Diazepam-Farmak
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIAZEPAM-FARMAK (DIАZEPAM-FARMAK)
Composizione:
principio attivo: diazepam;
1 ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di diazepam;
eccipienti: propilenglicole, etanolo 96%, benzoato di sodio (E 211), alcool benzilico, acido benzoico (E 210), acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, da incolore a gialla o gialla con sfumature verdi.
Gruppo farmacoterapeutico. Psicofarmaci. Ansiolitici. Derivati del benzodiazepina. Codice ATC N05B A01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Il diazepam appartiene al gruppo dei tranquillanti benzodiazepinici, che presentano proprietà ansiolitiche, sedative, miorilassanti, anticonvulsivanti e amnestiche. Il suo effetto è potenziato dalla formazione di metaboliti attivi (principalmente desmetildiazepam). L'azione delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale (SNC) si esplica attraverso il potenziamento della trasmissione neuronale GABA-ergica nelle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l'affinità del recettore GABA-ergico per il neurotrasmettitore aumenta grazie a una modulazione allostera positiva, determinando un effetto potenziato del GABA rilasciato sul flusso degli ioni cloruro attraverso la membrana postsinaptica.
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione intramuscolare si verifica un assorbimento completo. La velocità di assorbimento varia e dipende dal sito e dalla profondità dell'iniezione.
Con l'uso quotidiano, il livello di diazepam raggiunge uno stato stazionario dopo circa 5 giorni; ci vuole approssimativamente il doppio del tempo affinché il desmetildiazepam raggiunga lo stato stazionario. Le concentrazioni medie di diazepam allo stato stazionario con somministrazione una volta al giorno sono circa il doppio rispetto alle concentrazioni di picco della sostanza attiva dopo la prima dose.
Durante il trattamento, il periodo di emivita del diazepam può aumentare del 50% a causa della riduzione del clearance epatico. Le segnalazioni riguardo alle variazioni della concentrazione plasmatica durante un trattamento prolungato sono contrastanti. Da un lato, durante un trattamento prolungato si è osservata una significativa riduzione del livello di diazepam, probabilmente a causa di un'autoinduzione metabolica; dall'altro, in altri studi la concentrazione plasmatica sia del diazepam che del suo metabolita desmetilato non è risultata dipendente dalla durata della terapia.
Distribuzione
Nonostante l'elevato legame con le proteine plasmatiche (98–99%, principalmente con l'albumina e in misura minore con la glicoproteina acida α1), il diazepam si distribuisce ampiamente nei tessuti. Dopo somministrazione endovenosa si osserva una marcata fase di distribuzione plasmatica con un'emivita fino a 3 ore. Il volume di distribuzione allo stato stazionario, calcolato misurando la concentrazione plasmatica, si attesta mediamente tra 0,88 e 1,1 l/kg. Sia il grado di legame alle proteine plasmatiche che il volume di distribuzione del desmetildiazepam sono simili a quelli del diazepam.
L'elevato legame alle proteine plasmatiche limita l'assorbimento del diazepam nel liquido cerebrospinale (liquor). Il livello nel liquor nell'uomo dopo una singola dose o dosi multiple e il livello della frazione libera della sostanza attiva nel plasma sono tra loro simili. Dopo somministrazioni ripetute, è possibile un significativo accumulo di desmetildiazepam nel liquor, ma non di diazepam. Studi su esseri umani e sperimentali sugli animali hanno dimostrato che il diazepam viene rapidamente assorbito nel tessuto cerebrale e raggiunge rapidamente l'equilibrio, con una concentrazione allo stato stazionario nel cervello superiore rispetto a quella nel plasma. In topi maschi, le caratteristiche temporali dell'occupazione recettoriale hanno mostrato una buona correlazione con le caratteristiche temporali delle concentrazioni totali di diazepam e dei suoi metaboliti nel cervello.
Metabolismo
Il diazepam viene metabolizzato principalmente in un metabolita farmacologicamente attivo, il desmetildiazepam, attraverso una via di scissione che rappresenta il 50–60% del clearance totale del diazepam; l'idrossilazione in posizione 3 (27% del clearance totale del diazepam) è un processo lento e porta soltanto a bassi livelli plasmatici dei prodotti ossidativi temazepam e ossazepam. Il temazepam e l'ossazepam vengono successivamente coniugati con glucuronide. Dopo somministrazioni ripetute di diazepam, il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di desmetildiazepam/diazepam era di 1,1 ± 0,2, temazepam/diazepam di 0,11 ± 0,05 e ossazepam/diazepam di 0,09 ± 0,03.
L'ossidazione del diazepam avviene tramite gli isofermenti del citocromo P450: la formazione del desmetildiazepam avviene principalmente tramite CYP2C19 e CYP3A, mentre quella del 3-idrossidiazepam (temazepam) e dell'ossazepam tramite CYP3A. Poiché CYP2C19 è polimorfico, si possono distinguere metabolizzatori veloci (EMs) e metabolizzatori lenti (PMs) del diazepam. Nei PMs, il clearance del diazepam dopo una dose singola era significativamente più basso (12 contro 26 ml/min) e il periodo di emivita più lungo (88 ore contro 41 ore) rispetto agli EMs. Inoltre, i PMs dopo una dose singola (5–10 mg) presentavano un clearance più basso, un'area maggiore sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) e un'emivita più lunga per il desmetildiazepam. Tale polimorfismo sembra presentare differenze etniche.
Eliminazione
La curva di eliminazione del diazepam è bifasica e comprende una fase iniziale di distribuzione con un'emivita fino a 3 ore e una fase finale di eliminazione. I valori tipici dell'emivita si collocano tra 24–48 ore per il diazepam e tra 40–100 ore per il metabolita attivo desmetildiazepam. Il clearance del diazepam è di 20–40 ml/min.
Il diazepam viene eliminato immodificato solo in piccole quantità, indicando che la sostanza attiva viene quasi completamente metabolizzata prima dell'eliminazione. Nell'urina, il glucuronide dell'ossazepam è il metabolita principale.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Disfunzione epatica
La distribuzione del diazepam e del desmetildiazepam è alterata nelle malattie epatiche. In caso di epatite virale acuta, l'emivita del diazepam aumenta di circa due volte, ma ritorna lentamente alla normalità dopo la guarigione del paziente. Nei pazienti con cirrosi alcolica, l'allungamento dell'emivita è più marcato (aumento da 2 a 5 volte). Tali modifiche sono principalmente dovute a un alterato metabolismo epatico; potrebbe contribuire anche un cambiamento nella distribuzione dovuto a variazioni nel legame alle proteine plasmatiche. Il ridotto clearance del diazepam e del desmetildiazepam porta a un loro crescente accumulo con l'uso prolungato, associato a un potenziamento della sedazione.
Disfunzione renale
Nell'insufficienza renale cronica, l'eliminazione del diazepam in base al clearance della frazione non legata è simile a quella dei volontari sani; pertanto, la concentrazione media allo stato stazionario della frazione libera di diazepam a qualsiasi dose giornaliera nei pazienti con insufficienza renale non dovrebbe differire da quella nei soggetti sani. A causa delle alterazioni nel legame alle proteine plasmatiche e nella distribuzione tissutale del diazepam, il suo periodo di emivita si riduce da (valore medio ± deviazione in ore) 92 ± 23 ore nel gruppo di controllo a 37 ± 7 ore nei pazienti con insufficienza renale.
Gravidanza
Il diazepam e il desmetildiazepam attraversano facilmente la barriera placentare. La N-demetilazione del diazepam può avvenire anche nel feto. Un trattamento prolungato porta all'accumulo di entrambe le sostanze con alte concentrazioni nel cuore, nei polmoni e nel cervello del feto.
Il legame del diazepam alle proteine plasmatiche diminuisce durante la gravidanza, specialmente nel terzo trimestre, in parte a causa della riduzione della concentrazione di albumina nel siero. Dopo somministrazione urgente, gli effetti farmacologici possono essere potenziati.
Pazienti anziani
La frazione non legata di diazepam mostra una correlazione positiva con l'età ed è maggiore nei pazienti anziani rispetto ai più giovani. Con l'avanzare dell'età, la capacità epatica di N-demetilare e 3-idrossilare il diazepam diminuisce. Si verifica una riduzione dipendente dall'età del clearance della sostanza attiva non legata, che spiega l'aumento osservato di 2–4 volte del periodo di emivita nei pazienti anziani, effetto più marcato negli uomini rispetto alle donne. Pertanto, il grado di accumulo della frazione libera farmacologicamente attiva di diazepam somministrato in dosi multiple è maggiore negli anziani rispetto ai giovani adulti.
L'eliminazione del desmetildiazepam è rallentata negli uomini anziani, ma non nelle donne.
Bambini e adolescenti
Nel primo giorno di vita si osserva un improvviso raddoppio delle frazioni non legate di diazepam e desmetildiazepam rispetto ai valori alla nascita. Successivamente, i valori diminuiscono lentamente, raggiungendo entro la fine della prima settimana di vita valori simili al gruppo di controllo. Queste variazioni sono simili a quelle delle concentrazioni di acidi grassi liberi.
Neonati e bambini prematuri metabolizzano il diazepam più lentamente rispetto ai bambini più grandi e agli adulti, determinando un'emivita prolungata (soprattutto nei prematuri), salvo casi in cui vi sia stata esposizione a sostanze induttrici prima o subito dopo la nascita. La capacità metabolica dei neonati nei processi coinvolti nella biotrasformazione del diazepam, come idrossilazione, demetilazione e coniugazione con glucuronide, è limitata fino al quinto mese di vita, dopo il quale gli enzimi epatici sviluppano un'attività pari o superiore a quella degli adulti.
Il diazepam e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Tuttavia, il latte materno contiene solo il 10% della concentrazione di diazepam presente nel sangue della madre. La dose normalizzata per peso corporeo che raggiunge il neonato è di circa il 5% della dose materna. Tuttavia, dopo somministrazioni ripetute superiori a 10 mg al giorno, la quantità assorbita dal neonato può essere sufficientemente elevata da produrre effetti (vedi «Allattamento al seno»).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Sedazione di base prima di procedure terapeutiche o interventi psicologicamente stressanti, come endoscopia, cardioversione, cateterizzazione cardiaca, esami radiologici, piccoli interventi chirurgici, riduzione di lussazioni e fratture ossee, biopsie, cambio di medicazioni in caso di ustioni, al fine di ridurre ansia, paura o reazioni acute da stress e attenuare l'impatto dell'intervento terapeutico.
Terapia medicamentosa preoperatoria per pazienti ansiosi e tesi.
Indicazioni in psichiatria
Trattamento dell'agitazione associata a stati d'ansia acuti e attacchi di panico, nonché di agitazione motoria e delirium tremens.
Effetto anticonvulsivante
Trattamento dello stato epilettico e di altri stati convulsivi.
Ginecologia e ostetricia
Trattamento dell'eclampsia quando il solfato di magnesio è controindicato, inefficace o non disponibile.
Rilassamento muscolare
Come adiuvante per alleviare le convulsioni muscolari riflesse (incluso il tetano) in caso di traumi locali (lesioni, infiammazioni), nonché per superare stati spastici in seguito a lesioni di interneuroni spinali e sopraspinali; tali condizioni possono verificarsi, ad esempio, in caso di spasmi di origine cerebrale e paraplegia, nonché nell'atetosi e nel sindrome da rigidità muscolare.
Controindicazioni.
Ipersensibilità accertata ai benzodiazepine o a uno degli eccipienti del medicinale.
Grave insufficienza respiratoria, grave compromissione della funzionalità epatica, poiché le benzodiazepine possono indurre encefalopatia epatica, sindrome da apnea notturna e miastenia. Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario dei disturbi psicotici. Le benzodiazepine non devono essere utilizzate da sole per il trattamento della depressione o degli stati d'ansia associati alla depressione, poiché tali pazienti sono inclini al suicidio.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Interazione farmacocinetica
Il metabolismo del diazepam e del suo principale metabolita, il desmetildiazepam, dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2C19. I modulatori di questi enzimi possono causare variazioni nell'intensità e nell'effetto del diazepam. Quando composti influenzano contemporaneamente entrambi i percorsi ossidativi del metabolismo del diazepam, si osserva una forte interazione; al contrario, l'effetto è solo moderato anche per inibitori potenti, se influenzano un solo percorso metabolico del diazepam.
Gli inibitori di CYP3A4 e CYP2C19 rallentano la degradazione metabolica e possono causare un aumento della concentrazione di diazepam e del metabolita desmetilico, potenziando così l'effetto sedativo e ansiolitico e prolungandone la durata. Tali cambiamenti possono potenziare l'effetto del diazepam in pazienti con maggiore sensibilità, ad esempio a causa dell'età, della funzionalità epatica ridotta o del trattamento con altri farmaci che influenzano l'ossidazione. Gli induttori di CYP3A4 e CYP2C19 possono causare concentrazioni inferiori a quelle attese, riducendo così l'efficacia del farmaco. Per raggiungere l'effetto desiderato, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.
Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica del diazepam
Inibitori enzimatici
Il succo di pompelmo contiene potenti inibitori del CYP3A4. Quando il diazepam è stato assunto con succo di pompelmo invece che con acqua, l'effetto del diazepam è aumentato significativamente (AUC – 3,2 volte; Cmax – 1,5 volte), e il tempo per raggiungere il Cmax si è allungato.
Gli antifungini derivati dall'azolo rallentano i percorsi metabolici CYP3A4 e CYP2C19 e aumentano l'effetto del diazepam (la biodisponibilità relativa, AUC-ratio, del diazepam è 2,5 per il fluconazolo e 2,2 per il voriconazolo) e prolungano la semivita del diazepam (per il fluconazolo da 31 a 73 ore, per il voriconazolo da 31 a 61 ore). L'effetto degli antifungini sul livello di diazepam è osservabile già 4 ore dopo l'assunzione. Secondo test di capacità psicomotoria, l'itraconazolo ha un effetto moderato senza interazione clinicamente rilevante con il diazepam.
L'inibitore del reuptake della serotonina fluvoxamina è anch'esso un inibitore di entrambi i percorsi di degradazione del diazepam; aumenta l'effetto del diazepam del 180% e ne prolunga la semivita da 51 a 118 ore, aumentando inoltre l'effetto e la durata per raggiungere lo stato stazionario (Steady State) dei metaboliti desmetilici. La fluoxetina ha un effetto più moderato sui valori AUC del diazepam (aumento di circa il 50%) e non influenza la reazione psicomotoria, poiché le concentrazioni combinate di diazepam e desmetildiazepam con e senza fluoxetina sono simili.
I contraccettivi ormonali combinati riducono il clearance del diazepam (del 40%) e ne prolungano la semivita (del 47%). I disturbi psicomotori indotti dal diazepam nelle donne che assumono contraccettivi possono essere maggiori durante la pausa settimanale di 7 giorni, quando il contraccettivo non viene assunto, rispetto al periodo di assunzione. Esistono alcuni dati che indicano che le benzodiazepine possono aumentare la frequenza di emorragie da rottura in donne che usano contraccettivi ormonali. Non sono state osservate interazioni tra farmaci che portino a gravidanza.
L'inibitore della pompa protonica omeprazolo, inibitore di CYP2C19 e CYP3A4, alla dose di 20 mg una volta al giorno aumenta l'AUC del diazepam del 40% e prolunga la semivita del 36%. Alla dose di 40 mg una volta al giorno, omeprazolo aumenta l'AUC del diazepam del 122% e la semivita del 130%. L'eliminazione del desmetildiazepam è anch'essa ridotta. L'effetto dell'omeprazolo si osserva solo nei metabolizzatori rapidi, ma non in quelli lenti di CYP2C19. L'esomeprazolo (ma non il lansoprazolo o il pantoprazolo) è in grado di inibire il metabolismo del diazepam allo stesso livello dell'omeprazolo.
La cimetidina, antagonista degli H2-recettori istaminici che inibisce diversi isoenzimi CYP, tra cui CYP3A4 e CYP2C19, riduce il clearance del diazepam e del desmetildiazepam del 40–50%. L'effetto dopo una singola dose e dopo un uso prolungato di cimetidina è lo stesso e porta, dopo una singola dose di diazepam, a un effetto maggiore rispetto al diazepam e al suo metabolita principale e a un prolungamento della semivita, e dopo dosi multiple di diazepam a concentrazioni più elevate allo stato stazionario. Quando somministrata contemporaneamente, la cimetidina ha causato una sedazione potenziata. Gli antagonisti H2 (ranitidina e famotidina) non hanno mostrato tale interazione farmacocinetica.
Il disulfiram inibisce il metabolismo del diazepam (riduzione media del clearance del 41%, prolungamento della semivita del 37%) e probabilmente anche la successiva degradazione dei metaboliti attivi del diazepam. Di conseguenza, può verificarsi un effetto sedativo potenziato.
Nel trattamento della tubercolosi, l'uso del diazepam può essere alterato. In presenza di isoniazide, l'AUC e la semivita del diazepam aumentano (in media del 33–35%), con le maggiori variazioni osservate nei pazienti con fenotipo di acetilatori lenti.
Il bloccante dei canali del calcio diltiazem, substrato degli stessi isoenzimi CYP del diazepam e inibitore del CYP3A4, aumenta l'AUC (di circa il 25%) e prolunga la semivita (del 43% nei metabolizzatori intensi di CYP2C19) del diazepam, con piccole differenze tra pazienti con diversi fenotipi di CYP2C19. In presenza di diltiazem, l'effetto rispetto al desmetildiazepam tende anch'esso ad aumentare.
Il metabolita primario dell'idelelizib è un potente inibitore del CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica del diazepam; pertanto, si deve considerare una riduzione della dose.
I psicostimolanti modafinil e armodafinil inducono il CYP3A4 e inibiscono il CYP2C19, potenzialmente prolungando l'eliminazione del diazepam e causando una sedazione eccessiva.
Induttore enzimatico
La rifampicina esercita un forte effetto induttivo sul CYP3A4 e ha un significativo effetto acceleratore anche sul percorso CYP2C19. Alla dose di 600 mg al giorno per 7 giorni, il clearance del diazepam aumenta di 4,3 volte e l'AUC diminuisce del 77%. Inoltre, si osserva una significativa riduzione dell'effetto rispetto a tutti i metaboliti del diazepam. Il raddoppio della dose giornaliera di rifampicina non porta a un ulteriore potenziamento di questi effetti.
La carbamazepina, noto induttore del CYP3A4, accelera l'eliminazione (clearance aumentato, semivita ridotta) del diazepam di 3 volte, mentre la concentrazione del desmetildiazepam aumenta.
Cibo e antiacidi
Il cibo e gli antiacidi possono ridurre la velocità di assorbimento del diazepam dalla compressa (riduzione del Cmax di circa il 30%), ma non riducono l'AUC; ciò può portare a un effetto attenuato dopo una singola dose. Tuttavia, dosi multiple durante il trattamento non influenzano la concentrazione allo stato stazionario.
I farmaci procinetici, come la metoclopramide, possono accelerare l'assorbimento del diazepam. La metoclopramide, somministrata per via endovenosa e non per via orale, accelera l'assorbimento del diazepam e aumenta il Cmax raggiunto dopo somministrazione orale.
Gli oppioidi (morfina, petidina) riducono la velocità di assorbimento e il Cmax del diazepam assunto per via orale.
Effetto del diazepam sulla farmacocinetica di altre sostanze
Non è stato osservato alcun effetto induttivo o inibitorio del diazepam sugli enzimi metabolici. Tuttavia, esistono alcune interazioni con altri farmaci in cui il diazepam agisce come promotore.
La terapia con fenitoina in combinazione con diazepam è stata associata a un aumento della concentrazione e a un potenziamento dell'intossicazione da fenitoina. Tuttavia, alcuni autori non hanno riscontrato interazioni o addirittura una riduzione della concentrazione plasmatica di fenitoina quando somministrata insieme al diazepam.
Interazione farmacodinamica
Ai pazienti che assumono diazepam si deve raccomandare di evitare l'assunzione di alcol (vedi sezione «Speciali avvertenze»).
Ulteriori avvertenze riguardo ad altre sostanze con effetto sedativo sul SNC, inclusi l'alcol, sono riportate nella sezione «Sovradosaggio».
Possono verificarsi reazioni avverse potenziate, come sedazione e depressione cardiorespiratoria, quando il diazepam viene somministrato insieme ad agenti sedativi-ipnotici, inclusi l'alcol.
Sono stati riportati casi di ipotensione grave, depressione respiratoria o perdita di coscienza in pazienti trattati con clozapina in combinazione con benzodiazepine, inclusi il diazepam.
Si prevede un potenziamento dell'effetto sedativo sul SNC quando fenotiazine e benzodiazepine sono somministrate insieme; sono stati riportati casi di sedazione, depressione respiratoria e ostruzione delle vie aeree con l'uso combinato di levopromazina e diazepam.
Olanzapina e diazepam potenziano l'effetto sedativo e l'ipotensione senza interazione farmacocinetica. L'uso parenterale concomitante non è raccomandato.
Il diazepam potenzia l'effetto oppioide soggettivo della metadone. Potenzia l'effetto della metadone sulla dilatazione pupillare e sulla sedazione e causa un ritardo significativamente maggiore nei tempi di reazione rispetto all'uso esclusivo della metadone. Non vi è interazione farmacocinetica tra le due sostanze.
In alcuni pazienti, l'uso combinato di levodopa e diazepam ha causato una perdita reversibile del controllo della malattia di Parkinson. Questo può essere dovuto a una riduzione del livello di dopamina striatale.
Le xantine teofillina e caffeina contrastano parzialmente l'effetto sedativo e forse ansiolitico del diazepam bloccando i recettori dell'adenosina.
Un trattamento precedente con diazepam modifica la farmacodinamica e la farmacocinetica dell'anestetico ketamina. La N-demetilazione della ketamina è rallentata, causando un prolungamento della semivita e della durata dell'anestesia indotta dalla ketamina. In presenza di diazepam, è necessaria una concentrazione minore di ketamina per raggiungere un'adeguata anestesia.
La teofillina può inibire l'effetto del diazepam.
Non sono note interazioni con antidiabetici comuni, anticoagulanti e diuretici.
La rifampicina agisce potentemente sull'induzione dell'attività enzimatica nel fegato, aumentando così il metabolismo epatico del diazepam.
Nel caso di associazione del diazepam con oppioidi che aggravano la respirazione, si deve prestare attenzione al possibile potenziamento della depressione respiratoria.
Caratteristiche di impiego.
Assunzione contemporanea di alcol/sostanze con effetto sedativo sul SNC
È necessario evitare l'uso concomitante di diazepam e alcol o di altre sostanze sedativo-ipnotiche. Tale associazione può potenziare l'effetto clinico del diazepam con conseguenze potenzialmente gravi, come sedazione profonda che può condurre al coma o alla morte, depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente significativa (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Sovradosaggio»).
Abuso anamnestico di alcol e farmaci
Il diazepam deve essere usato con grande cautela nei pazienti che in passato hanno abusato di alcol, farmaci o sostanze stupefacenti. L'uso di diazepam deve essere evitato nei pazienti con dipendenza da sostanze sedativo-ipnotiche, compreso l'alcol.
L'unica eccezione a quanto sopra citato è il trattamento dei sintomi dell'astinenza acuta. Il paziente deve essere avvertito di evitare l'assunzione contemporanea di alcol, poiché tale combinazione può potenziare gli effetti indesiderati di entrambe le sostanze.
Alterazioni della funzionalità epatica
I benzodiazepine possono indurre episodi di encefalopatia epatica in caso di grave compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, il diazepam deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).
Reazioni psichiatriche e «paradossali»
È noto che l'uso di benzodiazepine può causare reazioni paradossali, come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, rabbia, incubi notturni, allucinazioni, psicosi, comportamento insolito e altri disturbi comportamentali. In tali casi, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta. Tali reazioni si verificano più frequentemente nei bambini e nei pazienti anziani.
Amnesia
Si deve notare che i benzodiazepine possono causare amnesia anterograda. L'amnesia anterograda può verificarsi anche con dosi terapeutiche, con rischio crescente all'aumentare del dosaggio. Gli effetti amnestici possono essere accompagnati da comportamenti insoliti.
Dipendenza
Dopo un uso prolungato e ripetuto di diazepam, può verificarsi una certa perdita di risposta agli effetti dei benzodiazepine.
Neonati e bambini
La sicurezza e l'efficacia del diazepam nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state studiate. In questo gruppo d'età, il diazepam deve essere usato con grande cautela e solo in assenza di altre alternative terapeutiche.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani e in quelli debilitati devono essere usate dosi ridotte.
Insufficienza respiratoria
Si raccomanda cautela in caso di insufficienza cardiaca o respiratoria diagnosticata, poiché i farmaci sedativi come il diazepam possono aggravare la depressione respiratoria preesistente.
Come per qualsiasi sostanza con proprietà sedativo-ipnotiche e/o miorilassanti, si deve prestare particolare cautela nell'uso del diazepam nei pazienti con miastenia gravis a causa della debolezza muscolare preesistente (vedere sezione «Controindicazioni»).
Le iniezioni endovenose di diazepam devono essere effettuate con particolare cautela. Sono stati riportati casi di apnea o arresto cardiaco, soprattutto nei pazienti anziani, nei pazienti gravemente malati e in quelli con insufficienza cardiaca o respiratoria.
L'alcool benzilico presente nelle fiale di diazepam può causare danni irreversibili nei neonati, specialmente nei prematuri. Pertanto, le fiale devono essere usate in questi pazienti solo quando non esistono alternative terapeutiche.
Per le iniezioni non devono essere usate vene molto piccole. Si deve evitare, per quanto possibile, l'iniezione intraarteriosa o extravasazioni, poiché dopo un'iniezione endovenosa rapida possono verificarsi trombosi venosa, flebite, irritazione locale, edema e, più raramente, alterazioni vascolari.
Si deve prestare cautela nell'uso delle fiale di diazepam nei pazienti con apnea notturna, poiché ciò può aggravare la depressione respiratoria preesistente.
Dipendenza
L'assunzione di benzodiazepine può portare a dipendenza psichica e psicologica. Questo rischio aumenta con l'uso prolungato, con dosi elevate e nei pazienti con anamnesi di abuso di alcol e/o farmaci/sostanze stupefacenti. Sono stati riportati casi di abuso da parte di pazienti poliassuntori. Il medicinale Diazepam-Farmak deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con anamnesi di abuso di alcol o sostanze stupefacenti. I sintomi di astinenza si manifestano soprattutto dopo l'interruzione improvvisa del trattamento e nei casi più lievi si limitano a tremore, ansia, disturbi del sonno, forte sensazione di paura, tensione, cefalea, diarrea, dolore muscolare, confusione mentale, irritabilità e difficoltà di concentrazione. Tuttavia, possono anche verificarsi sintomi come sudorazione eccessiva, crampi muscolari e addominali, alterazioni della percezione e, raramente, delirio e convulsioni. Nei casi gravi possono comparire sintomi come perdita della sensazione di realtà, depersonalizzazione, iperacusia, sensazione di intorpidimento e formicolio agli arti, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, nonché allucinazioni.
L'insorgenza dei sintomi di astinenza varia da alcune ore a una settimana o più dopo l'interruzione della terapia, a seconda della durata d'azione della sostanza.
Per ridurre al minimo il rischio di dipendenza, i benzodiazepine devono essere prescritti solo dopo un'attenta valutazione delle indicazioni e per il periodo più breve possibile (ad esempio, come ipnotico, generalmente non oltre quattro settimane). È necessario verificare periodicamente se il trattamento deve essere proseguito. Un trattamento più prolungato è indicato solo in alcuni pazienti (ad esempio, nei disturbi di panico), ma il beneficio rispetto ai rischi è meno evidente.
Per prevenire i sintomi di astinenza, si raccomanda di interrompere il trattamento gradualmente riducendo la dose. In caso di comparsa di sintomi di astinenza, è necessario un monitoraggio medico regolare e un supporto al paziente.
L'uso di benzodiazepine e il passaggio a un benzodiazepina con emivita significativamente più breve può indurre sintomi di astinenza.
Paura del sindrome da astinenza
Con questo termine si intende un disturbo psicotico transitorio in cui si accentuano i sintomi che avevano portato al trattamento con diazepam. Può manifestarsi all'interruzione della terapia e può essere accompagnato da altre reazioni, come alterazioni dell'umore, paura, disturbi del sonno e irrequietezza.
Poiché il rischio di manifestazioni di astinenza e di sindrome da sospensione aumenta dopo l'interruzione improvvisa del trattamento, si raccomanda di ridurre la dose gradualmente.
Sostanze eccipienti
Il medicinale Diazepam-Farmak contiene 0,34 mmol (o 7,8 mg)/ml di sodio. Si deve prestare cautela nell'uso di questo medicinale nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.
Questo medicinale contiene alcool benzilico e pertanto non deve essere usato nei neonati prematuri e nei neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età.
Questo medicinale contiene 860 mg di propilenglicole per fiala, equivalente a 430 mg/ml. L'uso concomitante con substrati dell'alcol deidrogenasi, come l'etanolo, può causare gravi reazioni avverse nei bambini fino a 5 anni di età.
Questo medicinale contiene acido benzoico (E 210) e benzoato di sodio (E 211), che possono aumentare il rischio di insorgenza di ittero nei neonati.
Questo medicinale contiene il 10% vol di etanolo (alcol), cioè 80 mg/ml, equivalente a 2 ml di birra o 0,8 ml di vino per ml. È dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Si deve prestare cautela nell'uso in donne in stato di gravidanza e in allattamento, nei bambini e nei pazienti con malattie epatiche o epilessia.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Se il medicinale viene prescritto a una donna in età fertile, essa deve consultare il medico riguardo all'interruzione del trattamento se desidera rimanere incinta o sospetta di essere in stato di gravidanza.
Il medicinale Diazepam-Farmak non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui sia strettamente necessario.
Il diazepam e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare.
L'uso prolungato di benzodiazepine durante la gravidanza può causare ipotonia, insufficienza respiratoria e ipotermia nel neonato (vedere «Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti»). Esistono evidenze che questa classe di medicinali può causare occasionalmente sintomi di astinenza nei neonati. Se il diazepam viene usato durante il travaglio e il parto, si deve prestare particolare cautela, poiché dosi elevate possono causare irregolarità del ritmo cardiaco nel feto e provocare ipotonia, debolezza del riflesso di suzione, ipotermia e moderata depressione respiratoria (sindrome del «neonato flaccido») nel neonato. Si deve considerare che il sistema enzimatico coinvolto nella degradazione del diazepam nei neonati (soprattutto nei prematuri) non è completamente sviluppato.
Allattamento
Il diazepam e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Se l'uso di diazepam durante l'allattamento non può essere evitato, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Il diazepam ha un effetto marcatamente evidente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli né di usare macchinari finché non si saranno ripresi. Il medico deve decidere quando tali attività possono essere riprese.
Inoltre, il paziente deve essere avvertito di evitare l'assunzione contemporanea di alcol, poiché tale combinazione può potenziare gli effetti indesiderati di entrambe le sostanze. Se la durata del sonno è insufficiente o se viene consumato alcol, può aumentare la probabilità di alterazioni dell'attenzione (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Modalità e dosaggio.
Dopo circa una settimana di trattamento è opportuno verificare se sia possibile ridurre il dosaggio del medicinale.
Per ottenere il massimo beneficio, è necessario stabilire con attenzione il dosaggio individualmente.
Le dosi giornaliere abituali indicate di seguito soddisfano le esigenze della maggior parte dei pazienti, anche se in alcuni casi può essere necessaria una dose maggiore.
Negli adulti e negli adolescenti, le dosi parenterali raccomandate sono generalmente comprese tra 2 e 20 mg per via intramuscolare o endovenosa, a seconda del peso corporeo, delle indicazioni e del grado di gravità dei sintomi da trattare. In determinate indicazioni (ad esempio tetano), a seconda delle circostanze, possono essere necessarie dosi superiori. I pazienti anziani e i pazienti con alterazioni della funzionalità epatica devono ricevere un dosaggio ridotto (vedere «Istruzioni speciali per il dosaggio»).
All'inizio del trattamento, tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare, in modo da poter ridurre il dosaggio e/o prolungare l'intervallo tra le somministrazioni, se necessario, per prevenire un sovradosaggio dovuto all'accumulo.
L'iniezione endovenosa di diazepam deve essere effettuata lentamente (circa 0,5–1 ml al minuto), poiché un'infusione troppo rapida può causare apnea; l'attrezzatura per la rianimazione deve essere sempre pronta all'uso.
Istruzioni speciali per il dosaggio
Anestesiologia
Premedicazione e induzione all'anestesia
Premedicazione: 10–20 mg (nei bambini 0,1–0,2 mg per chilogrammo di peso corporeo) per via intramuscolare, un'ora prima dell'induzione all'anestesia.
Induzione all'anestesia: 0,2–0,5 mg per chilogrammo di peso corporeo per via endovenosa.
Sedazione basale prima di procedure terapeutiche, esami e interventi che influenzano lo stato psichico
10–30 mg (nei bambini 0,1–0,2 mg per chilogrammo di peso corporeo) per via endovenosa.
Il modo migliore per stabilire individualmente il dosaggio per ogni paziente consiste nel somministrare inizialmente un'iniezione di 5 mg = 1 ml (oppure nei bambini 0,1 mg per chilogrammo di peso corporeo), seguita da dosi ripetute di 2,5 mg (oppure nei bambini 0,05 mg per chilogrammo di peso corporeo) a intervalli di 30 secondi, fino alla chiusura delle palpebre.
Ginecologia e ostetricia
Eclampsia: in caso di crisi in atto o di minaccia di crisi, quando il solfato di magnesio è controindicato o non disponibile: 10–20 mg per via endovenosa; ulteriore somministrazione, se necessario, per via endovenosa o mediante infusione continua (fino a 100 mg nelle 24 ore). In caso di crisi che persistono nonostante la somministrazione di solfato di magnesio, il diazepam può essere somministrato per via endovenosa in dosi da 5–10 mg.
Tetano
0,1–0,3 mg per chilogrammo di peso corporeo a intervalli di 1–4 ore per via endovenosa o mediante infusione continua (3–4 mg per chilogrammo di peso corporeo nelle 24 ore); in base alle circostanze, dosi analoghe possono essere somministrate contemporaneamente per via orale tramite sonda.
Stato di male epilettico
0,15–0,25 mg per chilogrammo di peso corporeo per via endovenosa; se necessario, ripetere dopo 10–15 minuti; è possibile utilizzare un'infusione continua (dose massima: 3 mg per chilogrammo di peso corporeo nelle 24 ore).
Stato di agitazione
Stati ansiosi acuti, agitazione motoria, delirium tremens: inizialmente 0,1–0,2 mg per chilogrammo di peso corporeo per via endovenosa; ripetere con intervalli di otto ore fino alla scomparsa dei sintomi acuti, quindi proseguire il trattamento per via orale.
Sommministrazione endovenosa
Esistono evidenze che il diazepam possa essere adsorbito dai sacche e dai sistemi di infusione in materiali sintetici, in particolare quelli contenenti PVC, riducendo così la concentrazione di diazepam del 50% o più, specialmente se la sacca preparata viene conservata per 24 ore o più, in un ambiente caldo, con l'uso di set con tubi lunghi o con una velocità di infusione lenta. Se possibile, si deve evitare l'uso di sacche e sistemi di infusione contenenti PVC per la somministrazione del diazepam (vedere «Altre indicazioni»). Durante la somministrazione del diazepam si deve prestare attenzione quando si sostituiscono sacche e sistemi di infusione contenenti PVC con altri di materiale diverso.
Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica
I pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non devono essere trattati con compresse di diazepam (vedere sezione «Controindicazioni»). I pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica devono ricevere la dose minima possibile.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani deve essere utilizzata la dose minima possibile. All'inizio del trattamento, tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare, in modo da poter ridurre il dosaggio e/o prolungare l'intervallo tra le somministrazioni, se necessario, per prevenire un sovradosaggio dovuto all'accumulo (vedere «Cinetica in gruppi particolari di pazienti»). L'effetto farmacologico dei benzodiazepine è più intenso nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, anche a parità di concentrazioni plasmatiche di benzodiazepine. Ciò può essere spiegato da cambiamenti nell'interazione tra farmaco e recettori, nei meccanismi post-recettoriali e nella funzione degli organi legati all'età.
Bambini e adolescenti
0,1–0,3 mg per chilogrammo di peso corporeo al giorno.
Bambini
I benzodiazepine non devono essere utilizzati nei bambini senza un'accurata valutazione delle indicazioni; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.
Neonati
Utilizzare questo medicinale in tali pazienti solo quando non esistono alternative terapeutiche (vedere sezione «Avvertenze particolari»).
Sovradosaggio
Sintomi
In caso di sovradosaggio, i benzodiazepine provocano spesso torpore, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio di diazepam raramente è letale se il farmaco viene assunto da solo, ma può causare areflessia, apnea, ipotensione arteriosa, depressione cardiorespiratoria e coma. Quando si verifica il coma, di solito dura alcune ore, ma può essere più prolungato e ciclico, specialmente nei pazienti anziani. Nei pazienti con malattie delle vie respiratorie, l'effetto dei benzodiazepine sulla depressione respiratoria è più grave.
I benzodiazepine potenziano l'effetto di altre sostanze con effetto sedativo sul SNC, incluso l'alcol.
Trattamento
Monitorare le funzioni vitali del paziente e adottare, a seconda delle condizioni cliniche, le opportune misure di supporto. In particolare, potrebbe essere necessario un trattamento sintomatico degli effetti sulla funzione cardiorespiratoria e sul SNC.
È necessario prevenire un ulteriore assorbimento mediante metodi appropriati, ad esempio il lavaggio gastrico o la somministrazione di carbone attivo entro 1–2 ore. Se si utilizza carbone attivo in pazienti con torpore, è obbligatorio proteggere le vie respiratorie. In caso di assunzione concomitante di altre sostanze, si può considerare la possibilità di lavare lo stomaco, ma non come procedura di routine.
Se l'effetto sedativo sul SNC è grave, si deve considerare l'uso di flumazenil, un antagonista dei benzodiazepine. Tuttavia, la somministrazione deve avvenire sotto stretto monitoraggio. Il farmaco ha un'emivita breve (circa 1 ora), pertanto i pazienti trattati con flumazenil devono essere monitorati anche dopo la fine dell'effetto. Si raccomanda cautela nell'uso di flumazenil in pazienti epilettici in trattamento con benzodiazepine. Flumazenil deve essere utilizzato con la massima cautela dopo l'assunzione di farmaci che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull'uso corretto di flumazenil, si consiglia di consultare le informazioni del medicinale.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati riportati più di frequente sono: stordimento e debolezza muscolare; questi effetti sono generalmente dose-dipendenti. Tali manifestazioni si verificano prevalentemente all'inizio della terapia e di solito scompaiono con l'uso prolungato.
Studi. Dopo somministrazione endovenosa si osserva un aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, molto raramente un aumento delle transaminasi, polso irregolare.
Effetti sul sistema nervoso. Atassia, disartria, linguaggio impastato, cefalea, tremore, vertigini, ridotta attenzione.
Con l'uso di dosi terapeutiche può verificarsi amnesia anterograda, il cui rischio aumenta con l'aumentare della dose. L'amnesia può essere accompagnata da comportamenti inappropriati.
Effetti sugli organi della vista. Doppia visione (diplopia), visione offuscata.
Effetti psichici. Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, disorientamento, aggressività, nervosismo, ostilità, stati ansiosi, delirio, collera, incubi notturni, sogni insoliti, allucinazioni, psicosi, iperattività, comportamento inappropriato e altri effetti indesiderati sul comportamento. In tali casi, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta. La probabilità di tali reazioni è maggiore nei bambini e nei pazienti anziani.
Confusione mentale, disturbi psichici ed emozionali, depressione, alterazioni del libido.
L'uso prolungato (anche alle dosi terapeutiche) può portare allo sviluppo di dipendenza fisica: l'interruzione del trattamento può causare sintomi di astinenza o sindrome da sospensione del farmaco (vedi «Anamnesi di abuso di alcol e medicinali» e «Dipendenza»).
Sono stati riportati casi di abuso di benzodiazepine in soggetti che fanno uso di diverse sostanze stupefacenti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»/«Dipendenza»).
Effetti sul sistema muscoloscheletrico. Debolezza muscolare. Sono stati riportati numerosi casi di cadute e fratture in pazienti in trattamento con benzodiazepine. Il rischio aumenta con la somministrazione concomitante di agenti sedativi (inclusi alcolici) e nei pazienti anziani.
Effetti sul sistema gastrointestinale. Nausea, dolore addominale, secchezza della bocca o aumento della salivazione (ipersalivazione), diarrea, stitichezza e altri disturbi gastrointestinali.
Disturbi epatobiliari. Molto raramente: ittero.
Effetti sul sistema cardiovascolare. Ipotensione arteriosa, depressione della circolazione, polso irregolare, insufficienza cardiaca, compresa arresto cardiaco.
Effetti sul sistema urinario. Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.
Effetti sulla cute e sul tessuto sottocutaneo. Eruzioni cutanee.
Effetti sugli organi dell'udito. Vertigini.
Effetti sul sistema respiratorio. Depressione respiratoria, inclusa arresto della respirazione.
Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione. Possibili trombosi venosa, flebite, irritazione nel sito di iniezione, gonfiore locale o, più raramente, alterazioni vascolari, specialmente dopo iniezione endovenosa rapida. Per l'iniezione non devono essere utilizzate vene molto piccole; è assolutamente da evitare l'iniezione intraarteriosa o la formazione di extravasazioni. L'iniezione intramuscolare può causare irritazioni locali; in alcuni casi può verificarsi eritema nel sito di iniezione. È relativamente frequente la sensibilità alla pressione.
Segnalazione di effetti indesiderati sospetti
La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 2 anni.
Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 25 °C.
Dopo la diluizione, conservare per un massimo di 24 ore a temperatura non superiore a 25 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente, salvo nei casi in cui la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità.
Il medicinale Diazepam-Farmak può essere diluito con le seguenti soluzioni per infusione: cloruro di sodio 0,9 %, glucosio 5 % o glucosio 10 %.
L'uso di contenitori e sistemi per infusione contenenti PVC può causare una riduzione della concentrazione di diazepam (vedi «Istruzioni particolari per il dosaggio»).
Confezione. 2 ml in fiala di vetro protettivo contro la luce; 5 fiale in blister; 2 blister in confezione.
Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore. S.p.A. «Farmak».
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.