Диане-35

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДИАНЕ-35 (DIANE-35)

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, ципротерона ацетат;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,035 мг, ципротерона ацетата 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливидон 25000, магния стеарат, сахароза, поливидон 700000, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, глицерин 85 %, титана диоксид (Е 171), краситель оксид железа желтый (Е 172), воск монтангликольный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бежевые таблетки, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены и эстрогены. Ципротерон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03Н В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Волосяные фолликулы и сальные железы чувствительны к действию андрогенов. Развитие акне и себореи обусловлено, в частности, нарушением функции сальных желез, возникающим вследствие повышенной периферической чувствительности к андрогенам или повышения уровня андрогенов в плазме крови. Оба активных вещества, входящих в состав Диане-35, оказывают положительное терапевтическое действие. Ацетат ципротерона конкурентно вытесняет андрогены в эффекторном органе и, таким образом, устраняет андрогенное действие. Концентрация андрогенов в плазме крови в дальнейшем снижается благодаря антигонадотропному эффекту. Такой антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также активирует секс-гормон-связывающий глобулин (СГСС) в плазме крови. В результате этого снижается уровень свободного, биологически доступного андрогена в плазме крови. При применении препарата Диане-35 (обычно после 3–4-месячного курса терапии) исчезают угревые высыпания. Повышенная жирность волос и кожи исчезает, как правило, ещё раньше. Андрогензависимое выпадение волос также уменьшается.

При применении препарата Диане-35 у женщин для лечения гирсутизма эффект проявляется медленно. Клинически значимые результаты терапии можно ожидать через несколько месяцев после её начала.

Ацетат ципротерона также является мощным прогестагеном, который оказывает контрацептивное действие при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. Его эффект обусловлен взаимодействием центральных и периферических механизмов, из которых подавление овуляции и изменения цервикальной секреции считаются наиболее важными. Кроме этого, морфологические и ферментативные изменения, происходящие в эндометрии, создают крайне неблагоприятные условия для имплантации.

При применении препарата в соответствии с инструкцией контрацептивная защита обеспечивается с первого дня его применения.

Менингиома

По результатам французского эпидемиологического когортного исследования наблюдалась кумулятивная, зависящая от дозы, связь между применением ацетата ципротерона и развитием менингиом. Это исследование основано на данных французского национального фонда медицинского страхования (CNAM) и включало популяцию из 253777 женщин, принимавших 50–100 мг ацетата ципротерона. Частота развития менингиом, при которых проводилось хирургическое вмешательство или лучевая терапия, сравнивалась у женщин, получавших высокие дозы ацетата ципротерона (кумулятивная доза ≥ 3 г), и у женщин, принимавших ацетат ципротерона в низких дозах (кумулятивная доза < 3 г). Была выявлена корреляция между кумулятивной дозой и развитием менингиомы.

Кумулятивная доза ципротерона ацетата	Частота возникновения (в пациенто-годах)	Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ)а
Низкие дозы (< 3 г)	4,5/100 000	Референтные значения
Дозы до ≥ 3 г	23,8/100 000	6,6 [4,0–11,1]
12–36 г	26/100 000	6,4 [3,6–11,5]
36–60 г	54,4/100 000	11,3 [5,8–22,2]
Более 60 г	129,1/100 000	21,7 [10,8–43,5]

а скорректированная по возрасту как зависимая от времени переменная и уровнем эстрогена на начало применения препарата.

Кумулятивная доза, составляющая, например, 12 г, может соответствовать одному году лечения дозой 50 мг/сут в течение 20 дней в месяц.

Фармакокинетика.

Ципротерона ацетат

Всасывание. После перорального приёма ципротерона ацетат полностью всасывается в широком диапазоне доз. Его максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 15 нг/мл и достигается примерно через 1,6 часа после применения. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата составляет около 88 %. Относительная биодоступность ципротерона ацетата при приёме Дайане-35 составляла 109 % по сравнению с водной микрокристаллической суспензией.

Распределение. Ципротерона ацетат в сыворотке крови находится почти полностью в связанной с белками форме. Только 3,5–4 % общей концентрации стероида остаётся в несвязанном состоянии, остальное — связано с альбумином. Поскольку связывание ципротерона ацетата с ГСПГ имеет неспецифический характер, изменения уровня ГСПГ, вызванные этинилэстрадиолом, не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Метаболизм. Ципротерона ацетат метаболизируется различными путями, включая гидроксилирование и конъюгацию. Основным метаболитом в плазме человека является 15β-гидроксипроизводное.

Выведение из организма. Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке снижается двухфазно с периодами полувыведения 0,8 часа и 2,3 дня. Скорость клиренса из сыворотки составляет приблизительно 3,6 мл/мин⁻¹/кг⁻¹. Часть стероида выводится в неизменённом виде с желчью. Большая часть дозы выводится в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7 с периодом полувыведения 1,9 дня. Выведение метаболитов из плазмы крови происходит с аналогичной скоростью (период полувыведения — 1,7 дня).

Состояние равновесия. Накопление ципротерона ацетата в организме в течение одного курса лечения вполне ожидаемо, учитывая длительный период полувыведения из сыворотки крови в терминальной фазе и его ежедневный приём. Средние показатели максимальных уровней ципротерона ацетата в сыворотке крови увеличиваются с 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл в конце первого и третьего курсов лечения соответственно. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней. Учитывая длительный период полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови, его кумуляция в сыворотке может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2–2,5.

Курение не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Этинилэстрадиол

Всасывание. При пероральном приёме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приёма максимальная концентрация в сыворотке крови составляет приблизительно 80 пкг/мл и достигается через 1,7 часа.

При приёме Дайане-35 относительная биодоступность этинилэстрадиола по сравнению с водной микрокристаллической суспензией была почти полной.

Распределение. Объём распределения этинилэстрадиола был определён как около 5 л/кг. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином. 2 % от общего уровня присутствуют в несвязанной форме.

Биодоступность этинилэстрадиола может изменяться в обоих направлениях под влиянием других действующих веществ. Однако взаимодействия с высокими дозами витамина С не наблюдается. Этинилэстрадиол при непрерывном применении индуцирует печеночный синтез ГСПГ и глобулина, связывающего кортикостероиды (ГСК). Однако степень индукции ГСПГ зависит от химической структуры и дозы сопутствующего прогестагена. При лечении препаратом Дайане-35 отмечалось увеличение уровня ГСПГ в сыворотке с около 100 нмоль/л до 300 нмоль/л и уровня ГСК в сыворотке с почти 50 пг/мл до 95 пг/мл.

Метаболизм. Метаболизм этинилэстрадиола происходит при всасывании и первом прохождении через печень, что приводит к снижению абсолютной и изменчивой биодоступности при пероральном приёме. Установлено, что скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, исходя из механизма действия, — ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в две фазы с периодами полувыведения 1–2 часа и около 20 часов соответственно. По аналитическим причинам эти параметры могут быть рассчитаны только для высоких доз. Вещество не выводится из организма в неизменённом виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 1 день.

Состояние равновесия. В соответствии с периодом полувыведения этинилэстрадиола из сыворотки крови в терминальной фазе и ежедневным приёмом препарата равновесные концентрации достигаются через 3–4 дня и на 30–40 % выше, чем при однократном применении.

Данные доклинических исследований

Этинилэстрадиол

Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен. Данных доклинических исследований безопасности, указывающих на соответствующие риски для человека и дополняющих информацию, уже изложенную в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата, нет.

Ципротерона ацетат

По данным доклинических исследований, результаты исследований токсичности при многократном приёме не выявили особых рисков для человека при применении препарата Дайане-35.

Применение ципротерона ацетата в гормонально-чувствительный период дифференцировки половых органов вызывает признаки феминизации у эмбрионов мужского пола при высоких дозах. Наблюдения за новорождёнными мужского пола, подвергавшимися внутриутробному воздействию ципротерона ацетата, не выявили признаков феминизации. Однако беременность является противопоказанием к применению Дайане-35.

После лечения в период органогенеза (лечение было завершено до полной дифференцировки наружных половых органов) с целью исследования токсического влияния на эмбриофетальный развитие с применением комбинации обоих действующих веществ препарата не было выявлено потенциальных признаков тератогенного действия, превышающих известное влияние на дифференцировку половых органов у лиц мужского пола.

В ходе тестов первого уровня исследования генотоксичности не было выявлено признаков мутагенного действия ципротерона ацетата. Однако при дальнейших исследованиях ципротерон ацетат проявлял способность к образованию аддуктов с ДНК (и усиление репаративной активности ДНК) в клетках печени животных и человека.

Указанное образование ДНК-аддуктов наблюдалось при системной экспозиции, ожидаемой при рекомендованных режимах дозирования ципротерона ацетата. После терапии ципротероном ацетатом in vivo отмечено повышение частоты фокальных, возможно, предраковых поражений печени, при которых наблюдали изменение активности клеточных ферментов у животных женского пола. Клиническая значимость таких результатов до сих пор не определена. Имеющиеся клинические данные не указывают на увеличение частоты развития опухолей печени у человека.

В ходе исследований канцерогенности ципротерона ацетата у животных не было выявлено результатов, принципиально отличающихся от таковых для других стероидных гормонов. Однако следует учитывать, что половые гормоны могут провоцировать рост определённых гормонозависимых тканей и опухолей.

В целом имеющиеся данные не дают оснований для противопоказаний к применению препарата Дайане-35 человеку согласно инструкции, в пределах указанных терапевтических показаний и в рекомендованных дозах.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение андрогензависимого акне средней и тяжелой степени (сопровождающегося/не сопровождающегося себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.

Диане-35 следует применять только в случае неэффективности местной терапии или системической антибиотикотерапии для лечения акне.

Поскольку Диане-35 также является гормональным контрацептивом, этот препарат не следует применять в комбинации с другими гормональными средствами контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Противопоказания.

Лекарственные средства, содержащие комбинации эстрогенов/прогестагенов, не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеуказанных заболеваний. Если какое-либо из этих заболеваний впервые возникает во время применения указанных лекарственных средств, их прием следует немедленно прекратить.

• Совместное применение другого гормонального контрацептива (см. раздел «Показания»).
• Венозные тромботические/тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе.
• Личный или семейный анамнез идиопатической венозной тромбоэмболии (ВТЕ) (при этом семейный анамнез основывается на ВТЕ у родителей, братьев или сестер в относительно молодом возрасте).
• Артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например, инфаркт миокарда) или такие расстройства, как стенокардия и транзиторная ишемическая атака, в настоящее время или в анамнезе.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения.
• Наличие тяжелых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»), а именно:
  • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
  • тяжелая артериальная гипертензия;
  • тяжелая дислипопротеинемия.
• Наследственная или приобретенная склонность к венозным или артериальным тромбозам, включая резистентность к активированному протеину С (АРС), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемию, наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).
• Серповидноклеточная анемия.
• Тяжелые заболевания печени (включая расстройства желчевыделительной системы, такие как синдром Дубина – Джонсона и синдром Ротора), пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе.
• Курение (см. раздел «Особенности применения»).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависящие от стероидных половых гормонов.
• Менингиома в настоящее время или в анамнезе.
• Идиопатическая желтуха беременных или тяжелая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе, отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущих беременностей.
• Планирование, известная или подозреваемая беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Диане-35 не применяют для лечения мужчин.

Лекарственное средство Диане-35 противопоказано при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или с лекарственными средствами, содержащими глейкапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Диане-35

Возможно возникновение взаимодействия с веществами, индуцирующими активность микросомальных ферментов, и, как следствие, — повышение клиренса половых гормонов и появление прорывных кровотечений и/или неэффективности контрацептивной защиты.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Женщины, получающие лечение любыми подобными лекарственными средствами, должны в этот период дополнительно к приему Диане-35 применять барьерный метод контрацепции. Барьерным методом контрацепции необходимо пользоваться в течение всего периода приема сопутствующих лекарственных средств и в течение 28 дней после этого. Если срок применения дополнительного барьерного метода еще не завершился, когда закончились таблетки в упаковке Диане-35, следует продолжить прием таблеток из следующей упаковки препарата Диане-35 без обычного 7-дневного перерыва.

Вещества, увеличивающие клиренс лекарственного средства Диане-35 (снижение эффективности Диане-35 вследствие ферментативной индукции)

К ним относятся, в частности, барбитураты, рифампицин, противосудорожные лекарственные средства (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон) и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum).

Вещества с различным влиянием на клиренс лекарственного средства Диане-35

При одновременном применении лекарственного средства Диане-35 со многими ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазами и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническое значение.

Действующие вещества, снижающие клиренс комбинаций эстроген-прогестаген (ингибиторы ферментов)

Клиническое значение потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается неуточненным.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогенов, прогестинов или обоих компонентов.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут, как было показано, повышает плазменные концентрации этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние комбинаций эстроген/прогестаген на другие лекарственные средства

Комбинации эстроген/прогестаген, такие как лекарственное средство Диане-35, могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, возможно как увеличение (например, циклоспорина), так и снижение (например, ламотриджина) их уровня в плазме крови и их концентрации в тканях.

Потребность в противодиабетических лекарственных средствах может изменяться в результате влияния на толерантность к глюкозе.

Клинические данные позволяют предположить, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без него, было выявлено повышение трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, включая комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, при терапии глейкапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром также наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Диане-35, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии указанной комбинацией лекарственных средств. Применение лекарственного средства Диане-35 можно возобновить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные исследования

Применение лекарственных средств, таких как Диане-35, может влиять на результаты определенных лабораторных исследований. Это, в частности, биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; уровень в плазме белков (транспортеров) (например, глобулина, связывающего кортикостероиды), липидов/фракций липопротеидов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения, как правило, не выходят за пределы нормативных значений.

Диане-35 нельзя применять одновременно с дополнительным гормональным контрацептивом; такие лекарственные средства следует отменить до начала лечения лекарственным средством Диане-35 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения

Действующими веществами, входящими в состав лекарственного средства Диане-35, являются прогестаген — ацетат ципротерона и эстроген — этинилэстрадиол, которые применяют в течение 21 суток ежемесячно. По своему составу лекарственное средство аналогично комбинированным оральным контрацептивам (КОК).

Продолжительность применения

Улучшение состояния наступает не ранее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно оценивать необходимость продолжения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска польза от применения Диане-35 должна быть сопоставлена с возможным риском с учётом индивидуальных особенностей каждой пациентки и обсуждена с женщиной до начала применения препарата. При обострении, ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение о прекращении применения Диане-35.

Нарушения кровообращения

У женщин, принимающих лекарственное средство Диане-35, риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) выше, чем у женщин, не принимающих этот препарат. Наибольший риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения Диане-35 или при возобновлении лечения этим препаратом или переходе на него после перерыва в приёме таблеток не менее 1 месяца. ВТЭ могут приводить к летальному исходу в 1–2 % случаев.

Эпидемиологические исследования показали, что частота развития ВТЭ у женщин, принимающих Диане-35, в 1,5–2 раза выше, чем у женщин, использующих КОК с левоноргестрелом, и может быть такой же, как при применении КОК, содержащих дезогестрел/гестоден/дроспиренон.

Среди пациенток, получающих лечение лекарственным средством Диане-35, могут быть женщины с врождённой предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям, например, при синдроме поликистозных яичников.

По результатам эпидемиологических исследований установлено, что применение КОК связано с повышением риска развития артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).

В редких случаях сообщалось о развитии тромбоза в других сосудах, например, в печеночных артериях и венах, почечных сосудах, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Симптомами венозных или артериальных тромботических осложнений или инсульта могут быть: необычная односторонняя боль и/или отёк нижних конечностей; внезапная сильная боль в груди, которая может иррадиировать в левую руку; внезапная одышка; кашель, начавшийся внезапно; любая необычная, сильная, продолжительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; вертиго; потеря сознания с частичным эпилептическим припадком или без него; слабость или выраженное внезапное онемение половины или одной из частей тела; нарушение двигательной функции; «острый» живот.

Факторы, повышающие риск развития венозных тромбоэмболических осложнений:

• возраст (риск увеличивается с возрастом);
• курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Диане-35);
• отягощённый семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев, сестёр или родителей в относительно молодом возрасте). При наличии наследственной предрасположенности или подозрении на неё рекомендуется проконсультироваться с врачом перед началом применения любого гормонального контрацептива;
• длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение препарата (при плановой операции — не менее чем за 4 недели до её проведения) и не возобновлять приём ранее чем через 2 недели после полного восстановления подвижности. Если применение Диане-35 не было прекращено своевременно, следует рассмотреть вопрос о назначении антикоагулянтной терапии;
• ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²).

Факторы, повышающие риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных расстройств:

• возраст (риск увеличивается с возрастом);
• курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Диане-35);
• дислипопротеинемия;
• ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²);
• артериальная гипертензия;
• мигрень;
• заболевания клапанов сердца;
• фибрилляция предсердий;
• отягощённый семейный анамнез (например, случаи артериальной тромбоэмболии у братьев, сестёр или родителей в относительно молодом возрасте). При подозрении на наследственную предрасположенность рекомендуется проконсультироваться с врачом перед началом применения любого гормонального контрацептива.

К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с нарушениями кровообращения, относятся: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.

Необходимо учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Увеличение частоты возникновения мигрени или её обострение во время применения Диане-35 (что может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) является одной из причин возможной немедленной отмены препарата Диане-35.

Женщин, принимающих лекарственное средство Диане-35, следует предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. При подозрении или подтверждении тромбоза применение Диане-35 должно быть прекращено. В связи с тератогенным действием антикоагулянтов (кумаринов) следует применять соответствующие методы контрацепции.

Артериальные тромбоэмболические осложнения могут угрожать жизни или иметь летальные последствия.

Следует учитывать, что риск тромбоза может повышаться вследствие синергического действия отдельных факторов риска при наличии нескольких таких факторов или при наличии у пациента любого выраженного фактора риска.

Лекарственное средство Диане-35 не следует назначать при неблагоприятной оценке соотношения польза/риск (см. раздел «Противопоказания»).

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавирусной инфекции (HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение эстроген-прогестагенных комбинаций может повысить этот риск, однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, такие как регулярность скрининга шейки матки и сексуальное поведение, включая применение барьерных методов контрацепции.

Метаанализ на основе 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения эстроген-прогестагенных комбинаций. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время применяют или недавно применяли эстроген-прогестагенные комбинации, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не подтверждают причинно-следственную связь. Повышенный риск может быть обусловлен как более ранней диагностикой рака молочной железы, биологическим действием эстроген-прогестагенных комбинаций, так и сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция к тому, что рак молочной железы, выявленный у женщин, применявших эстроген-прогестагенные комбинации, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда их не применял.

В отдельных случаях у женщин, применявших гормональные вещества, такие как те, что содержатся в лекарственном средстве Диане-35, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающей жизни внутрибрюшной кровотече. При возникновении сильной боли в эпигастральной области, увеличении печени или при наличии признаков внутрибрюшной кровотечи при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени.

Злокачественные опухоли могут угрожать жизни или иметь летальные последствия.

Менингиома

Сообщалось о развитии менингиом (единичных или множественных), связанных с применением ацетата ципротерона, особенно в высоких дозах — 25 мг в сутки и выше, а также при длительном применении препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если у пациентки диагностирована менингиома, в качестве профилактической меры терапию лекарственными средствами, содержащими ацетат ципротерона, включая Диане-35, необходимо прекратить.

Другие заболевания

Женщины с гипертриглицеридемией или с наличием этого заболевания в семейном анамнезе при применении эстроген-прогестагенных комбинаций могут иметь повышенный риск развития панкреатита.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации (такие как, например, КОК или лекарственное средство Диане-35), клинически значимые повышения наблюдаются редко. Если во время приёма лекарственного средства Диане-35 развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует прекратить применение препарата и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, применение лекарственного средства Диане-35 может быть возобновлено, если это будет считаться целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний во время беременности и при применении эстроген-прогестагенных комбинаций, однако их связь с применением эстроген-прогестагенных комбинаций не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия.

Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать приостановления применения лекарственного средства Диане-35 до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, впервые возникшего во время беременности или предыдущего применения половых стероидов, также требует прекращения применения Диане-35.

Хотя эстроген-прогестагенные комбинации могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако на данный момент нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у пациентов с сахарным диабетом, применяющих низкодозовые эстроген-прогестагенные комбинации (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако пациенты с сахарным диабетом во время применения лекарственного средства Диане-35 должны находиться под тщательным наблюдением.

Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с применением эстроген-прогестагенных комбинаций.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными эффектами, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует рекомендовать обращаться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приёма.

Хлоазма может возникать иногда, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщинам, склонным к появлению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения во время применения Диане-35.

Снижение эффективности

Контрацептивная эффективность Диане-35 может снижаться при пропуске приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нерегулярные кровотечения

При применении всех лекарственных средств, содержащих комбинацию эстроген/прогестаген, возможны нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы приёма.

У некоторых женщин может отсутствовать менструалоподобное кровотечение в интервале между приёмом таблеток (7-дневный перерыв). Наступление беременности маловероятно, если лекарственное средство Диане-35 принимать согласно рекомендациям, изложенным в разделе «Способ применения и дозы». Однако, если Диане-35 не принимался в соответствии с назначением до первого отсутствия менструалоподобного кровотечения или если прорывное кровотечение не наступило во второй раз, следует исключить беременность перед тем, как продолжать применение Диане-35.

1 таблетка лекарственного средства содержит 31 мг лактозы моногидрата и 19 мг сахарозы.

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы или фруктозы, дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует применять лекарственное средство Диане-35.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Перед началом применения препарата беременность должна быть исключена. Препарат противопоказан в период беременности. При возникновении беременности во время применения препарата Диане-35 его применение необходимо немедленно прекратить, однако это не является основанием для прерывания беременности.

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Ацетат ципротерона выделяется в грудное молоко. Около 0,2 % материнской дозы может проникать в организм новорождённого, находящегося на грудном вскармливании, что соответствует приблизительно 1 мкг/кг.

В период грудного вскармливания около 0,02 % суточной материнской дозы этинилэстрадиола может поступать в организм новорождённого с грудным молоком.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимавших Диане-35, не отмечалось влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Диане-35 подавляет овуляцию и таким образом проявляет контрацептивное действие. Поэтому пациентки, получающие лечение препаратом Диане-35, не должны применять дополнительные гормональные средства контрацепции, поскольку это вызывает передозировку гормонов и не требуется для обеспечения эффективной контрацептивной защиты. По этой же причине женщинам, желающим забеременеть, не следует принимать Диане-35. Для достижения надлежащего терапевтического эффекта и контрацептивной защиты препарат Диане-35 необходимо принимать регулярно.

Способ применения

Для перорального применения.

Дозировка

Таблетки следует принимать ежедневно в соответствии с порядком, указанным на блистере, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по
1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которого обычно возникает менструалоподобное кровотечение, которое, как правило, начинается на 2–3-й день после приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Контрацептивная защита наступает с первого дня приема таблеток и сохраняется, в том числе, в течение 7-дневного перерыва в приеме препарата. Поэтому необходимо прекратить одновременное применение гормональных контрацептивов.

Медицинское обследование

Перед началом применения препарата рекомендуется провести тщательное общее медицинское обследование (включая определение массы тела, измерение артериального давления, исследование сердечно-сосудистой системы, состояния нижних конечностей и кожи, проведение анализа мочи на наличие глюкозы и ацетона и исследование гепатобилиарной системы при необходимости), гинекологическое обследование (в том числе обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (материал целесообразно получать с поверхности влагалищной части шейки матки и со стенок цервикального канала)), а также собрать подробный семейный анамнез с целью выявления заболеваний, требующих лечения, и определения существующих рисков. Следует исключить наличие беременности. Во время применения препарата рекомендуется проводить обследование 1 раз в 6 месяцев.

Если у близких родственников в молодом возрасте отмечались тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, инсульт, инфаркт миокарда), следует исключить возможность нарушения системы свертывания крови.

Также необходимо обратить внимание женщины на тот факт, что применение пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Начало применения препарата Диане-35

• Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись.

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла по 1 таблетке в сутки (то есть в первый день менструального кровотечения). Если прием начат со 2–5-го дня, необходимо использовать дополнительный метод контрацепции (например, барьерный) в течение первых 7 дней приема препарата.

Только женщины с аменореей могут начинать прием препарата сразу, согласно назначению врача; в таком случае первый день применения таблеток считается первым днем менструального цикла, а отсчет продолжается в соответствии с изложенными далее рекомендациями.

• При переходе с другого КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря.

Рекомендуется начать прием таблеток препарата Диане-35 на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки предыдущего КОК (или после удаления кольца или пластыря), но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. При использовании контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать прием препарата Диане-35 в день удаления средства, но не позднее дня, когда требуется следующее применение этих препаратов.

• При переходе с метода, основанного на применении только прогестагена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном.

Можно начать прием препарата Диане-35 в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

• После аборта в I триместре беременности.

Можно начинать прием препарата Диане-35 сразу же. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

• После родов или аборта во II триместре.

Рекомендуется начинать прием препарата Диане-35 с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже произошел, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Длительность применения

Улучшение состояния наступает не ранее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно определять необходимость продолжения лечения.

Длительность применения препарата зависит от тяжести симптомов андрогенизации и их ответа на лечение. Как правило, проявления акне и себореи исчезают раньше, чем симптомы гирсутизма. Рекомендуется принимать Диане-35 не менее 3–4 циклов после исчезновения симптомов.

При отсутствии ответа или достижении недостаточного эффекта при лечении тяжелого акне или себореи в течение не менее 6 месяцев или гирсутизма в течение не менее 12 месяцев следует рассмотреть вопрос о применении комбинированной терапии препаратами Диане-35 и Андрокур®, таблетками по 50 мг, или полностью пересмотреть подход к лечению.

Если симптомы андрогенизации исчезли и при этом сохраняется потребность в контрацепции, целесообразно рассмотреть вопрос о переходе на низкодозовый пероральный контрацептив. При возникновении рецидивов андрогенных симптомов лечение препаратом Диане-35 может быть возобновлено. При повторном применении терапии Диане-35 (после интервала приема таблеток не менее
4 недель) следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ (см. раздел «Особенности применения»).

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если женщина, получающая лечение препаратом Диане-35, забыла принять таблетку в обычное время, это необходимо сделать в течение 12 часов. Все последующие таблетки из этой упаковки следует принимать в обычное время. В таком случае противозачаточное действие препарата не снижается.

Если задержка с приемом забытой таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита снижается. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами, указанными ниже.

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может превышать 7 дней.
2. Надлежащая контрацептивная защита, то есть адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники, достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной жизни следует руководствоваться нижеследующими рекомендациями.

• 1-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например, презерватив. Если в предыдущие 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.

• 2-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают прием таблеток в обычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

• 3-я неделя

Риск снижения надежности возрастает при приближении перерыва в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если соблюдать один из нижеприведенных вариантов, то не возникнет необходимости использования дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеприведенных вариантов и использовать дополнительные предосторожности в течение следующих 7 дней.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начинать принимать сразу же после окончания таблеток в предыдущей упаковке, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток из этих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется менструалоподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться кровомазание или прорывное кровотечение.
2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать из следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация в течение первого перерыва в приеме препарата, то возможна беременность.

Отсутствие менструалоподобного кровотечения

При отсутствии менструалоподобного кровотечения после пропуска приема необходимо прекратить применение препарата до надежного исключения беременности.

Рекомендации при межменструальных кровянистых выделениях

При межменструальных кровянистых выделениях необходимо обязательно продолжать прием Диане-35. Как правило, кровомазание проходит самостоятельно или может прекратиться в течение 4–5 дней, так же, как и межменструальное кровотечение, по интенсивности аналогичное менструальному (прорывное кровотечение), при дополнительном применении 25–50 мкг этинилэстрадиола (но не дополнительно к последней таблетке в упаковке Диане-35).

Если прорывное кровотечение не прекращается или повторяется, рекомендуется провести тщательное обследование (включая применение кюретажа) для исключения органических причин кровотечения.

Это также касается кровомазания, возникающего нерегулярно в течение нескольких последовательных циклов или впервые появившегося после длительного применения Диане-35. В таких случаях кровотечения, как правило, вызваны органическими причинами, а не действием препарата.

Рекомендации при рвоте или тяжелой диарее

Рвота или тяжелая диарея могут привести к неполной абсорбции действующих веществ препарата. В таком случае необходимо применять дополнительные негормональные средства контрацепции (кроме календарного или температурного методов). Если рвота или тяжелая диарея возникают в течение 3–4 часов после приема таблетки, следует придерживаться процедуры, указанной выше, применяемой при пропуске таблеток. Если женщина не желает отклоняться от обычного режима приема таблеток, она должна принять замещающую таблетку(-и) из другой блистерной упаковки.

Заболевания печени

При перенесенном вирусном гепатите (после нормализации показателей функции печени) применение лекарственных средств, таких как Диане-35, можно начинать не ранее чем через 6 месяцев.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Диане-35 не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Диане-35 противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Диане-35 специально не изучался у пациентов с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения у данной группы пациентов.

Дети.

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

Передозировка.

Данные о передозировке у человека отсутствуют. С учетом общих данных, собранных при применении КОК, симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту и вагинальное кровотечение. Вагинальное кровотечение может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Антидот отсутствует, лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочными реакциями, которые наблюдались наиболее часто и связаны с применением лекарственного средства Диане-35, являются тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, головная боль, депрессия, подавленное настроение, перепады настроения, болезненность молочных желез, ощущение их напряжённости. Они наблюдаются у лиц от ≥ 1 % до < 10 % всех пользователей.

У всех женщин, принимающих препарат Диане-35, существует повышенный риск развития тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»).

В таблице ниже приведены побочные реакции, возникавшие при применении Диане-35, однако их связь с приёмом препарата не была ни доказана, ни опровергнута.

Система/орган/ класс (MedDRA)	Частые (от ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/1000)	Единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000)	Неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным)
Расстройства со стороны органов зрения			Непереносимость контактных линз
Сосудистые расстройства			Тромбоэмболия	Повышение артериального давления
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, боль в животе	Рвота, диарея
Расстройства со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность	Обострение симптомов наследственного и приобретённого ангионевротического отёка
Данные обследований	Увеличение массы тела		Снижение массы тела
Метаболические нарушения и расстройства питания		Задержка жидкости
Расстройства со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень
Психические расстройства	Подавленное настроение, изменение настроения	Влияние на либидо
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Болезненность молочных желёз, ощущение их напряжения, межменструальные кровотечения	Увеличение молочных желёз	Появление выделений из молочных желёз, вагинальные выделения
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки		Сыпь, крапивница, хлоазма	Узловая эритема, многоформная эритема

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших эстроген-гестагенные комбинации, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и ТЭЛА, которые подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, принимавших эстроген-гестагенные комбинации, и также описаны в разделе «Особенности применения»:

• венозная тромбоэмболия;
• артериальная тромбоэмболия;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные);
• развитие или обострение заболеваний, связь которых с приемом эстроген-гестагенных комбинаций не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения эстроген-гестагенных комбинаций до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Частота выявления рака молочной железы несколько повышается у лиц, принимающих эстроген-гестагенные комбинации. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, дополнительный риск возникновения рака молочной железы является незначительным по сравнению с общим риском. Причинно-следственная связь с применением эстроген-гестагенных комбинаций не установлена. Более подробную информацию см. в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Если у женщин, страдающих гирсутизмом, в последнее время значительно ухудшились симптомы заболевания, необходимо выяснить причины этого (андрогенпродуцирующая опухоль, нарушение ферментов коры надпочечников) с помощью дифференциальной диагностики.

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с эстроген-гестагенными комбинациями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на лабораторные показатели

Скорость оседания эритроцитов может увеличиваться при отсутствии заболевания. Описаны случаи повышения уровней меди и железа в сыворотке крови, а также щелочной фосфатазы лейкоцитов.

Другие показатели

В отдельных случаях возможны нарушения обмена фолиевой кислоты и триптофана.

При регулярном приеме препарат Диане-35 оказывает противозачаточное действие, обусловленное действующими веществами препарата. Нерегулярный прием препарата Диане-35 может привести к нерегулярному циклу. Регулярный прием препарата Диане-35 очень важен, поскольку предотвращает нерегулярные циклы, а также наступление беременности (из-за возможного влияния ципротерона ацетата на плод).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период пострегистрационного наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск, связанным с применением лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

5 лет.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

Блистер с календарной шкалой, содержащий 21 таблетку, покрытую оболочкой, в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.