Doxepin-ZN

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DOXEPIN-ZN (DOXEPIN-ZN)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di doxepina;

1 capsula dura contiene cloridrato di doxepina corrispondente a 25 mg di doxepina;

Eccipienti: amido pregelatinizzato (granulato), stearato di magnesio, laurilsolfato sodico, gelatina, giallo chinoleina (E 104), eritrosina (E 127), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule gelatinose dure di tipo n. 3 con corpo bianco e cappuccio giallo, a estremità emisferiche. Il contenuto delle capsule è una polvere quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antidepressivi. Inibitori non selettivi della ricaptazione neuronale dei monoamini.

Codice ATC N06A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di doxepin appartiene al gruppo degli antidepressivi triciclici (TCA). L'azione antidepressiva è associata a effetti ansiolitici e sedativi.

Il cloridrato di doxepin inibisce il reuptake dei biogenici amine (noradrenalina e serotonina) nelle strutture sinaptiche. Esplica inoltre azione antistaminica, colinolitica e α1-adrenobloccante. Non provoca euforia né eccitazione psicomotoria.

Farmacocinetica.

Il cloridrato di doxepin viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e raggiunge rapidamente (entro 2–4 ore dall'assunzione) la concentrazione massima nel plasma sanguigno. Una concentrazione terapeutica stabile nel sangue viene raggiunta circa dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento.

Il cloridrato di doxepin viene metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso demetilazione, con la formazione del principale metabolita attivo – desmetildoxepin (nor-doxepin). Il legame del doxepin e dei suoi metaboliti con le proteine plasmatiche è di circa il 76%. Il volume di distribuzione è di circa 20 l/kg. L'emivita del doxepin è di 8–24 ore, mentre quella del principale metabolita attivo è di 33–80 ore. Il cloridrato di doxepin attraversa la placenta e la barriera ematoencefalica e penetra nel latte materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Disturbi nevrotici con sintomi depressivi o ansiosi.
• Nevrosi organiche associate all'insonnia.
• Stati depressivi e ansiosi nell'alcolismo.
• Depressione e stati ansiosi associati a disturbi e malattie somatiche.
• Depressione accompagnata da paura e ansia in contesto di psicosi, inclusa la depressione involutiva e la fase depressiva dei disturbi bipolari.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al doxepin, agli antidepressivi triciclici (TCA) o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• stato maniacale;
• gravi disturbi epatici;
• periodo di allattamento al seno;
• glaucoma;
• tendenza alla ritenzione urinaria;
• somministrazione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) o utilizzo di questi ultimi entro due settimane precedenti l'inizio della terapia con doxepin.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci metabolizzati dal CYP2D6: l'attività biochimica dell'isoenzima del citocromo P450 (CYP) 2D6 (debrisoquina idrossilasi) è ridotta in un sottogruppo della popolazione caucasica (circa il 7-10% dei caucasici sono i cosiddetti "metabolizzatori lenti"); non esistono ancora stime affidabili sulla prevalenza dell'attività ridotta dell'isoenzima CYP2D6 nelle popolazioni asiatiche, africane e di altre etnie. I "metabolizzatori lenti" presentano concentrazioni plasmatiche di TCA più elevate del previsto quando assumono dosi normali. A seconda della frazione del farmaco metabolizzata dal CYP2D6, l'aumento della concentrazione plasmatica può essere modesto o piuttosto significativo (fino a un aumento 8 volte dell'AUC plasmatica di TCA).

Inoltre, alcuni farmaci inibiscono l'attività di questo isoenzima, trasformando i "metabolizzatori normali" in "metabolizzatori lenti". Una dose stabile di TCA può diventare improvvisamente tossica quando viene somministrato uno di questi farmaci inibitori come terapia concomitante. I farmaci che inibiscono il CYP2D6 includono alcuni che non sono metabolizzati dall'enzima (chinidina, cimetidina) e molti che sono substrati del CYP2D6 (numerosi altri antidepressivi, fenotiazine e antiaritmici di classe 1C come propafenone e flecainide). Sebbene tutti gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), ad esempio citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina e paroxetina, inibiscano il CYP2D6, possono differire nel grado di inibizione. Il grado di interazione tra SSRI e TCA può causare problemi clinici e dipenderà dal livello di inibizione e dalla farmacocinetica degli SSRI coinvolti. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di TCA con qualsiasi SSRI, nonché nel passaggio da un farmaco all'altro. È particolarmente importante che un tempo sufficiente intercorra prima di iniziare la terapia con TCA in un paziente che ha interrotto l'assunzione di fluoxetina, considerando il lungo emivita della sostanza attiva e del suo metabolita attivo (potrebbero essere necessarie almeno 5 settimane).

L'uso concomitante di TCA con farmaci che possono inibire il CYP2D6 può richiedere dosi inferiori rispetto a quelle solitamente prescritte per il TCA o per l'altro farmaco. Inoltre, ogni volta che uno di questi farmaci viene sospeso dalla terapia combinata, potrebbe essere necessario aumentare la dose di TCA. È consigliabile monitorare i livelli plasmatici di TCA ogni volta che si prevede di somministrare il TCA insieme a un altro farmaco noto come inibitore del CYP2D6.

Il doxepin è metabolizzato principalmente dal CYP2D6 (e in misura minore dal CYP1A2 e dal CYP3A4). Gli inibitori o i substrati del CYP2D6 (ad es. chinidina, SSRI) possono aumentare la concentrazione plasmatica di doxepin quando somministrati contemporaneamente. Il grado di interazione dipende dalla variabilità dell'effetto sul CYP2D6. L'importanza clinica di questa interazione con il doxepin non è stata valutata sistematicamente.

Inibitori della MAO: sono stati riportati effetti collaterali gravi e persino decessi dopo la somministrazione concomitante di alcuni farmaci con inibitori della MAO. Pertanto, l'uso di inibitori della MAO deve essere interrotto almeno due settimane prima di iniziare con cautela la terapia con questo medicinale. La durata esatta può variare e dipende dall'inibitore specifico della MAO utilizzato, dalla durata del trattamento e dalla dose.

Farmaci serotoninergici, come la buprenorfina, quando somministrati contemporaneamente al doxepin, possono aumentare il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Cimetidina: è stato riportato che la cimetidina provoca fluttuazioni clinicamente significative delle concentrazioni sieriche di equilibrio di vari TCA. Sintomi anticolinergici gravi (ad es. grave secchezza della bocca, ritenzione urinaria e offuscamento della vista) sono stati associati all'aumento dei livelli sierici di TCA all'inizio della terapia con cimetidina. Inoltre, sono stati osservati livelli di TCA più elevati del previsto in pazienti già in trattamento con cimetidina. In pazienti che rispondevano bene alla terapia con TCA e che ricevevano contemporaneamente cimetidina, è stato riportato che l'interruzione della cimetidina riduce i livelli sierici di equilibrio di TCA precedentemente stabiliti e peggiora l'effetto terapeutico.

Alcol: si deve considerare che l'assunzione di alcol può aumentare il rischio associato a qualsiasi sovradosaggio, volontario o accidentale, del medicinale. Questo è particolarmente importante nei pazienti che possono abusare di alcol.

Tolazamide: è stato riportato un caso di grave ipoglicemia in un paziente con diabete mellito di tipo II che assumeva tolazamide (1 g/giorno) 11 giorni dopo l'aggiunta di doxepin (75 mg/giorno).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ai pazienti con patologie concomitanti o a quelli che assumono altri medicinali, deve essere applicato un regime posologico singolo. Ciò vale anche per i pazienti ai quali vengono somministrati farmaci con attività anticolinergica.

Anche ai pazienti anziani deve essere applicato tale regime posologico, con cautela nell’aggiustamento della dose. Questi pazienti sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di effetti indesiderati come ansia, confusione mentale e ipotensione ortostatica. Pertanto, la dose iniziale deve essere prescritta con cautela e sotto stretto controllo clinico dello stato del paziente e della sua risposta al farmaco. Per ottenere un adeguato effetto clinico, può essere sufficiente una dose pari alla metà di quella di doxepina.

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento può manifestarsi sonnolenza e che l’assunzione di alcol può potenziare l’effetto del farmaco.

In caso di peggioramento dei sintomi psicotici o di episodi maniacali durante il trattamento con doxepina, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di doxepina o l’aggiunta di farmaci ansiolitici (neurolettici) al regime terapeutico.

Sebbene la doxepina influenzi meno il sistema vascolare rispetto ad altri antidepressivi triciclici (TCA), deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con gravi patologie cardiovascolari (blocco cardiaco, aritmia cardiaca e infarto miocardico recente).

La doxepina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica e nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche.

Sindrome serotoninergica.

L’uso concomitante di doxepina e di altri agenti serotoninergici, come la buprenorfina, può causare la sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico.

Nei pazienti con depressione marcata esiste un rischio di insorgenza di pensieri e comportamenti suicidi, che possono persistere fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o anche oltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica un miglioramento dello stato clinico. Dalla pratica clinica generale è noto che il rischio di pensieri o comportamenti suicidi può aumentare nelle fasi iniziali del trattamento.

Anche in altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta la doxepina, esiste un rischio aumentato di suicidio. Inoltre, tali disturbi possono essere comorbidi con il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, le precauzioni adottate nel trattamento del disturbo depressivo maggiore devono essere osservate anche nel trattamento di pazienti con altri disturbi mentali.

È necessario un monitoraggio attento durante tutto il periodo di trattamento nei pazienti con anamnesi di pensieri o tentativi di suicidio o con un livello significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento.

Un attento monitoraggio clinico dei pazienti, specialmente nei gruppi ad alto rischio, deve essere associato alla prescrizione di farmaci appropriati, in particolare nelle fasi iniziali, con eventuale modifica della dose se necessario. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere informati della necessità di monitorare l’eventuale comparsa di un peggioramento clinico, comportamenti suicidi, pensieri suicidi o cambiamenti insoliti nel comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Una meta-analisi di studi controllati con placebo sull’uso di antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidi nei pazienti di età inferiore ai 25 anni rispetto al placebo.

In pazienti con ipertrofia prostatica di grado medio, può verificarsi un aggravamento della ritenzione urinaria.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno evidenziato effetti sfavorevoli sul feto; non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Pertanto, il medicinale può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

La doxepina-ZN passa nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con questo medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Durante il trattamento con doxepina, non è consentito guidare autoveicoli né lavorare con macchinari complessi che richiedono concentrazione, poiché la doxepina può causare sonnolenza e rallentare i tempi di reazione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Da assumere per via orale. La posologia deve essere stabilita individualmente in base alla gravità dei sintomi e alla risposta terapeutica.

La dose di doxepin è compresa tra 30 e 300 mg al giorno. Una dose fino a 100 mg può essere somministrata come dose singola o frazionata. Le dosi superiori a 100 mg devono essere suddivise in tre somministrazioni. La dose massima singola è di 100 mg (generalmente da assumere prima di coricarsi).

Nei casi di sintomi moderati o gravi, la dose iniziale abituale è di 75 mg al giorno.

Nella maggior parte dei pazienti questa dose risulta adeguata. Nelle forme più gravi di malattia, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 300 mg (in tre somministrazioni).

Nei pazienti con insonnia, la dose totale giornaliera deve essere suddivisa in modo tale che la dose più alta venga assunta alla sera. Nel caso in cui l’insonnia venga segnalata come effetto indesiderato, si può adottare questa stessa modalità di assunzione oppure ridurre la dose.

Una volta raggiunto un effetto terapeutico soddisfacente, la dose deve essere ridotta alla minima dose di mantenimento.

Il sollievo dei sintomi d’ansia con doxepin avviene più precocemente rispetto all’effetto antidepressivo. L’effetto antidepressivo si manifesta dopo 2-3 settimane di trattamento.

Nei pazienti anziani con sintomi moderati si raccomanda metà della dose abituale raccomandata di doxepin (10-50 mg al giorno). Effetti clinici soddisfacenti sono stati ottenuti con dosi di doxepin comprese tra 30 e 50 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata individualmente in base alla risposta clinica del paziente.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, le dosi devono essere ridotte.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia di doxepin nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi: sonnolenza, disturbi della vista, stordimento, secchezza delle fauci.

In caso di comparsa di tali sintomi, il farmaco deve essere sospeso e il paziente deve essere sottoposto a visita medica.

Se necessario, si deve istituire una terapia di supporto.

In caso di sovradosaggio grave possono verificarsi: sonnolenza, depressione respiratoria, ipotensione o ipertensione, coma, convulsioni, aritmia, tachicardia, ritenzione urinaria (atonìa vescicale), riduzione della peristalsi (ostruzione intestinale funzionale), ipertermia (o ipotermia), midriasi, iperreflessia. Sono stati riportati casi letali di sovradosaggio con doxepin, sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci o alcol.

Trattamento: interrompere la somministrazione del farmaco, lavanda gastrica, ventilazione artificiale, monitoraggio cardiovascolare, somministrazione di sedativi. Se necessario, somministrare per via endovenosa da 1 a 3 mg di fosfato di fisostigmina. In caso di convulsioni, può rendersi necessaria una terapia anticonvulsivante standard. Tuttavia, i barbiturici possono aggravare la depressione respiratoria. Emodialisi e diuresi forzata non sono efficaci.

Effetti indesiderati.

Doxepin-ZN è generalmente ben tollerato. La maggior parte degli effetti indesiderati è di grado lieve, si manifesta all'inizio del trattamento e scompare con il proseguimento dell'assunzione del medicinale o, se necessario, con la riduzione della dose. Alcuni degli effetti indesiderati elencati di seguito non sono specifici del doxepin, tuttavia si deve considerare la possibilità che si verifichino a causa delle similitudini delle sue proprietà farmacologiche con altri farmaci triciclici.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di comparsa: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Sistema nervoso e disturbi psichici.

Molto frequenti: sonnolenza.

Non frequenti: cefalea, capogiri, insonnia, incubi notturni, confusione mentale, disorientamento, agitazione, intorpidimento o parestesie, tremore (generalmente di intensità media). Durante l'uso di dosi elevate (soprattutto in pazienti anziani) possono manifestarsi sintomi extrapiramidali, inclusa discinesia tardiva.

Rari: allucinazioni, atassia (in genere quando si assumono contemporaneamente più farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale), convulsioni (in pazienti predisposti a crisi convulsive, che possono essere causate da lesioni cerebrali o dall'assunzione di alcol e sostanze stupefacenti).

Non noti: ideazione e comportamento suicidario.

Organi della vista.

Molto rari: disturbi visivi (visione offuscata).

Organi dell'udito.

Rari: acufene.

Sistema vascolare.

Rari: ipotensione ortostatica, iperemia facciale.

Sistema cardiaco.

Molto rari: tachicardia, alterazioni dell'ECG (allargamento del complesso QRS, prolungamento dell'intervallo PR).

Sistema immunitario.

Non frequenti: reazioni allergiche, inclusi eruzioni cutanee, edema facciale, aumento della fotosensibilità, prurito, orticaria.

Durante il trattamento con antidepressivi triciclici (TCA) è possibile un peggioramento dell'asma bronchiale.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Rari: aumento della sudorazione, reazioni allergiche cutanee come sopra descritte.

Molto rari: alopecia.

Sangue e sistema linfatico.

Rari: eosinofilia e alterazioni della funzione del midollo osseo con sintomi come: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, porpora, anemia emolitica.

Apparato gastrointestinale.

Molto frequenti: secchezza delle mucose orali e nasali, stitichezza.

Rari: nausea, vomito, dispepsia, alterazioni del gusto, diarrea, anoressia, stomatite aftosa.

Sistema endocrino.

Rari: alterazioni nella secrezione dell'ormone antidiuretico, ginecomastia, aumento delle ghiandole mammarie, galattorrea nelle donne.

Molto rari: aumento o diminuzione del desiderio sessuale, edema testicolare, aumento o diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue.

RenI e sistema urinario.

Rari: ritenzione urinaria (negli uomini, in cui questo disturbo è conseguenza di ipertrofia prostatica, i sintomi possono aggravarsi).

Sistema epatobiliare.

Rari: ittero.

Disturbi generali.

Molto frequenti: affaticamento, debolezza, aumento di peso corporeo, brividi, iperpiressia (in pazienti che assumono contemporaneamente clorpromazina).

Sospensione del doxepin.

In seguito alla sospensione improvvisa degli antidepressivi triciclici (TCA), possono manifestarsi sintomi di astinenza nei neonati le cui madri hanno assunto TCA durante il III trimestre di gravidanza, inclusa depressione della funzione respiratoria, convulsioni e iperreflessia.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya Narodu"».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61002, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykovs'ka, 41.