (0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy). Wprowadzanie powinno trwać od 3 do 20 minut, co pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia zakrzepicy lub przeweniecznej ekstrawazacji. Nie zaleca się wstrzykiwania leku bezpośrednio za pomocą igły ze względu na ryzyko ekstrawazacji, które istnieje nawet wtedy, gdy podczas aspiracji występuje wystarczający przepływ krwi wstecznej.

Standardowe dawkowanie w leczeniu pierwotnym

W przypadku monoterapii zalecana początkowa dawka standardowa u dorosłych wynosi 60–75 mg/m² powierzchni ciała na każdy cykl. Całkowitą dawkę początkową w cyklu można podać jako pojedynczą dawkę, podzieloną na trzy kolejne dni lub podaną w dniu 1. i 8. Przy normalnym odzysku organizmu po toksycznym działaniu (w szczególności depresji szpiku kostnego i stomatytu) cykle leczenia można powtarzać co 3–4 tygodnie. Efektywne okazało się również stosowanie cotygodniowe w dawce 10–20 mg/m² powierzchni ciała.

W przypadku terapii skojarzonej z użyciem innych leków cytotoksycznych o nakładającym się potencjale toksycznym zalecana dawka wynosi 30–60 mg/m² powierzchni ciała na każdy cykl.

Na podstawie wieloletniego doświadczenia klinicznego zaleca się następujące zmniejszenia dawkowania:

a) na podstawie analizy krwi:

leukocyty płytki krwi doksorubicyna

powyżej 5000 powyżej 150 000 100 %

4000–5000 100 000–150 000 75 %

3000–4000 75 000–100 000 50 %

2000–3000 50 000–75 000 25 %

poniżej 2000 poniżej 50 000 0 %

b) na podstawie funkcji wątroby i nerek:

U pacjentów z podwyższonym poziomem w surowicy

• bilirubina 1,2–3 mg/dl ½ dawki początkowej
• bilirubina > 3–5 mg/dl ¼ dawki początkowej

W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby (powyżej 5 mg/dl) nie zaleca się stosowania doksorubicyny (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

W przypadku niewydolności nerek ze wskaźnikiem szybkości filtracji kłębuszkowej mniejszym niż 10 ml/min należy stosować 75 % wyliczonej dawki.

Podczas leczenia powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz w zapobieganiu nawrotom guzów po resekcji przezuroetralnej może być przepisane wewnątrzpęcherzowe podanie doksorubicyny. Zaleca się przeprowadzenie instylacji 30–50 mg w 25–50 ml roztworu soli fizjologicznej. W przypadku toksyczności lokalnej (cystyty chemicznej) dawkę należy wprowadzić w 50–100 ml roztworu soli fizjologicznej. Instylacje można powtarzać w odstępach tygodniowych lub miesięcznych.

W celu zapobieżenia niepożądanemu rozcieńczeniu leku moczem pacjentowi nie należy podawać płynów przez 12 godzin przed instylacją; dzięki temu można zmniejszyć wydzielanie moczu do 50 ml na godzinę. Podczas działania leku in situ należy obracać pacjenta o 90°. Całkowity czas działania wynosi 1 godzinę. Po tym czasie pacjent powinien opróżnić pęcherz. Wewnątrzpęcherzowego podania nie przepisuje się w przypadku guzów proliferacyjnych przenikających do warstwy mięśniowej ściany pęcherza moczowego.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjentom, którzy wcześniej przebyli intensywne leczenie, dzieciom, osobom starszym oraz pacjentom z nadmierną masą ciała lub z przerzutami nowotworowymi do szpiku kostnego należy stosować zmniejszone dawki początkowe lub dłuższe odstępy między cyklami leczenia (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie zaleca się stosowania doksorubicyny (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Wskazany do stosowania dożylnego i wewnątrzpęcherzowego.

Dzieci. Może być konieczne zmniejszenie dawkowania. U dzieci istnieje większe ryzyko wystąpienia objawów późnej kardiotoxyczności w wyniku stosowania doksorubicyny. U dzieci maksymalna całkowita dawka skumulowana wynosi 400 mg/m².

Przedawkowanie

Bardzo wysokie pojedyncze dawki leku powodują ostre uszkodzenie mięśnia sercowego, w tym dławicę, niedostateczność wieńcową i zawał mięśnia sercowego w ciągu 24 godzin, ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego (w szczególności leukopenię i trombocytopenię) w ciągu 10–14 dni oraz toksyczność przewodu pokarmowego (przede wszystkim mucozyt). W przypadku wystąpienia osłabienia mięśnia sercowego należy przerwać leczenie doksorubicyną. W przypadku ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego może być konieczne podjęcie ogólnych środków wspomagających, takich jak przetaczanie krwi, leczenie antybiotykami oraz umieszczenie pacjenta w pomieszczeniu aseptycznym. Doksorubicyna nie podlega dializie. Nie znano specyficznego antydotum na doksorubicynę.

Przewlekłe przedawkowanie dawką skumulowaną powyżej 550 mg/m² zwiększa ryzyko wystąpienia kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, którą należy leczyć tradycyjnymi metodami. Opóźniona niewydolność serca może wystąpić w ciągu 6 miesięcy po przedawkowaniu.

Działania niepożądane.

Poniżej przedstawiono klasyfikację działań niepożądanych występujących w związku z zastosowaniem doksorubicyny, według klas narządów objętych uszkodzeniem (MedDRA) i częstości. Podczas oceny działań niepożądanych zastosowano następujące kryteria częstości: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1 000 do ≤1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10 000 do ≤1/1 000), bardzo rzadko (≤1/10 000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje:

bardzo często: zakażenie;

często: sepsa/septicemia;

rzadko: szok septyczny.

Nowotwory łagodne, nowotwory złośliwe i nieokreślone twory (w tym torbiele i polipy):

rzadko: chłoniak limfoblastyczny, chłoniak mieloidny.

Zaburzenia układu krążenia i układu limfatycznego:

bardzo często: mielosupresja, leukopenia, neutropenia, anemia, trombocytopenia, hipoksja tkanek lub śmierć, gorączka neutropenijna;

rzadko: wtórne białaczki.

Zaburzenia układu odpornościowego:

rzadko: obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddechowymi;

bardzo rzadko: anafilaksja;

częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

bardzo często: anoreksja;

rzadko: odwodnienie;

bardzo rzadko: hiperurykemia;

częstość nieznana: zespół lizy guza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia oka:

często: zapalenie spojówek;

częstość nieznana: zapalenie rogówki, nadmierne łzawienie.

Zaburzenia serca:

często: toksyczność serca, która może objawiać się jako kardiomiopatia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bradykardia, niewydolność serca;

bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy, blok odnóż nóżek wiązki Hisa.

Zaburzenia naczyń:

bardzo często: zapalenie żył z zakrzepem;

często: zapalenie żył, krwawienie;

rzadko: zakrzepica tętnicza;

bardzo rzadko: szok;

częstość nieznana: napływy krwi.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyprzestrzeniowej:

rzadko: zaburzenia oddechowe, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszone oddychanie i duszność, zapalenie promieniotwórcze płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

bardzo często: nudności/wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, biegunka;

często: zapalenie przełyku, ból brzucha lub uczucie pieczenia;

rzadko: krwawienia przewodu pokarmowego, erozyjne zapalenie żołądka, kolit nekrotyczny, czasem z ciężkimi skutkami w postaci infekcji w połączeniu doksorubicyny z cytarabiną;

bardzo rzadko: erozje, zmiana koloru błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

bardzo często: toksyczność miejscowa, onycholiza, egzantem, rumień, fotosensybilizacja, rumień dłoni i podeszw, łysienie;

często: swędzenie, nadwrażliwość skóry na promieniowanie, hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka;

bardzo rzadko: erytema akralna.

Zaburzenia układu mięśniowego, tkanki łącznej i kości:

bardzo rzadko: ogólna słabość mięśniowa;

częstość nieznana: ból stawów.

Zaburzenia nerek i układu moczowego:

często: po podaniu do pęcherza moczowego: zapalenie pęcherza moczowego z dysurią, polakiurią, hematurią, poliurią, nikturią, strangurią; martwica i skurcze pęcherza moczowego;

częstość nieznana: czerwony odcień moczu 1–2 dni po podaniu, ostre zaburzenia funkcji nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

bardzo rzadko: amenorrea, oligospermia, azoospermia.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania:

bardzo często: podwyższona temperatura, osłabienie, dreszcze;

często: reakcje w miejscu podania;

bardzo rzadko: ogólnie złe samopoczucie/słabość;

nieznana: fleboskleroza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania:

bardzo często: bezobjawowe zmniejszenie czasu wyrzutu krwi z lewej komory, zmiany na EKG, zmiany poziomu transaminaz, zwiększenie masy ciała.

a U pacjentek z rakiem piersi w wczesnym stadium, które otrzymywały terapię adiuwantną doksorubicyną (badanie B-15 amerykańskiego Narodowego Programu Adiuwantnej Terapii Raka Piersi i Okrężnicy).

Opisane powyżej działania niepożądane terapii doksorubicyną są zazwyczaj odwracalne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo wyznaczeni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Okres ważności zamkniętego fiolki – 18 miesięcy.

Zaproponowany okres ważności (po pierwszym otwarciu opakowania/pojemnika).

Przygotowane roztwory do infuzji:

Stabilność chemiczna i fizyczna po otwarciu fiolki została potwierdzona w okresie:

• do 28 dni – w temperaturze od 2° do 8 °C w 0,9 % roztworze chlorku sodu;
• do 7 dni – w temperaturze 25 °C w 5 % roztworze glukozy

przy założeniu przygotowania w pojemnikach szklanych, w miejscu chronionym przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być stosowany natychmiast. Jeśli nie jest stosowany od razu, odpowiedzialność za czas przechowywania i warunki użytkowania spoczywa na użytkowniku, zazwyczaj okres ten nie może trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem rozcieńczenia w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Zaproponowany okres ważności (po odtworzeniu/rozpuszczeniu lub rozcieńczeniu).

Otwarte fiolki: produkt należy zastosować natychmiast po otwarciu fiolki.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze od 2 do 8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Doksorubicyny nie należy mieszać z innymi substancjami. Należy unikać kontaktu z roztworami alkalicznymi, ponieważ może to prowadzić do hydrolizy doksorubicyny.

Ze względu na niezgodność chemiczną nie należy mieszać doksorubicyny z heparyną.

Doksorubicyny nie należy mieszać z fluorouracylem (np. w jednej fiolce do wlewania lub w części Y systemu wlewu), ponieważ te leki są niezgodne i w przypadku ich połączenia może tworzyć się osad. Jeśli konieczna jest jednoczesna terapia doksorubicyną i fluorouracylem, zaleca się przepłukanie systemu do wlewu dożylnego między podaniem obu leków.

Opakowanie.

5 ml lub 10 ml, lub 25 ml, lub 50 ml, lub 100 ml koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce szklanej (typ I). Fiolka zamknięta butelkowym korkiem z kauczuku chlorobutylowego i uszczelniona aluminiową nakrętką.

1 fiolka w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Limited. Lub Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Piętro parterowe, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Wielka Brytania/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Lub ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Pisma dotyczące jakości leku, bezpieczeństwa stosowania oraz nieprawidłowego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub pocztą elektroniczną na adres: [email protected].

Adres wnioskodawcy. ul. Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.