Dexmedetomidina Calcex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DEXMEDETOMIDINA CALCEX (DEXMEDETOMIDINE KALCEKS)

Composizione:

Principio attivo: dexmedetomidina;

1 ml di soluzione contiene 100 µg di dexmedetomidina (come cloridrato di dexmedetomidina 118 µg);

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoleptici. Altri ipnotici e sedativi. Dexmedetomidina. Codice ATC N05CM18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dexmedetomidina Calcex è un agonista selettivo dei recettori α2-adrenergici con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Esso esercita un effetto simpaticolitico riducendo il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. L'effetto sedativo è dovuto alla riduzione dell'eccitazione nella formazione blu del tronco encefalico (nucleo con predominanza di neuroni noradrenergici).

Dexmedetomidina Calcex possiede un effetto analgesico e conserva l'effetto anestetico-analgesico. Gli effetti cardiovascolari sono dose-dipendenti. Con basse velocità di infusione prevale l'effetto centrale, che determina una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Con dosi più elevate prevale la vasocostrizione periferica, che porta ad un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, nonché ad un ulteriore accentuamento della bradicardia. Dexmedetomidina Calcex ha un effetto depressivo minimo sul sistema respiratorio quando somministrato come monoterapia a volontari sani.

Indicazione 1. Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva (TI).

In studi controllati con placebo su pazienti ricoverati in TI postoperatorio, precedentemente intubati e sedati con midazolam o propofol, dexmedetomidina Calcex ha ridotto significativamente la necessità di sedazione aggiuntiva (midazolam o propofol) e di oppioidi entro 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina Calcex non ha richiesto sedazione aggiuntiva. I pazienti sono stati sottoposti a estubazione con successo senza interrompere l'infusione di dexmedetomidina Calcex. Studi condotti al di fuori del reparto di TI hanno confermato che dexmedetomidina Calcex può essere somministrato in sicurezza a pazienti non intubati, purché siano disponibili condizioni adeguate di monitoraggio.

Dexmedetomidina Calcex si è dimostrata simile al midazolam (rapporto di rischio 1,07; intervallo di confidenza (IC) 95 %: 0,971; 1,176) e al propofol (rapporto di rischio 1,00; IC 95 %: 0,922; 1,075) per quanto riguarda il tempo trascorso nell'intervallo di sedazione desiderato, principalmente in pazienti medici in TI che richiedevano una sedazione prolungata da lieve a moderata (da 0 a -3 punti sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (RASS)) per un periodo fino a 14 giorni; ha ridotto la durata della ventilazione meccanica rispetto al midazolam e ha abbreviato il tempo fino all'estubazione rispetto a midazolam e propofol. I pazienti trattati con dexmedetomidina Calcex si sono svegliati più facilmente, hanno collaborato meglio con il personale e hanno comunicato meglio l'intensità del dolore rispetto ai pazienti trattati con midazolam o propofol.

Nei pazienti trattati con dexmedetomidina Calcex si sono verificate più frequentemente ipotensione arteriosa e bradicardia (più raramente tachicardia) rispetto ai pazienti trattati con midazolam, e si è verificata più frequentemente tachicardia, ma la frequenza di ipotensione arteriosa è risultata simile rispetto ai pazienti trattati con propofol.

Rispetto al gruppo trattato con propofol, la frequenza di tachicardia nei pazienti trattati con dexmedetomidina Calcex è risultata più elevata, mentre la frequenza di ipotensione arteriosa è risultata approssimativamente uguale. La valutazione secondo la scala CAM-ICU ha mostrato che la frequenza di delirium nei pazienti trattati con dexmedetomidina Calcex era inferiore rispetto a quella osservata con midazolam, e gli eventi avversi associati al delirium si sono verificati meno frequentemente nel gruppo dexmedetomidina Calcex rispetto al gruppo propofol. I pazienti nei quali la terapia con dexmedetomidina Calcex è stata interrotta a causa di una profondità di sedazione insufficiente sono stati passati a propofol o midazolam. Il rischio di un livello insufficiente di sedazione era maggiore nei pazienti che erano stati difficilmente sedati con metodi standard immediatamente prima del passaggio a un altro metodo sedativo.

L'efficacia nel gruppo pediatrico è stata dimostrata in uno studio controllato per dose su una vasta popolazione postoperatoria in TI di età compresa tra 1 mese e 17 anni. Circa il 50 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina Calcex non ha richiesto sedazione aggiuntiva con midazolam durante il periodo di trattamento medio di 20,3 ore, ma non oltre 24 ore. Non sono disponibili dati sul trattamento con il farmaco per più di 24 ore nei bambini. Le informazioni sull'uso del farmaco nei neonati (dopo 28–44 settimane di gestazione) sono molto limitate e riguardano solo dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora). I neonati possono essere particolarmente sensibili all'effetto bradicardizzante di dexmedetomidina Calcex in caso di ipotermia o in condizioni in cui la gittata cardiaca dipende dalla frequenza cardiaca.

In studi controllati in doppio cieco in TI, l'incidenza di soppressione del cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina Calcex (n=778) è stata dello 0,5 % rispetto allo 0 % nei pazienti trattati con midazolam (n=338) o propofol (n=275). Questo effetto è stato riportato come lieve in un caso e di intensità media in tre casi.

Indicazione 2. Sedazione procedurale con mantenimento della coscienza.

La sicurezza ed efficacia dell'uso di dexmedetomidina Calcex per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante interventi chirurgici e procedure diagnostiche sono state valutate in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

Studio 1. Nello studio 1 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a determinati interventi/chirurgie sotto anestesia controllata e anestesia locale/regionali, ai quali è stata somministrata una dose di carico di dexmedetomidina Calcex di 1 mcg/kg (n=129) o 0,5 mcg/kg (n=134), oppure placebo (soluzione fisiologica) (n=63) per oltre 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento a 0,6 mcg/kg/ora. La velocità dell'infusione di mantenimento del farmaco in studio è stata titolata da 0,2 a 1 mcg/kg/ora. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione desiderato (scala di valutazione dell'attenzione e della sedazione, Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale – OAA/S ≤ 4), senza necessità di somministrare il sedativo di riserva midazolam, è stata del 54 % nel gruppo che ha ricevuto 1 mcg/kg di dexmedetomidina Calcex e del 40 % nel gruppo che ha ricevuto 0,5 mcg/kg di dexmedetomidina Calcex, rispetto al 3 % nel gruppo placebo.

La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina Calcex 1 mcg/kg e al gruppo dexmedetomidina Calcex 0,5 mcg/kg che non hanno richiesto il sedativo di riserva midazolam è stata rispettivamente del 48 % (IC 95 %: 37-57 %) e del 40 % (IC 95 %: 28-48 %) rispetto al placebo. La dose media del sedativo di riserva midazolam è stata di 1,5 (0,5-7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina Calcex 1,0 mcg/kg, di 2 (0,5-8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina Calcex 0,5 mcg/kg e di 4,0 (0,5-14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di riserva di midazolam nel gruppo dexmedetomidina Calcex 1 mcg/kg e nel gruppo dexmedetomidina Calcex 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di 3,1 mg (IC 95 %: 3,8 - 2,5) e di 2,7 mg (IC 95 %: 3,3 - 2,1), a favore di dexmedetomidina Calcex. Il tempo medio fino alla somministrazione della prima dose di midazolam di riserva è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina Calcex 1,0 mcg/kg, di 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina Calcex 0,5 mcg/kg e di 20 minuti nel gruppo placebo.

Studio 2. Nello studio 2 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a intubazione tracheale fibroottica con coscienza conservata sotto anestesia locale, ai quali è stata somministrata un'infusione di carico di dexmedetomidina Calcex a 1 mcg/kg (n=55) o placebo (soluzione fisiologica) (n=50) per oltre 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento costante a 0,7 mcg/kg/ora. Ai pazienti è stato consentito, se necessario, l'uso di terapia di riserva con midazolam per raggiungere e/o mantenere un livello di sedazione ≥ 2 sulla scala di sedazione di Ramsay (Ramsay Sedation Scale ‒ RSS).

I risultati di efficacia hanno mostrato che dexmedetomidina Calcex è più efficace rispetto al placebo nella sedazione di pazienti non intubati. La percentuale di pazienti trattati con dexmedetomidina Calcex che non hanno richiesto terapia di riserva con midazolam è stata del 53 % rispetto al 14 % nel gruppo placebo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di dexmedetomidina Calcex è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa a breve termine e in pazienti in terapia intensiva dopo somministrazione prolungata per infusione.

Distribuzione. La farmacocinetica di dexmedetomidina Calcex è descritta da un modello a due compartimenti. In volontari sani si osserva una fase rapida di distribuzione con una emivita media di distribuzione (t1/2α) di circa 6 minuti. L'emivita media nella fase terminale (t1/2) è di circa 1,9–2,5 ore (valore minimo 1,35 ore, massimo 3,68 ore), e il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 1,16–2,16 l/kg (90–151 litri). La clearance media plasmatica (Cl) è di 0,46–0,73 l/ora/kg (35,7–51,1 l/ora). Il peso corporeo medio dei pazienti utilizzato per calcolare i parametri Vss e Cl era di 69 kg.

La farmacocinetica plasmatica di dexmedetomidina Calcex nei pazienti in TI dopo somministrazione per infusione per oltre 24 ore è risultata simile. I parametri farmacocinetici calcolati sono stati: t1/2 – circa 1,5 ore, Vss – circa 93 litri e Cl – circa 43 l/ora. Nell'intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora, la farmacocinetica di dexmedetomidina Calcex è lineare e non si verifica accumulo con trattamenti fino a 14 giorni. Il 94 % di dexmedetomidina Calcex è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazioni da 0,85 a 85 ng/ml. Dexmedetomidina Calcex si lega sia all'albumina sierica umana che all'alfa1-glicoproteina acida, principalmente all'albumina sierica.

Bi trasformazione ed eliminazione. Dexmedetomidina Calcex è completamente metabolizzato nel fegato. Il metabolismo iniziale avviene attraverso tre vie metaboliche: glucuronidazione diretta N-, metilazione diretta N- e ossidazione mediata dal citocromo P450. I metaboliti principali di dexmedetomidina Calcex nel sangue sono due N-glucuronidi isomeri. Il metabolita H-l (N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide) è anche il principale prodotto circolante della biotrasformazione di dexmedetomidina Calcex. Il citocromo P450 catalizza la formazione di due metaboliti circolanti secondari: il 3-idrossimetildexmedetomidina, formato per idrossilazione del gruppo metilico in posizione 3 di dexmedetomidina Calcex, e H-3, formato per ossidazione dell'anello imidazolico. Secondo le informazioni disponibili, la formazione dei metaboliti ossidati avviene con il coinvolgimento di diversi isoenzimi del citocromo P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti non possiedono attività farmacologica significativa.

Dopo somministrazione endovenosa di dexmedetomidina Calcex marcata radioattivamente, entro 9 giorni circa il 95 % della radioattività è stato ritrovato nell'urina e il 4 % nelle feci. I metaboliti principali nell'urina sono due N-glucuronidi isomeri, che rappresentano il 34 % della dose somministrata, e il N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide, pari al 14,51 % della dose. I metaboliti secondari: acido dexmedetomidinico, 3-idrossimetildexmedetomidina e il suo O-glucuronide, rappresentano dall'1,11 al 7,66 % della dose. Meno dell'1 % di dexmedetomidina Calcex inalterata è stato ritrovato nell'urina. Circa il 28 % dei metaboliti urinari sono metaboliti secondari non identificati.

Gruppi di pazienti particolari

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica in base all'età o al sesso.

Negli individui con compromissione della funzione epatica, rispetto ai volontari sani, si osserva una riduzione del legame di dexmedetomidina Calcex alle proteine plasmatiche. La frazione media non legata di dexmedetomidina Calcex è variata dall'8,5 % nei volontari sani al 17,9 % negli individui con grave compromissione epatica. Nei pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica (classi A, B e C secondo la scala di Child-Pugh) si è osservata una riduzione della clearance epatica di dexmedetomidina Calcex e un prolungamento dell'emivita plasmatica (t1/2). I valori medi della clearance plasmatica della frazione non legata di dexmedetomidina Calcex in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave sono stati rispettivamente il 59 %, il 51 % e il 32 % di quelli osservati nei volontari sani. Il t1/2 medio in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave si è prolungato rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Nonostante la dose di dexmedetomidina Calcex debba essere adattata in base al grado di effetto sedativo, nei pazienti con compromissione della funzione epatica, in base al grado di compromissione o alla risposta clinica, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale o di mantenimento del farmaco.

Rispetto ai volontari sani, la farmacocinetica di dexmedetomidina Calcex nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non è modificata.

Pediatria. I dati sull'uso del farmaco nei bambini, dai neonati (28–44 settimane di gestazione) ai bambini fino a 17 anni, sono limitati. Il t1/2 di dexmedetomidina Calcex nei bambini (da 1 mese a 17 anni) corrisponde a quello osservato negli adulti, ma nei neonati (fino a 1 mese di età) si osserva un t1/2 più lungo. Nelle fasce d'età da 1 mese a 6 anni si osserva un periodo più lungo di clearance plasmatica corretto per peso corporeo, ma nei bambini più grandi questo periodo è più breve. Nei neonati (fino a 1 mese) la clearance plasmatica corretta per peso corporeo è risultata più breve (0,9 l/ora/kg) rispetto ai gruppi pediatrici più grandi, a causa dell'immaturità. I dati disponibili sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

		Valore medio (95 % IC)
Età	N	Cl (l/ora/kg)	T1/2 (ore)
fino a 1 mese	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
da 1 a <6 mesi	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
da 6 a <12 mesi	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
da 12 a <24 mesi	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
da 2 a <6 anni	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
da 6 a <17 anni	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sedazione in adulti ricoverati in terapia intensiva (UTI) che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione verbale (corrispondente a un punteggio compreso tra 0 e -3 sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (RASS)).

Sedazione in pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o interventi chirurgici, ossia sedazione durante assistenza anestesiologica/sedazione in stato di coscienza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo dexmedetomidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado (in assenza di pacemaker artificiale).

Ipotensione arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente in adulti.

L’uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, agenti sedativi, ipnotici e oppioidi determina un potenziamento degli effetti come sedazione, anestesia ed effetti cardiorespiratori. Tale ipotesi è stata confermata da studi con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa di possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente a dexmedetomidina, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di dexmedetomidina o degli anestetici, sedativi, ipnotici o oppioidi concomitanti.

Studi in vitro condotti su microsomi epatici umani hanno valutato la capacità della dexmedetomidina di inibire il citocromo P450, compreso l’isoenzima CYP2B6. Gli studi in vitro indicano una potenziale possibilità di interazione tra dexmedetomidina e substrati (principalmente dell’isoenzima CYP2B6) in vivo.

L’induzione da parte della dexmedetomidina degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4 è stata osservata in vitro, pertanto non può essere esclusa una simile interazione in vivo. L’importanza clinica di tale interazione è sconosciuta.

Nei pazienti che assumono farmaci in grado di ridurre la pressione arteriosa e causare bradicardia, come i beta-bloccanti, si deve considerare la possibilità di un potenziamento di tali effetti (tuttavia, gli effetti aggiuntivi osservati in uno studio sull’interazione con esmololo sono risultati moderati).

Caratteristiche di impiego.

Monitoraggio

Dexmedetomidina Calcex è destinata all'uso in condizioni di terapia intensiva, in sala operatoria e durante procedure diagnostiche; il suo impiego in altre condizioni non è raccomandato. Durante l'infusione del medicinale deve essere effettuato un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Nei pazienti non intubati deve essere effettuato un monitoraggio della funzione respiratoria a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, di sviluppo di apnea (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Il tempo necessario per il recupero dopo l'uso di dexmedetomidina è di circa un'ora. Quando il medicinale viene utilizzato in ambito ambulatoriale, è necessario continuare un attento monitoraggio per almeno un'ora (o per un periodo più lungo in base alle condizioni del paziente); la supervisione medica deve proseguire per un'ulteriore ora al fine di garantire la sicurezza del paziente.

Avvertenze generali

Non somministrare dexmedetomidina in bolo e non è raccomandato l'uso di una dose di carico in ambito di terapia intensiva. Gli utilizzatori devono essere pronti a utilizzare un sedativo alternativo per il controllo rapido dell'agitazione, specialmente nelle prime ore di trattamento o durante procedure mediche. Durante la sedazione associata a interventi anestesiologici, possono essere utilizzate piccole dosi in bolo di un altro sedativo per raggiungere rapidamente il livello desiderato di sedazione.

In alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina è stata osservata una leggera risvegliabilità, con rapido recupero dopo stimolazione. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno isolato non deve essere considerato come inefficacia del medicinale.

Dexmedetomidina generalmente non induce una sedazione profonda, pertanto i pazienti possono essere facilmente svegliati. Per questo motivo, dexmedetomidina non deve essere utilizzata in pazienti che richiedono una sedazione profonda.

Dexmedetomidina non deve essere utilizzata come anestetico generale per l'intubazione né per garantire sedazione durante l'uso di miorilassanti.

Dexmedetomidina non inibisce l'attività convulsiva e pertanto non deve essere utilizzata come monoterapia nello stato epilettico.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che esercitano effetti sedativi o che influenzano il sistema cardiovascolare, a causa del possibile effetto additivo.

L'uso di dexmedetomidina non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente. Non sono disponibili dati adeguati.

Quando dexmedetomidina viene utilizzata in ambito ambulatoriale, il paziente può essere dimesso sotto la supervisione di terze persone. Ai pazienti deve essere raccomandato di astenersi dal guidare veicoli o svolgere altre attività potenzialmente pericolose e, se possibile, di evitare l'uso di altri farmaci con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un tempo sufficiente in base agli effetti osservati di dexmedetomidina, in relazione alla procedura, ai farmaci utilizzati, all'età e alle condizioni del paziente.

È necessario prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni possono essere più suscettibili all'ipotensione arteriosa, in particolare quando viene somministrata una dose di carico durante procedure mediche. Deve essere presa in considerazione la possibilità di ridurre la dose (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Mortalità nei pazienti in terapia intensiva di età ≤65 anni

In uno studio pragmatico randomizzato controllato, SPICE III, che ha coinvolto 3904 pazienti adulti critici in terapia intensiva, dexmedetomidina è stata utilizzata come sedativo principale e confrontata con la terapia standard. Non sono state osservate differenze generali nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo trattato con dexmedetomidina e quello trattato con la terapia standard (mortalità in entrambi i gruppi 29,1%), ma è stata osservata un'eterogeneità dell'effetto in base all'età sulla mortalità. Dexmedetomidina è risultata associata a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤65 anni (rapporto di rischio 1,26; intervallo di confidenza 95% da 1,02 a 1,56) rispetto ad altri sedativi. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, questa eterogeneità dell'effetto in base all'età è stata più evidente nei pazienti ricoverati per motivi non legati alla terapia postoperatoria ed è aumentata con l'aumentare del punteggio sulla scala APACHE II e con la diminuzione dell'età. Questi risultati devono essere valutati alla luce del beneficio clinico atteso di dexmedetomidina rispetto ad altri sedativi quando utilizzata in pazienti più giovani.

Effetti sul cuore e sui vasi; avvertenze

Dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa (azione simpaticolitica centrale), ma a concentrazioni più elevate induce vasocostrizione periferica, determinando un aumento della pressione arteriosa (vedere sezione «Farmacodinamica»). Per questo motivo, Dexmedetomidina Calcex non deve essere somministrata a pazienti con instabilità emodinamica grave.

È necessario prestare cautela quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con bradicardia concomitante. I dati sull'effetto del medicinale in pazienti con frequenza cardiaca <60 sono limitati; tali pazienti richiedono un controllo e un monitoraggio particolari. La bradicardia generalmente non richiede trattamento e, se necessario, è ben controllabile con l'uso di anticolinergici o con la riduzione della dose del medicinale. I pazienti atleti con bassa frequenza cardiaca possono essere particolarmente sensibili all'effetto cronotropo negativo degli agonisti dei recettori alfa-2-adrenergici; sono stati riportati casi di arresto del nodo del seno. Sono stati inoltre segnalati casi di arresto cardiaco preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con ipotensione arteriosa concomitante (in particolare se refrattaria ai vasocostrittori), compresa quella cronica, ipovolemia o ridotta riserva funzionale, come nei pazienti con grave disfunzione ventricolare e nei pazienti anziani, l'effetto ipotensivo di dexmedetomidina può essere più marcato, richiedendo particolare attenzione verso tali pazienti (vedere sezione «Controindicazioni»). L'abbassamento della pressione arteriosa generalmente non richiede interventi specifici, ma se necessario si deve essere pronti a ridurre la dose, somministrare fluidi per il ripristino del volume circolante e/o vasocostrittori.

Nei pazienti con coinvolgimento del sistema autonomo (ad esempio a causa di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo la somministrazione di dexmedetomidina possono essere più marcati e richiedere un controllo particolare.

Un'ipertensione arteriosa transitoria è stata osservata principalmente durante la somministrazione della dose di carico, a causa dell'effetto vasocostrittore periferico di dexmedetomidina; pertanto, la somministrazione di una dose di carico durante la sedazione in terapia intensiva non è raccomandata. Il trattamento dell'aumento della pressione arteriosa generalmente non è necessario, ma si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di somministrazione del medicinale.

La vasocostrizione locale a concentrazioni elevate può essere più rilevante nei pazienti con malattia ischemica cardiaca o gravi patologie cerebrovascolari; tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio attento. In caso di segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve ridurre la dose del medicinale o interromperne la somministrazione.

Si raccomanda di utilizzare dexmedetomidina con cautela in combinazione con anestesia spinale o epidurale a causa del possibile aumento del rischio di ipotensione arteriosa e bradicardia.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica è necessario prestare cautela, poiché la riduzione del clearance di dexmedetomidina in caso di sovradosaggio in questi pazienti può portare a un aumento del rischio di effetti indesiderati, sedazione eccessiva e prolungamento degli effetti.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza con l'uso di dexmedetomidina in gravi condizioni neurologiche, come trauma cranico e periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici, è limitata; pertanto il medicinale deve essere utilizzato con cautela in tali condizioni, specialmente quando è necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia, si deve considerare che dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

L'interruzione improvvisa di agonisti dei recettori alfa-2-adrenergici dopo un uso prolungato può causare, in singoli casi, un sindrome da astinenza. In caso di agitazione e aumento della pressione arteriosa immediatamente dopo l'interruzione di dexmedetomidina, si deve considerare la possibilità di tale sindrome.

Dexmedetomidina può causare ipertermia che non risponde ai metodi tradizionali di raffreddamento. In caso di febbre persistente di origine sconosciuta, si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina. Il suo uso non è raccomandato in soggetti predisposti all'ipertermia maligna.

Sono stati riportati casi di diabete insipido in relazione al trattamento con dexmedetomidina. In caso di poliuria, si raccomanda di interrompere il trattamento con dexmedetomidina e di verificare i livelli di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Dexmedetomidina Calcex contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per millilitro, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

I dati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Dexmedetomidina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento.

Dexmedetomidina è escreta nel latte materno umano, ma i suoi livelli risultano al di sotto del limite di rilevamento entro 24 ore dall'interruzione della somministrazione. Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con dexmedetomidina deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e i benefici del trattamento con dexmedetomidina per la madre.

Fertilità.

In uno studio sulla fertilità condotto su ratti, dexmedetomidina non ha influenzato la funzione riproduttiva né nei maschi né nelle femmine. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla funzione riproduttiva nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Ai pazienti è raccomandato di astenersi dalla guida di veicoli o dal svolgimento di altre attività pericolose per un periodo di tempo adeguato dopo la somministrazione di dexmedetomidina per la sedazione durante interventi anestesiologici.

Modalità e posologia di somministrazione

Sedazione in pazienti adulti in terapia intensiva (ICU) che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimoli verbali (corrispondente a un punteggio compreso tra 0 e -3 sulla scala di sedazione-agitazione Richmond, RASS)

Solo per uso ospedaliero. Questo medicinale deve essere utilizzato da personale specializzato con esperienza nella gestione di pazienti in terapia intensiva.

Dosi per adulti

I pazienti già intubati e in sedazione possono essere passati alla dexmedetomidina con una velocità iniziale di infusione di 0,7 µg/kg/ora, che può essere gradualmente aggiustata nell’intervallo di dosaggio da 0,2 a 1,4 µg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione, in base alla risposta del paziente. Nei pazienti debilitati, si deve considerare una velocità iniziale di infusione più bassa. La dexmedetomidina è un agente potente e la velocità di somministrazione è espressa in ore. Dopo un aggiustamento della dose, il raggiungimento del livello di sedazione desiderato può richiedere fino a un’ora.

Dose massima

Non deve essere superata la dose massima del medicinale pari a 1,4 µg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione alla dose massima di dexmedetomidina devono essere passati a un farmaco sedativo alternativo.

L’uso di una dose di carico di dexmedetomidina in terapia intensiva non è raccomandato poiché aumenta la frequenza di reazioni avverse. Se necessario, possono essere utilizzati propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico della dexmedetomidina.

Durata

Non esiste esperienza sull’uso di dexmedetomidina per oltre 14 giorni. Quando il medicinale viene utilizzato per più di 14 giorni, lo stato del paziente deve essere valutato regolarmente.

Sedazione in pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche, ovvero sedazione durante assistenza anestesiologica/sedazione in coscienza.

La dexmedetomidina deve essere utilizzata esclusivamente da personale esperto nell’assistenza anestesiologica ai pazienti, in sala operatoria o durante procedure diagnostiche o terapeutiche. Quando si utilizza la dexmedetomidina per la sedazione in coscienza, i pazienti devono essere costantemente monitorati da personale coinvolto nella procedura diagnostica o chirurgica. È necessario un monitoraggio continuo per rilevare precocemente segni di ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, apnea, dispnea e/o calo della saturazione.

È necessario garantire la disponibilità di ossigenoterapia, da applicare immediatamente se indicata. La saturazione dell’ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria.

La somministrazione della dexmedetomidina inizia con una dose di carico seguita da un’infusione di mantenimento. A seconda del tipo di procedura, potrebbe essere necessaria un’adeguata anestesia locale/regionali o analgesia per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda l’uso di analgesici aggiuntivi o di agenti sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam, propofol) in caso di procedure dolorose o quando è necessario un livello di sedazione più profondo. Il periodo farmacocinetico di emivita di distribuzione della dexmedetomidina è di circa 6 minuti. Tale dato, insieme agli effetti di altri farmaci somministrati, deve essere considerato per valutare il tempo necessario per la titolazione e il raggiungimento dell’effetto clinico desiderato con la dexmedetomidina.

Inizio della sedazione durante assistenza anestesiologica:

• Dose di carico come infusione di 1 µg/kg per 10 minuti. In procedure meno invasive, ad esempio interventi oftalmologici, può essere utilizzata una dose di carico di 0,5 µg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione durante assistenza anestesiologica:

• L’infusione di mantenimento viene generalmente iniziata con una dose di 0,6–0,7 µg/kg/ora e titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato, nell’intervallo di dosaggio da 0,2 a 1 µg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Di norma, non è richiesta alcuna correzione della dose. I pazienti anziani possono presentare un rischio aumentato di ipotensione arteriosa, ma i dati limitati disponibili sulla sedazione durante assistenza anestesiologica non indicano chiaramente una dipendenza dose-risposta per questo rischio.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzione renale, di norma non è richiesta alcuna correzione della dose.

Compromissione epatica. La dexmedetomidina è metabolizzata nel fegato; pertanto deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Si deve considerare l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato solo dopo diluizione, come infusione endovenosa mediante un dispositivo di infusione controllato.

Una fiala del medicinale è destinata a un solo paziente.

Preparazione della soluzione

Prima dell’uso, Dexmedetomidina Calcex può essere diluito in soluzione glucosata al 5 %, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer lattato, mannitolo o soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro, per ottenere la concentrazione richiesta di 4 µg/ml o 8 µg/ml. Nelle tabelle seguenti sono indicati i volumi necessari per preparare l’infusione.

Tabella 2

Per ottenere una concentrazione di 4 µg/ml:

Volume del medicinale Dexmedetomidina Calcex, concentrato per soluzione per infusione, 100 mcg/ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
2 ml	48	50
4 ml	96	100
10 ml	240	250
20 ml	480	500

Tabella 3

Per raggiungere una concentrazione di 8 µg/ml:

Volume del farmaco Dexmedetomidina Calcex, concentrato per soluzione per infusione, 100 mcg/ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
4 ml	46	50
8 ml	92	100
20 ml	230	250
40 ml	460	500

Agitare bene per mescolare accuratamente la soluzione.

Prima dell’uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o cambiamenti di colore.

Dexmedetomidina Calcex è farmaceuticamente compatibile con i seguenti farmaci e liquidi per infusione endovenosa: soluzione di Ringer lattato, soluzione glucosata al 5%, soluzione fisiologica allo 0,9%, manitolo al 20%, tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, besilato di atracurio, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirronio, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fenilfentanil, agenti plasmatici.

Come aprire l’ampolla:

1. Ruotare l’ampolla in modo che il punto colorato sia rivolto verso di sé. Toccare leggermente con un dito la parte superiore dell’ampolla per far scendere il liquido nella parte inferiore.
2. Utilizzare entrambe le mani per aprire l’ampolla: tenendo la parte inferiore dell’ampolla in una mano, con l’altra premere sulla parte superiore dell’ampolla nella direzione opposta al punto colorato (vedi figura sotto).

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di dexmedetomidina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati sull’uso del medicinale in questa categoria di pazienti sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Nel corso degli studi clinici e nell’uso post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di dexmedetomidina. Secondo i dati disponibili, la velocità di somministrazione in tali casi ha raggiunto 60 µg/kg/ora per 36 minuti e 30 µg/kg/ora per 15 minuti, rispettivamente in un bambino di 20 mesi e in un adulto. Le reazioni avverse più comuni conseguenti al sovradosaggio sono bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, la somministrazione di dexmedetomidina deve essere ridotta o interrotta. Gli effetti previsti sono principalmente cardiovascolari e devono essere trattati in base alle indicazioni cliniche (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Con concentrazioni elevate, l’aumento della pressione arteriosa può prevalere sulla sua riduzione. Negli studi clinici, l’arresto del nodo senoatriale si è risolto spontaneamente o in risposta alla somministrazione di atropina o glicopirrolato. In singoli casi di sovradosaggio grave associato ad arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Reazioni avverse.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Sedazione in pazienti adulti in terapia intensiva (TI)

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente durante l'uso di dexmedetomidina in ambito TI sono ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si verificano rispettivamente in circa il 25%, il 15% e il 13% dei pazienti. L'ipotensione arteriosa e la bradicardia sono state anche le reazioni avverse gravi più comuni attribuibili alla dexmedetomidina, verificatesi rispettivamente nell'1,7% e nello 0,9% dei pazienti randomizzati in TI.

Sedazione durante assistenza anestesiologica/sedazione in stato di coscienza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente durante l'uso di dexmedetomidina per la sedazione in corso di assistenza anestesiologica sono le seguenti:

• ipotensione arteriosa (55% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 30% nel gruppo placebo);
• depressione respiratoria (38% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 35% nel gruppo placebo);
• bradicardia (14% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 4% nel gruppo placebo).

Le reazioni indesiderate elencate di seguito derivano dai dati aggregati degli studi clinici in pazienti in TI.

La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema endocrino: frequenza non nota – diabete non insulino-dipendente.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – iperglicemia, ipoglicemia; non comune – acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Disturbi psichiatrici: frequente – agitazione; non comune – allucinazioni.

Patologie cardiache: molto frequente – bradicardia^1,2; frequente – ischemia o infarto del miocardio, tachicardia; non comune – blocco atrioventricolare¹, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco¹.

Patologie del sistema vascolare: molto frequente – ipotensione arteriosa^1,2, ipertensione arteriosa^1,2.

Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: molto frequente – depressione respiratoria^2,3; non comune – dispnea, apnea.

Patologie gastrointestinali: frequente – nausea², vomito, secchezza delle fauci²; non comune – meteorismo.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequente – sindrome da astinenza, ipertermia; non comune – inefficacia del medicinale, sete.

¹ Vedi descrizione delle singole reazioni avverse riportata di seguito.
² Reazione indesiderata osservata anche negli studi di sedazione durante assistenza anestesiologica.
³ Frequenza "frequente" nello studio di sedazione in TI.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

I cali clinicamente significativi della pressione arteriosa e la bradicardia devono essere trattati come indicato nella sezione «Modalità di impiego».

In volontari relativamente sani non in TI, la somministrazione di dexmedetomidina ha talvolta causato bradicardia che ha portato ad arresto del nodo senoatriale o pausa sinusale. I sintomi si sono risolti sollevando le gambe e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In singoli casi, in pazienti con pregressa bradicardia, questa è progredita a episodi di asistolia. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L'ipertensione arteriosa è stata associata alla somministrazione della dose di carico. Questa reazione può essere ridotta evitando la dose di carico o riducendo la velocità di infusione o la dose di carico.

Popolazione pediatrica.

È stata valutata la terapia in bambini a partire da 1 mese di età, prevalentemente post-operatori, ricoverati in TI per un massimo di 24 ore; è stato dimostrato un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono molto limitati, con dosi limitate a quelle di mantenimento ≤ 0,2 mcg/kg/ora. In letteratura è descritto un singolo caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Periodo di validità. 5 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo ricostituzione.

Dopo ricostituzione, la stabilità chimica e fisica per l'uso è stata dimostrata per 36 ore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, il responsabile dell'utilizzo è tenuto a garantire un tempo di conservazione e condizioni di stoccaggio generalmente non superiori a 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche ben controllate e validate.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

È possibile l'adsorbimento della dexmedetomidina con alcuni tipi di gomma naturale. Nonostante la dexmedetomidina venga utilizzata fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato, si raccomanda l'uso di materiali con rivestimento in gomma sintetica o naturale.

Confezionamento.

2 ml in flacone di vetro incolore di classe I idrolitica con anello di segnatura e punto di rottura.

5 flaconi in confezione blister in pellicola di cloruro di polivinile.

1 o 5 confezioni blister in astuccio di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Produttore responsabile del rilascio del lotto:

SIA «Calcex».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Krustpils, 71E, Riga, LV-1057, Lettonia.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

SIA «Calcex».

Indirizzo del titolare e/o del rappresentante del titolare.

Strada Krustpils, 71E, Riga, LV-1057, Lettonia.