Доксепин-зн

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОКСЕПИН-ЗН (DOXEPIN-ZN)

Состав:

действующее вещество: доксепина гидрохлорид;

1 капсула твердая содержит доксепина гидрохлорида в пересчете на доксепин 25 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный (гранулированный), магния стеарат, натрия лаурилсульфат, желатин, хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин (Е 127), диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом белого цвета и крышечкой желтого цвета с полусферическими концами. Содержимое капсул — порошок почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов.

Код АТХ N06A A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гидрохлорид доксепина относится к группе трициклических антидепрессантов (ТЦА). Антидепрессивное действие сочетается с анксиолитическим и седативным эффектами.

Гидрохлорид доксепина ингибирует обратное захватывание биогенных аминов (норадреналина и серотонина) в синаптических структурах. Также оказывает антигистаминное, холинолитическое и α1-адреноблокирующее действие. Не вызывает эйфории, психомоторного возбуждения.

Фармакокинетика.

Гидрохлорид доксепина хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро достигает максимальной концентрации в сыворотке крови (через 2–4 часа после приёма). Стойкая терапевтическая концентрация в крови достигается примерно через 2 недели после начала лечения.

Гидрохлорид доксепина метаболизируется в печени, главным образом путём деметилирования с образованием основного активного метаболита — десметилдоксепина (нордоксепина). Связывание доксепина и его метаболитов с белками плазмы составляет около 76 %. Объём распределения — приблизительно 20 л/кг. Период полувыведения доксепина составляет 8–24 часа, главного активного метаболита — 33–80 часов. Гидрохлорид доксепина проникает через плаценту и гематоэнцефалический барьер, а также выделяется в грудное молоко.

Клинические характеристики.

Показания.

• Невротические расстройства с симптомами депрессии или тревожности.
• Органические неврозы, ассоциированные с бессонницей.
• Депрессивные и тревожные состояния при алкоголизме.
• Депрессия и тревожные состояния, ассоциированные с соматическими расстройствами и заболеваниями.
• Депрессия, сопровождающаяся страхом и тревожностью на фоне психозов, включая инволюционную депрессию и депрессивную фазу биполярных расстройств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к доксепину, ТЦА или к любому из вспомогательных веществ;
• маниакальное состояние;
• тяжелые нарушения со стороны печени;
• период грудного вскармливания;
• глаукома;
• склонность к задержке мочи;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или применение последних в течение двух недель до начала терапии доксепином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые метаболизируются CYP2D6: биохимическая активность метаболизирующего препараты изофермента цитохрома P450 (CYP) 2D6 (деэбризохин-гидроксилаза) снижена у подгруппы кавказского населения (примерно 7–10% кавказцев являются так называемыми «медленными метаболизаторами»); достоверных оценок распространенности сниженной активности изофермента CYP2D6 среди азиатской, африканской и других популяций пока нет. «Медленные метаболизаторы» имеют более высокую, чем ожидалось, плазменную концентрацию ТЦА при применении обычных доз. В зависимости от доли препарата, метаболизируемой CYP2D6, повышение концентрации в плазме может быть незначительным или достаточно значительным (8-кратное увеличение AUC ТЦА в плазме).

Кроме того, определённые препараты подавляют активность этого изофермента и делают «нормальных метаболизаторов» похожими на «медленных метаболизаторов». Стабильная доза ТЦА у пациента может стать внезапно токсичной при применении одного из этих ингибирующих препаратов в качестве сопутствующей терапии. Препараты, которые ингибируют CYP2D6, включают некоторые, которые не метаболизируются ферментом (хинидин, циметидин), и многие, которые являются субстратами для CYP2D6 (многие другие антидепрессанты, фенотиазины и антиаритмические средства типа 1C — пропафенон и флекаинид). Хотя все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), например, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин и пароксетин, ингибируют CYP2D6, они могут различаться по степени ингибирования. Степень взаимодействия СИОЗС-ТЦА может вызвать клинические проблемы и будет зависеть от степени ингибирования и фармакокинетики задействованных СИОЗС. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении ТЦА с любым из СИОЗС, а также при переходе с одного класса на другой. Особенно важно, чтобы перед началом лечения ТЦА у пациента, прекратившего приём флуоксетина, прошёл достаточный промежуток времени, учитывая длительный период полувыведения действующего вещества и его активного метаболита (может потребоваться не менее 5 недель).

Одновременное применение ТЦА с препаратами, которые могут ингибировать CYP2D6, может потребовать более низких доз, чем обычно назначаемых для ТЦА или другого препарата. Кроме того, каждый раз, когда один из этих других препаратов исключается из комбинированной терапии, может потребоваться увеличение дозы ТЦА. Желательно контролировать уровни ТЦА в плазме крови каждый раз, когда планируется применение ТЦА одновременно с другим препаратом, который, как известно, является ингибитором CYP2D6.

Доксепин преимущественно метаболизируется CYP2D6 (а также CYP1A2 и CYP3A4 как второстепенными изоферментами). Ингибиторы или субстраты CYP2D6 (то есть хинидин, СИОЗС) могут повышать концентрацию доксепина в плазме при одновременном применении. Степень взаимодействия зависит от вариабельности влияния на CYP2D6. Клиническое значение этого взаимодействия с доксепином систематически не оценивалось.

Ингибиторы МАО: сообщалось о серьёзных побочных эффектах и даже смертельных случаях после одновременного применения некоторых препаратов с ингибиторами МАО. Поэтому применение ингибиторов МАО следует прекратить как минимум за две недели до осторожного начала терапии препаратом. Точная продолжительность может варьировать и зависит от конкретного ингибитора МАО, длительности его применения и дозы.

Серотонинергические лекарственные средства, такие как бупренорфин, при одновременном применении с доксепином могут увеличить риск развития серотонинового синдрома — потенциально угрожающего жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Циметидин: сообщалось, что циметидин вызывает клинически значимые колебания равновесных концентраций различных ТЦА в сыворотке крови. Серьёзные антихолинергические симптомы (например, сильная сухость во рту, задержка мочи и помутнение зрения) были связаны с повышением уровня ТЦА в сыворотке крови в начале терапии циметидином. Кроме того, наблюдались более высокие, чем ожидалось, уровни ТЦА у пациентов, которые уже принимали циметидин. У пациентов, которые, как сообщалось, хорошо отвечали на терапию ТЦА и одновременно получали циметидин, сообщалось, что прекращение приёма циметидина снижает установленные равновесные уровни ТЦА в сыворотке крови и ухудшает их терапевтический эффект.

Алкоголь: следует учитывать, что употребление алкоголя может увеличить опасность, связанную с любым преднамеренным или непреднамеренным передозированием препарата. Это особенно важно для пациентов, которые могут чрезмерно употреблять алкоголь.

Толазамид: сообщался случай тяжёлой гипогликемии у пациента с сахарным диабетом II типа, который получал толазамид (1 г/сутки), через 11 дней после добавления доксепина (75 мг/сутки).

Особенности применения.

Пациентам с сопутствующими заболеваниями или пациентам, принимающим другие лекарственные средства, следует применять однократный режим дозирования. Это также касается пациентов, которым назначаются препараты с антихолинергическим действием.

Пациентам пожилого возраста также следует применять такой режим дозирования и с осторожностью корректировать его. Эти пациенты склонны к развитию таких побочных реакций, как тревожность, спутанность сознания и ортостатическая гипотензия. Поэтому начальную дозу следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем состояния пациента и его реакции на препарат. Для достижения соответствующего клинического эффекта может быть достаточной половина дозы доксепина.

Пациентов следует предупредить, что в ходе лечения может возникать сонливость, а приём алкоголя может усиливать действие препарата.

В случае ухудшения симптомов психоза или маниакальных эпизодов во время лечения доксепином может потребоваться снижение дозы доксепина или добавление к схеме лечения препаратов из группы транквилизаторов (нейролептиков).

Хотя доксепин оказывает меньшее влияние на сосудистую систему, чем другие ТЦА, его следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (блокада сердца, сердечная аритмия и недавно перенесённый инфаркт миокарда).

Доксепин следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функций почек, печени и пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе.

Серотониновый синдром.

Одновременное применение доксепина и других серотонинергических средств, таких как бупренорфин, может привести к серотониновому синдрому — потенциально угрожающему жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение.

У пациентов с выраженными депрессиями существует риск возникновения суицидальных мыслей и поступков, которые могут сохраняться до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель лечения или даже дольше, пациентам необходим тщательный мониторинг до наступления улучшения состояния. Из общей клинической практики известно, что риск возникновения суицидальных мыслей или поступков может повышаться на ранних стадиях лечения.

При других психиатрических состояниях, для лечения которых назначается доксепин, также существует повышенный риск возникновения случаев суицида. Кроме того, эти состояния могут быть коморбидными к большому депрессивному расстройству. Следовательно, меры предосторожности, применяемые при лечении большого депрессивного расстройства, должны соблюдаться и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Необходим тщательный мониторинг в течение всего курса лечения за пациентами с суицидальными мыслями или попытками суицида в анамнезе или с выраженным уровнем суицидальных мыслей до начала лечения.

Тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно групп высокого риска, следует сочетать с назначением соответствующих лекарственных средств, особенно на ранних стадиях, с последующей коррекцией дозировки при необходимости. Пациентов (и лиц, осуществляющих за ними уход) следует проинформировать о необходимости мониторинга по поводу возникновения любого клинического ухудшения, суицидального поведения, мыслей или необычных изменений поведения и немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления этих симптомов.

Метаанализ плацебо-контролируемых исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышение риска развития суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет по сравнению с плацебо.

У пациентов со среднетяжёлой гиперплазией простаты может усилиться задержка мочеиспускания.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования репродуктивной функции на животных не выявили неблагоприятного действия на плод; адекватных и чётких контролируемых исследований у беременных не проводилось. Поэтому лекарственное средство можно применять у беременных только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Доксепин-ЗН проникает в молоко матери, поэтому во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения доксепином запрещается управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами, требующими концентрации внимания, поскольку доксепин может вызывать сонливость и увеличивать время реакции.

Способ применения и дозы.

Применять внутрь. Дозу лекарственного средства подбирать индивидуально в зависимости от тяжести симптомов и терапевтического эффекта.

Доза доксепина составляет 30–300 мг в сутки. Дозу до 100 мг можно применять как единовременную или разделённую. Дозы, превышающие 100 мг, следует применять в 3 приёма. Максимальная разовая доза — 100 мг (как правило, следует применять перед сном).

При умеренных или тяжёлых симптомах обычная начальная доза составляет 75 мг ежедневно.

У большинства пациентов эта доза является удовлетворительной. При тяжёлых формах заболевания суточную дозу увеличивают до 300 мг (в 3 приёма).

У пациентов с бессонницей общую дозу следует распределить таким образом, чтобы наибольшую дозу применять вечером. В случае, если бессонница отмечается как побочная реакция, такую схему приёма также можно применять или дозу следует уменьшить.

После достижения удовлетворительного терапевтического эффекта дозу препарата корректируют до минимальной поддерживающей.

Симптомы тревожности уменьшаются раньше, чем проявляется антидепрессивный эффект. Антидепрессивное действие проявляется через 2–3 недели лечения.

Пациентам пожилого возраста с умеренными симптомами заболевания рекомендуется половина обычной рекомендованной дозы доксепина (10–50 мг ежедневно). Удовлетворительные клинические эффекты были получены после применения доксепина в дозе 30–50 мг в сутки. Дозу препарата следует корректировать индивидуально в зависимости от клинической реакции пациента.

Пациентам с нарушением функции печени следует уменьшать дозы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения доксепина детям не установлены.

Передозировка.

Симптомы: сонливость, нарушение зрения, ступор, сухость во рту.

При появлении подобных симптомов применение лекарственного средства следует прекратить и обследовать пациента.

При необходимости назначают поддерживающую терапию.

При тяжёлой передозировке возможны: сонливость, угнетение дыхания, снижение/повышение артериального давления, кома, судороги, аритмия, тахикардия, задержка мочеиспускания (атония мочевого пузыря), снижение перистальтики (функциональная непроходимость кишечника), гипертермия (или гипотермия), расширение зрачков, гиперактивные рефлексы. Известны летальные случаи передозировки доксепина при его применении как отдельно, так и в комбинации с другими лекарственными средствами или алкоголем.

Лечение: прекращение применения препарата, промывание желудка, искусственная вентиляция лёгких, контроль за сердечно-сосудистой системой, применение седативных средств. При необходимости — внутривенное введение физостигмина салицилата 1–3 мг. При судорогах может потребоваться стандартная противосудорожная терапия. Однако барбитураты могут усиливать угнетение дыхания. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Побочные реакции.

Доксепин-ЗН обычно хорошо переносится. Большинство побочных реакций имеют легкую степень тяжести, возникают в начале лечения и исчезают при дальнейшем применении препарата или при снижении, при необходимости, его дозы. Некоторые побочные реакции, указанные ниже, не являются специфическими для доксепина, однако следует учитывать возможность их возникновения благодаря сходству его фармакологических свойств с другими трициклическими средствами.

Побочные реакции распределены по частоте проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть определена по имеющейся информации).

Со стороны нервной системы и психические расстройства.

Очень часто: сонливость.

Нечасто: головная боль, головокружение, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, дезориентация, возбуждение, онемение или парестезии, тремор (обычно умеренной тяжести). При применении высоких доз (особенно у пожилых пациентов) могут возникнуть экстрапирамидные симптомы, включая позднюю дискинезию.

Редко: галлюцинации, атаксия (в целом при одновременном применении нескольких препаратов, действующих на центральную нервную систему), судороги (у пациентов, склонных к возникновению припадков, причиной которых может быть повреждение головного мозга или употребление алкоголя и наркотических веществ).

Неизвестно: суицидальные мысли и поведение.

Со стороны органов зрения.

Очень редко: нарушения зрения (неотчеткость).

Со стороны органов слуха.

Редко: шум в ушах.

Со стороны сосудистой системы.

Редко: ортостатическая гипотензия, гиперемия лица.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень редко: тахикардия, нарушения ЭКГ (расширение комплекса QRS, удлинение интервала PR).

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: аллергические реакции, включая кожные высыпания, отек лица, повышенную фоточувствительность, зуд, крапивницу.

Во время лечения ТЦА возможно обострение бронхиальной астмы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Редко: повышенное потоотделение, кожные аллергические реакции, указанные выше.

Очень редко: алопеция.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: эозинофилия и нарушения функции костного мозга с такими симптомами, как: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, пурпура и гемолитическая анемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: сухость слизистых оболочек рта и носа, запор.

Редко: тошнота, рвота, диспепсия, нарушения вкусовых ощущений, диарея, анорексия, афтозный стоматит.

Со стороны эндокринной системы.

Редко: нарушения секреции антидиуретического гормона, гинекомастия, увеличение молочных желез, галакторея у женщин.

Очень редко: повышение или снижение либидо, отеки яичек, повышение или снижение уровня глюкозы в крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Редко: задержка мочи (у мужчин, у которых это нарушение является следствием гипертрофии простаты, жалобы могут усиливаться).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Редко: желтуха.

Общие нарушения.

Очень часто: утомляемость, слабость, увеличение массы тела, озноб, гиперпирексия (у пациентов, одновременно принимающих хлорпромазин).

Отмена доксепина.

При внезапной отмене ТЦА могут возникнуть симптомы отмены у новорожденных, матери которых принимали ТЦА в III триместре беременности, включая угнетение дыхательной функции, судороги и гиперрефлексию.

Сообщение о побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Общество с ограниченной ответственностью «Харьковское фармацевтическое предприятие «Здоровье народа».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61002, Харьковская обл., город Харьков, улица Куликовская, дом 41.