Doxepin-ZN

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOXEPIN-ZN (DOXEPIN-ZN)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de doxepina;

1 cápsula dura contiene 25 mg de clorhidrato de doxepina, calculado como doxepina;

Sustancias auxiliares: almidón pregelatinizado (granulado), estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, gelatina, amarillo de quinoleína (E 104), eritrosina (E 127), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño 3, con cuerpo blanco y tapón de color amarillo, con extremos semiesféricos. El contenido de las cápsulas es un polvo de color casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Antidepresivos. Inhibidores no selectivos de la recaptación neuronal de monoaminas.

Código ATC N06A A12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El clorhidrato de doxepina pertenece al grupo de los antidepresivos tricíclicos (ATC). Su acción antidepresiva va acompañada de efectos ansiolíticos y sedantes.

El clorhidrato de doxepina inhibe la recaptación de aminas biogénicas (noradrenalina y serotonina) en las estructuras sinápticas. Asimismo, ejerce acciones antihistamínica, colinolítica y bloqueante α₁-adrenérgica. No provoca euforia ni excitación psicomotora.

Farmacocinética.

El clorhidrato de doxepina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y alcanza rápidamente (2-4 horas tras la administración) la concentración máxima en el suero sanguíneo. La concentración terapéutica estable en sangre se alcanza aproximadamente a las 2 semanas de iniciar el tratamiento.

El clorhidrato de doxepina se metaboliza en el hígado, principalmente mediante desmetilación, formando el metabolito activo principal: desmetildoxepina (nordoxepina). La unión de la doxepina y sus metabolitos a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 76 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 20 l/kg. El período de semivida de eliminación de la doxepina es de 8-24 horas, y el del principal metabolito activo es de 33-80 horas. El clorhidrato de doxepina atraviesa la placenta y la barrera hematoencefálica, y penetra en la leche materna.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Trastornos neuróticos con síntomas depresivos o ansiosos.
• Neurosis orgánicas asociadas con insomnio.
• Estados depresivos y ansiosos en el alcoholismo.
• Depresión y estados ansiosos asociados con trastornos y enfermedades somáticas.
• Depresión acompañada de miedo y ansiedad en el contexto de psicosis, incluyendo depresión involutiva y fase depresiva de los trastornos bipolares.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al doxepino, a los antidepresivos tricíclicos (ATC) o a cualquiera de los excipientes;
• Estado maníaco;
• Alteraciones hepáticas graves;
• Periodo de lactancia;
• Glaucoma;
• Tendencia a la retención urinaria;
• Administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) o su uso en las dos semanas previas al inicio del tratamiento con doxepino.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos metabolizados por CYP2D6: la actividad bioquímica del isoenzima del citocromo P450 (CYP) 2D6 (hidroxilasa de debrisoquina) está reducida en un subgrupo de la población caucásica (aproximadamente entre el 7–10 % de los caucásicos son los llamados «metabolizadores lentos»); aún no existen estimaciones fiables sobre la prevalencia de actividad reducida del isoenzima CYP2D6 en poblaciones asiáticas, africanas u otras. Los «metabolizadores lentos» presentan concentraciones plasmáticas de ATC más elevadas de lo esperado al administrar dosis habituales. Dependiendo de la fracción del medicamento metabolizada por CYP2D6, el aumento de la concentración plasmática puede ser pequeño o bastante significativo (hasta un incremento 8 veces mayor del AUC de ATC en plasma).

Además, ciertos medicamentos inhiben la actividad de este isoenzima y convierten a los «metabolizadores normales» en similares a «metabolizadores lentos». Una dosis estable de ATC puede volverse repentinamente tóxica al administrar uno de estos medicamentos inhibidores como terapia concomitante. Los medicamentos que inhiben CYP2D6 incluyen algunos que no son metabolizados por la enzima (quinidina, cimetidina) y muchos que son sustratos de CYP2D6 (otros antidepresivos, fenotiazinas y antiarrítmicos de clase 1C como propafenona y flecainida). Aunque todos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), por ejemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina y paroxetina, inhiben CYP2D6, pueden diferir en el grado de inhibición. El grado de interacción entre ISRS y ATC puede ocasionar problemas clínicos y dependerá del nivel de inhibición y de la farmacocinética de los ISRS implicados. No obstante, se debe tener precaución al administrar ATC junto con cualquier ISRS, así como al cambiar de un grupo a otro. Es especialmente importante que transcurra un tiempo suficiente antes de iniciar el tratamiento con ATC en un paciente que haya suspendido el uso de fluoxetina, considerando el largo periodo de semivida de la sustancia activa y de su metabolito activo (pueden necesitarse al menos 5 semanas).

La administración concomitante de ATC con medicamentos que puedan inhibir CYP2D6 puede requerir dosis más bajas de lo habitual para el ATC u otro fármaco. Además, cada vez que uno de estos otros medicamentos se suspenda en el tratamiento combinado, puede ser necesario aumentar la dosis del ATC. Es recomendable controlar los niveles plasmáticos de ATC cada vez que se planee su uso concomitante con otro medicamento conocido como inhibidor de CYP2D6.

El doxepino se metaboliza principalmente por CYP2D6 (y CYP1A2 y CYP3A4 como isoenzimas secundarias). Los inhibidores o sustratos de CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, ISRS) pueden aumentar la concentración plasmática de doxepino cuando se administra simultáneamente. El grado de interacción depende de la variabilidad del efecto sobre CYP2D6. No se ha evaluado sistemáticamente la importancia clínica de esta interacción con doxepino.

Inhibidores de la MAO: se han notificado efectos adversos graves e incluso muertes tras la administración concomitante de ciertos medicamentos con inhibidores de la MAO. Por ello, debe interrumpirse el uso de inhibidores de la MAO al menos dos semanas antes de iniciar cuidadosamente el tratamiento con este medicamento. La duración exacta puede variar y depende del inhibidor específico de MAO utilizado, la duración del tratamiento y la dosis.

Los medicamentos serotoninérgicos, como la buprenorfina, al administrarse simultáneamente con doxepino, pueden aumentar el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente grave y amenazante para la vida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cimetidina: se ha informado que la cimetidina provoca fluctuaciones clínicamente significativas en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de varios ATC. Se han relacionado síntomas anticolinérgicos graves (por ejemplo, sequedad intensa de boca, retención urinaria y visión borrosa) con el aumento de los niveles séricos de ATC al iniciar el tratamiento con cimetidina. Además, se han observado niveles de ATC más altos de lo esperado en pacientes que ya estaban tomando cimetidina. En pacientes que previamente respondían bien al tratamiento con ATC y que reciben terapia concomitante con cimetidina, se ha notificado que la suspensión de cimetidina disminuye los niveles séricos estables de ATC y empeora su efecto terapéutico.

Alcohol: debe tenerse en cuenta que el consumo de alcohol puede aumentar el riesgo asociado con cualquier sobredosis intencionada o accidental del medicamento. Esto es especialmente importante en pacientes que puedan consumir alcohol en exceso.

Tolbutamida: se ha notificado un caso de hipoglucemia grave en un paciente con diabetes mellitus tipo II que recibía tolbutamida (1 g/día), 11 días después de añadir doxepino (75 mg/día).

Características de uso.

A los pacientes con enfermedades concomitantes o a aquellos que toman otros medicamentos se les debe administrar un régimen de dosificación única. Esto también se aplica a los pacientes que reciben medicamentos con acción anticolinérgica.

A los pacientes de edad avanzada también se les debe aplicar este régimen de dosificación y ajustarlo con precaución. Estos pacientes son propensos a desarrollar reacciones adversas como ansiedad, confusión mental e hipotensión ortostática. Por lo tanto, la dosis inicial debe administrarse con precaución y bajo estricto control del estado del paciente y su respuesta al medicamento. Para lograr el efecto clínico adecuado, puede ser suficiente la mitad de la dosis de doxepina.

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento puede presentarse somnolencia, y que el consumo de alcohol puede potenciar el efecto del medicamento.

En caso de empeoramiento de los síntomas psicóticos o episodios maníacos durante el tratamiento con doxepina, puede ser necesario reducir la dosis de doxepina o añadir a la terapia medicamentos del grupo de tranquilizantes (neurolépticos).

Aunque la doxepina tiene menor efecto sobre el sistema vascular que otros antidepresivos tricíclicos (ATC), debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades cardiovasculares graves (bloqueo cardíaco, arritmia cardíaca e infarto de miocardio reciente).

La doxepina debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, así como a pacientes con antecedentes de crisis epilépticas.

Síndrome serotoninérgico.

La administración concomitante de doxepina y otros agentes serotoninérgicos, como la buprenorfina, puede provocar el síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente grave y amenazante para la vida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico.

En pacientes con depresión severa existe el riesgo de aparición de pensamientos y conductas suicidas, que pueden persistir hasta que se alcance una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o incluso más tiempo, los pacientes requieren un seguimiento cuidadoso hasta que se produzca dicha mejoría. De la experiencia clínica general se sabe que el riesgo de pensamientos o conductas suicidas puede aumentar en las primeras etapas del tratamiento.

En otros trastornos psiquiátricos para cuyo tratamiento se prescribe doxepina también existe un riesgo elevado de suicidio. Además, estos trastornos pueden ser comórbidos con el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, las medidas preventivas que se aplican en el tratamiento del trastorno depresivo mayor también deben seguirse en el tratamiento de pacientes con otros trastornos mentales.

Es necesario un seguimiento cuidadoso durante todo el tratamiento en pacientes con antecedentes de pensamientos o intentos de suicidio, o con un nivel significativo de ideación suicida antes del inicio del tratamiento.

El seguimiento cuidadoso del estado de los pacientes, especialmente en los grupos de alto riesgo, debe combinarse con la administración de medicamentos adecuados, especialmente en las primeras etapas, con ajuste posterior de la dosis si es necesario. Se debe informar a los pacientes (y a quienes los cuidan) sobre la necesidad de monitorear la aparición de cualquier empeoramiento clínico, conducta suicida, pensamientos o cambios inusuales en el comportamiento, y sobre la necesidad de buscar ayuda médica inmediatamente si aparecen estos síntomas.

Un metaanálisis de estudios controlados con placebo sobre el uso de antidepresivos en adultos con trastornos mentales mostró un aumento del riesgo de conducta suicida en pacientes menores de 25 años en comparación con placebo.

En pacientes con hiperplasia prostática de grado moderado, puede agravarse la retención urinaria.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Los estudios sobre la función reproductiva en animales no han mostrado efectos adversos sobre el feto; no se han realizado estudios controlados adecuados y bien definidos en mujeres embarazadas. Por lo tanto, este medicamento solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

La doxepina-ZN atraviesa la leche materna, por lo que durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Durante el tratamiento con doxepina no se debe conducir vehículos de motor ni operar maquinaria compleja que requiera concentración, ya que la doxepina puede causar somnolencia y aumentar el tiempo de reacción.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía oral. La dosis del medicamento debe ajustarse individualmente, según la gravedad de los síntomas y la respuesta terapéutica.

La dosis de doxepina es de 30–300 mg por día. Una dosis de hasta 100 mg puede administrarse como una dosis única o fraccionada. Las dosis superiores a 100 mg deben dividirse en tres tomas. La dosis máxima única es de 100 mg (por lo general, debe administrarse antes de acostarse).

En casos de síntomas moderados o graves, la dosis inicial habitual es de 75 mg diarios.

En la mayoría de los pacientes esta dosis es satisfactoria. En formas graves de la enfermedad, la dosis diaria puede aumentarse hasta 300 mg (en tres tomas).

En pacientes con insomnio, la dosis total debe distribuirse de modo que la dosis más alta se administre por la noche. Si el insomnio se presenta como reacción adversa, también puede aplicarse este esquema de administración o bien debe reducirse la dosis.

Una vez alcanzado un efecto terapéutico satisfactorio, la dosis del medicamento debe ajustarse a la mínima necesaria para mantener el efecto.

La reducción de los síntomas de ansiedad con doxepina se logra antes que el efecto antidepresivo. La acción antidepresiva se manifiesta tras 2–3 semanas de tratamiento.

En pacientes de edad avanzada con síntomas moderados, se recomienda la mitad de la dosis habitual recomendada de doxepina (10–50 mg diarios). Se han obtenido efectos clínicos satisfactorios con dosis de doxepina de 30–50 mg por día. La dosis del medicamento debe ajustarse individualmente, según la respuesta clínica del paciente.

En pacientes con alteraciones de la función hepática, deben reducirse las dosis.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de doxepina en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

Síntomas: somnolencia, alteraciones visuales, estupor, sequedad de boca.

Ante la aparición de estos síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento y realizarse un examen del paciente.

Si es necesario, se debe administrar terapia de soporte.

En casos graves de sobredosis pueden presentarse: somnolencia, depresión respiratoria, disminución/aumento de la presión arterial, coma, convulsiones, arritmia, taquicardia, retención urinaria (atonía de la vejiga), disminución de la peristalsis (obstrucción funcional intestinal), hipertermia (o hipotermia), midriasis, reflejos hiperactivos. Se han descrito casos letales de sobredosis de doxepina, tanto con su uso aislado como en combinación con otros medicamentos o alcohol.

Tratamiento: suspensión del medicamento, lavado gástrico, ventilación artificial, monitorización cardiovascular, administración de agentes sedantes. Si es necesario, administración intravenosa de fisostigmina salicilato en dosis de 1–3 mg. En caso de convulsiones, puede ser necesaria la terapia anticonvulsivante estándar. Sin embargo, los barbitúricos pueden agravar la depresión respiratoria. La hemodiálisis y el diuresis forzada no son eficaces.

Reacciones adversas.

Doxepina-ZN generalmente es bien tolerada. La mayoría de las reacciones adversas son de grado leve, ocurren al inicio del tratamiento y desaparecen con la continuación del uso del medicamento o con la reducción, si es necesario, de su dosis. Algunas de las reacciones adversas indicadas a continuación no son específicas de la doxepina, sin embargo, debe considerarse la posibilidad de su aparición debido a la similitud de sus propiedades farmacológicas con otros medicamentos tricíclicos.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), desconocida (la frecuencia no puede determinarse con la información disponible).

Del sistema nervioso y trastornos psiquiátricos.

Muy frecuentes: somnolencia.

Poco frecuentes: cefalea, mareo, insomnio, pesadillas nocturnas, confusión mental, desorientación, agitación, entumecimiento o paréste­sias, temblor (generalmente de intensidad moderada). Durante el uso de dosis altas (especialmente en pacientes de edad avanzada) pueden aparecer síntomas extrapiramidales, incluyendo discinesia tardía.

Raras: alucinaciones, ataxia (en general cuando se usan múltiples fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central), convulsiones (en pacientes con predisposición a convulsiones, cuya causa puede ser lesión cerebral, consumo de alcohol o sustancias narcóticas).

Desconocida: pensamientos y comportamiento suicidas.

Del órgano de la visión.

Muy raras: trastornos visuales (visión borrosa).

Del órgano de la audición.

Raras: acúfenos.

Del sistema vascular.

Raras: hipotensión ortostática, rubor facial.

Del sistema cardíaco.

Muy raras: taquicardia, alteraciones en el ECG (ampliación del complejo QRS, prolongación del intervalo PR).

Del sistema inmunológico.

Poco frecuentes: reacciones alérgicas, incluyendo erupciones cutáneas, hinchazón facial, fotosensibilidad aumentada, prurito, urticaria.

Durante el tratamiento con AAT es posible la exacerbación del asma bronquial.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Raras: sudoración excesiva, reacciones alérgicas cutáneas mencionadas anteriormente.

Muy raras: alopecia.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático.

Raras: eosinofilia y alteraciones de la función de la médula ósea con síntomas como: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, púrpura y anemia hemolítica.

Del tubo digestivo.

Muy frecuentes: sequedad de las mucosas bucal y nasal, estreñimiento.

Raras: náuseas, vómitos, dispepsia, alteraciones del gusto, diarrea, anorexia, estomatitis aftosa.

Del sistema endocrino.

Raras: alteraciones en la secreción de la hormona antidiurética, ginecomastia, aumento de las glándulas mamarias, galactorrea en mujeres.

Muy raras: aumento o disminución del libido, edema testicular, aumento o disminución de los niveles de glucosa en sangre.

De los riñones y del sistema urinario.

Raras: retención urinaria (en hombres cuya alteración es consecuencia de hipertrofia prostática, los síntomas pueden agravarse).

Del sistema hepatobiliar.

Raras: ictericia.

Trastornos generales.

Muy frecuentes: fatiga, debilidad, aumento de peso, escalofríos, hiperpirexia (en pacientes que toman clorpromacina simultáneamente).

Supresión de la doxepina.

Al interrumpir bruscamente los AAT, pueden presentarse síntomas de abstinencia en recién nacidos cuyas madres tomaron AAT durante el tercer trimestre, incluyendo depresión de la función respiratoria, convulsiones e hiperreflexia.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «Empresa farmacéutica de Járkov "Salud del pueblo"».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 61002, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Kuikovskaia, 41.