Diazepam-Farmak
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIACEPAM-FARMAK (DIACEPAM-FARMAK)
Composición:
Principio activo: diazepam;
1 ml de solución inyectable contiene diazepam 5 mg;
Sustancias auxiliares: propilenglicol, etanol 96 %, benzoato de sodio (E 211), alcohol bencílico, ácido benzoico (E 210), ácido clorhídrico diluido, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora a amarilla o amarilla con tonalidad verdosa.
Grupo farmacoterapéutico. Psicolepéticos. Ansiolíticos. Derivados del benzodiazepino. Código ATC N05B A01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El diazepam pertenece al grupo de tranquilizantes benzodiazépicas que poseen propiedades ansiolíticas, sedantes, miorrelajantes, anticonvulsivantes y amnésicas. Su acción se potencia gracias a la formación de metabolitos activos (principalmente desmetildiazepam). El efecto de las benzodiazepinas sobre el sistema nervioso central (SNC) se extiende como resultado del aumento de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibitorias. En presencia de benzodiazepinas, la afinidad del receptor GABAérgico por el neurotransmisor aumenta mediante una modulación alostérica positiva, lo que conduce a un efecto potenciado del GABA liberado sobre el flujo de iones cloruro a través de la membrana postsináptica.
Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración intramuscular se produce una absorción completa. La velocidad de absorción varía y depende del lugar y profundidad de la inyección.
Con la administración diaria, el nivel de diazepam alcanza un estado de equilibrio en aproximadamente 5 días; se necesita aproximadamente el doble de tiempo para que el desmetildiazepam alcance el estado de equilibrio. Las concentraciones medias de diazepam en estado de equilibrio tras la administración una vez al día son aproximadamente el doble de las concentraciones máximas del principio activo tras la primera dosis.
Durante el tratamiento, el periodo de semivida del diazepam puede aumentar en un 50 % debido a la disminución del aclaramiento hepático. Los informes sobre cambios en los niveles plasmáticos durante el tratamiento prolongado son contradictorios. Por un lado, durante el tratamiento prolongado se observó una disminución significativa del nivel de diazepam, posiblemente debido a la autoinducción metabólica; por otro lado, en otros estudios, la concentración plasmática tanto del diazepam como de su metabolito desmetilado no dependió de la duración de la terapia.
Distribución
A pesar del alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (98-99 %, principalmente a la albúmina y en menor medida al glucoproteína ácida α1), el diazepam se distribuye ampliamente en los tejidos. Tras la administración intravenosa se observa una marcada fase de distribución en plasma con un periodo de semivida de hasta 3 horas. El volumen de distribución en estado de equilibrio, tras mediciones de concentración en plasma, oscila en promedio entre 0,88 y 1,1 l/kg. Tanto el grado de unión a proteínas plasmáticas como el volumen de distribución del desmetildiazepam son similares a los del diazepam.
El alto grado de unión a proteínas plasmáticas limita la penetración del diazepam en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El nivel en LCR en humanos tras una dosis única o dosis múltiples y el nivel de principio activo libre en plasma son similares. Tras dosis múltiples, puede producirse una acumulación significativa de desmetildiazepam en el LCR, pero no de diazepam. Estudios en humanos y experimentales en animales han demostrado que el diazepam se absorbe muy rápidamente en el tejido cerebral y alcanza rápidamente el equilibrio, con una concentración en estado de equilibrio en el cerebro superior a la del plasma. En ratones machos, el perfil temporal de ocupación de receptores correlacionó bien con el perfil temporal de las concentraciones totales de diazepam y sus metabolitos en el cerebro.
Metabolismo
El diazepam se metaboliza principalmente en un metabolito farmacológicamente activo, como el desmetildiazepam, mediante una vía de escisión que representa el 50-60 % del aclaramiento total del diazepam; la hidroxilación en el 3 (27 % del aclaramiento total del diazepam) es más lenta y conduce únicamente a niveles bajos en plasma de los productos de oxidación temazepam y oxazepam. El temazepam y el oxazepam se conjugan posteriormente con glucurónidos. Tras múltiples dosis de diazepam, la relación de concentraciones plasmáticas desmetildiazepam/diazepam fue de 1,1 ± 0,2, temazepam/diazepam de 0,11 ± 0,05 y oxazepam/diazepam de 0,09 ± 0,03.
La oxidación del diazepam ocurre mediante isoformas del citocromo P450: la formación de desmetildiazepam se debe principalmente a CYP2C19 y CYP3A, y la de 3-hidroxidiazepam (temazepam) y oxazepam a CYP3A. Dado que CYP2C19 es polimórfico, se pueden distinguir metabolizadores rápidos (EMs) y metabolizadores lentos (PMs) del diazepam. En los PMs, el aclaramiento del diazepam tras una dosis única fue significativamente menor (12 frente a 26 ml/min) y el periodo de semivida más largo (88 horas frente a 41 horas) que en los EMs. Además, los PMs tras una dosis única (5-10 mg) tuvieron un aclaramiento más bajo, un área mayor bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) y un periodo de semivida más prolongado del desmetildiazepam. Parece que este polimorfismo presenta diferencias étnicas.
Eliminación
La curva de eliminación del diazepam es bifásica y consta de una fase inicial de distribución con un periodo de semivida de hasta 3 horas y una fase final de eliminación. Los valores típicos del periodo de semivida oscilan entre 24-48 horas para el diazepam y entre 40-100 horas para el metabolito activo desmetildiazepam. El aclaramiento del diazepam es de 20-40 ml/min.
El diazepam se excreta sin cambios solo en pequeñas cantidades, lo que indica que el principio activo se metaboliza casi completamente antes de su eliminación. En la orina, el glucurónido de oxazepam es el metabolito principal.
Cinética en grupos especiales de pacientes
Alteración de la función hepática
La distribución del diazepam y del desmetildiazepam se modifica en enfermedades hepáticas. En casos de hepatitis viral aguda, el periodo de semivida del diazepam se duplica aproximadamente, pero vuelve lentamente a la normalidad tras la recuperación del paciente. En pacientes con cirrosis inducida por alcohol, la prolongación del periodo de semivida es más marcada (incremento de 2 a 5 veces). Estos cambios se deben principalmente a alteraciones del metabolismo hepático; posiblemente también contribuye una distribución modificada debido a cambios en la unión a proteínas plasmáticas. La disminución del aclaramiento del diazepam y del desmetildiazepam conduce a su acumulación progresiva con el uso prolongado, lo que a su vez se asocia con una sedación potenciada.
Alteración de la función renal
En caso de insuficiencia renal crónica, la eliminación del diazepam según el aclaramiento de la fracción no unida es similar a la de voluntarios sanos, por lo que, en promedio, la concentración en estado de equilibrio del diazepam no unido con cualquier dosis diaria en pacientes con insuficiencia renal no debería diferir de la de personas sanas. Debido a cambios en la unión a proteínas plasmáticas y en la distribución tisular del diazepam, su periodo de semivida se acortó de (valor medio ± desviación en horas) 92 ± 23 horas en el grupo control a 37 ± 7 horas en pacientes con insuficiencia renal.
Embarazo
El diazepam y el desmetildiazepam atraviesan fácilmente la barrera placentaria. La N-demetilación del diazepam también puede ocurrir en el feto. El tratamiento prolongado conduce a la acumulación de ambas sustancias con alta concentración en el corazón, pulmones y cerebro del feto.
La unión del diazepam a proteínas plasmáticas disminuye durante el embarazo, especialmente en el tercer trimestre, parcialmente debido a la disminución de la concentración de albúmina en suero. Tras la administración de urgencia, los efectos farmacológicos pueden potenciarse.
Pacientes de edad avanzada
La fracción no unida del diazepam correlaciona positivamente con la edad y es mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes. Con la edad, la capacidad hepática para la N-demetilación y la 3-hidroxilación del diazepam disminuye. Se produce una reducción del aclaramiento de la fracción no unida dependiente de la edad, lo que explica el aumento observado de 2 a 4 veces en el periodo de semivida en pacientes de edad avanzada, siendo este efecto más marcado en hombres que en mujeres. Por lo tanto, el grado de acumulación del diazepam farmacológicamente activo no unido tras dosis múltiples es mayor en pacientes de edad avanzada que en adultos más jóvenes.
La eliminación del desmetildiazepam se ralentiza en hombres de edad avanzada, pero no en mujeres.
Niños y adolescentes
El primer día de vida se observó un aumento repentino de las fracciones no unidas de diazepam y desmetildiazepam, duplicándose respecto a los valores al nacimiento. Posteriormente, los valores volvieron a disminuir lentamente para situarse al final de la primera semana de vida dentro del rango de los valores de control. Estos cambios son similares a los cambios en la concentración de ácidos grasos libres.
Los recién nacidos y los prematuros metabolizan el diazepam más lentamente que los niños mayores y los adultos, lo que conduce a un periodo de semivida prolongado (especialmente en recién nacidos prematuros), excepto cuando ha habido exposición externa a sustancias inductoras antes o inmediatamente después del nacimiento. La capacidad de los recién nacidos para los procesos metabólicos implicados en la biotransformación del diazepam, como la hidroxilación, la desmetilación y la conjugación con glucurónido, es limitada hasta alcanzar los cinco meses de vida, tras lo cual las enzimas hepáticas desarrollan una actividad similar o incluso superior a la de los adultos.
El diazepam y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Sin embargo, la leche materna contiene solo el 10 % de la concentración de diazepam en sangre materna. La norma, ajustada por peso corporal, es que el lactante reciba aproximadamente el 5 % de la dosis materna. No obstante, tras la administración repetida de más de 10 mg al día, la cantidad absorbida por el lactante es suficientemente alta, dependiendo de las circunstancias, como para producir efectos (véase «Lactancia materna»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Sedación básica antes de procedimientos terapéuticos o intervenciones psicológicas, tales como endoscopia, cardioversión, cateterismo cardíaco, estudios radiológicos, intervenciones quirúrgicas menores, reducción de luxaciones y fracturas óseas, biopsias, cambio de vendajes en heridas por quemaduras, con el fin de aliviar la preocupación, el miedo o las reacciones agudas al estrés y disminuir la impresión provocada por el tratamiento.
Terapia medicamentosa preoperatoria en pacientes ansiosos y tensos.
Indicaciones en psiquiatría
Tratamiento de la agitación asociada con estados ansiosos agudos y ataques de pánico, en caso de inquietud motora y delirio de tremens (Delirium tremens).
Acción anticonvulsivante
Tratamiento del estado epiléptico y otros estados convulsivos.
Ginecología y obstetricia
Tratamiento de la eclampsia cuando el sulfato de magnesio está contraindicado, no es eficaz o no está disponible.
Relajación muscular
Como adyuvante para aliviar las convulsiones reflejas musculares (incluyendo las tetánicas) en caso de lesiones locales (daño, inflamación), superando estados espasmódicos tras lesión de interneuronas espinales y suprespinales; tales cambios pueden ocurrir, por ejemplo, en espasmos de origen cerebral y paraplejía, así como en atetosis y síndrome de rigidez muscular.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad diagnosticada a las benzodiazepinas o a uno de los excipientes del medicamento.
Insuficiencia respiratoria grave, alteración grave de la función hepática, ya que las benzodiazepinas pueden provocar encefalopatía hepática, síndrome de apnea del sueño y miastenia. No se recomiendan las benzodiazepinas para el tratamiento primario de trastornos psicóticos. Para el tratamiento de la depresión o estados ansiosos en la depresión, las benzodiazepinas no deben usarse por separado, ya que tales pacientes tienen tendencia al suicidio.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Interacción farmacocinética
El metabolismo del diazepam y de su metabolito principal, desmetildiazepam, depende de los isoenzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2C19. Los moduladores de estas enzimas pueden provocar cambios en la intensidad y efecto del diazepam. Cuando se combinan compuestos que afectan simultáneamente a ambas vías oxidativas del metabolismo del diazepam, se observa una interacción fuerte; por el contrario, el efecto es solo moderado incluso para inhibidores potentes si afectan solo a una de las vías del metabolismo del diazepam.
Los inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19 ralentizan el metabolismo y pueden provocar un aumento en la concentración de diazepam y del metabolito desmetilado, intensificando y prolongando así el efecto sedante y ansiolítico. Estos cambios pueden intensificar el efecto del diazepam en pacientes con mayor sensibilidad, por ejemplo, debido a la edad, función hepática limitada o tratamiento con otros fármacos que afectan la oxidación. Los inductores de CYP3A4 y CYP2C19 pueden producir concentraciones inferiores a las esperadas, por lo que el medicamento no tendrá el efecto deseado. Para lograr el efecto deseado, puede ser necesaria una ajuste de la dosis.
Efecto de otras sustancias sobre la farmacocinética del diazepam
Inhibidores enzimáticos
El zumo de pomelo contiene potentes inhibidores de CYP3A4. Cuando el diazepam se tomó con zumo de pomelo en lugar de agua, la intensidad del efecto del diazepam aumentó significativamente (AUC – 3,2 veces; Cmáx – 1,5 veces), y la duración del período hasta alcanzar la Cmáx aumentó.
Los derivados azólicos antifúngicos ralentizan las vías metabólicas CYP3A4 y CYP2C19 y aumentan la intensidad del efecto del diazepam (la biodisponibilidad relativa, AUC-ratio, del diazepam es de 2,5 para fluconazol y 2,2 para voriconazol) y prolongan el período de semivida del diazepam (para fluconazol de 31 a 73 horas, para voriconazol de 31 a 61 horas). El efecto de los antifúngicos sobre el nivel de diazepam fue observable solo 4 horas después de la administración y posteriormente. Según pruebas de capacidad psicomotora, el itraconazol mostró un efecto moderado sin interacción clínicamente significativa con el diazepam.
El inhibidor de la recaptación de serotonina fluvoxamina también es inhibidor de ambas vías del metabolismo del diazepam; no solo aumenta la intensidad del efecto del diazepam en un 180 % y prolonga su semivida de 51 a 118 horas, sino que también incrementa la intensidad del efecto y la duración hasta alcanzar el estado de equilibrio (Steady State) de los metabolitos desmetilados. La fluoxetina tuvo un efecto más moderado sobre los valores de AUC del diazepam (aumento aproximado del 50 %) y no afectó la reacción psicomotora, ya que las concentraciones combinadas de diazepam y desmetildiazepam con y sin fluoxetina fueron similares.
Los anticonceptivos hormonales combinados reducen el aclaramiento del diazepam (en un 40 %) y aumentan su semivida (en un 47 %). Las alteraciones psicomotoras provocadas por el diazepam en mujeres que toman anticonceptivos pueden ser mayores durante la pausa de 7 días durante la menstruación, cuando no se toma el fármaco hormonal, que durante la toma del anticonceptivo. Existen ciertos datos que indican que las benzodiazepinas pueden aumentar la frecuencia de sangrados intermenstruales en mujeres que usan anticonceptivos hormonales. No se ha observado interacción entre medicamentos que resulte en embarazo.
El inhibidor de la bomba de protones omeprazol, inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, al administrarse en dosis de 20 mg una vez al día, provoca un aumento del 40 % en la AUC del diazepam y una prolongación del 36 % en su semivida. En dosis de 40 mg una vez al día, omeprazol aumentó la AUC del diazepam en un 122 % y su semivida en un 130 %. También se redujo la eliminación del desmetildiazepam. El efecto de omeprazol solo se observó en metabolizadores rápidos, pero no en lentos de CYP2C19. El esomeprazol (pero no lansepazol ni pantoprazol) puede suprimir el metabolismo del diazepam hasta el mismo grado que omeprazol.
La cimetidina, antagonista de los receptores H2 de la histamina, que inhibe varios isoenzimas CYP, incluyendo CYP3A4 y CYP2C19, reduce el aclaramiento del diazepam y del desmetildiazepam en un 40-50 %. El efecto tras una dosis única y tras tratamiento prolongado con cimetidina es el mismo y provoca, tras una dosis única de diazepam, un efecto más intenso en comparación con el diazepam y su metabolito principal, así como una prolongación de su semivida, y tras dosis múltiples de diazepam, concentraciones más altas en estado de equilibrio. Con la administración concomitante de cimetidina se observó sedación potenciada. Los antagonistas H2 (ranitidina y famotidina) no han mostrado esta interacción farmacocinética.
El disulfiram inhibe el metabolismo del diazepam (reducción media del aclaramiento en un 41 %, prolongación de la semivida en un 37 %) y probablemente también la posterior descomposición de los metabolitos activos del diazepam. Como resultado, puede producirse un efecto sedante potenciado.
Durante el tratamiento de la tuberculosis, la administración de diazepam puede verse alterada. En presencia de isoniazida, la AUC del diazepam y su semivida aumentaron (en promedio un 33-35 %), siendo los cambios más pronunciados en pacientes con fenotipo de acetilador lento.
El bloqueador de canales de calcio diltiazem, sustrato de los mismos isoenzimas CYP que el diazepam y un inhibidor de CYP3A4, aumentó la AUC (aproximadamente un 25 %) y prolongó la semivida (en un 43 % en metabolizadores intensivos de CYP2C19) del diazepam, con diferencias pequeñas entre pacientes con distintos fenotipos de CYP2C19. En presencia de diltiazem, la intensidad del efecto en comparación con el desmetildiazepam también tiende a aumentar.
El metabolito primario del idelalisib es un potente inhibidor de CYP3A4 y eleva la concentración sérica de diazepam, por lo que se debe considerar una reducción de la dosis.
Los psicoestimulantes modafinilo y armodafinilo inducen CYP3A4 e inhiben CYP2C19, posiblemente prolongando la eliminación del diazepam y provocando sedación excesiva.
Inductor enzimático
La rifampicina ejerce un fuerte efecto inductor sobre CYP3A4 y también tiene un impacto acelerador significativo sobre la vía CYP2C19. Con una dosis de 600 mg/día durante 7 días, el aclaramiento del diazepam aumentó 4,3 veces y la AUC disminuyó un 77 %. Además, se observó una reducción significativa de la intensidad del efecto respecto a todos los metabolitos del diazepam. Al duplicar la dosis diaria de rifampicina, no se produjo un mayor aumento del efecto.
La carbamazepina es un conocido inductor de CYP3A4 y acelera la eliminación (aclaramiento aumentado, semivida reducida) del diazepam en un factor de 3, mientras que la concentración de desmetildiazepam aumenta.
Alimentos y antiácidos
Los alimentos y los antiácidos pueden reducir la velocidad de absorción del diazepam desde la tableta (reducción de la Cmáx en aproximadamente un 30 %), pero no reducen la AUC; esto puede provocar un efecto atenuado tras una dosis única. Sin embargo, dosis múltiples durante el tratamiento no afectan la concentración en estado de equilibrio.
Los medicamentos procinéticos, como la metoclopramida, pueden acelerar la absorción del diazepam. La metoclopramida administrada por vía intravenosa, pero no por vía oral, acelera la absorción del diazepam y aumenta la Cmáx alcanzada tras la administración oral.
Los narcóticos (morfina, petidina) reducen la velocidad de absorción y la Cmáx del diazepam administrado por vía oral.
Efecto del diazepam sobre la farmacocinética de otras sustancias
No se ha demostrado ningún efecto inductor o inhibitorio del diazepam sobre las enzimas metabólicas. Sin embargo, existen ciertas interacciones con otros medicamentos en las que el diazepam actúa como promotor.
El tratamiento con fenitoína combinado con diazepam se ha asociado con una concentración elevada y un aumento de la intoxicación por fenitoína. Sin embargo, algunos autores no han detectado interacción o incluso una disminución de la concentración plasmática de fenitoína cuando se administró junto con diazepam.
Interacción farmacodinámica
Los pacientes que toman diazepam deben evitar el consumo de alcohol (ver sección «Precauciones de uso»).
Las advertencias sobre otras sustancias con efecto sedante sobre el SNC, incluyendo el alcohol, también se pueden encontrar en la sección «Sobredosis».
También pueden producirse reacciones adversas potenciadas, como sedación e inhibición cardiorespiratoria, cuando el diazepam se administra junto con sustancias sedantes e hipnóticas, incluyendo el alcohol.
Existen varios informes sobre hipotensión grave, depresión respiratoria o pérdida de conciencia en pacientes tratados con clozapina en combinación con benzodiazepinas, incluyendo diazepam.
Se debe esperar que el efecto sedante sobre el SNC aumente cuando se combinan fenotiazinas y benzodiazepinas; se han reportado casos de sedación, depresión respiratoria y obstrucción de las vías respiratorias con la administración combinada de levomepromazina y diazepam.
La olanzapina y el diazepam potencian el efecto sedante y la hipotensión sin interacción farmacocinética. No se recomienda la administración parenteral simultánea.
El diazepam potencia el efecto opioide subjetivo de la metadona. Aumenta el efecto de la metadona sobre el diámetro de la pupila y la sedación, y provoca un retraso significativamente mayor en el tiempo de reacción en comparación con el uso exclusivo de metadona. No existe interacción farmacocinética entre ambas sustancias.
En algunos pacientes, la administración combinada de levodopa y diazepam se ha asociado con una pérdida reversible del control de la enfermedad de Parkinson. Esto puede deberse a una reducción del nivel de dopamina estriatal.
Las xantinas teofilina y cafeína contrarrestan parcialmente el efecto sedante y posiblemente ansiolítico del diazepam, bloqueando los receptores de adenosina.
El tratamiento previo con diazepam altera la farmacodinámica y farmacocinética del agente anestésico ketamina. La N-demetilación de la ketamina se ralentiza, lo que provoca una prolongación de su semivida y de la duración de la anestesia inducida por ketamina. En presencia de diazepam, se requiere una concentración menor de ketamina para lograr una anestesia adecuada.
La teofilina puede inhibir la acción del diazepam.
No se conocen interacciones con antidiabéticos comunes, anticoagulantes o diuréticos.
La rifampicina actúa potente sobre el desarrollo de la actividad enzimática en el hígado, acelerando así el metabolismo del diazepam.
En caso de combinación de diazepam con opioides que empeoran la respiración, debe tenerse en cuenta la posible potenciación de la depresión respiratoria.
Características de uso.
Ingesta simultánea de alcohol/sustancias con efecto sedante sobre el SNC
Debe evitarse la administración simultánea de diazepam con alcohol u otras sustancias hipnótico-sedantes. Esta combinación puede potenciar el efecto clínico del diazepam, con consecuencias posibles como sedación profunda que podría conducir al coma o la muerte, depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente significativa (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Sobredosis»).
Antecedentes de abuso de alcohol y medicamentos
El diazepam debe administrarse con extrema precaución a pacientes con antecedentes previos de abuso de alcohol, medicamentos o drogas. Debe evitarse el uso de diazepam en pacientes con dependencia de sustancias hipnótico-sedantes, incluido el alcohol.
La excepción a lo anterior es el tratamiento de los síntomas de abstinencia aguda. Se debe advertir al paciente que evite la ingesta simultánea de alcohol, ya que esta combinación puede multiplicar los efectos adversos de ambas sustancias.
Alteraciones de la función hepática
Se sabe que las benzodiazepinas pueden provocar episodios de encefalopatía hepática en caso de alteración grave de la función hepática. Por tanto, el diazepam debe administrarse con especial precaución a pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).
Reacciones psiquiátricas y «paradójicas»
Se sabe que el uso de benzodiazepinas puede provocar reacciones paradójicas, tales como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ansiedad, delirio, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros trastornos del comportamiento. En tales casos, debe suspenderse la administración del medicamento. Estas reacciones se observan con mayor frecuencia en niños y pacientes de edad avanzada.
Amnesia
Debe tenerse en cuenta que las benzodiazepinas pueden provocar amnesia anterógrada. Esta amnesia puede aparecer incluso con dosis terapéuticas, y el riesgo aumenta con el uso de dosis más altas. Los efectos amnésicos pueden ir acompañados de comportamientos inadecuados.
Dependencia física
Tras el uso repetido de diazepam durante un período prolongado, puede producirse cierta pérdida de respuesta a los efectos de las benzodiazepinas.
Niños y recién nacidos
La seguridad y eficacia del diazepam en niños menores de 6 meses no han sido estudiadas. En este grupo de edad, el diazepam debe administrarse con extrema precaución y solo cuando no existan otras alternativas terapéuticas.
Pacientes de edad avanzada
A los pacientes de edad avanzada y a los pacientes debilitados se les deben administrar dosis más bajas.
Insuficiencia respiratoria
Se recomienda precaución en caso de insuficiencia cardiorrespiratoria diagnosticada, ya que los agentes sedantes como el diazepam pueden agravar la depresión respiratoria preexistente.
Al igual que con cualquier sustancia con propiedades hipnótico-sedantes y/o miorrelajantes, debe tenerse especial precaución al administrar diazepam a pacientes con miastenia gravis debido a la debilidad muscular preexistente (véase la sección «Contraindicaciones»).
Las inyecciones intravenosas de diazepam deben realizarse con especial precaución. Se han notificado casos de apnea o paro cardíaco, principalmente en pacientes de edad avanzada, pacientes graves, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o respiratoria.
El alcohol bencílico presente en las ampollas de diazepam puede causar daño irreversible en recién nacidos, especialmente en prematuros. Por tanto, las ampollas deben usarse en estos pacientes solo cuando no exista alternativa terapéutica.
No deben utilizarse venas muy pequeñas para la inyección. Debe evitarse especialmente, en la medida de lo posible, la inyección intraarterial o la extravasación, ya que tras una inyección intravenosa rápida pueden producirse trombosis venosa, flebitis, irritación local, edema, y rara vez, cambios vasculares.
Debe tenerse precaución al administrar diazepam en ampollas a pacientes con apnea obstructiva del sueño, ya que esto puede agravar la depresión respiratoria preexistente.
Dependencia
La administración de benzodiazepinas puede provocar dependencia psíquica y física. Este riesgo aumenta con el uso prolongado, el uso de dosis altas y en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol y/o drogas/medicamentos. Se han notificado casos de abuso múltiple de drogas por parte de pacientes. El medicamento Diazepam-Farmak debe administrarse con especial precaución a pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas. Los síntomas de abstinencia aparecen principalmente tras la interrupción repentina del tratamiento y, en casos leves, se limitan a temblores, inquietud, alteraciones del sueño, sensación intensa de miedo, tensión, dolor de cabeza, diarrea, dolor muscular, confusión mental, irritabilidad y dificultad para concentrarse. Sin embargo, también pueden aparecer síntomas como sudoración excesiva, espasmos musculares y abdominales, alteraciones sensoriales, y en casos raros, delirio y convulsiones. En casos graves, pueden presentarse síntomas como pérdida de sensación de realidad, despersonalización, hiperacusia, sensación de entumecimiento y hormigueo en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones.
El inicio de los síntomas de abstinencia puede variar desde unas pocas horas hasta una semana o más tras la interrupción del tratamiento, dependiendo de la duración del efecto de la sustancia.
Para minimizar el riesgo de dependencia, las benzodiazepinas deben prescribirse solo tras una evaluación cuidadosa de las indicaciones y durante el período más corto posible (por ejemplo, como hipnótico, generalmente no más de cuatro semanas). Debe evaluarse periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento. Solo en algunos pacientes (por ejemplo, con trastornos de pánico) está indicado un tratamiento más prolongado, y en estos casos el beneficio frente al riesgo es menos evidente.
Para prevenir los síntomas de abstinencia, se recomienda en todo caso suspender el medicamento de forma gradual, reduciendo progresivamente la dosis. En caso de aparición de síntomas de abstinencia, se requiere supervisión médica regular y apoyo al paciente.
La sustitución de una benzodiazepina por otra con un periodo de semivida significativamente más corto durante el tratamiento con benzodiazepinas puede provocar síntomas de abstinencia.
Síndrome de abstinencia por miedo
Se refiere a un trastorno psicótico transitorio en el que se intensifican los síntomas que llevaron al tratamiento con diazepam. Puede aparecer al interrumpir el tratamiento y puede ir acompañado de otras reacciones como cambios de estado de ánimo, miedo, alteraciones del sueño e inquietud.
Dado que el riesgo de síntomas de abstinencia y del síndrome de retirada aumenta tras la interrupción repentina del tratamiento, se recomienda reducir la dosis de forma gradual.
Sustancias auxiliares
El medicamento Diazepam-Farmak contiene 0,34 mmol (o 7,8 mg)/ml de sodio. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.
Este medicamento contiene alcohol bencílico, por lo que no debe administrarse a recién nacidos prematuros ni a recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y alérgicas en lactantes y niños menores de 3 años.
Este medicamento contiene 860 mg de propilenglicol por ampolla, lo que equivale a 430 mg/ml. La administración simultánea con un sustrato de alcohol deshidrogenasa, como el etanol, puede provocar reacciones adversas graves en niños menores de 5 años.
Este medicamento contiene ácido benzoico (E 210) y benzoato de sodio (E 211), que pueden aumentar el riesgo de ictericia en recién nacidos.
Este medicamento contiene un 10 % vol de etanol (alcohol), es decir, 80 mg/ml, lo que equivale a 2 ml de cerveza o 0,8 ml de vino por ml. Es perjudicial para pacientes con alcoholismo. Debe tenerse precaución en su uso durante el embarazo y la lactancia, en niños y en pacientes con enfermedades hepáticas o epilépsia.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Si se prescribe el medicamento a una mujer en edad fértil, debe aconsejársele que consulte con su médico sobre la interrupción del tratamiento si desea quedarse embarazada o sospecha que podría estar embarazada.
El medicamento Diazepam-Farmak no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando sea absolutamente necesario.
El diazepam y sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria.
El uso prolongado de benzodiazepinas durante el embarazo puede provocar hipotonía, insuficiencia respiratoria e hipotermia en el recién nacido (véase «Farmacocinética en grupos especiales de pacientes»). Existen evidencias de que, en este grupo de medicamentos, los recién nacidos pueden presentar ocasionalmente síntomas de abstinencia. Si se administra diazepam durante el trabajo de parto y el parto, debe tenerse especial precaución, ya que dosis únicas elevadas pueden provocar arritmias cardíacas en el feto, así como hipotonía, debilidad del reflejo de succión, hipotermia y depresión respiratoria moderada (síndrome del «niño flojo») en el recién nacido. Debe tenerse en cuenta que el sistema enzimático implicado en la degradación del diazepam no está completamente desarrollado en recién nacidos (especialmente en prematuros).
Lactancia
El diazepam y sus metabolitos pasan a la leche materna. Si el uso de diazepam durante la lactancia no puede evitarse claramente, debe suspenderse la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El diazepam tiene un efecto claramente pronunciado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Antes de recibir diazepam, los pacientes deben ser advertidos de que no deben conducir ni operar maquinaria hasta que se recuperen completamente. El médico debe decidir cuándo puede reanudarse esta actividad.
Además, debe advertirse al paciente que evite la ingesta simultánea de alcohol, ya que esta combinación puede potenciar los efectos adversos de ambas sustancias. Si la duración del sueño es insuficiente o se consume alcohol, puede aumentar la probabilidad de alteraciones de la atención (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Vía de administración y dosis.
Aproximadamente después de una semana de tratamiento, es conveniente evaluar si es posible reducir la dosis del medicamento.
Para obtener el máximo beneficio, es necesario ajustar cuidadosamente la dosis individualmente.
Las dosis diarias habituales indicadas a continuación satisfacen las necesidades de la mayoría de los pacientes, aunque en algunos casos puede requerirse una dosis mayor.
Para adultos y adolescentes se recomiendan generalmente dosis parenterales en un rango de 2 a 20 mg por vía intramuscular o intravenosa, dependiendo del peso corporal, las indicaciones y el grado de gravedad de los síntomas a tratar. En ciertas indicaciones (por ejemplo, tétanos), según las circunstancias, pueden requerirse dosis mayores. Los pacientes de edad avanzada y aquellos con alteraciones de la función hepática deben recibir una dosis reducida (véase «Instrucciones especiales de dosificación»).
Al inicio del tratamiento, estos pacientes deben estar bajo observación regular para poder reducir la dosis y/o prolongar el intervalo entre las administraciones si fuera necesario, con el fin de prevenir una sobredosis por acumulación.
La inyección intravenosa de diazepam debe realizarse lentamente (aproximadamente 0,5–1 ml por minuto), ya que su administración demasiado rápida puede provocar apnea; el equipo de reanimación debe estar siempre disponible.
Instrucciones especiales de dosificación
Anestesiología
Premedicación e inducción anestésica
Premedicación: 10–20 mg (en niños 0,1–0,2 mg por kilogramo de peso corporal) por vía intramuscular, una hora antes de la inducción anestésica.
Inducción anestésica: 0,2–0,5 mg por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa.
Sedación básica antes de procedimientos terapéuticos, exámenes y procedimientos que afectan la esfera psíquica
10–30 mg (en niños 0,1–0,2 mg por kilogramo de peso corporal) por vía intravenosa.
La mejor manera de ajustar la dosis individualmente consiste en administrar inicialmente una inyección de 5 mg = 1 ml (o en niños 0,1 mg por kilogramo de peso corporal), seguida de dosis repetidas de 2,5 mg (o en niños 0,05 mg por kilogramo de peso corporal) cada 30 segundos hasta que se cierren los párpados.
Ginecología y obstetricia
Eclampsia: en caso de convulsiones presentes o amenaza de convulsiones, cuando el sulfato de magnesio está contraindicado o no está disponible: 10–20 mg por vía intravenosa; administración adicional si es necesario por vía intravenosa o mediante perfusión continua (hasta 100 mg en 24 horas). En convulsiones que persisten a pesar de la administración de sulfato de magnesio, el diazepam puede administrarse por vía intravenosa en dosis de 5–10 mg.
Tétanos
0,1–0,3 mg por kilogramo de peso corporal cada 1–4 horas por vía intravenosa o perfusión continua (3–4 mg por kilogramo de peso corporal en 24 horas); según las circunstancias, se pueden administrar simultáneamente dosis equivalentes por vía oral mediante sonda.
Estado epiléptico
0,15–0,25 mg por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa, repitiendo si es necesario tras 10–15 minutos; puede utilizarse también perfusión continua (dosis máxima: 3 mg por kilogramo de peso corporal en 24 horas).
Estado de agitación
Estados agudos de ansiedad, inquietud motora, delirium tremens: inicialmente 0,1–0,2 mg por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa; repetir con intervalos de ocho horas hasta la desaparición de los síntomas agudos, seguido de tratamiento oral continuado.
Administración intravenosa
Existen evidencias de que el diazepam puede adsorberse en bolsas de infusión y sistemas de perfusión fabricados con materiales sintéticos, especialmente aquellos que contienen PVC, reduciendo así la concentración de diazepam en un 50 % o más, particularmente si la bolsa preparada se conserva durante 24 horas o más, en ambientes cálidos, al usar conjuntos de tubos largos o con velocidades lentas de infusión. Siempre que sea posible, debe evitarse el uso de bolsas y sistemas de infusión que contengan PVC para la administración de diazepam (véase «Otras indicaciones»). Debe tenerse precaución al cambiar bolsas y sistemas de infusión que contengan PVC por otros hechos de otro material.
Pacientes con alteraciones de la función hepática
Los pacientes con alteraciones graves de la función hepática no deben ser tratados con tabletas de diazepam (véase la sección «Contraindicaciones»). Los pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática deben recibir la dosis más baja posible.
Pacientes de edad avanzada
En los pacientes de edad avanzada debe administrarse la dosis más baja posible. Al inicio del tratamiento, estos pacientes deben estar bajo observación regular para poder reducir la dosis y/o prolongar el intervalo entre las administraciones si fuera necesario, con el fin de prevenir una sobredosis por acumulación (véase «Farmacocinética en grupos especiales de pacientes»). El efecto farmacológico de los benzodiazepínicos es más intenso en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes, incluso con concentraciones plasmáticas equivalentes de benzodiazepínicos. Esto puede explicarse por cambios en la interacción fármaco-receptor, mecanismos postreceptores y funciones orgánicas relacionadas con la edad.
Niños y adolescentes
0,1–0,3 mg por kilogramo de peso corporal por día.
Niños
Los benzodiazepínicos no deben administrarse a niños sin una evaluación cuidadosa de las indicaciones; la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible.
Recién nacidos
Solo debe utilizarse en estos pacientes cuando no exista alternativa terapéutica (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
Sobredosis
Síntomas
En caso de sobredosis, los benzodiazepínicos suelen provocar somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. La sobredosis de diazepam rara vez es mortal si el fármaco se toma solo, pero puede provocar arreflexia, apnea, hipotensión arterial, depresión del sistema respiratorio y cardiovascular, e incluso coma. Cuando ocurre el coma, generalmente dura varias horas, pero puede ser más prolongado y cíclico, especialmente en pacientes de edad avanzada. En pacientes con enfermedades respiratorias, el efecto depresor de los benzodiazepínicos sobre la respiración es más grave.
Los benzodiazepínicos potencian el efecto de otras sustancias con acción sedante sobre el SNC, incluido el alcohol.
Tratamiento
Controlar las funciones vitales del paciente y aplicar medidas de soporte adecuadas según el estado clínico. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para contrarrestar los efectos sobre el sistema cardiovascular, respiratorio y el SNC.
Debe evitarse la absorción adicional mediante métodos apropiados, por ejemplo, administrando carbón activado dentro de las 1–2 horas siguientes. Si se utiliza carbón activado en pacientes con somnolencia, es obligatorio proteger las vías respiratorias. En caso de ingestión mixta, puede considerarse el lavado gástrico, pero no como medida rutinaria.
Si la depresión del SNC es grave, debe considerarse la administración de flumazenilo, un antagonista de los benzodiazepínicos. Sin embargo, su administración debe realizarse bajo observación constante. El fármaco tiene un corto periodo de semivida (aproximadamente 1 hora), por lo que los pacientes tratados con flumazenilo deben permanecer bajo vigilancia tras finalizar su efecto. Se recomienda precaución al usar flumazenilo en pacientes epilépticos tratados con benzodiazepínicos. El flumazenilo debe administrarse con extrema precaución tras la ingestión de medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos). Para obtener información adicional sobre la correcta administración del flumazenilo, debe consultarse la información del medicamento.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: entumecimiento y debilidad muscular; generalmente dependen de la dosis. Estos síntomas suelen aparecer principalmente al inicio del tratamiento y normalmente desaparecen con la administración prolongada.
Estudios. Tras la administración intravenosa, se observa un aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre; muy rara vez, aumento de transaminasas, pulso irregular.
Del sistema nervioso. Ataxia, disartria, habla indistinta, cefalea, temblor, mareo, disminución de la atención.
Durante la administración de dosis terapéuticas puede producirse amnesia anterógrada, cuyo riesgo aumenta con el incremento de la dosis. La amnesia puede ir acompañada de conducta inadecuada.
Del órgano de la vista. Visión doble, visión borrosa.
Del sistema psíquico. Reacciones paradójicas, tales como inquietud, agitación, irritabilidad, desorientación, agresividad, nerviosismo, hostilidad, estados de ansiedad, delirios, ira, terrores nocturnos, sueños inusuales, alucinaciones, psicosis, hiperactividad, conducta inadecuada y otros efectos adversos sobre el comportamiento. En tales casos, se debe interrumpir la administración del medicamento. La probabilidad de presentar estas reacciones es mayor en niños y pacientes de edad avanzada.
Confusión mental, trastornos psíquicos y emocionales, depresión, alteraciones del libido.
La administración prolongada (incluso a dosis terapéuticas) puede provocar dependencia física: la interrupción del tratamiento puede dar lugar a síntomas de abstinencia o síndrome de retirada (ver «Antecedentes de abuso de alcohol y medicamentos» y «Dependencia»).
Se han notificado casos de abuso de benzodiazepinas en consumidores de múltiples drogas (ver sección «Precauciones especiales de uso» / «Dependencia»).
Del sistema músculo-esquelético. Debilidad muscular. Se han notificado numerosos casos de caídas y fracturas en pacientes que toman benzodiazepinas. El riesgo aumenta con la administración concomitante de fármacos sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas), así como en pacientes de edad avanzada.
Del sistema digestivo. Náuseas, dolor abdominal, sequedad de boca o hipersalivación, diarrea, estreñimiento y otros trastornos gastrointestinales.
Trastornos hepatobiliares. Muy raramente: ictericia.
Del sistema cardiovascular. Hipotensión arterial, depresión circulatoria, pulso irregular, insuficiencia cardíaca, incluyendo paro cardíaco.
Del sistema urinario. Incontinencia urinaria, retención urinaria.
De la piel y del tejido subcutáneo. Erupciones cutáneas.
Del órgano de la audición. Mareo.
Del sistema respiratorio. Depresión respiratoria, incluyendo paro respiratorio.
Trastornos generales y en el sitio de administración. Pueden presentarse trombosis venosa, flebitis, irritación en el sitio de inyección, edema local o, algo menos frecuentemente, alteraciones vasculares, especialmente tras inyección intravenosa rápida. No deben utilizarse venas muy pequeñas para la inyección; deben evitarse estrictamente las inyecciones intraarteriales o los extravasamientos. La inyección intramuscular puede provocar irritación local; en algunos casos puede aparecer eritema en el sitio de inyección. Con frecuencia relativa puede observarse sensibilidad al tacto.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.
Después de la dilución, conservar durante 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, este medicamento debe administrarse inmediatamente, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
El medicamento Diazepam-Farmak puede diluirse con las siguientes soluciones para infusión: cloruro de sodio 0,9 %, glucosa 5 % o glucosa 10 %.
La utilización de recipientes y sistemas de infusión que contengan PVC puede provocar una disminución de la concentración de diazepam (ver «Instrucciones especiales de dosificación»).
Envase. 2 ml en ampolla de vidrio protector contra la luz; 5 ampollas por blíster; 2 blísteres por caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta.
Fabricante. S.A. «Farmak».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 74.