Диазепам-фармак

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИАЗЕПАМ-ФАРМАК (DIAZEPAM-FARMAK)

Состав:

действующее вещество: диазепам;

1 мл раствора для инъекций содержит 5 мг диазепама;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль, этанол 96 %, натрия бензоат (Е 211), бензиловый спирт, бензойная кислота (Е 210), кислота хлористоводородная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептические препараты. Анксиолитики. Производные бензодиазепина. Код АТХ N05B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Диазепам относится к группе бензодиазепиновых транквилизаторов, обладающих анксиолитическими, седативными, миорелаксирующими, противосудорожными и амнестическими свойствами. Его действие усиливается за счёт образования активных метаболитов (в основном десметилдиазепама). Влияние бензодиазепинов на центральную нервную систему (ЦНС) обусловлено усилением ГАМК-ергической нейропередачи в ингибиторных синапсах. В присутствии бензодиазепинов аффинность ГАМК-ергического рецептора к нейромедиатору повышается вследствие положительной аллостерической модуляции, что приводит к усиленному влиянию высвобождённой ГАМК на поток ионов хлора через постсинаптическую мембрану.

Фармакокинетика.

Всасывание

При внутримышечном введении происходит полное всасывание. Скорость всасывания варьируется и зависит от места и глубины инъекции.

При ежедневном применении уровень диазепама достигает равновесного состояния примерно через 5 дней; для достижения равновесного состояния десметилдиазепаму требуется примерно вдвое больше времени. Средние концентрации диазепама в равновесном состоянии при однократном применении в сутки приблизительно вдвое выше пиковых концентраций действующего вещества после введения первой дозы.

Во время лечения период полувыведения диазепама может увеличиваться на 50 % из-за снижения клиренса в печени. Сведения о колебаниях уровня в плазме крови при длительной терапии противоречивы. С одной стороны, при длительном лечении наблюдалось значительное снижение уровня диазепама, возможно, вследствие метаболической автоиндукции, а с другой — концентрация в плазме крови как диазепама, так и его десметильного метаболита в других исследованиях не зависела от продолжительности терапии.

Распределение

Несмотря на высокую степень связывания с белками плазмы крови (98–99 %, главным образом с альбумином и в меньшей степени с α1-кислым гликопротеином), диазепам широко распределяется в тканях. После внутривенного введения наблюдается выраженная фаза распределения в плазме крови с периодом полувыведения до 3 часов. Объём распределения в равновесном состоянии, рассчитанный по измерениям концентрации в плазме крови, в среднем составляет от 0,88 до 1,1 л/кг. Как степень связывания с белками плазмы крови, так и объём распределения десметилдиазепама схожи с таковыми для диазепама.

Высокий уровень связывания с белками плазмы крови ограничивает проникновение диазепама в спинномозговую жидкость (ликвор). Уровень в ликворе у человека после введения однократной или многократных доз и уровень свободного действующего вещества в плазме крови близки друг к другу. После многократных доз возможно значительное накопление в спинномозговой жидкости десметилдиазепама, но не диазепама. Исследования у людей и экспериментальные исследования на животных показали, что диазепам очень быстро проникает в ткань мозга и там очень быстро достигает равновесия, при этом концентрация в равновесном состоянии в мозге превышает концентрацию в плазме крови. У самцов мышей временная характеристика занятости рецепторов в целом коррелировала со временной характеристикой суммарных концентраций диазепама и его метаболитов в мозге.

Метаболизм

Диазепам метаболизируется главным образом до фармакологически активного метаболита — десметилдиазепама, на долю которого приходится 50–60 % общего клиренса диазепама; 3-гидроксилирование (27 % общего клиренса диазепама) является медленным и приводит лишь к низкому уровню в плазме крови продуктов окисления — темазепама и оксазепама. Темазепам и оксазепам далее конъюгируются с глюкуронидами. После многократного приёма диазепама соотношение концентраций в плазме крови десметилдиазепам/диазепам составляло 1,1 ± 0,2, темазепам/диазепам — 0,11 ± 0,05 и оксазепам/диазепам — 0,09 ± 0,03.

Окисление диазепама происходит с участием изоферментов цитохрома Р450: образование десметилдиазепама в основном обусловлено CYP2C19 и CYP3A, а 3-гидроксидиазепама (темазепама) и оксазепама — CYP3A. Поскольку CYP2C19 является полиморфным, различают быстрых метаболизаторов (EMs) и медленных метаболизаторов (PMs) диазепама. У PMs клиренс диазепама после однократного введения был значительно ниже (12 против 26 мл/мин), а период полувыведения — дольше (88 часов против 41 часа), чем у EMs. Кроме того, PMs после однократного введения (5–10 мг) имели более низкий клиренс, большую площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и более длительный период полувыведения десметилдиазепама. При этом полиморфизме наблюдаются этнические различия.

Выведение

Кривая выведения диазепама двухфазная и состоит из начальной фазы распределения с периодом полувыведения до 3 часов и конечной фазы выведения. Типичные значения периода полувыведения находятся в диапазоне 24–48 часов для диазепама и 40–100 часов для активного метаболита — десметилдиазепама. Клиренс диазепама составляет 20–40 мл/мин.

Диазепам выводится в неизменённом виде лишь в незначительных количествах, что свидетельствует о почти полном метаболизме действующего вещества перед выведением. В моче глюкуронид оксазепама является основным метаболитом.

Кинетика у особых групп пациентов

Нарушения функции печени

Распределение диазепама и десметилдиазепама изменяется при заболеваниях печени. При остром вирусном гепатите период полувыведения диазепама увеличивается примерно в 2 раза, но постепенно возвращается к норме после выздоровления пациента. У пациентов с алкогольным циррозом удлинение периода полувыведения более выражено (увеличение в 2–5 раз). Эти изменения обусловлены в основном нарушением метаболизма в печени; возможно, этому способствует также изменённое распределение вследствие изменений в связывании с белками плазмы крови. Сниженный клиренс диазепама и десметилдиазепама приводит к их накоплению при длительном применении. Это, в свою очередь, связано с усиленной седацией.

Нарушения функции почек

При хронической почечной недостаточности выведение диазепама по клиренсу несвязанного действующего вещества было таким же, как у здоровых добровольцев, поэтому в среднем концентрация в равновесном состоянии несвязанного диазепама при любой суточной дозе у пациентов с почечной недостаточностью не должна отличаться от таковой у здоровых людей. Вследствие изменений в связывании с белками плазмы крови и распределении диазепама в тканях его период полувыведения сократился со среднего значения ± отклонение 92 ± 23 часа в контрольной группе до 37 ± 7 часов у пациентов с почечной недостаточностью.

Беременность

Диазепам и десметилдиазепам легко проникают через плацентарный барьер. N-деметилирование диазепама может также происходить у плода. Длительное лечение приводит к накоплению обоих соединений с высокой концентрацией в сердце, лёгких и мозге плода.

Связывание диазепама с белками плазмы крови снижается во время беременности, особенно в третьем триместре, частично из-за снижения концентрации альбумина в сыворотке крови. После экстренного применения фармакологические эффекты могут усиливаться.

Пациенты пожилого возраста

Несвязанная фракция диазепама положительно коррелирует с возрастом и была выше у пациентов пожилого возраста, чем у более молодых пациентов. С возрастом способность печени к N-деметилированию и 3-гидроксилированию диазепама снижается. Происходит зависящее от возраста снижение клиренса несвязанного действующего вещества, что объясняет наблюдаемое увеличение в 2–4 раза периода полувыведения у пациентов пожилого возраста, причём этот эффект более выражен у мужчин, чем у женщин. Поэтому степень накопления несвязанного фармакологически активного диазепама, принимаемого в многократных дозах, выше у пациентов пожилого возраста, чем у более молодых взрослых.

Выведение десметилдиазепама замедляется у пожилых мужчин, но не у женщин.

Дети и подростки

В первый день жизни наблюдалось резкое увеличение несвязанных фракций диазепама и десметилдиазепама вдвое по сравнению с показателями при рождении. Затем значения снова медленно снижались, чтобы к концу первой недели жизни находиться в диапазоне контрольных значений. Эти изменения схожи с изменениями концентрации свободных жирных кислот.

Новорождённые и недоношенные дети метаболизируют диазепам медленнее, чем старшие дети и взрослые, что приводит к удлинённому периоду полувыведения (особенно у недоношенных детей), за исключением случаев, когда до или сразу после рождения имело место воздействие индуцирующих веществ. Способность новорождённых к метаболическим процессам, участвующим в биотрансформации диазепама, например гидроксилированию, деметилированию и конъюгации с глюкуронидом, ограничена до достижения пятого месяца жизни, после чего активность печеночных ферментов становится схожей или даже выше, чем у взрослых.

Диазепам и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Однако грудное молоко содержит лишь 10 % от концентрации диазепама в крови матери. Нормой, рассчитанной по массе тела, является поступление к ребёнку примерно 5 % дозы матери. Однако при многократном приёме более 10 мг в сутки количество, усваиваемое младенцем, в зависимости от обстоятельств, достаточно высоко, чтобы проявить эффект (см. «Грудное вскармливание»).

Клинические характеристики.

Показания.

Базовая седация перед лечебными процедурами или вмешательствами, оказывающими психическое воздействие, такими как эндоскопия, кардиоверсия, катетеризация сердца, рентгенологические исследования, небольшие хирургические вмешательства, вправление вывихов и переломов костей, биопсия, смена повязок при ожоговых ранах, с целью уменьшения тревожности, страха или острых стрессовых реакций и ослабления впечатлений от лечения.

Предоперационная медикаментозная терапия для тревожных и напряжённых пациентов.

Показания к применению в психиатрии

Лечение возбуждения, связанного с острыми тревожными состояниями и паническими атаками, при наличии двигательного беспокойства и белой горячки (Delirium tremens).

Противосудорожное действие

Лечение эпилептического статуса и других судорожных состояний.

Гинекология и акушерство

Лечение эклампсии, когда сульфат магния противопоказан, неэффективен или отсутствует.

Мышечная релаксация

В качестве адъюванта для устранения рефлекторных мышечных судорог (включая столбнячные) при локальных травмах (повреждения, воспаления), преодоление спастических состояний при повреждении спинномозговых и надспинномозговых интернейронов; такие изменения могут возникать, например, при спазмах церебрального происхождения и параплегии, а также при атетозе и синдроме мышечной ригидности.

Противопоказания.

Диагностированная повышенная чувствительность к бензодиазепинам или к одному из вспомогательных веществ препарата.

Тяжёлая дыхательная недостаточность, серьёзные нарушения функции печени, поскольку бензодиазепины могут вызвать печеночную энцефалопатию, синдром апноэ во сне и миастению. Бензодиазепины не рекомендуются для первичного лечения психотических расстройств. Для лечения депрессии или тревожных состояний при депрессии бензодиазепины нельзя применять самостоятельно, поскольку такие пациенты склонны к суициду.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм диазепама и его основного метаболита десметилдиазепама зависит от изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2C19. Модуляторы этих ферментов могут привести к изменениям силы действия и эффекта диазепама. При соединениях, одновременно влияющих на оба окислительных пути метаболической реакции расщепления диазепама, наблюдается сильное взаимодействие; в отличие от этого эффект является лишь умеренным даже для сильных ингибиторов, если они влияют только на один из путей метаболической реакции расщепления диазепама.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19 замедляют метаболическое расщепление и могут приводить к повышению концентрации диазепама и десметилового метаболита, тем самым усиливая/продлевая седативное и анксиолитическое действие. Такие изменения могут усиливать действие диазепама у пациентов с повышенной чувствительностью, например, из-за возраста, ограниченной функции печени или лечения другими препаратами, влияющими на окисление. Индукторы CYP3A4 и CYP2C19 могут приводить к образованию концентраций, ниже ожидаемых, вследствие чего лекарственные средства не будут оказывать желаемого эффекта. Для достижения желаемого эффекта может потребоваться коррекция дозы.

Влияние других веществ на фармакокинетику диазепама

Ингибиторы ферментов

Сок грейпфрута содержит сильные ингибиторы CYP3A4. Когда диазепам принимали с грейпфрутовым соком вместо воды, сила действия диазепама значительно увеличилась (AUC — в 3,2 раза; Cmax — в 1,5 раза), а продолжительность периода до достижения Cmax возросла.

Противогрибковые производные азолов замедляют пути обмена веществ CYP3A4 и CYP2C19 и усиливают действие диазепама (относительная биодоступность AUC-отношение диазепама для флуконазола составляет 2,5, для вориконазола — 2,2) и удлиняют период полувыведения диазепама (для флуконазола — с 31 часа до 73 часов, для вориконазола — с 31 часа до 61 часа). Влияние противогрибковых средств на уровень диазепама можно было наблюдать уже через 4 часа после приёма и далее. Как установлено в тестах на психомоторную способность, итраконазол оказывает умеренное влияние без клинически значимого взаимодействия с диазепамом.

Ингибитор обратного захвата серотонина флувоксамин также является ингибитором обоих путей реакции расщепления диазепама; он не только увеличивает силу действия диазепама на 180 % и удлиняет его период полувыведения с 51 часа до 118 часов, но и усиливает действие и продолжительность периода до достижения равновесного состояния (Steady State) десметил-метаболитов. Флуоксетин оказывал умеренное влияние на значения AUC для диазепама (увеличение примерно на 50 %) и не влиял на психомоторную реакцию, поскольку комбинированные концентрации диазепама и десметилдиазепама с флуоксетином и без него были схожими.

Комбинированные гормональные препараты для предотвращения беременности снижают клиренс диазепама (на 40 %) и увеличивают период его полувыведения (на 47 %). Психомоторные нарушения, вызванные диазепамом, у женщин, принимающих контрацептивы, в определённых случаях более выражены во время 7-дневного перерыва при менструации, когда соответствующий гормональный препарат не принимается, чем во время приёма контрацептива. Существуют определённые данные о том, что бензодиазепины могут увеличивать частоту прорывных кровотечений у женщин, пользующихся гормональными контрацептивами. Взаимодействия лекарственных средств, приводящего к беременности, не наблюдалось.

Ингибитор протонной помпы омепразол, ингибитор CYP2C19 и CYP3A4, при приёме дозы 20 мг один раз в сутки вызывает увеличение AUC диазепама на 40 % и удлинение периода полувыведения на 36 %. В дозе 40 мг один раз в сутки омепразол увеличивает AUC диазепама на 122 %, а период полувыведения — на 130 %. Элиминация десметилдиазепама также была снижена. Эффект омепразола наблюдался только у быстрых, но не у медленных метаболизаторов CYP2C19. Эзомепразол (но не лансопразол или пантопразол) способен подавлять метаболизм диазепама до того же уровня, что и омепразол.

Циметидин, антагонист гистаминовых Н2-рецепторов, подавляющий несколько CYP-изоферментов, включая CYP3A4 и CYP2C19, уменьшает клиренс диазепама и десметилдиазепама на 40–50 %. Эффект после однодневного и после длительного приёма циметидина одинаков и приводит после приёма однократной дозы диазепама к большей силе действия по сравнению с диазепамом и его основным метаболитом и удлинению периода их полувыведения, а после многократных доз диазепама — к более высоким концентрациям в равновесном состоянии. При одновременном применении циметидина наблюдалась усиленная седация. У H2-антагонистов (ранитидин и фамотидин) такой фармакокинетической взаимодействие не установлено.

Дисульфирам подавляет метаболизм диазепама (среднее снижение клиренса на 41 %, удлинение периода полувыведения на 37 %) и, вероятно, также дальнейшее расщепление активных метаболитов диазепама. В результате может возникнуть усиленный седативный эффект.

При лечении туберкулёза применение диазепама может изменяться. В присутствии изониазида AUC по сравнению с диазепамом и период полувыведения диазепама увеличивались (в среднем на 33–35 %), причём наибольшие изменения зафиксированы у пациентов с фенотипом медленного ацетилирования.

Блокатор кальциевых каналов дилтиазем, субстрат тех же CYP-изоферментов, что и диазепам, и ингибитор CYP3A4, увеличивал AUC (примерно на 25 %) и удлинял период полувыведения (на 43 % у интенсивных метаболизаторов CYP2C19) диазепама, при этом различия между пациентами с разным CYP2C19-фенотипом были незначительными. При наличии дилтиазема сила действия по сравнению с десметилдиазепамом также имела тенденцию к росту.

Первичный метаболит иделализибу является мощным ингибитором CYP3A4 и повышал концентрацию диазепама в сыворотке крови, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Психостимуляторы модафинил и армодафинил индуцируют CYP3A4 и подавляют CYP2C19, возможно, замедляют выведение диазепама и вызывают чрезмерную седацию.

Индуктор ферментов

Рифампицин оказывает очень сильное индуцирующее действие на CYP3A4, а также имеет значительное ускоряющее влияние на путь CYP2C19. При дозе 600 мг в сутки в течение 7 дней клиренс диазепама увеличивался в 4,3 раза, а AUC уменьшалась на 77 %. Кроме того, наблюдалось существенное снижение силы действия по сравнению со всеми метаболитами диазепама. При удвоении суточной дозы рифампицина дальнейшего усиления эффектов этого вещества не происходило.

Карбамазепин является известным индуктором CYP3A4 и ускорял выведение (увеличение клиренса, уменьшение периода полувыведения) диазепама в 3 раза, в то время как концентрация десметилдиазепама повышалась.

Пища и антацидные препараты

Пища и антацидные препараты могут уменьшить скорость всасывания диазепама из таблетки (снижение Cmax примерно на 30 %), но не уменьшить AUC; это может привести к ослаблению эффекта после применения однократной дозы. Однако многократные дозы в процессе лечения не влияют на концентрацию в равновесном состоянии.

Прокинетические препараты, например, метоклопрамид, могут ускорить всасывание диазепама. Метоклопрамид, введённый внутривенно, а не перорально, ускоряет всасывание диазепама и повышает Cmax, достигаемую после перорального приёма.

Наркотики (морфин, петидин) снижают скорость всасывания и Cmax диазепама, принятого перорально.

Влияние диазепама на фармакокинетику других веществ

Никакого индуцирующего или подавляющего влияния диазепама на метаболические ферменты не установлено. Однако имеют место определённые взаимодействия с другими лекарственными средствами, при которых диазепам выступает как инициатор.

Терапия фенитоином в сочетании с диазепамом была связана с повышенной концентрацией и усилением интоксикации фенитоином. Однако некоторые авторы не обнаружили взаимодействия или даже пониженную концентрацию фенитоина в плазме крови при его применении вместе с диазепамом.

Фармакодинамическое взаимодействие

Пациентам, которые применяют диазепам, следует избегать употребления алкоголя (см. раздел «Особенности применения»).

Указания по другим веществам со снотворным действием на ЦНС, в том числе алкоголю, также можно найти в разделе «Передозировка».

Также могут возникать усиленные побочные реакции, такие как седация и угнетение сердечно-дыхательной деятельности, когда диазепам применяют вместе со снотворно-седативными веществами, включая алкоголь.

Имеется несколько сообщений о тяжёлой гипотензии, угнетении дыхания или потере сознания у пациентов, лечившихся клозапином в комбинации с бензодиазепинами, включая диазепам.

Следует ожидать, что седативное действие на ЦНС усилится, если комбинируются фенотиазины и бензодиазепины; сообщалось о седации, угнетении дыхания и блокаде дыхательных путей при комбинированном применении левопромазина и диазепама.

Оланзапин и диазепам усиливают седативный эффект и гипотензию без фармакокинетического взаимодействия. Одновременное парентеральное применение не рекомендуется.

Диазепам усиливает субъективный опиоидный эффект метадона. Он усиливает влияние метадона на диаметр зрачка и седацию, а также вызывает значительно большую задержку времени реакции по сравнению с применением только одного метадона. Фармакокинетического взаимодействия между двумя лекарственными веществами нет.

У некоторых пациентов при комбинированном применении леводопы и диазепама наблюдалась обратимая потеря контроля над болезнью Паркинсона. Это может быть обусловлено снижением уровня стриатального дофамина.

Ксантины теофиллин и кофеин частично противодействуют седативному и, возможно, анксиолитическому действию диазепама, блокируя аденозиновые рецепторы.

Предварительное лечение диазепамом изменяет фармакодинамику и фармакокинетику анестезирующего средства кетамина. N-деметилирование кетамина замедлялось, что приводило к удлинению периода полувыведения и вызванной кетамином продолжительности наркоза. При наличии диазепама требуется меньшая концентрация кетамина для достижения достаточной анестезии.

Теофиллин может подавлять действие диазепама.

Неизвестно о взаимодействии с распространёнными противодиабетическими средствами, антикоагулянтами и диуретиками.

Рифампицин мощно влияет на активность ферментов в печени, вследствие чего метаболизм диазепама в печени усиливается.

При сочетании диазепама с опиатами, ухудшающими дыхание, следует обратить внимание на возможное усиление угнетения дыхания.

Особенности применения.

Одновременный прием алкоголя/веществ с седативным действием на ЦНС

Необходимо избегать одновременного применения диазепама и алкоголя или других снотворно-седативных веществ. Такое одновременное применение может усиливать клиническое действие диазепама с возможными последствиями, такими как глубокая седация, которая может привести к коме или смерти, клинически значимое угнетение дыхания и/или сердечно-сосудистой системы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Анамнестическое злоупотребление алкоголем и лекарственными средствами

Диазепам следует применять с особой осторожностью у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем, лекарственными средствами или наркотиками. Применение диазепама следует избегать у пациентов с зависимостью от снотворно-седативных веществ, включая алкоголь.

Исключением из вышеуказанных случаев является лечение симптомов острой абстиненции. Пациенту следует предостеречь от одновременного употребления алкоголя, поскольку такое сочетание может усилить нежелательные эффекты обоих веществ.

Нарушения функции печени

Бензодиазепины при серьезных нарушениях функции печени могут вызывать развитие эпизодов печеночной энцефалопатии. Поэтому пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует применять диазепам с особой осторожностью (см. раздел «Противопоказания»).

Психиатрические и «парадоксальные» реакции

Известно, что применение бензодиазепинов может привести к парадоксальным реакциям, таким как беспокойство, возбуждение, раздражительность, агрессивность, тревожное состояние, бред, гнев, ночные кошмары, галлюцинации, психоз, поведение, привлекающее внимание, и другие поведенческие расстройства. В таких случаях прием препарата следует прекратить. Такие реакции чаще наблюдаются у детей и пожилых пациентов.

Амнезия

Следует обратить внимание, что бензодиазепины могут вызывать антероградную амнезию. Антероградная амнезия может возникать даже при применении терапевтических доз, при этом риск возрастает при применении более высоких доз. Амнестические эффекты могут сопровождаться поведением, привлекающим внимание.

Привыкание

После многократного длительного применения диазепама может наблюдаться некоторая потеря реакции на действие бензодиазепинов.

Дети и новорожденные

Безопасность и эффективность диазепама у детей в возрасте до 6 месяцев не изучались. В этой возрастной группе диазепам следует применять с большой осторожностью и только при отсутствии других альтернатив лечения.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста и ослабленным пациентам следует применять меньшие дозы.

Дыхательная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при диагностированной сердечно-дыхательной недостаточности, поскольку седативные средства, такие как диазепам, могут усиливать имеющееся угнетение дыхания.

Как и при применении любого вещества со снотворно-седативными и/или миорелаксирующим свойствами, следует проявлять особую осторожность при назначении диазепама пациентам с миастенией из-за имеющейся мышечной слабости (см. раздел «Противопоказания»).

Внутривенные инъекции диазепама следует проводить с особой осторожностью. Сообщалось о случаях апноэ или остановки сердца, преимущественно у пожилых и тяжелобольных пациентов, а также у пациентов с сердечной или дыхательной недостаточностью.

Бензиловый спирт, содержащийся в ампулах диазепама, может нанести необратимый вред новорожденным, особенно недоношенным. Поэтому ампулы следует использовать для этих пациентов только в случае отсутствия альтернатив лечения.

Для инъекции нельзя использовать очень мелкие вены. Особенно следует по возможности избегать внутрьартериальных инъекций или экстравазатов, поскольку после быстрой внутривенной инъекции могут возникать венозный тромбоз, флебит, местные раздражения, отеки, реже — сосудистые изменения.

Следует соблюдать осторожность при применении диазепама в ампулах у пациентов с синдромом апноэ во сне, поскольку это может усиливать имеющееся угнетение дыхания.

Зависимость

Прием бензодиазепинов может привести к психической и физической зависимости. Этот риск повышается при длительном приеме, приеме высоких доз и у пациентов с диагностированным злоупотреблением алкоголем и/или лекарственными средствами/наркотиками. Сообщались случаи злоупотребления пациентами несколькими наркотиками. Лекарственное средство Диазепам-Фармак следует применять с особой осторожностью у пациентов, в анамнезе которых имеется злоупотребление алкоголем или наркотиками. Симптомы абстиненции возникают преимущественно после резкой отмены препарата и в более легких случаях ограничиваются тремором, беспокойством, нарушением сна, чувством сильного страха, напряжением, головной болью, диареей, болью в мышцах, спутанностью сознания, раздражительностью и слабостью концентрации. Однако могут также возникать симптомы, такие как повышенное потоотделение, спазмы в мышцах и животе, нарушения восприятия, а в редких случаях — бред и судороги. В тяжелых случаях могут возникать такие симптомы: потеря ощущения реальности, деперсонализация, гиперакузия, ощущение онемения и покалывания в конечностях, повышенная чувствительность к свету, шуму и физическому прикосновению, галлюцинации.

Начало проявлений абстиненции варьируется от нескольких часов до недели и более после прекращения терапии в зависимости от продолжительности действия вещества.

Чтобы свести риск зависимости к минимуму, бензодиазепины следует назначать только после тщательной проверки показаний и применять в течение максимально короткого периода (например, в качестве снотворного средства в большинстве случаев не дольше четырех недель). Необходимо периодически проверять, требуется ли продолжение лечения. Более длительное лечение показано только некоторым пациентам (например, при панических расстройствах), а польза по сравнению с рисками менее очевидна.

Чтобы предотвратить проявления абстиненции, рекомендуется в каждом случае отменять препарат постепенным уменьшением дозы. При возникновении проявлений абстиненции требуется регулярный медицинский контроль и поддержка пациента.

При применении бензодиазепинов переход на бензодиазепин с значительно более коротким периодом полувыведения может вызвать симптомы абстиненции.

Синдром отмены

Под этим понимают кратковременное психотическое расстройство, при котором усиливаются симптомы, приведшие к лечению диазепамом. Он может возникать при отмене лечения. Может сопровождаться другими реакциями, такими как изменения настроения, страх, нарушения сна и беспокойство.

Поскольку риск проявлений абстиненции и синдрома отмены возрастает после резкого прекращения лечения, рекомендуется постепенно уменьшать дозу.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Диазепам-Фармак содержит 0,34 ммоль (или 7,8 мг)/мл натрия. Следует быть осторожным при применении этого лекарственного средства у пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Данное лекарственное средство содержит бензиловый спирт, поэтому его не применяют недоношенным детям и новорожденным. Может вызывать токсические и аллергические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет.

Данный препарат содержит 860 мг пропиленгликоля на ампулу, что эквивалентно 430 мг/мл. Одновременное применение с субстратом алкогольдегидрогеназы, таким как этанол, может вызывать серьезные побочные реакции у детей в возрасте до 5 лет.

Данное лекарственное средство содержит бензойную кислоту (Е 210) и бензоат натрия (Е 211), может повышать риск возникновения желтухи у новорожденных.

Данное лекарственное средство содержит 10 об. % этанола (алкоголя), то есть 80 мг/мл, что эквивалентно 2 мл пива, 0,8 мл вина на мл. Вредно для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении у беременных и кормящих грудью женщин, детей и пациентов с заболеваниями печени и больных эпилепсией.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Если препарат назначается женщине репродуктивного возраста, ей следует обратиться к врачу по поводу прекращения приема препарата, если она планирует беременность или подозревает, что может быть беременной.

Лекарственное средство Диазепам-Фармак не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это крайне необходимо.

Диазепам и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Длительное применение бензодиазепинов во время беременности может вызвать у новорожденного гипотонию, дыхательную недостаточность и гипотермию (см. «Кинетика особых групп пациентов»). Имеются данные, что у новорожденных при применении препаратов этой группы иногда наблюдались симптомы абстиненции. Если диазепам применяется во время родовых схваток и родов, необходимо соблюдать особую осторожность, поскольку большие однократные дозы могут привести к нарушению ритма сердца у нерожденного ребенка, а также вызвать гипотонию, слабость сосательного рефлекса, гипотермию и умеренное угнетение дыхания (синдром «floppy infant» — синдром «вялого младенца») у новорожденного. Следует учитывать, что ферментная система, участвующая в метаболизме диазепама, у новорожденных (особенно у недоношенных) развита не полностью.

Грудное вскармливание

Диазепам и его метаболиты проникают в грудное молоко. Если применение диазепама в период грудного вскармливания однозначно неизбежно, грудное вскармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Диазепам оказывает выраженное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Перед тем, как пациенты получат диазепам, их следует предупредить, чтобы они не управляли автомобилем и не работали с механизмами, пока не выздоровеют. Врач должен решить, когда эту деятельность можно возобновить.

Кроме того, пациента следует предостеречь от одновременного употребления алкоголя, поскольку такое сочетание может усилить побочные реакции от обоих веществ. Если продолжительность сна недостаточна или употребляется алкоголь, может увеличиться вероятность нарушения внимания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы.

Примерно через неделю лечения целесообразно проверить, можно ли уменьшить дозу препарата.

Для достижения максимальной пользы необходимо тщательно подбирать дозу индивидуально.

Указанные ниже обычные суточные дозы удовлетворяют потребности большинства пациентов, хотя в некоторых случаях может потребоваться более высокая доза.

Для взрослых и подростков обычно рекомендуются парентеральные дозы в диапазоне от 2 до 20 мг внутримышечно или внутривенно в зависимости от массы тела, показаний и степени тяжести симптомов, подлежащих лечению. При определённых показаниях (например, столбняк) в зависимости от обстоятельств могут потребоваться более высокие дозы. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции печени должны получать уменьшенную дозу препарата (см. «Специальные указания по дозировке»).

В начале лечения эти пациенты должны находиться под регулярным наблюдением, чтобы при необходимости можно было уменьшить дозировку и/или увеличить интервал между введениями препарата, с целью предотвращения передозировки вследствие кумуляции.

Внутривенное введение диазепама следует проводить медленно (примерно 0,5–1 мл в минуту), поскольку при слишком быстром введении может возникнуть апноэ; оборудование для реанимации должно всегда находиться под рукой.

Специальные указания по дозировке

Анестезиология

Премедикация и введение в наркоз

Премедикация: 10–20 мг (детям 0,1–0,2 мг на килограмм массы тела) внутримышечно за час до введения в наркоз.

Введение в наркоз: 0,2–0,5 мг на килограмм массы тела внутривенно.

Базовая седация перед лечебными процедурами, исследованиями и вмешательствами, оказывающими психическое воздействие

10–30 мг (детям 0,1–0,2 мг на килограмм массы тела) внутривенно.

Наилучший способ индивидуального подбора дозы для каждого пациента — введение начальной дозы 5 мг = 1 мл (или детям 0,1 мг на килограмм массы тела), а затем повторных доз по 2,5 мг (или детям 0,05 мг на килограмм массы тела) с интервалом 30 секунд до момента смыкания век.

Гинекология и акушерство

Эклампсия: при наличии судорог или угрозе их возникновения, когда сульфат магния противопоказан или недоступен: 10–20 мг внутривенно, дальнейшее введение при необходимости внутривенно или с помощью непрерывной капельной инфузии (до 100 мг за 24 часа). При продолжающихся судорогах, несмотря на введение сульфата магния, диазепам можно вводить внутривенно в дозе 5–10 мг.

Столбняк

0,1–0,3 мг на килограмм массы тела с интервалами 1–4 часа внутривенно или непрерывная капельная инфузия (3–4 мг на килограмм массы тела в течение 24 часов), при необходимости одинаковые дозы также одновременно перорально через зонд.

Эпилептический статус

0,15–0,25 мг на килограмм массы тела внутривенно, при необходимости повторение через 10–15 минут, возможно с помощью непрерывной капельной инфузии (максимальная доза: 3 мг на килограмм массы тела за 24 часа).

Состояние возбуждения

Острые тревожные состояния, двигательное беспокойство, белая горячка: впервые 0,1–0,2 мг на килограмм массы тела внутривенно, повторение с восьмичасовыми интервалами до исчезновения острых симптомов, затем продолжение лечения перорально.

Внутривенное введение

Имеются данные о том, что диазепам может адсорбироваться на инфузионных мешках и системах из синтетических материалов, особенно содержащих ПВХ, в результате чего концентрация диазепама снижается на 50 % или более, особенно если подготовленный мешок хранится 24 часа или дольше, в условиях повышенной температуры окружающей среды, при использовании комплекта длинных трубок или медленной скорости инфузии. По возможности следует избегать применения мешков и инфузионных систем, содержащих ПВХ, для введения диазепама (см. «Другие указания»). При введении диазепама следует соблюдать осторожность при замене мешков и инфузионных систем, содержащих ПВХ, на другие из другого материала.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени нельзя лечить таблетками диазепама (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции печени необходимо применять минимально возможную дозу.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста необходимо применять минимально возможную дозу. В начале лечения эти пациенты должны находиться под регулярным наблюдением, чтобы при необходимости можно было уменьшить дозировку и/или увеличить интервал между введениями препарата, с целью предотвращения передозировки вследствие кумуляции (см. «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). Фармакологическое действие бензодиазепинов проявляется сильнее у пациентов пожилого возраста, чем у более молодых пациентов, даже при одинаковых концентрациях бензодиазепина в плазме крови. Это можно объяснить возрастными изменениями взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами, пострецепторных механизмов и функции органов.

Дети и подростки

0,1–0,3 мг на килограмм массы тела в сутки.

Дети

Бензодиазепины не следует применять детям без тщательного уточнения показаний; продолжительность лечения должна быть максимально короткой.

Новорождённые
Применять для этих пациентов только в случае отсутствия альтернативного лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка

Симптомы

При передозировке бензодиазепины часто вызывают сонливость, атаксию, дизартрию и нистагм. Передозировка диазепама редко угрожает жизни, если препарат принимался в одиночку, но может привести к арефлексии, апноэ, артериальной гипотензии, угнетению сердечно-дыхательной деятельности и коме. При возникновении комы она, как правило, длится несколько часов, но может быть более продолжительной и циклической, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с заболеваниями дыхательных путей влияние бензодиазепинов на угнетение дыхания является более серьёзным.

Бензодиазепины усиливают действие других веществ с седативным влиянием на ЦНС, включая алкоголь.

Лечение

Контролировать жизненно важные функции организма пациента и в зависимости от клинического состояния применять соответствующие поддерживающие мероприятия. В частности, пациентам может потребоваться симптоматическое лечение влияния на сердечно-дыхательную деятельность и ЦНС.

Следует предотвратить дальнейшее всасывание с помощью соответствующих методов, например, промывание желудка или приём активированного угля в течение 1–2 часов. При применении активированного угля у пациентов со снисхождением необходимо обеспечить защиту дыхательных путей. При комбинированном приёме можно рассмотреть возможность промывания желудка, но не как обычную меру.

Если седативное действие на ЦНС является серьёзным, следует рассмотреть возможность применения флумазенила — антагониста бензодиазепинов. Однако применение должно осуществляться под регулярным наблюдением. Препарат имеет короткий период полувыведения (около 1 часа), поэтому пациенты, которым назначен флумазенил, должны находиться под наблюдением после окончания его действия. При применении флумазенила у пациентов с эпилепсией, получающих бензодиазепины, рекомендуется соблюдать осторожность. Флумазенил следует применять с максимальной осторожностью после приёма лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности (например, трициклических антидепрессантов). Для получения дополнительной информации о правильном применении флумазенила следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве.

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых сообщают наиболее часто: онемение и мышечная слабость; это, как правило, зависит от дозы. Эти проявления возникают преимущественно в начале терапии и обычно исчезают при длительном применении.

Исследования. При внутривенном введении повышается уровень щелочной фосфатазы в крови, очень редко — повышение трансаминаз, нерегулярный пульс.

Со стороны нервной системы. Атаксия, дизартрия, невнятная речь, головная боль, тремор, головокружение, снижение внимания.

При применении терапевтических доз может возникать антероградная амнезия, при этом риск возрастает с увеличением дозы. Амнезия может сопровождаться неадекватным поведением.

Со стороны органов зрения. Двоение в глазах, нечеткость зрения.

Со стороны психики. Парадоксальные реакции, такие как беспокойство, ажитация, раздражительность, дезориентация, агрессивность, нервозность, враждебность, тревожные состояния, бред, гнев, ночные кошмары, необычные сновидения, галлюцинации, психоз, гиперактивность, неадекватное поведение и другие нежелательные эффекты со стороны поведения. В таких случаях прием препарата следует прекратить. Вероятность возникновения подобных реакций выше у детей и пожилых пациентов.

Спутанность сознания, психические и эмоциональные расстройства, депрессия, изменения либидо.

Длительный прием (даже в терапевтических дозах) может привести к развитию физической зависимости: прекращение терапии может привести к симптомам абстиненции или синдрому отмены препарата (см. раздел «Анамнестическое злоупотребление алкоголем и лекарственными средствами» и «Зависимость»).

Сообщалось о злоупотреблении бензодиазепинами у потребителей нескольких наркотиков (см. раздел «Особенности применения»/«Зависимость»).

Со стороны костно-мышечной системы. Мышечная слабость. Сообщалось о многочисленных случаях падений и переломов у пациентов, принимавших бензодиазепины. Риск возрастает при одновременном приеме седативных средств (включая алкогольные напитки), а также у пожилых пациентов.

Со стороны пищеварительной системы. Тошнота, боль в животе, сухость во рту или усиленное слюноотделение (гиперсаливация), диарея, запор и другие желудочно-кишечные расстройства.

Гепатобилиарные расстройства. Очень редко — желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Артериальная гипотензия, угнетение кровообращения, нерегулярный пульс, сердечная недостаточность, включая остановку сердца.

Со стороны мочевыделительной системы. Недержание мочи, задержка мочи.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сыпь.

Со стороны органов слуха. Головокружение.

Со стороны дыхательной системы. Угнетение дыхания, в том числе остановка дыхания.

Общие нарушения и поражения в месте введения. Возможны тромбоз вен, флебит, раздражение в месте инъекции, местный отек или — несколько реже — сосудистые изменения, особенно после быстрой внутривенной инъекции. Для инъекции нельзя использовать очень мелкие вены, особенно следует категорически избегать внутривенно-артериальных инъекций или экстравазатов. Внутримышечная инъекция может привести к местным раздражениям, в отдельных случаях может возникнуть эритема в месте инъекции. Относительно часто можно наблюдать чувствительность к надавливанию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 25 °С.

После разведения хранить в течение 24 часов при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения этот препарат следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда разведение проводится в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство Диазепам-Фармак можно разводить следующими растворами для инфузий: натрия хлорид 0,9 %, глюкоза 5 % или глюкоза 10 %.

Использование емкостей и инфузионных систем, содержащих ПВХ, может привести к снижению концентрации диазепама (см. «Специальные инструкции по дозированию»).

Упаковка. По 2 мл в ампуле из светозащитного стекла; по 5 ампул в блистере; по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.