Diane-35

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale DİANE-35 (DIANE-35)

Composizione:

Principi attivi: etinilestradiolo, acetato di ciproterone;

1 compressa rivestita contiene etinilestradiolo 0,035 mg, acetato di ciproterone 2 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, polivinilpirrolidone 25000, magnesio stearato, saccarosio, polivinilpirrolidone 700000, macrogol 6000, carbonato di calcio, talco, glicerina 85 %, biossido di titanio (E 171), pigmento ossido di ferro giallo (E 172), cera montanglicolica.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite di colore beige, rotonde, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Antiandrogeni ed estrogeni. Ciproterone ed etinilestradiolo.

Codice ATC G03H B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

I follicoli piliferi e le ghiandole sebacee sono sensibili all'azione degli androgeni. Lo sviluppo dell'acne e della seborrea è determinato, tra l'altro, da un'alterazione della funzione delle ghiandole sebacee causata dall'aumento della sensibilità periferica agli androgeni o dall'innalzamento dei livelli di androgeni nel plasma sanguigno. Entrambe le sostanze attive contenute in Diane-35 esercitano un effetto terapeutico positivo. L'acetato di ciproterone sostituisce competitivamente gli androgeni nell'organo effettore, eliminando così l'azione androgena. La concentrazione di androgeni nel plasma sanguigno successivamente si riduce grazie all'effetto antigonadotropo. Questo effetto antigonadotropo è potenziato dall'etinilestradiolo, che aumenta anche la produzione del globulina legante gli ormoni steroidei sessuali (SHBG) nel plasma sanguigno. Di conseguenza, si riduce il livello di androgeno biologicamente disponibile non legato nel plasma sanguigno. Con l'uso del medicinale Diane-35 (generalmente dopo 3-4 mesi di trattamento) scompaiono gli eruzioni acneiche. L'eccessiva seborrea del cuoio capelluto e della pelle scompare di norma ancora prima. Anche la caduta dei capelli dipendente dagli androgeni tende a ridursi.

Quando Diane-35 viene utilizzato nelle donne per il trattamento dell'irsutismo, l'effetto si manifesta lentamente. Risultati terapeutici clinicamente rilevanti possono essere attesi solo dopo alcuni mesi dall'inizio del trattamento.

L'acetato di ciproterone è inoltre un potente progestinico che, in associazione con l'etinilestradiolo, esercita un'azione contraccettiva. Questo effetto è determinato dall'interazione tra meccanismi centrali e periferici, tra cui l'inibizione dell'ovulazione e le modifiche del muco cervicale sono considerate le più importanti. Inoltre, i cambiamenti morfologici ed enzimatici che si verificano nell'endometrio creano condizioni estremamente sfavorevoli per l'impianto.

Se il medicinale viene assunto secondo le istruzioni, la protezione contraccettiva è garantita già dal primo giorno di assunzione.

Meningioma

Secondo i risultati di uno studio epidemiologico di coorte francese, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'uso di acetato di ciproterone e la formazione di meningiomi. Questo studio si basa sui dati del fondo nazionale francese di assicurazione sanitaria (CNAM) ed ha incluso una popolazione di 253.777 donne che assumevano da 50 a 100 mg di acetato di ciproterone. È stata confrontata l'incidenza di meningiomi trattati chirurgicamente o con radioterapia tra donne che assumevano alte dosi di acetato di ciproterone (dose cumulativa ≥ 3 g) e donne che assumevano dosi più basse di acetato di ciproterone (dose cumulativa < 3 g). È stata riscontrata una correlazione tra dose cumulativa e sviluppo di meningioma.

e corretto per età come variabile dipendente dal tempo e dal livello di estrogeni all'inizio del trattamento.

Una dose cumulativa, ad esempio di 12 g, può corrispondere a un anno di trattamento con una dose di 50 mg/giorno per 20 giorni al mese.

Farmacocinetica.

Ciproterone acetato

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ciproterone acetato viene completamente assorbito in un ampio intervallo di dosi. La sua concentrazione massima nel siero è di circa 15 ng/ml e viene raggiunta approssimativamente dopo 1,6 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del ciproterone acetato è di circa l'88%. La biodisponibilità relativa del ciproterone acetato con l'assunzione di Diane-35 è stata del 109% rispetto alla sospensione microcristallina acquosa.

Distribuzione. Il ciproterone acetato nel siero è presente quasi interamente in forma legata alle proteine. Solo il 3,5-4% della concentrazione totale dello steroide rimane non legato, mentre il resto è legato all'albumina. Poiché il legame del ciproterone acetato con il CBG (corticoide-binding globulin) è non specifico, le variazioni del livello di CBG indotte dall'etinilestradiolo non influenzano la farmacocinetica del ciproterone acetato.

Metabolismo. Il ciproterone acetato viene metabolizzato attraverso diversi percorsi, inclusi quelli di idrossilazione e coniugazione. Il metabolita principale nel plasma umano è la derivata 15β-idrossi.

Eliminazione. La concentrazione di ciproterone acetato nel siero diminuisce in modo bifasico, con emivite di eliminazione di 0,8 ore e 2,3 giorni. La clearance dal siero è di circa 3,6 ml/min-1/kg-1. Una parte dello steroide viene escreta inalterata nella bile. La maggior parte della dose viene eliminata sotto forma di metaboliti nelle urine e nella bile in un rapporto di 3:7, con un'emivita di eliminazione di 1,9 giorni. L'eliminazione dei metaboliti dal plasma avviene con velocità simile (emivita di 1,7 giorni).

Condizione di equilibrio. L'accumulo del ciproterone acetato nell'organismo durante un ciclo di trattamento è del tutto prevedibile, considerando il lungo emivita di eliminazione dal siero durante la fase terminale e la somministrazione giornaliera. I livelli medi massimi di ciproterone acetato nel siero aumentano da 15 ng/ml (1° giorno) a 21 ng/ml e 24 ng/ml alla fine del primo e del terzo ciclo di trattamento, rispettivamente. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta dopo circa 10 giorni. A causa del lungo emivita di eliminazione del ciproterone acetato dal siero, la sua cumulazione nel siero può essere osservata durante un ciclo di terapia con un coefficiente di 2–2,5.

Il fumo non influenza la farmacocinetica del ciproterone acetato.

Etinilestradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l'etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. Dopo una singola dose, la concentrazione massima nel siero è di circa 80 pg/ml e viene raggiunta dopo 1,7 ore.

Con l'assunzione di Diane-35, la biodisponibilità relativa dell'etinilestradiolo, rispetto alla sospensione microcristallina acquosa, è risultata quasi completa.

Distribuzione. Il volume apparente di distribuzione dell'etinilestradiolo è stato determinato in circa 5 l/kg. L'etinilestradiolo si lega fortemente, ma in modo non specifico, all'albumina sierica. Il 2% del livello totale è presente in forma non legata.

La biodisponibilità dell'etinilestradiolo può variare in entrambe le direzioni sotto l'influenza di altre sostanze attive. Tuttavia, non vi è interazione con alte dosi di vitamina C. L'etinilestradiolo, con l'assunzione continua, induce la sintesi epatica del CBG (sex hormone-binding globulin) e del globulina legante i corticosteroidi (CBG). Tuttavia, il grado di induzione del CBG dipende dalla struttura chimica e dalla dose del progestinico concomitante. Durante il trattamento con Diane-35, si è osservato un aumento del livello sierico di CBG da circa 100 nmol/l a 300 nmol/l e del livello sierico di CBG da quasi 50 pg/ml a 95 pg/ml.

Metabolismo. Il metabolismo dell'etinilestradiolo avviene durante l'assorbimento e il primo passaggio epatico, determinando una riduzione della biodisponibilità assoluta e variabile con la somministrazione orale. È stato stabilito che la velocità di clearance metabolica dell'etinilestradiolo dal plasma è di circa 5 ml/min/kg.

In vitro, l'etinilestradiolo è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, e in base al meccanismo d'azione, è un inibitore di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione. Il livello di etinilestradiolo nel siero diminuisce in due fasi, con emivite di eliminazione di 1–2 ore e circa 20 ore, rispettivamente. Per motivi analitici, questi parametri possono essere calcolati solo per alte dosi. La sostanza non viene eliminata inalterata, i metaboliti dell'etinilestradiolo vengono eliminati nelle urine e nella bile in un rapporto di 4:6. L'emivita di eliminazione dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Condizione di equilibrio. In base all'emivita di eliminazione dell'etinilestradiolo dal siero nella fase terminale e alla somministrazione giornaliera, le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte dopo 3–4 giorni ed sono del 30–40% superiori rispetto a quelle dopo una singola dose.

Dati preclinici

Etinilestradiolo

Il profilo tossicologico dell'etinilestradiolo è ben noto. Non vi sono dati preclinici di sicurezza che indichino rischi specifici per l'uomo e che integrino le informazioni già riportate in altri paragrafi del foglio illustrativo.

Ciproterone acetato

I dati preclinici indicano che gli studi di tossicità con somministrazione ripetuta non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo con l'uso di Diane-35.

L'uso del ciproterone acetato durante la fase ormono-sensibile della differenziazione degli organi sessuali determina segni di femminilizzazione negli embrioni maschili a dosi elevate. Tuttavia, l'osservazione di neonati maschi esposti in utero al ciproterone acetato non ha evidenziato segni di femminilizzazione. La gravidanza è comunque controindicata con l'uso di Diane-35.

Dopo il trattamento durante il periodo di organogenesi (il trattamento è stato interrotto prima della completa differenziazione degli organi genitali esterni), allo scopo di valutare l'effetto tossico sullo sviluppo embrio-fetale con l'uso della combinazione di entrambe le sostanze attive, non sono state osservate potenziali manifestazioni di teratogenicità superiori all'effetto noto sulla differenziazione degli organi sessuali nei soggetti di sesso maschile.

Nei test di prima linea per lo studio della genotossicità non sono state osservate manifestazioni di attività mutagena del ciproterone acetato. Tuttavia, in studi successivi, il ciproterone acetato ha dimostrato la capacità di produrre addotti con il DNA (e di aumentare l'attività riparativa del DNA) nelle cellule epatiche di animali e uomo.

Tale formazione di addotti DNA è stata osservata a esposizioni sistemiche prevedibili in base ai regimi posologici raccomandati per il ciproterone acetato. Dopo il trattamento con ciproterone acetato in vivo, è stato osservato un aumento della frequenza di lesioni epatiche focali, possibilmente precancerose, con alterazione dell'attività degli enzimi cellulari, negli animali di sesso femminile. La rilevanza clinica di questi risultati non è ancora definita. I dati clinici disponibili non indicano un aumento della frequenza di tumori epatici nell'uomo.

Negli studi di cancerogenicità del ciproterone acetato negli animali non sono stati osservati risultati sostanzialmente diversi rispetto ad altri ormoni steroidei. Tuttavia, va considerato che gli ormoni sessuali possono favorire la crescita di determinati tessuti e tumori dipendenti dagli ormoni.

In generale, i dati disponibili non forniscono motivi per controindicazioni all'uso di Diane-35 nell'uomo secondo le istruzioni, entro le indicazioni terapeutiche specificate e alle dosi raccomandate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento dell'acne androgeno-dipendente di grado medio o grave (con o senza seborrea) e/o dell'irsutismo nelle donne in età fertile.

Diane-35 deve essere utilizzato solo se i trattamenti locali o la terapia antibiotica sistemica per l'acne si sono dimostrati inefficaci.

Poiché Diane-35 è anche un contraccettivo ormonale, questo medicinale non deve essere utilizzato in combinazione con altri contraccettivi ormonali (vedi sezione «Controindicazioni»).

Controindicazioni

I medicinali contenenti una combinazione di estrogeni/progestinici non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni. Se una qualsiasi di queste condizioni insorge per la prima volta durante il trattamento con tali medicinali, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

• Assunzione contemporanea di un altro contraccettivo ormonale (vedi sezione «Indicazioni»).
• Trombosi/tromboembolia venosa attuale o anamnestica (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Anamnesi personale o familiare di tromboembolia venosa (TEV) idiopatica (l'anamnesi familiare si basa su eventi TEV nei genitori, fratelli o sorelle in età relativamente giovane).
• Trombosi/tromboembolia arteriosa attuale o anamnestica (ad esempio infarto miocardico) o condizioni come angina pectoris e attacco ischemico transitorio.
• Presenza attuale o anamnestica di ictus acuto.
• Presenza attuale o anamnestica di gravi o multipli fattori di rischio per trombosi venosa o arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»), ossia:
  • diabete mellito con complicanze vascolari;
  • grave ipertensione arteriosa;
  • grave dislipoproteinemia.
• Predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, inclusa resistenza alla proteina C attivata (APC), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, iperomocisteinemia, presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant).
• Anemia falciforme.
• Gravi malattie epatiche (inclusi disturbi del sistema biliare, come la sindrome di Dubin-Johnson e la sindrome di Rotor), finché i parametri di funzionalità epatica non tornano nella norma.
• Presenza attuale o anamnestica di tumori epatici (benigni o maligni).
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi.
• Fumo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).
• Tumori noti o sospettati maligni (ad esempio degli organi riproduttivi o delle ghiandole mammarie), dipendenti dagli ormoni steroidei sessuali.
• Meningioma attuale o in anamnesi.
• Ittero idiopatico della gravidanza o grave prurito cutaneo in gravidanza, herpes gestationis in anamnesi, otosclerosi con peggioramento durante precedenti gravidanze.
• Progettazione, gravidanza nota o sospettata.
• Allattamento al seno.
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Diane-35 non deve essere utilizzato per il trattamento degli uomini.

Il medicinale Diane-35 è controindicato in caso di assunzione contemporanea di medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, o di medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È necessario consultare le informazioni relative al medicinale assunto contemporaneamente per identificare eventuali interazioni potenziali.

Effetto di altri medicinali sul medicinale Diane-35

È possibile l'insorgenza di interazioni con sostanze che inducono l'attività degli enzimi microsomiali, con conseguente aumento del clearance degli ormoni sessuali, comparsa di sanguinamento da rottura e/o riduzione dell'efficacia contraccettiva.

L'induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni di trattamento. L'induzione massima degli enzimi si verifica generalmente entro alcune settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, l'induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Le donne in trattamento con uno qualsiasi di questi medicinali devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera in aggiunta all'assunzione di Diane-35 durante questo periodo. Il metodo di barriera deve essere utilizzato per tutta la durata dell'assunzione del medicinale concomitante e per 28 giorni successivi. Se il periodo di utilizzo del metodo di barriera aggiuntivo è ancora in corso quando si termina la confezione di Diane-35, si deve continuare con le compresse della confezione successiva di Diane-35 senza osservare l'intervallo di 7 giorni abituale.

Sostanze che aumentano il clearance del medicinale Diane-35 (riduzione dell'efficacia di Diane-35 per induzione enzimatica)

In particolare, barbiturici, rifampicina, medicinali antiepilettici (come barbexacolone, carbamazepina, fenitoina, primidone) e, possibilmente, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum).

Sostanze con effetto variabile sul clearance del medicinale Diane-35

L'assunzione contemporanea del medicinale Diane-35 con molti inibitori della proteasi dell'HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa può determinare un aumento o una riduzione della concentrazione plasmatica di estrogeno o progestinico. In alcuni casi, tali variazioni possono avere rilevanza clinica.

Sostanze che riducono il clearance delle combinazioni estrogeno-progestiniche (inibitori enzimatici)

La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici non è ancora del tutto chiarita.

L'assunzione contemporanea di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni, progestinici o di entrambi i componenti.

È stato dimostrato che etoricoxib alle dosi da 60 a 120 mg/die aumenta le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte rispettivamente quando assunto contemporaneamente a un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Effetto delle combinazioni estrogeno/progestinico su altri medicinali

Le combinazioni di estrogeno/progestinico, come il medicinale Diane-35, possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Di conseguenza, è possibile un aumento (ad esempio ciclosporina) o una riduzione (ad esempio lamotrigina) dei loro livelli plasmatici e delle loro concentrazioni nei tessuti.

Il fabbisogno di medicinali antidiabetici può variare a causa dell'effetto sulla tolleranza al glucosio.

Dati clinici suggeriscono che l'etinilestradiolo inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, determinando un lieve (ad esempio con teofillina) o moderato (ad esempio con tizanidina) aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici condotti su pazienti trattati con medicinali per l'epatite C virale (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Ciò si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, inclusi i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche durante il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato osservato un aumento delle ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, alle donne che assumono il medicinale Diane-35 è necessario passare temporaneamente a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio contraccettivi contenenti solo progestinico o metodi non ormonali) prima dell'inizio della terapia con la combinazione di medicinali sopra indicata. L'assunzione del medicinale Diane-35 può essere ripresa 2 settimane dopo la fine della terapia con tale combinazione.

Altre forme di interazione

Esami di laboratorio

L'assunzione di medicinali come Diane-35 può influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio. In particolare, parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale; livelli plasmatici di proteine (trasportatori) (ad esempio globulina legante i corticosteroidi), lipidi/frazioni lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Tuttavia, tali variazioni sono generalmente entro i limiti normali.

Diane-35 non deve essere utilizzato contemporaneamente a un altro contraccettivo ormonale aggiuntivo; tali medicinali devono essere sospesi prima di iniziare il trattamento con Diane-35 (vedi sezione «Modalità e posologia d'impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Le sostanze attive contenute nel medicinale Diane-35 sono l'acetato di ciproterone, un progestinico, e l'etinilestradiolo, un estrogeno, che vengono assunti per 21 giorni ogni mese. Per composizione, il medicinale è simile ai contraccettivi orali combinati (COC).

Durata del trattamento

Il miglioramento delle condizioni si verifica almeno dopo 3 mesi. Il medico deve valutare regolarmente la necessità di proseguire il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In presenza di uno qualsiasi dei seguenti stati/fattori di rischio, il beneficio derivante dall'uso di Diane-35 deve essere attentamente valutato rispetto al possibile rischio, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ciascuna paziente e discusso con la donna prima di iniziare l'assunzione del medicinale. In caso di peggioramento, comparsa per la prima volta o riacutizzazione di uno qualsiasi dei seguenti stati o fattori di rischio, si raccomanda alla donna di consultare il medico. Il medico dovrà decidere se interrompere l'uso di Diane-35.

Alterazioni circolatorie

Nelle donne che assumono il medicinale Diane-35, il rischio di sviluppare trombosi venosa (TVT) è più elevato rispetto a quelle che non assumono questo medicinale. Il rischio più alto di TVT si verifica durante il primo anno di assunzione di Diane-35 o al ripristino del trattamento con questo medicinale o al suo inizio dopo un'interruzione di almeno 1 mese. La TVT può causare esiti letali nel 1–2% dei casi.

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'incidenza di TVT nelle donne che assumono Diane-35 è da 1,5 a 2 volte superiore rispetto a quelle che usano COC contenenti levonorgestrel e può essere paragonabile a quella osservata con COC contenenti desogestrel/gestodene/drospirenone.

Tra le pazienti in trattamento con Diane-35 possono esserci donne con una predisposizione genetica al rischio aumentato di malattie cardiovascolari, ad esempio nel caso di sindrome dell'ovaio policistico.

Sulla base dei risultati di studi epidemiologici, è stata riscontrata una correlazione tra l'uso di COC e l'aumento del rischio di malattie trombotiche e tromboemboliche arteriose (infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio).

In rari casi sono stati segnalati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio arterie e vene del fegato, reni, vasi mesenterici, vasi cerebrali o della retina, in donne che assumono contraccettivi ormonali.

I sintomi di eventi trombotici venosi o arteriosi o di ictus possono essere: dolore e/o gonfiore insoliti e unilaterali alle gambe; dolore toracico intenso e improvviso, che può irradiarsi al braccio sinistro; comparsa improvvisa di dispnea; tosse improvvisa; qualsiasi cefalea insolita, intensa e prolungata; improvvisa riduzione o perdita totale della vista; diplopia; disturbi del linguaggio o afasia; vertigini; perdita di coscienza con o senza crisi epilettiche parziali; debolezza o intorpidimento improvviso e marcato di metà corpo o di una sua parte; alterazioni della motilità; dolore addominale "acuto".

Fattori che aumentano il rischio di eventi tromboembolici venosi:

• età (il rischio aumenta con l'età);
• fumo (il rischio aumenta con l'intensità del fumo e con l'età, specialmente nelle donne di età superiore a 35 anni. Alle donne di età superiore a 35 anni si raccomanda di astenersi dal fumo se desiderano assumere il medicinale Diane-35);
• anamnesi familiare positivo (ad esempio, casi di TVT in fratelli, sorelle o genitori a età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione genetica, si raccomanda di consultare il medico prima di iniziare l'assunzione di qualsiasi contraccettivo ormonale;
• immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi intervento chirurgico agli arti inferiori, traumi gravi. In questi casi si raccomanda di interrompere l'assunzione del medicinale (almeno 4 settimane prima di un intervento programmato) e di non riprenderlo prima di 2 settimane dal completo recupero della mobilità. Se l'assunzione di Diane-35 non è stata interrotta in anticipo, si dovrà considerare l'opportunità di iniziare una terapia antitrombotica;
• obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²).

Fattori che aumentano il rischio di eventi tromboembolici arteriosi o disturbi cerebrovascolari:

• età (il rischio aumenta con l'età);
• fumo (il rischio aumenta con l'intensità del fumo e con l'età, specialmente nelle donne di età superiore a 35 anni. Alle donne di età superiore a 35 anni si raccomanda di astenersi dal fumo se desiderano assumere il medicinale Diane-35);
• dislipoproteinemia;
• obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
• ipertensione arteriosa;
• emicrania;
• malattie valvolari cardiache;
• fibrillazione atriale;
• anamnesi familiare positivo (ad esempio, casi di tromboembolia arteriosa in fratelli, sorelle o genitori a età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione genetica, si raccomanda di consultare il medico prima di iniziare l'assunzione di qualsiasi contraccettivo ormonale.

Altre malattie che possono essere associate a disturbi circolatori includono: diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.

È necessario considerare l'aumento del rischio di tromboembolia nel periodo post-partum (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

L'aumento della frequenza o l'aggravamento dell'emicrania durante l'assunzione di Diane-35 (che può essere un sintomo prodromico di un disturbo della circolazione cerebrale) rappresenta una delle ragioni per una possibile sospensione immediata del medicinale Diane-35.

Le donne che assumono il medicinale Diane-35 devono essere avvertite della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi sospetti di trombosi. In caso di sospetto o conferma di trombosi, l'assunzione di Diane-35 deve essere interrotta. A causa dell'effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine), si devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.

Le complicanze tromboemboliche arteriose possono mettere in pericolo la vita o avere esiti letali.

Si deve considerare che il rischio di trombosi può aumentare a causa dell'effetto sinergico di diversi fattori di rischio, specialmente se presenti contemporaneamente o se uno qualsiasi di essi è particolarmente marcato.

Il medicinale Diane-35 non deve essere prescritto in caso di esito negativo della valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tumori

Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo del cancro del collo dell'utero è la persistenza dell'infezione da papillomavirus (HPV). Alcuni studi epidemiologici hanno indicato che l'uso prolungato di combinazioni estrogeno-progestiniche può aumentare questo rischio, ma tale affermazione rimane controversa, poiché non è ancora chiaro in che misura i risultati degli studi tengano conto di fattori concomitanti, come la regolarità dello screening del collo dell'utero e il comportamento sessuale, inclusivo dell'uso di metodi contraccettivi barriera.

Un'analisi metanalitica basata su 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare cancro al seno nelle donne che assumono combinazioni estrogeno-progestiniche. Questo rischio aumentato scompare gradualmente entro 10 anni dalla sospensione dell'uso di combinazioni estrogeno-progestiniche. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente o recentemente hanno assunto combinazioni estrogeno-progestiniche è lieve rispetto al rischio generale di cancro al seno. I risultati di questi studi non forniscono prove di un rapporto causale. L'aumento del rischio potrebbe essere dovuto a una diagnosi più precoce del cancro al seno, all'effetto biologico delle combinazioni estrogeno-progestiniche o a una combinazione di entrambi i fattori. Si è osservata una tendenza per cui il cancro al seno diagnosticato in donne che hanno assunto combinazioni estrogeno-progestiniche in passato è clinicamente meno aggressivo rispetto a quello diagnosticato in donne che non le hanno mai assunte.

In singoli casi, in donne che hanno assunto sostanze ormonali come quelle contenute nel medicinale Diane-35, sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, più raramente, maligne, che in alcuni casi hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di dolore intenso nell'area epigastrica, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica.

I tumori maligni possono mettere in pericolo la vita o avere esiti letali.

Meningioma

Sono stati segnalati casi di meningioma (singoli o multipli) associati all'uso di acetato di ciproterone, in particolare a dosi elevate (25 mg al giorno o superiori) e con un uso prolungato del farmaco (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Se a una paziente viene diagnosticato un meningioma, come misura precauzionale, la terapia con medicinali contenenti acetato di ciproterone, incluso Diane-35, deve essere interrotta.

Altre malattie

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di questa condizione possono avere un rischio aumentato di sviluppare pancreatite durante l'assunzione di combinazioni estrogeno-progestiniche.

Sebbene siano stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono combinazioni estrogeno-progestiniche (come ad esempio i COC o il medicinale Diane-35), aumenti clinicamente significativi sono rari. Se durante l'assunzione di Diane-35 si sviluppa un'ipertensione arteriosa clinicamente significativa e persistente, si deve interrompere l'uso del medicinale e iniziare un trattamento specifico per l'ipertensione. Se dopo la terapia antiipertensiva si raggiunge un livello normale di pressione arteriosa, l'uso di Diane-35 può essere ripreso, se ritenuto opportuno.

Sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento delle seguenti condizioni durante la gravidanza o l'assunzione di combinazioni estrogeno-progestiniche, anche se non è stata dimostrata una relazione causale: ittero colestatico e/o prurito, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell'udito associata a otosclerosi, epilessia.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione del medicinale Diane-35 fino alla normalizzazione dei parametri epatici. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito, precedentemente insorto durante la gravidanza o dopo un precedente uso di steroidi sessuali, richiede l'interruzione del trattamento con Diane-35.

Sebbene le combinazioni estrogeno-progestiniche possano influenzare la resistenza periferica all'insulina e la tolleranza al glucosio, attualmente non ci sono dati che indichino la necessità di modificare la terapia nei pazienti diabetici che assumono combinazioni estrogeno-progestiniche a basso dosaggio (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, i pazienti diabetici devono essere attentamente monitorati durante l'assunzione di Diane-35.

Il morbo di Crohn e la colite ulcerosa sono stati associati all'uso di combinazioni estrogeno-progestiniche.

Depressione e umore depresso sono effetti indesiderati ben noti che possono verificarsi durante l'uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere una condizione grave ed è un noto fattore di rischio per comportamenti suicidari e suicidio. Alle donne si raccomanda di consultare il medico in caso di cambiamenti dell'umore o comparsa di sintomi depressivi, anche subito dopo l'inizio del trattamento.

La cloasma può comparire occasionalmente, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidica. Durante l'assunzione di Diane-35, le donne con tendenza alla comparsa di cloasma devono evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.

Riduzione dell'efficacia

L'efficacia contraccettiva di Diane-35 può essere ridotta in caso di omissione della compressa (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Emorragie irregolari

Durante l'assunzione di tutti i medicinali contenenti una combinazione estrogeno/progestinico, possono verificarsi emorragie irregolari (spotting o emorragie da rottura), specialmente nei primi mesi di assunzione.

Può non verificarsi il sanguinamento mestruale durante l'intervallo tra l'assunzione delle compresse (pausa di 7 giorni). L'insorgenza di una gravidanza è improbabile se il medicinale Diane-35 viene assunto secondo le raccomandazioni indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Tuttavia, se Diane-35 non è stato assunto correttamente prima della prima assenza di sanguinamento mestruale o se il sanguinamento da rottura non si verifica per la seconda volta, si deve escludere la presenza di una gravidanza prima di continuare l'assunzione di Diane-35.

Una compressa del medicinale contiene 31 mg di lattosio monoidrato e 19 mg di saccarosio.

Ai pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio o al fruttosio, deficit di lattasi, alterazioni dell'assorbimento di glucosio e galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non deve essere somministrato il medicinale Diane-35.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Prima di iniziare il trattamento, deve essere esclusa la gravidanza. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza durante l'assunzione di Diane-35, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, ma ciò non costituisce motivo per interrompere la gravidanza.

Il medicinale è controindicato durante l'allattamento. L'acetato di ciproterone viene escreto nel latte materno. Circa lo 0,2% della dose materna può passare al neonato allattato al seno, corrispondente a circa 1 µg/kg.

Durante l'allattamento, circa lo 0,02% della dose giornaliera materna di etinilestradiolo può passare al neonato attraverso il latte materno.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nei pazienti che hanno assunto Diane-35 non è stato osservato alcun effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Diane-35 inibisce l'ovulazione e quindi esercita un'azione contraccettiva. Per questo motivo le pazienti in trattamento con Diane-35 non devono assumere ulteriori metodi contraccettivi ormonali, poiché ciò comporterebbe un sovradosaggio ormonale e non è necessario per garantire un'adeguata protezione contraccettiva. Per la stessa ragione, le donne che desiderano rimanere incinte non devono assumere Diane-35. Per ottenere l'effetto terapeutico desiderato e la protezione contraccettiva, Diane-35 deve essere assunto regolarmente.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Dosaggio

Le compresse devono essere assunte quotidianamente seguendo l'ordine indicato sulla confezione blister, approssimativamente alla stessa ora, con un piccolo quantitativo di liquido. Il farmaco deve essere assunto alla dose di 1 compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. L'assunzione delle compresse dalla confezione successiva deve iniziare dopo un'interruzione di 7 giorni dall'assunzione del farmaco, durante la quale di solito si verifica un'emorragia di tipo mestruale, che generalmente inizia dal 2° al 3° giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa e può protrarsi fino all'inizio dell'assunzione delle compresse dalla nuova confezione.

La protezione contraccettiva insorge dal primo giorno di assunzione delle compresse e permane anche durante l'interruzione di 7 giorni. Pertanto è necessario interrompere l'uso contemporaneo di altri contraccettivi ormonali.

Esame medico

Prima di iniziare l'assunzione del farmaco si raccomanda di effettuare un accurato esame medico generale (inclusa la determinazione del peso corporeo, la misurazione della pressione arteriosa, l'esame cardiovascolare, degli arti inferiori e della cute, l'analisi delle urine per la ricerca di glucosio e acetone e, se necessario, l'esame del sistema epatobiliare), un esame ginecologico (incluso l'esame delle mammelle e lo studio citologico della cervice uterina, con prelievo del materiale dalla superficie della parte vaginale della cervice e dalle pareti del canale cervicale), nonché raccogliere un dettagliato anamnesi familiare al fine di individuare malattie che richiedono trattamento e identificare i rischi esistenti. È necessario escludere la presenza di una gravidanza. Durante il trattamento con il farmaco si raccomanda di effettuare controlli medici ogni 6 mesi.

Se nei familiari prossimi si sono verificati fenomeni tromboembolici in giovane età (ad esempio trombosi venosa profonda, ictus, infarto miocardico), è necessario escludere la possibilità di alterazioni del sistema della coagulazione.

Si deve inoltre informare la donna che l'uso di contraccettivi orali non protegge dall'infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Inizio del trattamento con Diane-35

• Se non sono stati utilizzati contraccettivi ormonali nel periodo precedente (mese precedente).

L'assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale, assumendo 1 compressa al giorno (cioè il primo giorno dell'emorragia mestruale). Se l'assunzione inizia dal 2° al 5° giorno, è necessario utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo (ad esempio un metodo barriera) durante i primi 7 giorni di assunzione del farmaco.

Solo le donne con amenorrea possono iniziare l'assunzione del farmaco immediatamente, secondo prescrizione medica; in questo caso, il primo giorno di assunzione delle compresse è considerato il primo giorno del ciclo mestruale e il conteggio prosegue in base alle raccomandazioni seguenti.

• Passaggio da un altro COC, anello vaginale o cerotto transdermico.

È preferibile iniziare l'assunzione delle compresse di Diane-35 il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa ormonale del precedente COC (oppure dopo la rimozione dell'anello o del cerotto), ma non oltre il giorno successivo all'interruzione dell'assunzione delle compresse o dopo l'assunzione delle compresse placebo del precedente COC. Nel caso di utilizzo di anello vaginale contraccettivo o cerotto transdermico, l'assunzione di Diane-35 deve iniziare il giorno della rimozione del dispositivo, ma non oltre il giorno in cui sarebbe necessario il successivo utilizzo di questi prodotti.

• Passaggio da un metodo basato sull'uso esclusivo di progestinici («mini-pillole», iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino contenente progestinico.

È possibile iniziare l'assunzione di Diane-35 in qualsiasi giorno dopo l'interruzione della «mini-pillole» (in caso di impianto o sistema intrauterino, il giorno della rimozione; in caso di iniezione, al posto della successiva iniezione). Tuttavia, in tutti i casi si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione del farmaco.

• Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza.

È possibile iniziare l'assunzione di Diane-35 immediatamente. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

• Dopo parto o aborto nel II trimestre di gravidanza.

Si raccomanda di iniziare l'assunzione di Diane-35 dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'aborto nel II trimestre di gravidanza. Se l'inizio dell'assunzione delle compresse avviene in ritardo, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare il trattamento con il farmaco è necessario escludere una possibile gravidanza o attendere l'insorgenza della prima mestruazione.

Durata del trattamento

Il miglioramento dello stato clinico si verifica almeno dopo 3 mesi. Il medico deve valutare regolarmente la necessità di proseguire il trattamento.

La durata del trattamento dipende dalla gravità dei sintomi di androgenizzazione e dalla risposta al trattamento. Generalmente, i sintomi di acne e seborrea scompaiono prima dei sintomi di irsutismo. Si raccomanda di assumere Diane-35 per almeno 3-4 cicli dopo la scomparsa dei sintomi.

In assenza di risposta o di risposta insufficiente al trattamento per acne grave o seborrea dopo almeno 6 mesi, o per irsutismo dopo almeno 12 mesi, si deve considerare l'opportunità di un trattamento combinato con Diane-35 e Androcur®, compresse da 50 mg, oppure rivedere completamente l'approccio terapeutico.

Se i sintomi di androgenizzazione sono scomparsi e permane la necessità di contraccezione, si raccomanda di considerare il passaggio a un contraccettivo orale a basso dosaggio. In caso di ricomparsa dei sintomi androgenici, il trattamento con Diane-35 può essere ripreso. In caso di ripetuto utilizzo di Diane-35 (dopo un intervallo di almeno 4 settimane dall'assunzione delle compresse), si deve considerare il rischio aumentato di sviluppare eventi tromboembolici venosi (VTE) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione della compressa

Se una donna in trattamento con Diane-35 dimentica di assumere la compressa all'ora abituale, deve assumerla entro 12 ore. Tutte le compresse successive della confezione devono essere assunte all'ora abituale. In questo caso l'effetto contraccettivo del farmaco non è ridotto.

Se il ritardo nell'assunzione della compressa dimenticata supera le 12 ore, la protezione contraccettiva si riduce. In tal caso, si possono seguire due principi fondamentali indicati di seguito:

1. L'interruzione nell'assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. La protezione contraccettiva adeguata, ovvero un'inibizione sufficiente del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio, si ottiene solo con un'assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a ciò, nella pratica quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• 1ª settimana

Assumere l'ultima compressa dimenticata non appena possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all'ora abituale. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera (ad esempio il preservativo). Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicina è l'interruzione all'assunzione del farmaco, maggiore è il rischio di gravidanza.

• 2ª settimana

Assumere l'ultima compressa dimenticata non appena possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all'ora abituale. Se le compresse sono state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti alla dimenticanza, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario, o se sono state dimenticate più di una compressa, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo per 7 giorni.

• 3ª settimana

Il rischio di riduzione dell'efficacia aumenta con l'avvicinarsi dell'interruzione dell'assunzione delle compresse. Tuttavia, rispettando lo schema di assunzione, è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle opzioni seguenti, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, purché le compresse siano state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti alla dimenticanza. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni seguenti e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi nei successivi 7 giorni.

1. Assumere l'ultima compressa dimenticata non appena possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all'ora abituale. L'assunzione delle compresse dalla confezione successiva deve iniziare immediatamente dopo l'esaurimento delle compresse della confezione precedente, senza alcuna interruzione tra le due confezioni. È improbabile che la donna abbia un'emorragia di tipo mestruale prima della fine delle compresse della seconda confezione, anche se durante l'assunzione delle compresse potrebbero verificarsi spotting o emorragie di rottura.
2. È anche possibile interrompere l'assunzione delle compresse della confezione in corso. In questo caso, l'interruzione nell'assunzione del farmaco non deve superare i 7 giorni, inclusi i giorni di dimenticanza delle compresse; l'assunzione delle compresse deve riprendere con la confezione successiva.

Se dopo la dimenticanza di una compressa non si verifica l'attesa mestruazione durante la prima interruzione dell'assunzione del farmaco, è probabile una gravidanza.

Assenza di emorragia di tipo mestruale

In caso di assenza di emorragia di tipo mestruale dopo una dimenticanza, è necessario sospendere l'uso del farmaco fino a quando non sia esclusa con certezza la gravidanza.

Raccomandazioni in caso di sanguinamenti intermestruali

In caso di sanguinamenti intermestruali, è necessario continuare regolarmente l'assunzione di Diane-35. Generalmente, lo spotting scompare spontaneamente o può cessare entro 4-5 giorni, così come l'emorragia intermestruale di intensità paragonabile a quella mestruale (emorragia di rottura), con l'uso aggiuntivo di 25-50 mcg di etinilestradiolo (ma non in aggiunta all'ultima compressa della confezione Diane-35).

Se l'emorragia di rottura non cessa o si ripresenta, si raccomanda un accurato esame (inclusa la dilatazione e il curettage) per escludere cause organiche dell'emorragia.

Questo vale anche per lo spotting che si verifica irregolarmente durante diversi cicli consecutivi o che compare per la prima volta dopo un lungo periodo di trattamento con Diane-35. In questi casi, le emorragie sono generalmente dovute a cause organiche e non all'effetto del farmaco.

Raccomandazioni in caso di vomito o diarrea grave

Il vomito o la diarrea grave possono causare un'assorbimento incompleto dei principi attivi del farmaco. In tal caso è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi non ormonali (esclusi il metodo del calendario o del controllo della temperatura basale). Se il vomito o la diarrea grave si verificano entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa, si deve seguire la procedura descritta sopra per la dimenticanza di una compressa. Se la donna non desidera deviare dal regime abituale di assunzione delle compresse, deve assumere una compressa sostitutiva (o più compresse) da un'altra confezione blister.

Malattie epatiche

Dopo epatite virale (una volta normalizzati i parametri della funzionalità epatica), l'uso di farmaci come Diane-35 può essere ripreso non prima di 6 mesi.

Pazienti anziani

Diane-35 non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con insufficienza epatica

Diane-35 è controindicato nelle donne con malattie epatiche gravi finché i parametri della funzionalità epatica non tornano alla normalità (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale

Diane-35 non è stato studiato specificamente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I dati disponibili non indicano la necessità di modificare la modalità di somministrazione in questo gruppo di pazienti.

Pediatria.

Il farmaco è indicato per l'uso su prescrizione medica solo dopo l'insorgenza di mestruazioni regolari.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati su sovradosaggio nell'uomo. In base alle informazioni generali raccolte durante l'uso di COC, i sintomi di sovradosaggio possono includere nausea, vomito ed emorragia vaginale. L'emorragia vaginale può verificarsi anche in ragazze premenarchee in caso di assunzione accidentale o involontaria del farmaco. Non esiste antidoto; il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente associati all'uso del medicinale Diane-35 sono nausea, dolore addominale, aumento di peso, cefalea, depressione, umore depresso, alterazioni dell'umore, dolore mammario e sensazione di tensione mammaria. Si verificano in un intervallo compreso tra ≥ 1% e < 10% di tutti gli utilizzatori.

In tutte le donne che assumono il medicinale Diane-35 esiste un aumentato rischio di sviluppare tromboembolia (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Nella tabella riportata di seguito sono indicati gli effetti indesiderati osservati durante l'uso di Diane-35, per i quali tuttavia non è stato né confermato né escluso un nesso causale con l'assunzione del medicinale.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Nelle donne che assumevano combinazioni estro-progestiniche è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare eventi trombotici ed embolici venosi o arteriosi, inclusi infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa e embolia polmonare, descritti più dettagliatamente nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso».

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state osservate in donne che utilizzano combinazioni estro-progestiniche, già descritte anche nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»:

• tromboembolia venosa;
• tromboembolia arteriosa;
• ipertensione arteriosa;
• tumori epatici (benigni o maligni);
• sviluppo o peggioramento di malattie per le quali non è ancora stato definitivamente chiarito un legame con l’assunzione di combinazioni estro-progestiniche: morbo di Crohn, colite ulcerosa non specifica, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
• cloasma;
• disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, che possono richiedere l’interruzione del trattamento con combinazioni estro-progestiniche fino al ritorno alla normalità dei parametri epatici.

La frequenza di insorgenza del cancro al seno risulta leggermente aumentata nelle donne che assumono combinazioni estro-progestiniche. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, il rischio aggiuntivo rispetto al rischio generale è trascurabile. Non è noto un rapporto causale con l’uso di combinazioni estro-progestiniche. Per informazioni più dettagliate, consultare le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso».

Se in donne affette da irsutismo i sintomi sono recentemente peggiorati, è necessario escludere le possibili cause (tumore produttore di androgeni, alterazioni enzimatiche della corteccia surrenale) mediante diagnosi differenziale.

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamenti da rottura e/o riduzione dell’effetto contraccettivo a causa dell’interazione tra altri farmaci (induttori enzimatici) e le combinazioni estro-progestiniche (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetto su parametri di laboratorio

La velocità di sedimentazione eritrocitaria può aumentare in assenza di malattia. Sono stati riportati casi di aumento dei livelli sierici di rame e ferro, nonché della fosfatasi alcalina dei leucociti.

Altri effetti

In singoli casi sono possibili alterazioni del metabolismo dell’acido folico e del triptofano.

L’assunzione regolare del medicinale Diane-35 determina un’azione contraccettiva mediata dai principi attivi del farmaco. Un’assunzione irregolare di Diane-35 può causare un ciclo irregolare. È molto importante assumere Diane-35 regolarmente, poiché ciò previene cicli irregolari e l’insorgenza di una gravidanza (a causa dell’eventuale effetto del ciproterone acetato sul feto).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità

5 anni.

Non utilizzare il medicinale oltre la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione

Conservare al riparo dalla luce, in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento

Blister con calendario da 21 compresse rivestite, in confezione di cartone.

Categoria farmaceutica

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore

Bayer AG.

Bayer Weimar GmbH & Co. KG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività

Müllerstraße 178, 13353 Berlino, Germania.

Dobernerstraße 20, 99427 Weimar, Germania.