Doksepyne-ZN

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Doksepyne-ZN (DOXEPIN-ZN)

SkÅ ad:

substancja czynna: doxepinum chloratum;

1 kapsuÅ a twarda zawiera doxepinum chloratumu w przeliczeniu na doxepin 25 mg;

substancje pomocnicze: krzemiarz zatÅ oniony (granulowany), stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu, Å eÅ atyna, Å oÅ cienÅ øóÅ ta (E 104), erytrozyna (E 127), dwutlenek tytanu (E 171).

PostaÄ leku. KapsuÅ y twarde.

GÅówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: twarde kapsuÅ y Å eÅ atynowe nr 3 z korpusem biaÅ ym i Å wieczkiem Å oÅ cienym o koÅ cówkach póÅ kuli. ZawartoÅ Ä kapsuÅ – proszek prawie biaÅ y.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdzioÅ cowe. Nieselektywne inhibitory zwrotnego wychwytu neuronów monoamin.

Kod ATC N06A A12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doksepyne-ZN należy do grupy trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych (TCA). Działanie przeciwdepresyjne łączy się z działaniem anksjolitycznym i uspokajającym.

Doksepyne-ZN hamuje odwracalne wychwytowanie amin biogennych (noradrenaliny i serotoniny) w strukturach synaptycznych. Wykazuje również działanie antyhistaminowe, cholino-liktyczne oraz α1-adrenoblokujące. Nie wywołuje euforii ani pobudzenia psychomotorycznego.

Farmakokinetyka.

Doksepyne-ZN dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i szybko (w ciągu 2–4 godzin po podaniu) osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi. Stabilne stężenie terapeutyczne we krwi osiągane jest około 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia.

Doksepyne-ZN metabolizuje się w wątrobie głównie poprzez demetylację, z tworzeniem głównego aktywnego metabolitu – desmetyldoksepynu (nordoksepynu). Wiązanie doksepynu i jego metabolitów z białkami osocza wynosi około 76%. Objętość dystrybucji wynosi około 20 l/kg. Okres półtrwania doksepynu wynosi 8–24 godziny, głównego aktywnego metabolitu – 33–80 godzin. Doksepyne-ZN przenika przez barierę łożyskową i barierę krew–mózg oraz wydostaje się do mleka matki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Zaburzenia nerwicowe z objawami depresji lub lęku.
• Nerwice organiczne związane z bezsennością.
• Stany depresyjne i lękowe związane z alkoholizmem.
• Depresja i stany lękowe związane z zaburzeniami somatycznymi i chorobami.
• Depresja towarzysząca strachowi i lękowi na tle psychóz, w tym depresja inwolucyjna i faza depresyjna zaburzeń dwubiegunowych.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na doksepynę, ITZ lub którykolwiek z substancji pomocniczych;
• stan maniakalny;
• ciężkie zaburzenia wątroby;
• okres karmienia piersią;
• jaskra;
• skłonność do zatrzymania moczu;
• jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) lub stosowanie tych ostatnich w ciągu dwóch tygodni poprzedzających rozpoczęcie terapii doksepyną.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki metabolizowane przez CYP2D6: aktywność biochemiczna izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2D6 (hydroksylaza debrizochiny) metabolizującego leki jest obniżona u podgrupy populacji kaukaskiej (około 7–10% osób kaukaskich to tzw. „powolni metabolizatorzy”); nie ma jeszcze wiarygodnych oszacowań częstości występowania obniżonej aktywności izoenzymu CYP2D6 wśród populacji azjatyckiej, afrykańskiej i innych. „Powolni metabolizatorzy” wykazują wyższe niż oczekiwane stężenie ITZ w osoczu przy stosowaniu dawek standardowych. W zależności od frakcji leku metabolizowanej przez CYP2D6, wzrost stężenia w osoczu może być niewielki lub dość znaczny (8-krotne zwiększenie AUC ITZ w osoczu).

Ponadto niektóre leki hamują aktywność tego izoenzymu i sprawiają, że „normalni metabolizatorzy” stają się podobni do „powolnych metabolizatorów”. Stabilna dawka ITZ u pacjenta może nagle stać się toksyczna przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych hamujących leków. Leki hamujące CYP2D6 obejmują niektóre, które nie są metabolizowane przez ten enzym (chinidyna, cytydyna), oraz wiele, które są substratami CYP2D6 (wiele innych antydepresantów, fenytozyny oraz leki przeciwarytmiczne klasy 1C, takie jak propafenon i flekainid). Chociaż wszystkie selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), takie jak citalopram, escytalopram, fluoksetyna, sertalina i paroksetyna, hamują CYP2D6, mogą różnić się stopniem hamowania. Stopień interakcji SSRI-ITZ może powodować problemy kliniczne i będzie zależał od stopnia hamowania oraz farmakokinetyki zaangażowanych SSRI. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ITZ z dowolnym SSRI, a także przy zmianie z jednej klasy na drugą. Szczególnie ważne jest, aby przed rozpoczęciem leczenia ITZ u pacjenta, który przestał przyjmować fluoksetynę, upłynął wystarczający czas, biorąc pod uwagę długi okres półtrwania substancji czynnej i jej aktywnego metabolitu (może to zająć co najmniej 5 tygodni).

Jednoczesne stosowanie ITZ z lekami, które mogą hamować CYP2D6, może wymagać niższych dawek niż zwykle przepisywane dla ITZ lub innego leku. Ponadto za każdym razem, gdy jeden z tych innych leków jest wycofywany z terapii skojarzonej, może być konieczne zwiększenie dawki ITZ. Wskazane jest monitorowanie stężenia ITZ w osoczu za każdym razem, gdy planuje się stosowanie ITZ razem z innym lekiem, który jest znanym inhibitorem CYP2D6.

Doksepyne jest metabolizowane głównie przez CYP2D6 (oraz CYP1A2 i CYP3A4 jako enzymy pomocnicze). Inhibitory lub substraty CYP2D6 (czyli chinidyna, SSRI) mogą zwiększać stężenie doksepynu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu. Stopień interakcji zależy od zmienności wpływu na CYP2D6. Kliniczne znaczenie tej interakcji z doksepynem nie zostało systematycznie ocenione.

Inhibitory MAO: zgłaszano poważne działania niepożądane i nawet śmierć po jednoczesnym stosowaniu niektórych leków z inhibitorami MAO. Dlatego stosowanie inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej dwa tygodnie przed ostrożnym rozpoczęciem terapii lekiem. Dokładny czas może się różnić i zależy od konkretnego inhibitora MAO, długości jego stosowania i dawki.

Leki serotonergiczne, takie jak buprenorfina, mogą w połączeniu z doksepynem zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu serotoniny, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cytydyna: zgłaszano, że cytydyna powoduje klinicznie istotne wahania stężeń równowagowych różnych ITZ w surowicy krwi. Poważne objawy antycholinergiczne (czyli silne suchość w ustach, zatrzymanie moczu i zamazanie widzenia) były związane ze wzrostem stężenia ITZ w surowicy krwi na początku terapii cytydyną. Ponadto obserwowano wyższe niż oczekiwane stężenia ITZ u pacjentów, którzy już przyjmowali cytydynę. U pacjentów, którzy według doniesień dobrze odpowiadali na terapię ITZ i otrzymywali jednoczesną terapię cytydyną, zgłaszano, że przerwanie przyjmowania cytydyny obniża ustalone stężenia równowagowe ITZ w surowicy krwi i pogarsza efekt terapeutyczny.

Alkohol: należy pamiętać, że spożycie alkoholu może zwiększyć niebezpieczeństwo związane z każdym celowym lub przypadkowym przedawkowaniem leku. Jest to szczególnie istotne u pacjentów, którzy mogą nadmiernie spożywać alkohol.

Tolazamid: zgłoszono przypadek ciężkiej hipoglikemii u pacjenta z cukrzycą typu II, który otrzymywał tolazamid (1 g/dobę) 11 dni po dodaniu doksepynu (75 mg/dobę).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Pacjentom z chorobami współistniejącymi lub pacjentom przyjmującym inne leki należy stosować jednokrotny schemat dawkowania. Dotyczy to również pacjentów, którym stosuje się leki o działaniu antycholinergicznym.

Pacjentom w podeszłym wieku należy również stosować taki sam schemat dawkowania oraz ostrożnie dostosowywać dawkę. Pacjenci ci są narażeni na rozwój takich działań niepożądanych, jak niepokój, dezorientacja i hipotensja ortostatyczna. Dlatego dawkę początkową należy dobierać ostrożnie i pod ścisłym nadzorem stanu pacjenta oraz jego reakcji na lek. W celu osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego może wystarczyć połowa dawki doksepyny.

Pacjentów należy ostrzec, że podczas leczenia może wystąpić senność, a przyjmowanie alkoholu może nasilić działanie leku.

W przypadku pogorszenia się objawów psychotycznych lub epizodów maniakalnych podczas leczenia doksepyną może być konieczne zmniejszenie dawki doksepyny lub dodanie do schematu leczenia leków z grupy środków uspokajających (neuroleptyków).

Chociaż doksepyna ma mniejszy wpływ na układ sercowo-sosudowy niż inne TCA, należy stosować ją z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi (blokady serca, arytmia serca oraz niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego).

Doksepynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby oraz u pacjentów z napadami epilepsji w wywiadzie.

Zespół serotonergiczny.

Jednoczesne stosowanie doksepyny i innych leków serotonergicznych, takich jak buprenorfina, może prowadzić do zespołu serotonergicznego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Samobójstwo/samobójcze myśli lub pogorszenie stanu klinicznego.

U pacjentów z wyraźnymi zaburzeniami depresyjnymi istnieje ryzyko pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych, które mogą utrzymywać się aż do osiągnięcia istotnej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić przez pierwsze kilka tygodni leczenia lub nawet dłużej, pacjenci wymagają ścisłego monitorowania do czasu poprawy stanu. Z ogólnej praktyki klinicznej wiadomo, że ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych może wzrosnąć na wczesnych etapach leczenia.

Przy innych stanach psychiatrycznych, w których stosuje się doksepynę, istnieje również zwiększone ryzyko wystąpienia przypadków samobójstwa. Ponadto stany te mogą występować współistotnie z dużym zaburzeniem depresyjnym. Dlatego środki ostrożności stosowane podczas leczenia dużego zaburzenia depresyjnego należy również stosować podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi.

Wymagane jest ścisłe monitorowanie pacjentów z myślami samobójczymi lub próbami samobójstwa w wywiadzie lub z wyraźnym poziomem myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia.

Ścisłe monitorowanie stanu pacjentów, szczególnie grup ryzyka, należy połączyć z odpowiednim doborem leków, szczególnie na wczesnych etapach, z dalszą zmianą dawkowania w razie potrzeby. Pacjentów (oraz osoby opiekujące się nimi) należy poinformować o konieczności monitorowania wystąpienia jakiegokolwiek pogorszenia klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych lub nietypowych zmian zachowania oraz o natychmiastowym skontaktowaniu się z lekarzem w przypadku wystąpienia tych objawów.

Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań stosowania antydepresantów u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko rozwoju zachowań samobójczych u pacjentów w wieku do 25 lat w porównaniu z placebo.

U pacjentów z umiarkowanym stopniem nasilenia przerostu prostaty może nasilić się zatrzymanie mikcji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Badania funkcji rozrodczych u zwierząt nie wykazały niekorzystnego wpływu na płód; nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych. Dlatego lek można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Doksepyne-ZN przenika do mleka matki, dlatego podczas leczenia lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Podczas leczenia doksepyną nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych ani pracować z urządzeniami wymagającymi skupienia uwagi, ponieważ doksepyna może powodować senność i wydłużać czas reakcji.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować doustnie. Dawkę środka leczniczego należy dobrać indywidualnie, w zależności od nasilenia objawów i efektu terapeutycznego.

Dawka doksepynu wynosi 30–300 mg na dobę. Dawkę do 100 mg można stosować jako pojedynczą dawkę jednorazową lub podzieloną. Dawki przekraczające 100 mg należy stosować w 3 dawkach. Maksymalna pojedyncza dawka – 100 mg (zwykle należy stosować przed snem).

W przypadku objawów umiarkowanych lub ciężkich, typowa dawka początkowa wynosi 75 mg dziennie.

U większości pacjentów dawka ta jest zadowalająca. W przypadku ciężkich form choroby dawkę dobową należy zwiększyć do 300 mg (w 3 dawkach).

U pacjentów z bezsennością ogólną dawkę należy rozłożyć tak, aby najwyższą dawkę stosować wieczorem. W przypadku, gdy bezsenność jest zgłaszana jako reakcja niepożądana, można również zastosować ten schemat przyjmowania lub należy zmniejszyć dawkę.

Po osiągnięciu zadowalającego efektu terapeutycznego dawkę leku należy skorygować do minimalnej dawki utrzymania.

Ubytek objawów lękowych podczas stosowania doksepynu osiąga się wcześniej niż efekt przeciwdziałający depresji. Działanie przeciwdepresyjne pojawia się po 2–3 tygodniach leczenia.

Pacjentom w podeszłym wieku z objawami umiarkowanymi zaleca się połowę typowej zalecanej dawki doksepynu (10–50 mg dziennie). Zadowalające efekty kliniczne uzyskano po stosowaniu doksepynu w dawce 30–50 mg na dobę. Dawkę leku należy dostosować indywidualnie, w zależności od reakcji klinicznej pacjenta.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby należy zmniejszyć dawki.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania doksepynu u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy: senność, zaburzenia wzroku, stupor, suchość w ustach.

W przypadku wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie środka leczniczego i przebadać pacjenta.

W razie potrzeby należy podać terapię wspomagającą.

W przypadku ciężkiego przedawkowania możliwe są: senność, osłabienie oddychania, obniżenie/podwyższenie ciśnienia tętniczego, śpiączka, drgawki, arytmia, tachykardia, zatrzymanie oddawania moczu (atonii pęcherza moczowego), zmniejszenie perystaltyki (funkcjonalne niedrożność jelit), hipertermia (lub hipotermia), rozszerzenie źrenic, nadmiernie nasilone odruchy. Znane są przypadki śmiertelne przedawkowania doksepynu po stosowaniu samodzielnym lub w połączeniu z innymi lekami lub alkoholem.

Leczenie: przerwanie stosowania leku, przemywanie żołądka, sztuczna wentylacja płuc, kontrola układu sercowo-naczyniowego, stosowanie środków nasennych. W razie potrzeby – wstrzykiwanie dożylnie 1–3 mg salicylanu fizostygminy. W przypadku drgawek może być konieczna standardowa terapia przeciwdrgawkowa. Jednak barbiturany mogą nasilać osłabienie oddychania. Hemodializa i wymuszone moczowanie są nieskuteczne.

Efekty uboczne.

Doksepyne-ZN jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Większość efektów ubocznych ma łagodny charakter, pojawia się na początku leczenia i ustępuje w trakcie dalszego stosowania leku lub po zmniejszeniu, w razie potrzeby, jego dawki. Niektóre z wymienionych poniżej efektów ubocznych nie są specyficzne dla doksepyny, jednak należy uwzględnić możliwość ich wystąpienia ze względu na podobieństwo jej właściwości farmakologicznych do innych leków trójcyklicznych.

Efekty uboczne są klasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych informacji).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego i psychiczne.

Bardzo często: senność.

Niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, koszmary nocne, dezorientacja, pobudzenie, odrętwienie lub parestezje, drżenie (zazwyczaj umiarkowane). Podczas stosowania wysokich dawek (szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku) mogą wystąpić objawy pozapiramidowe, w tym późna dyskineza.

Rzadko: halucynacje, ataksja (zazwyczaj przy jednoczesnym stosowaniu kilku leków działających na ośrodkowy układ nerwowy), drgawki (u pacjentów skłonnych do występowania napadów drgawkowych, których przyczyną może być uszkodzenie mózgu lub spożycie alkoholu i środków odurzających).

Nieznane: myśli i zachowania samobójcze.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia (nieostre widzenie).

Zaburzenia ze strony narządu słuchu.

Rzadko: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego.

Rzadko: hipotensja ortostatyczna, zaczerwienienie twarzy.

Zaburzenia ze strony układu sercowego.

Bardzo rzadko: tachykardia, zaburzenia EKG (poszerzenie zespołu QRS, wydłużenie odcinka PR).

Zaburzenia ze strony układu immunologicznego.

Niezbyt często: reakcje alergiczne, w tym wysypka skórna, obrzęk twarzy, podwyższona wrażliwość na światło, świąd, pokrzywka.

Podczas leczenia TCA możliwe jest nasilenie astmy oskrzelowej.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Rzadko: zwiększone pocenie się, reakcje alergiczne skóry, wymienione powyżej.

Bardzo rzadko: łysienie.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego.

Rzadko: eozynofilia oraz zaburzenia funkcji szpiku kostnego z objawami takimi jak: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, purpura oraz anemia hemolityczna.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Bardzo często: suchość błon śluzowych jamy ustnej i nosa, zaparcia.

Rzadko: nudności, wymioty, dyspepsja, zaburzenia wrażliwości smakowej, biegunka, anoreksja, ujednia stomatyt.

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego.

Rzadko: zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego, ginekomastia, powiększenie gruczołów piersiowych, galaktoreja u kobiet.

Bardzo rzadko: zwiększone lub zmniejszone libido, obrzęki jąder, zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego.

Rzadko: zatrzymanie moczu (u mężczyzn, u których zaburzenie to jest spowodowane przerostem prostaty, objawy mogą się nasilać).

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego.

Rzadko: żółtaczka.

Zaburzenia ogólne.

Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, przyrost masy ciała, dreszcze, hiperpirksja (u pacjentów przyjmujących jednocześnie chloropromazynę).

Przerywanie stosowania doksepyny.

Przy nagłym przerywaniu stosowania TCA mogą wystąpić objawy odstawienia u noworodków, których matki przyjmowały TCA w trzecim trymestrze ciąży, w tym: osłabienie czynności oddechowej, drgawki oraz nadreaktywność odruchów.

Zgłaszanie efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsuł w blistrze; po 3 blistry w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Charkowskie Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne „Zdrowie Narodu”.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Ukraina, 61002, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Kułykowska 41.