Дексмедетомидин калцекс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕКСМЕДЕТОМИДИН КАЛЦЕКС (DEXMEDETOMIDINE KALCEKS)

Состав:

действующее вещество: dexmedetomidine;

1 мл раствора содержит дексмедетомидин 100 мкг (в виде дексмедетомидина гидрохлорида 118 мкг);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептики. Другие снотворные и седативные средства. Дексмедетомидин. Код АТХ N05C M18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является селективным агонистом альфа2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом за счёт снижения высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в синем пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов).

Дексмедетомидин обладает анальгетическим и анестетико-анальгезирующим эффектом. Кардиоваскулярные эффекты имеют дозозависимый характер. При низкой скорости инфузии преобладают центральные эффекты, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении более высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, что приводит к повышению общего сосудистого сопротивления и артериального давления, а также к дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему при применении в виде монотерапии у здоровых добровольцев.

Показание 1. Седация взрослых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ).

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационном ОИТ, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведённые вне ОИТ, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сопоставим с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,971; 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922; 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации преимущественно у терапевтических пациентов ОИТ, которым требовалась длительная седация лёгкой или умеренной глубины (от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)) в течение до 14 дней; сокращал продолжительность искусственной вентиляции лёгких по сравнению с мидазоламом и уменьшал время до экстубации трахеи по сравнению с мидазоламом и пропофолом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия (реже — тахикардия) по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была схожей по сравнению с пациентами, получавшими пропофол.

По сравнению с группой, получавшей пропофол, частота развития тахикардии у пациентов, получавших дексмедетомидин, была выше, а частота развития артериальной гипотензии — приблизительно одинаковой. Оценка по шкале CAM-ICU показала, что частота развития делирия у пациентов, получавших дексмедетомидин, была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Пациенты, у которых терапию дексмедетомидином прекратили из-за недостаточной глубины седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых было трудно седировать стандартными средствами непосредственно перед переключением на другой седативный метод.

Доказательства эффективности у педиатрической группы были получены в дозоконтролируемом исследовании в ОИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до 17 лет. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации с помощью мидазолама в течение лечебного периода продолжительностью в среднем 20,3 часа, но не более 24 часов. Данные о лечении препаратом детей более 24 часов отсутствуют. Информация о применении препарата новорождённым (после 28–44 недель беременности) очень ограничена и относится только к низким дозам (≤ 0,2 мкг/кг/час). Новорождённые могут быть особенно чувствительны к брадикардийному эффекту дексмедетомидина при наличии гипотермии и в состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях в ОИТ частота возникновения подавления кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n=778), составила 0,5 % по сравнению с 0 % у пациентов, получавших мидазолам (n=338) или пропофол (n=275). Этот эффект был отмечен как лёгкий в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Показание 2. Процедурная седация с сохранением сознания.

Безопасность и эффективность применения дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований.

Исследование 1. В исследовании 1 рандомизировали пациентов, которым выполнялись определённые операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/регионарной анестезией, которые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (n=129) или 0,5 мкг/кг (n=134), или плацебо (физиологический раствор) (n=63) в течение более 10 минут, а затем поддерживающую инфузию со скоростью 0,6 мкг/кг/час. Скорость поддерживающей инфузии исследуемого препарата титровали от 0,2 до 1 мкг/кг/час. Количество пациентов, достигших целевого уровня седации (шкала оценки бодрствования и седации, Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale – ОАА/S ≤ 4), без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама, составило 54 % пациентов в группе, получавшей 1 мкг/кг дексмедетомидина, и 40 % в группе, получавшей 0,5 мкг/кг дексмедетомидина, по сравнению с 3 % пациентов в группе плацебо.

Разница рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина 1 мкг/кг и группу дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и не нуждавшихся во введении резервного седативного препарата мидазолама, составила 48 % (95 % ДИ: 37–57 %) и 40 % (95 % ДИ: 28–48 %) соответственно, по сравнению с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составила 1,5 (0,5–7,0) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2 (0,5–8,0) мг — в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5–14,0) мг — в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг по сравнению с плацебо составила 3,1 мг (95 % ДИ: 3,8–2,5) и 2,7 мг (95 % ДИ: 3,3–2,1) соответственно, в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой дозы резервного мидазолама составило 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут — в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 минут — в группе плацебо.

Исследование 2. В исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи при сохранённом сознании под местной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор) (n=50) в течение более 10 минут с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 0,7 мкг/кг/час. Пациентам было разрешено при необходимости применить резервную терапию мидазоламом для достижения и/или поддержания уровня седации ≥ 2 по шкале седации Рамсея (Ramsay Sedation Scale ‒ RSS).

Результаты эффективности показали, что дексмедетомидин является более эффективным по сравнению с плацебо при седации неинтубированных пациентов. Количество пациентов, получавших дексмедетомидин и не нуждавшихся в резервной терапии мидазоламом, составило 53 % по сравнению с 14 % в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина изучали у здоровых добровольцев при кратковременном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение. Фармакокинетика дексмедетомидина описывается двухкамерной моделью. У здоровых добровольцев наблюдается быстрая фаза распределения со средним периодом полураспределения (t1/2α) приблизительно 6 минут. Средний период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составляет приблизительно 1,9–2,5 часа (минимальное значение 1,35 часа, максимальное — 3,68 часа), а средний равновесный объём распределения (Vss) — приблизительно 1,16–2,16 л/кг (90–151 литр). Средний плазменный клиренс (Cl) составляет 0,46–0,73 л/час/кг (35,7–51,1 л/час). Средняя масса тела пациентов, на основе которой рассчитывали показатели Vss и Cl, составляла 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов ОИТ при введении препарата путём инфузий продолжительностью более 24 часов была схожей. Рассчитанные фармакокинетические параметры составили: t1/2 — приблизительно 1,5 часа, Vss — приблизительно 93 л и Cl — приблизительно 43 л/час. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/час фармакокинетика дексмедетомидина является линейной, он не кумулируется при лечении продолжительностью до 14 дней. 94 % дексмедетомидина связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с человеческим сывороточным альбумином, так и с альфа1-кислым гликопротеином, преимущественно с сывороточным альбумином.

Биотрансформация и элиминация. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм происходит по трём метаболическим путям: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и опосредствованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в крови являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-l (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путём гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина, а Н-3 образуется за счёт окисления имидазольного кольца. Согласно имеющейся информации, образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значительной фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % — в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введённой дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидиновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % неизменённого дексмедетомидина обнаруживалось в моче. Приблизительно 28 % метаболитов в моче являются неидентифицированными второстепенными метаболитами.

Особые группы пациентов.

Значительных различий в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола не наблюдалось.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с нарушением функции печени снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы крови. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжёлыми нарушениями функции печени. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Child–Pugh) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся период полувыведения из плазмы (t1/2). Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59 %, 51 % и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний t1/2 у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 часов соответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Дети. Данные о применении препарата у детей, от новорождённых (28–44 недели беременности) до детей в возрасте до 17 лет, ограничены. Т1/2 дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) соответствует таковому, что наблюдается у взрослых, но у новорождённых (возрастом до 1 месяца) наблюдается более длительный Т1/2. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет наблюдался более длительный период плазменного клиренса с поправкой на массу тела, но у детей старшего возраста этот период был более коротким. У новорождённых (возрастом до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/час/кг), чем у детей в старших группах, в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в таблице 1.

Таблица 1

		Среднее значение (95 % ДИ)
Возраст	N	Cl (л/ч/кг)	T1/2 (часы)
до 1 месяца	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
1 до <6 месяцев	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
6 до <12 месяцев	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
12 до <24 месяцев	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
2 до <6 лет	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
6 до <17 лет	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Клинические характеристики.

Показания.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в ОИТ (отделении интенсивной терапии), глубина седации которых не превышает пробуждения в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до –3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

Седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, то есть седация при проведении анестезиологической помощи/седация в сознании.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Атриовентрикулярная блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия и кардиореспираторные эффекты. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако в связи с возможными фармакодинамическими взаимодействиями при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых анестетиков, седативных, снотворных средств или опиоида.

В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром P450, включая изофермент CYP2B6. Согласно in vitro-исследованиям, существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (в первую очередь изофермента CYP2B6) in vivo.

Индукция дексмедетомидином изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалась in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например бета-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).

Особенности применения.

Мониторинг

Дексмедетомидин Калцекс предназначен для применения в условиях интенсивной терапии, в операционной и при проведении диагностических вмешательств; его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов необходимо осуществлять мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и, в некоторых случаях, развитием апноэ (см. раздел «Побочные реакции»).

Время восстановления после применения дексмедетомидина составляет около одного часа. При применении в амбулаторных условиях необходимо продолжать тщательный мониторинг в течение не менее одного часа (или более длительного периода в зависимости от состояния пациента), медицинское наблюдение должно продолжаться ещё в течение одного часа для обеспечения безопасности пациента.

Общие предостережения

Не следует вводить дексмедетомидин болюсно, а также не рекомендуется применение нагрузочной дозы в условиях ОРИТ. Пользователи должны быть готовы к применению альтернативного седативного средства для быстрого контроля возбуждения, особенно в первые часы лечения или во время проведения медицинских процедур. При седации в ходе анестезиологического пособия могут применяться небольшие дозы болюсных инъекций другого седативного средства для быстрого достижения желаемого уровня седации.

У некоторых пациентов, получавших дексмедетомидин, наблюдалось лёгкое пробуждение, и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов этот признак в изолированном виде не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Как правило, дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. В связи с этим дексмедетомидин не применяют у пациентов, которым требуется глубокая седация.

Дексмедетомидин не следует применять как общий анестетик при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин не подавляет судорожную активность, поэтому не должен применяться в качестве монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, из-за возможного аддитивного эффекта.

Дексмедетомидин не рекомендуется применять для контролируемой пациентом седации. Соответствующие данные отсутствуют.

При применении дексмедетомидина в амбулаторных условиях выписка пациентов возможна под наблюдением третьих лиц. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортным средством или занятий другими потенциально опасными видами деятельности и, по возможности, избегать применения других средств, которые могут оказывать седативный эффект (например, бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя), в течение достаточного времени в соответствии с эффектами дексмедетомидина, наблюдаемыми в зависимости от процедуры, применяемых лекарственных средств, возраста и состояния пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пациентов пожилого возраста. При применении дексмедетомидина пациенты в возрасте 65 лет и старше могут быть более склонны к артериальной гипотензии, особенно при применении нагрузочной дозы при проведении процедур с использованием дексмедетомидина. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Смертность у пациентов отделения интенсивной терапии в возрасте ≤65 лет

В прагматическом рандомизированном контролируемом исследовании SPICE III с участием 3904 взрослых пациентов в критическом состоянии в отделении интенсивной терапии дексмедетомидин применялся как основное седативное средство и сравнивался с обычной терапией. Не было обнаружено различий в 90-дневной смертности между группой, получавшей дексмедетомидин, и группой, получавшей обычную терапию (смертность в обеих группах составила 29,1%), однако наблюдалась гетерогенность влияния возраста на смертность. Дексмедетомидин был связан с повышенной смертностью в возрастной группе ≤ 65 лет (отношение рисков 1,26; 95% доверительный интервал от 1,02 до 1,56) по сравнению с альтернативными седативными средствами. Хотя механизм неясен, эта гетерогенность влияния возраста на смертность была наиболее выражена у пациентов, госпитализированных по причинам, не связанным с послеоперационным уходом, и усиливалась с увеличением баллов по шкале APACHE II и уменьшением возраста. Эти результаты следует учитывать при оценке ожидаемой клинической пользы дексмедетомидина по сравнению с альтернативными седативными средствами при применении у более молодых пациентов.

Влияние на сердце и сосуды; предостережения

Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, что приводит к повышению артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). В связи с этим Дексмедетомидин Калцекс не применяют пациентам с тяжёлой гемодинамической нестабильностью.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений <60 ограничены, поэтому такие пациенты требуют особого контроля и наблюдения. Брадикардия, как правило, не требует лечения и хорошо купируется введением М-холиноблокаторов или снижением дозы препарата. Спортсмены и пациенты с низкой частотой сердечных сокращений могут быть особенно чувствительны к негативному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-адренорецепторов; описаны случаи остановки синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, предшествовавших брадикардии или атриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно резистентной к вазоконстрикторам), включая хроническую, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, таких как пациенты с тяжёлой желудочковой дисфункцией и пожилые пациенты, гипотензивный эффект дексмедетомидина может быть более выраженным, что требует особого внимания к таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»). Снижение артериального давления, как правило, не требует специальных мер, однако при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для пополнения ОЦК и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением вегетативной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения дексмедетомидина могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась преимущественно во время введения нагрузочной дозы в связи с периферическим вазоконстрикторным эффектом дексмедетомидина, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в ОРИТ не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Местная вазоконстрикция при высокой концентрации может иметь большее значение для пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжёлыми цереброваскулярными заболеваниями; за такими пациентами следует установить тщательное наблюдение. При появлении признаков ишемии миокарда или головного мозга следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение.

Рекомендуется с осторожностью применять дексмедетомидин в комбинации со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска артериальной гипотензии и брадикардии.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку снижение клиренса дексмедетомидина при избыточном введении препарата у таких пациентов может привести к повышению риска побочных реакций, чрезмерной седации и удлинения действия.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения дексмедетомидина при таких тяжёлых неврологических состояниях, как черепно-мозговая травма и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому препарат должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При внезапной отмене агонистов альфа-2-адренорецепторов после длительного их применения в отдельных случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения этого состояния.

Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая не поддаётся лечению традиционными методами охлаждения. При развитии устойчивой необъяснимой лихорадки следует прекратить применение дексмедетомидина. Его применение не рекомендуется лицам, склонным к злокачественной гипертермии.

Сообщалось о развитии несахарного диабета в связи с лечением дексмедетомидином. При возникновении полиурии рекомендуется прекратить приём дексмедетомидина и проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмоляльность мочи.

Дексмедетомидин Калцекс содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в миллилитре, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Дексмедетомидин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дексмедетомидином.

Период кормления грудью.

Дексмедетомидин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для новорождённого не может быть исключён. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии дексмедетомидином должно быть принято с учётом пользы грудного вскармливания для новорождённого и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

Фертильность.

В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не влиял на репродуктивную функцию самцов или самок. Данных о влиянии на репродуктивную функцию у человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение соответствующего периода времени после получения дексмедетомидина для седации при проведении анестезиологической помощи.

Способ применения и дозы.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в ОИТ, глубина седации которых не превышает пробуждения в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до –3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS))

Только для стационара. Этот лекарственный препарат должен применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Дозы для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч, которую можно постепенно корректировать в диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации в зависимости от реакции пациента. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной скорости инфузии. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтому скорость его введения указывается в пересчёте на час. После коррекции дозы достижение целевого уровня седации может занять до одного часа.

Максимальная доза

Не следует превышать максимальную дозу препарата в 1,4 мкг/кг/ч. Пациенты, которые не достигли надлежащего уровня седации при максимальной дозировке дексмедетомидина, должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение нагрузочной дозы дексмедетомидина в ОИТ не рекомендуется, поскольку при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. При необходимости могут применяться пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта дексмедетомидина.

Продолжительность

Опыт применения дексмедетомидина более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, то есть седация при проведении анестезиологической помощи/седация в сознании.

Дексмедетомидин должен применяться только специалистами, имеющими опыт проведения анестезиологической помощи пациентам в операционной или при проведении лечебных или диагностических манипуляций. При применении дексмедетомидина для седации в сознании пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, участвующих в проведении диагностического или хирургического вмешательства. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами с целью выявления ранних признаков артериальной гипотензии, артериальной гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, апноэ, диспноэ и/или снижения сатурации.

Необходимо обеспечить наличие кислородотерапии, которая должна быть немедленно применена при наличии показаний к её использованию. Сатурацию кислорода необходимо отслеживать методом пульсовой оксиметрии.

Введение дексмедетомидина начинают с нагрузочной дозы, после которой проводится поддерживающая инфузия. В зависимости от типа вмешательства может потребоваться соответствующая местная/регионарная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (например, опиоиды, мидазолам, пропофол) при болезненных вмешательствах или при необходимости более глубокого уровня седации. Фармакокинетический период полураспределения дексмедетомидина оценивается приблизительно в 6 мин. Его следует учитывать вместе с эффектами других применяемых препаратов при оценке времени, необходимого для титрования с целью достижения желаемого клинического эффекта дексмедетомидина.

Начало седации при проведении анестезиологической помощи:

• Нагрузочная доза в виде инфузии 1 мкг/кг в течение 10 минут. При менее инвазивных вмешательствах, например, при офтальмологических операциях, может применяться нагрузочная доза 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание седации при проведении анестезиологической помощи:

• Поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титруют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы, как правило, не требуется. Пациенты пожилого возраста могут иметь повышенный риск артериальной гипотензии, однако ограниченные данные по седации при проведении анестезиологической помощи не позволяют сделать чётких выводов о дозозависимости этого риска.

Нарушения функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы, как правило, не требуется.

Нарушения функции печени. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения уменьшенной поддерживающей дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Препарат следует применять только после разведения в виде внутривенной инфузии с помощью контролируемого инфузионного устройства.

Один флакон препарата предназначен только для одного пациента.

Приготовление раствора

Перед применением Дексмедетомидин Калцекс можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, растворе Рингера лактата, маннитоле или в 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения требуемой концентрации либо 4 мкг/мл, либо 8 мкг/мл. В таблицах ниже приведены объёмы, необходимые для приготовления инфузии.

Таблица 2

Для достижения концентрации 4 мкг/мл:

Объем препарата Дексмедетомидин Калцекс, концентрат для раствора для инфузий, 100 мкг/мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
2 мл	48	50
4 мл	96	100
10 мл	240	250
20 мл	480	500

Таблица 3

Для достижения концентрации 8 мкг/мл:

Объем препарата Дексмедетомидин Калцекс, концентрат для раствора для инфузий, 100 мкг/мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
4 мл	46	50
8 мл	92	100
20 мл	230	250
40 мл	460	500

Осторожно взболтать, чтобы хорошо перемешать раствор.

Перед введением раствор необходимо визуально проверить на наличие посторонних частиц или изменение цвета.

Дексмедетомидин Калцекс фармацевтически совместим со следующими внутривенными жидкостями и лекарственными средствами: раствор Рингера лактат, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, ве­курония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопирония бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, до­памин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат, плазмозамещающие средства.

Как открыть ампулу:

1. Поверните ампулу цветной точкой к себе. Легко постучите пальцем по верхней части ампулы, чтобы раствор опустился в нижнюю часть ампулы.
2. Используйте обе руки, чтобы открыть ампулу: удерживая нижнюю часть ампулы одной рукой, другой рукой нажмите на верхнюю часть ампулы в направлении от цветной точки (см. рисунок ниже).

Неиспользованный препарат должен уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дексмедетомидина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные по применению препарата у данной категории пациентов приведены в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

Передозировка.

Симптомы.

В ходе клинических исследований и после регистрации сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным, скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями при передозировке являются брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение.

При передозировке с клиническими симптомами введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты в основном связаны с сердечно-сосудистой системой и должны купироваться в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Особенности применения»). При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла проходила самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопиролата. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Побочные реакции.

Резюме по профилю безопасности

Седация у взрослых пациентов в ОИТ

Побочными реакциями, о которых сообщали чаще всего при применении дексмедетомидина в условиях ОИТ, являются артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, возникающие примерно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьезными побочными реакциями, связанными с дексмедетомидином, которые возникали у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов ОИТ соответственно.

Седация при проведении анестезиологической помощи/седация в сознании

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщали при применении дексмедетомидина во время седации при проведении анестезиологической помощи, перечислены ниже:

• артериальная гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 30 % в группе плацебо);
• угнетение дыхания (38 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 35 % в группе плацебо);
• брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 4 % в группе плацебо).

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, получены на основании объединенных данных клинических исследований у пациентов ОИТ.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – несахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гипергликемия, гипогликемия; нечасто – метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства: часто – возбуждение; нечасто – галлюцинации.

Со стороны сердца: очень часто – брадикардия^1,2; часто – ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто – атриовентрикулярная блокада¹, снижение сердечного выброса, остановка сердца¹.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия^1,2, артериальная гипертензия^1,2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – угнетение дыхания^2,3; нечасто – одышка, апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота², рвота, сухость во рту²; нечасто – метеоризм.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – синдром отмены, гипертермия; нечасто – неэффективность лекарственного средства, жажда.

¹См. ниже описание отдельных нежелательных реакций.
²Нежелательная реакция также наблюдалась в исследованиях седации при проведении анестезиологической помощи.
³Частота «часто» в исследовании седации в условиях ОИТ.

Описание отдельных побочных реакций.

Клинически значимые снижения артериального давления и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе «Особенности применения».

У относительно здоровых добровольцев, не находящихся в ОИТ, при введении дексмедетомидина брадикардия иногда приводила к остановке синусового узла или синусовой паузе. Симптомы купировались при поднятии ног и применении антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, перед которыми наблюдалась брадикардия или атриовентрикулярная блокада.

Артериальная гипертензия была связана с введением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая введения нагрузочной дозы или снижая скорость инфузии или дозу нагрузки.

Дети.

Оценивалось лечение детей в возрасте от 1 месяца, преимущественно после операции, находившихся в ОИТ, продолжительностью до 24 часов; был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый с профилем безопасности у взрослых. Данные у новорождённых (28–44 недели беременности) очень ограничены, дозы ограничены поддерживающими дозами ≤ 0,2 мкг/кг/ч. В публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорождённого.

Срок годности. 5 лет.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения.

После разведения химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 36 часов при 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если он не используется немедленно, пользователь несет ответственность за условия и срок хранения, которые, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение не проводилось в хорошо контролируемых и валидированных асептических условиях.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Существует вероятность адсорбции дексмедетомидина на некоторых типах натурального каучука. Несмотря на то, что дексмедетомидин применяется до достижения клинического эффекта, рекомендуется использовать материалы с покрытием из синтетического или натурального каучука.

Упаковка.

По 2 мл в ампуле из бесцветного стекла I гидролитического класса с маркировочными кольцами и точкой разлома.

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки.

По 1 или 5 контурных ячейковых упаковок в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

АО «Калцекс».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.

Заявитель.

АО «Калцекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.